Il-Modulazzjoni tar-Riċettur tal-Idrokarburi tal-Aryl Impatti tal-Passaġġ tas-Sinjali fuq ir-Replikazzjoni tal-Virus Junín Parti 2

3. Riżultati u Diskussjoni

3.1. Il-Pathway AHR Hija Rappreżentata Żejjed waqt l-Infezzjoni JUNV

Il-fwied huwa wieħed mill-miri ewlenin waqt l-infezzjoni JUNV [22]. Biex niċċaraw il-mekkaniżmi molekulari involuti f'infezzjoni tal-epatoċiti, għamilna screening tal-mikroarray Affymetrix biex niddeterminaw il-ġeni espressi b'mod differenzjat f'ċelloli HepG2 umani derivati ​​mill-fwied infettati b'JUNV IV4454 għal 24 jew 48 siegħa.

Aħna użajna s-softwer Transcriptome Analysis Console minn ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA biex nevalwaw il-ġeni espressi b'mod differenzjali fiċ-ċelloli infettati b'JUNV meta mqabbla mal-kontroll (Figura 1a, b). Total ta '266 u 313 ġeni espressi b'mod differenzjali ġew skoperti f'24 u 48 h pi, rispettivament (Figura 1a, b).

Assaġġ Affymetrix microarray (n=3 esperimenti indipendenti għal kull kundizzjoni). Ġeni ospitanti li juru mill-inqas bidla ta' 1.6-darbiet fl-espressjoni u probabbiltà ta' 95 fil-mija li jiġu espressi b'mod differenzjali (p=0.05) ġew ikkunsidrati għal aktar analiżi. Ġeni murija bl-aħmar kienu regolati 'l fuq, ġeni murija bl-aħdar kienu regolati 'l isfel, u ġeni bil-griż ma wrew l-ebda bidla fl-espressjoni meta mqabbla ma' ċelloli HepG2 mhux infettati. (b) Ġeni espressi b'mod differenzjali bejn ċelluli HepG2 infettati b'mod mock u infettati b'JUNV fi 48 h pi. (c) Ontoloġija tal-Ġene Analiżi ta 'ġeni espressi b'mod differenzjali f'ċelloli HepG2 infettati b'JUNV f'48 h pi. (d) Analiżi ta' Rappreżentazzjoni Eċċessiva tal-Pathway ta 'ċelluli HepG2 infettati b'JUNV meta mqabbla ma' ċelluli infettati b'mod finta li juru l-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni prinċipali affettwati waqt l-infezzjoni. Il-bar ħamra tenfasizza l-mogħdija AHR. Il-linja blu b'sing tindika p=0.05. Il-valuri p ġew determinati minn softwer WebGestalt (http://www.webgestalt.org, aċċessat fit-3 ta' Lulju 2020).

Hemm relazzjoni mill-qrib bejn il-ġeni ospitanti u l-immunità. Il-ġeni ospitanti jiddeterminaw fil-biċċa l-kbira l-iżvilupp u l-funzjoni tas-sistema immunitarja ta 'persuna u jistgħu jaffettwaw ir-reżistenza ta' persuna għal patoġeni differenti.

Diversi studji wrew li ċerti mutazzjonijiet tal-ġeni jistgħu jwasslu għal żbilanċi fis-sistema immuni. Pereżempju, xi nies jistgħu jbatu minn mard li fih is-sistema immunitarja tirreaġixxi żżejjed, u tikkawża li s-sistema immunitarja tattakka t-tessuti tal-ġisem tagħha, bħal rewmatiku, lupus erythematosus sistemiku, u mard ieħor. Barra minn hekk, ir-reżistenza għall-patoġeni bħal batterji, viruses, u parassiti hija assoċjata wkoll ma 'differenzi ġenetiċi. Xi nies jitwieldu b'sistema immuni aktar effiċjenti li tneħħi l-patoġeni aktar malajr u b'mod aktar sħiħ.

Ir-riċerka dwar ir-relazzjoni bejn il-ġeni ospitanti u l-immunità tatna għarfien aktar profond tal-mekkaniżmi tad-difiża tal-ġisem u għenitna wkoll nifhmu aħjar ir-rispons tal-ġisem għal mard differenti. Dan huwa ta 'sinifikat kbir għall-prevenzjoni u t-trattament tal-mard.

Għalhekk, għandna nagħtu attenzjoni għas-sinifikat tal-ittestjar ġenetiku, u nitgħallmu u nifhmu d-differenzi fil-ġeni umani biex nipproteġu aħjar is-sistema immuni tagħna, insaħħu l-fiżika tagħna u nibnu ġisem b'saħħtu. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb b'mod sinifikanti l-immunità, minħabba li Cistanche hija rikka f'varjetà ta' sustanzi antiossidanti, bħal vitamina Ċ, vitamina Ċ, karotenojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jneħħu r-radikali ħielsa u jnaqqsu l-istress ossidattiv. Stimola u ttejjeb ir-reżistenza tas-sistema immuni.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

Biex nistudjaw aktar l-impatt ta’ JUNV fuq il-pajsaġġ ċellulari, użajna s-softwer WebGestalt (http://www.webgestalt.org, aċċessat fit-3 ta’ Lulju 2020), li juża d-database Wikipathways bħala repożitorju biex twettaq Analiżi tal-Ontoloġija tal-Ġene ( Figura 1c) u biex tiddetermina liema mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ġew mibdula b'mod differenzjali meta mqabbla mal-kontroll (Figura 1d).

Rigward l-Analiżi tal-Ontoloġija tal-Ġene mill-ġeni espressi b'mod differenzjat, ġie konkluż li l-infezzjoni JUNV għandha impatt fuq l-espressjoni ta 'ġeni relatati mal-metaboliżmu tal-RNA, kinases ospitanti u metaboliżmu tal-lipidi (Figura 1c). Ta’ min jinnota li dawn il-proċessi bijoloġiċi u l-funzjonijiet molekulari ġew irrappurtati li huma mmirati minn JUNV matul iċ-ċiklu ta’ replikazzjoni tiegħu [23].

Barra minn hekk, l-Analiżi ta' Rappreżentazzjoni Eċċessiva tal-Pathway wriet li l-infezzjoni JUNV tarrikkixxi l-mogħdija ta 'sinjalazzjoni AHR f'48 h pi (Figura 1d) fost ħafna mogħdijiet oħra (p <0.05). B'mod partikolari, skoprejna espressjoni akbar tal-ġene fil-mira AHR CYP1B1, li juri attività akbar tal-mogħdija AHR.

Matul l-aħħar ftit snin, diversi studji wrew l-importanza tal-AHR bħala mira terapewtika matul xenarji patoloġiċi differenti; għalhekk, ġiet żviluppata varjetà wiesgħa ta 'komposti żgħar biex timmodula l-attività tagħha. Iddeċidejna li nistudjaw aktar l-impatt tal-modulazzjoni tal-AHR waqt l-infezzjoni JUNV in vitro.

3.2. Modulazzjoni Farmakoloġika ta 'AHR Taffettwa Replikazzjoni Viral

Biex niċċaraw ir-rwol li għandha l-AHR f'infezzjonijiet JUNV, iddeċidejna li nittestjaw l-effetti ta 'ligandi AHR magħrufa CH223191 (antagonist) u kynurenine (agonist) fuq infezzjonijiet in vitro b'żewġ razez attenwati JUNV differenti: IV4454 u Candid#1. It-trattamenti u l-infezzjonijiet saru bl-użu taċ-ċelloli Huh-7 u Vero. Peress li din l-aħħar linja taċ-ċelluli ma tistax tesprimi u toħroġ interferon tip I (IFN-I), l-użu tagħha jippermetti li tiġi ddeterminata l-importanza tal-espressjoni ta 'IFN-I fl-interazzjoni host-virus potenzjali medjata minn AHR.

L-ewwelnett, iċ-ċitotossiċità ta 'konċentrazzjonijiet differenti kemm ta' CH223291 kif ukoll ta 'kynurenine ġiet evalwata permezz ta' analiżi MTT (Figura 2a, b) u osservazzjonijiet tal-mikroskopija ottika (Figura 2c, d).

Rigward CH223191, tnaqqis fil-vijabbiltà taċ-ċelluli u alterazzjonijiet morfoloġiċi assoċjati ma 'effetti ċitotossiċi ġew skoperti biss f'konċentrazzjonijiet ta' 80 µM (Figura 2a, c). Min-naħa l-oħra, kynurenine ma induċiex effetti ċitotossiċi fi kwalunkwe konċentrazzjoni ttestjata (Figura 2b, d).

Biex tinvestiga l-effett tal-modulazzjoni farmakoloġika AHR waqt l-infezzjoni JUNV, il-kulturi taċ-ċelluli ġew ittrattati b'vettura (DMSO), CH223191, jew kynurenine u mbagħad infettati b'JUNV għal 48 siegħa biex jiddeterminaw ir-rendiment virali. Fil-qosor, iċ-ċelloli Vero u Huh-7 ġew ittrattati bil-vettura jew ittrattati b'konċentrazzjonijiet differenti tal-molekula żgħira CH223191 (2.5, 5 µM, 10 µM, u 20 µM) jew kynurenine (5 µM, 10). µM, 20 µM, u 40 µM) qabel u wara l-infezzjoni JUNV b’IV4454 u Candid#1 f’MOI ta’ 0.5. Wara 48 siegħa, is-supernatanti nħasdu u ntużaw biex jinfettaw iċ-ċelloli Vero għall-assaġġ PFU (Figura 3).

L-imblokk tal-AHR naqqas b'mod sinifikanti l-produzzjoni tal-partiċelli virali b'mod doża-rispons, anke bl-inqas konċentrazzjoni ta 'CH223191 ittestjata. Importanti, dan ir-riżultat ġie osservat mhux biss bl-użu taż-żewġ razez attenwati minn JUNV iżda wkoll fiż-żewġ linji taċ-ċelluli infettati (Vero u Huh7). It-trattament CH223191 ta 'ċelluli Vero u Huh infettati b'JUNV -7 naqas in-numru ta' plakek virali b'93 fil-mija u 97 fil-mija, rispettivament (Figura 3a, b). Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu bil-qawwa li l-mogħdija tas-sinjalar AHR hija fattur ċellulari importanti waqt l-infezzjoni JUNV (Figura 3a, b). Min-naħa l-oħra, l-amministrazzjoni ta 'kynurenine qabel u wara l-inokulazzjoni ta' JUNV ma bidlitx b'mod sinifikanti t-titer virali miksub meta mqabbel mal-kontroll virali (Figura 3c, d).

Kollox ma 'kollox, ir-riżultati wrew għall-ewwel darba li l-AHR huwa fattur ċellulari importanti matul l-infezzjoni in vitro ta' JUNV, li jimplika rwol pro-virali billi jiffaċilita ċ-ċiklu ta 'replikazzjoni virali.

3.3. Il-Modulazzjoni AHR Għandha Impatt fuq l-Espressjoni tal-Proteina JUNV

Biex nistudjaw aktar l-effetti tal-modulazzjoni AHR fuq l-infezzjoni JUNV, għamilna assaġġ indirett ta 'immunofluworexxenza. Il-proteina JUNV NP hija l-aktar proteina strutturali u funzjonali abbundanti fi ħdan il-familja Arenaviridae. Għalhekk, NP intgħażel bħala mira ta 'tbajja' interessanti peress li ftit studji biss irrappurtaw il-mudell ta' espressjoni NP ta 'razez attenwati JUNV differenti. L-ewwel pass tagħna kien li tiddetermina d-distribuzzjoni NP taż-żewġ razez JUNV fil-mudelli ċellulari tagħna biex tqabbel il-permissività tal-linji taċ-ċelluli differenti u t-tixrid virali taż-żewġ razez attenwati f'dawn il-kulturi taċ-ċelluli (Figura 4).

Il-lokalizzazzjoni NP kienet esklussivament ċitoplasmika u wriet mudell ta 'akkumulazzjoni ta' punteġġjati kbar omoġenji, simili għaż-żewġ razez fil-linji taċ-ċelluli Vero u Huh-7 (Figura 4).

Sussegwentement, aħna evalwajna bl-immunofluworexxenza l-impatt tal-modulazzjoni farmakoloġika ta 'AHR fuq l-espressjoni ta' NP f'kulturi ta 'ċelluli infettati b'JUNV.

Fil-qosor, iċ-ċelloli ġew miżrugħa fuq coverslips tal-ħġieġ, ittrattati minn qabel jew b'vettura (DMSOCH223191 (10 uM) jew kynurenine (40 uM), u mbagħad infettati b'mod finta jew infettati b'JUNV għal 48 siegħa. Wara, iċ-ċelloli ġew iffissati u pproċessati permezz ta 'immunofluworexxenza assay (Figura 5).

L-amministrazzjoni ta 'CH223191 naqqset b'mod notevoli n-numru ta' ċelluli NP-pożittivi fiż-żewġ kulturi taċ-ċelluli u għaż-żewġ razez JUNV (Figura 5). Dawn l-osservazzjonijiet jikkorrelataw mar-riżultati preċedenti murija fil-Figura 3a,b. L-imblokk tal-AHR naqqas mhux biss il-perċentwal ta 'ċelluli infettati b'JUNV iżda wkoll id-daqs tal-foċi virali. Il-kulturi taċ-ċelluli Vero ittrattati minn qabel b'CH223191 u infettati jew b'IV4454 jew Candid#1 wrew tnaqqis ta' 57.14 fil-mija (SD ± 7.98) u 41.17 fil-mija (SD ± 9.05) fid-daqs tal-foċi, rispettivament. Barra minn hekk, il-kulturi taċ-ċelluli Huh-7 ittrattati minn qabel bl-antagonist u infettati jew b'IV4454 jew Candid#1 wrew tnaqqis ta' 28.57 fil-mija (SD ± 8.70) u 12.50 fil-mija (SD ± 9.30) fid-daqs tal-foċi, rispettivament. Min-naħa l-oħra, ġie osservat li t-trattament b'kynurenine ma biddilx il-perċentwal ta 'ċelloli NP-pożittivi (Figura 5), ​​jew id-daqs tal-foċi (mhux murija), meta mqabbla ma' ċelloli infettati mhux ittrattati.

Barra minn hekk, spezzjoni mikroskopika aktar dettaljata wriet li l-foki virali kienu akbar f'kulturi ta' ċelluli Vero infettati meta mqabbla ma' kulturi ta' ċelluli infettati Huh-7-. Aħna osservajna li l-medja ta 'ċelluli Vero infettati b'JUNV għal kull foku kienet tikkonsisti f'35 ċellula, filwaqt li l-medja ta' ċelluli Huh-7 infettati b'JUNV għal kull foku kienet tikkonsisti f'6 ċelluli. Din l-osservazzjoni mistennija hija konformi mal-ambjent virali ristrett li ċ-ċelloli kompetenti tal-IFN imponew fuq il-multiplikazzjoni JUNV [24].

3.4. Is-Soppressjoni tal-AHR Tnaqqas il-Livelli Viral tal-JUNV

Fl-aħħar nett, biex jiġi evalwat jekk imblokk AHR ikollu impatt fuq il-livelli tal-RNA JUNV, iċ-ċelluli Vero u Huh-7 ġew ittrattati jew b'vettura, CH223191 (10 µM) jew kynurenine (40 µM), u mbagħad ġew mock jew infettati b'JUNV għal 48 h. Wara, il-monosaffi taċ-ċelluli ġew maħsuda u pproċessati għal RT-qPCR biex jimmonitorjaw il-livelli ta 'ahr, cyp1a1, u np RNA (Figura 6).

Ġie osservat li ċ-ċelloli CH223191-trattati u infettati b'JUNV urew tendenza lejn livelli aktar baxxi ta' mRNA ahr meta mqabbla ma' kampjuni infettati b'JUNV ittrattati bil-vettura (Figura 6a, b). Bil-maqlub, l-amministrazzjoni ta 'kynurenine wriet tendenza lejn titjib tal-livelli ta' mRNA ahr f'ċelloli infettati b'JUNV meta mqabbla ma 'kampjuni infettati b'JUNV ittrattati bil-vettura (Figura 6a, b). F'konformità ma 'dawn ir-riżultati, it-trattament b'CH223191 wera tendenza lejn tnaqqis fil-livelli ta' mRNA cyp1a1 fiċ-ċelloli Huh-7, filwaqt li t-trattament b'kynurenine wera effetti opposti (Figura 6c). Rigward il-livell tal-RNA JUNV, ġie osservat li t-trattament bl-antagonist tal-AHR CH223191 naqqas il-livelli tal-RNA virali f'ċelluli infettati meta mqabbla ma 'kampjuni infettati b'JUNV ittrattati bil-vettura, filwaqt li ċelluli trattati b'kynurenine u infettati b'JUNV kellhom tendenza ta' inkrement tal-virus virali. Livelli ta 'RNA (Figura 6d, e).

F'dan ix-xogħol, urejna għall-ewwel darba li l-infezzjoni JUNV in vitro tinduċi l-attivazzjoni tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni AHR f'kulturi ta' ċelluli derivati ​​mill-fwied. Id-dejta tal-analiżi tal-Microarray wriet li l-mogħdija tas-sinjalar tal-AHR hija espressa żżejjed f'kulturi ta 'ċelluli infettati b'JUNV f'48 h pi.

Diversi studji rrappurtaw li l-attivazzjoni tal-AHR jista 'jkollha varjetà ta' effetti fuq il-fiżjoloġija taċ-ċelluli, li tħalli impatt fuq il-proliferazzjoni u r-risponsi innati immuni [6,25]. Fil-fatt, fl-aħħar għaxar snin, l-attivazzjoni tal-AHR ġiet deskritta bħala li għandha effetti li jeżerċitaw attività modulatorja tal-IFN fuq is-sekrezzjoni taċ-ċitokini [26,27]. B'mod importanti, is-sinjalar ta 'l-up-regulation AHR jista' jnaqqas ir-risponsi immuni antivirali IFN-I [28]. Rigward dan, aħna evalwajna l-impatt tal-modulazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar AHR fuq kulturi taċ-ċelluli IFN mhux kompetenti u kompetenti, bħal mudelli ċellulari Vero u Huh-7, bl-użu ta’ molekuli kummerċjali żgħar ta’ antagonisti u agonisti AHR waqt infezzjoni JUNV in vitro b’ żewġ razez attenwati differenti.

Permezz ta 'approċċi differenti, ġie kkonfermat li l-modulazzjoni negattiva tal-AHR permezz ta' inibizzjoni farmakoloġika b'CH223191 kellha attività antivirali kontra JUNV. Wara l-imblokk tal-AHR, l-infezzjoni in vitro ta' JUNV instabet inibita. Tnaqqis importanti fl-espressjoni tal-proteini virali kien osservat f'kulturi ta' ċelluli infettati b'JUNV ittrattati bl-antagonist AHR. Barra minn hekk, l-imblokk AHR naqqas il-produzzjoni ta 'partiċelli virali infettivi extraċellulari kemm ta' razez IV4454 attenwati kif ukoll Candid #1 ta 'JUNV studjati f'dan ix-xogħol. Barra minn hekk, ġiet osservata xejra lejn tnaqqis fil-livelli ta' RNA virali fiċ-ċelloli trattati CH223191-. Interessanti, dawn is-sejbiet ġew osservati kemm fil-linji taċ-ċelluli Huh-7 kif ukoll Vero u wrew kobor ekwivalenti, li jissuġġerixxi li r-rwol pro-virali AHR waqt l-infezzjoni JUNV jista 'jkun indipendenti mill-mogħdija tas-sinjalar IFN-I. Dawn ir-riżultati huma konformi mal-osservazzjonijiet preċedenti tagħna f'mudelli virali oħra [13]. Se jkunu meħtieġa aktar studji biex jiċċaraw liema pass taċ-ċiklu ta’ replikazzjoni JUNV huwa affettwat mill-imblokk tal-AHR.

Studji li juru l-attivazzjoni tal-AHR minn ligandi antropoġeniċi kisbu interess partikolari minħabba l-għarfien dejjem jikber li jinvolvi sfruttament ambjentali mhux xieraq u l-interazzjoni tagħha mas-severità tal-infezzjoni virali [2]. Innota, iż-żona tal-ħabitat koperta minn annimali gerriema vettur JUNV tinkludi territorju kbir; madankollu, fil-preżent, l-AHF taffettwa biss reġjun ristrett u ristrett fejn isiru l-aktar attivitajiet rurali [29]. Barra minn hekk, il-ħaddiema agrikoli huma l-popolazzjoni ewlenija f'riskju li jsofru manifestazzjonijiet severi waqt il-marda AHF. Ix-xogħol preżenti tagħna jissuġġerixxi li l-esponiment tal-annimali gerriema/bniedem għall-agonisti tal-AHR jista’ jkollu impatt fuq ir-riżultat tal-infezzjoni JUNV.

Għalkemm fl-aħħar deċennji ġew iddedikati sforzi intensivi għar-riċerka antivirali kontra arenaviruses [30], l-ebda kimoterapija antivirali speċifika mhi disponibbli bħalissa għat-trattament ta 'AHF u mard uman ikkawżat minn membri patoġeniċi oħra ta' Arenaviridae. B'mod partikolari, il-virus Lassa (LASV) huwa l-aġent tad-deni Lassa (LF), li jirrappreżenta theddida serja għall-bniedem f'reġjuni tal-Afrika tal-Punent b'rata għolja ħafna ta 'mortalità [31]. Fil-preżent, l-unika trattament alternattiv kontra LF huwa l-użu off-label tal-guanosine analogu ribavirin, li ntwera li huwa parzjalment effettiv f'pazjenti LF biss jekk l-amministrazzjoni tiegħu tinbeda fi żmien 6 ijiem mill-bidu tas-sintomi [32,33]. Barra minn hekk, ribavirin jista' jinduċi effetti sekondarji avversi li jillimitaw ir-rakkomandazzjoni tal-għoti tiegħu biss għal pazjenti f'riskju għoli. Imbagħad, hemm domanda reali għal antivirali effettivi ġodda għat-terapija tad-deni emorraġiku tal-arenavirus. AHR tirrappreżenta mira ospitanti ġdida li għandha tiġi kkunsidrata. Tabilħaqq, hemm bosta provi kliniċi għaddejjin li jinvolvu inibituri AHR (BAY2416964, IK-175, u HP163) fit-trattament ta 'kanċer differenti. Madankollu, dawn il-provi jinsabu fl-istadji bikrija u ħadd ma jiffoka fuq il-potenzjal antivirali tal-mira farmakoloġika tal-AHR. B'mod notevoli, mediċini diretti lejn fatturi taċ-ċelluli meħtieġa fiċ-ċiklu tal-multiplikazzjoni tal-virus reġgħu kisbu interess fl-iżvilupp antivirali minħabba ċ-ċans li jiksbu inibitur ta 'spettru wiesa' li jaffettwa mira ospitanti komuni għal bosta patoġeni umani [34,35], karatteristika assoċjata ma 'AHR.

Bħala konklużjoni, ir-riżultati magħquda tal-istudju preżenti jenfasizzaw ir-rilevanza tal-modulazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar tal-AHR bħala mira terapewtika potenzjali kontra JUNV. Se jkunu meħtieġa studji futuri biex jiġu implimentati terapiji mmirati għall-AHR biex jingħelbu sfidi importanti, bħall-kunsinna tal-ligandi tal-AHR għat-tessuti u ċ-ċelloli mixtieqa biex jimminimizzaw l-effetti ta 'modulazzjoni AHR mhux fil-mira possibbli.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur:

Kunċettwalizzazzjoni, CCG; metodoloġija, MAP, AEADL u ABM; Softwer, FG; validazzjoni, MAP, u FG; analiżi formali, MAP, u MFT; investigazzjoni, MAP, u MFT; riżorsi, EBD u CCG; kurazzjoni tad-dejta, FG; kitba—preparazzjoni tal-abbozz oriġinali, MAP, u MFT; kitba—reviżjoni u editjar, EBD u CCG; superviżjoni, CCG; amministrazzjoni tal-proġett, CCG; akkwist ta' fondi, EBD, u CCG L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament:

Dan ix-xogħol ġie ffinanzjat mill-Universidad de Buenos Aires (UBA) (numru tal-għotja 20020170100363BA) u mill-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (numru tal-għotja PIP11220170100171CO). EBD u CCG huma membri tal-Karriera tar-Riċerka mill-CONICET; MFT, AEADL, u ABM huma fellows mill-CONICET. MAP hija sħabi mill-UBA.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali:

Ma japplikax.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat:

Ma japplikax.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data:

Id-dejta li tappoġġja s-sejbiet ta 'dan l-istudju hija disponibbli mill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.

Rikonoxximenti:

Nirringrazzjaw lill-membri kollha tal-laboratorji involuti għal pariri u diskussjonijiet utli.

Kunflitti ta' Interess:

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess. Il-finanzjaturi ma kellhom l-ebda rwol fit-tfassil tal-istudju; fil-ġbir, analiżi, jew interpretazzjoni tad-data; fil-kitba tal-manuskritt; jew fid-deċiżjoni li jiġu ppubblikati r-riżultati.

Referenzi

1. Kap, JL; Lawrence, BP Ir-Riċettur tal-Idrokarburi Aryl Huwa Modulatur tal-Immunità Anti-Viral. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 642–653. [PubMed]

2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Ir-Riċettur tal-Idrokarburi Aryl bħala Modulatur tal-Immunità Anti-Viral. Quddiem. Immunol. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. Shinde, R.; McGaha, TL Ir-Riċettur ta 'l-Idrokarburi Aryl: Konnessjoni ta' Immunità mal-Mikroambjent. Xejriet Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]

4. Stockinger, B.; Hirota, K.; Duarte, J.; Veldhoen, M. Influwenzi Esterni fuq is-Sistema Immuni permezz tal-Attivazzjoni tar-Riċettur tal-Idrokarburi Aryl. Semin. Immunol. 2011, 23, 99–105.

5. Rothhammer, V.; Borucki, DM; Tjon, EC; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewson, P.; Staszewski, O.; et al. Kontroll Microglial ta 'Astrocytes Bi Rispons għal Metaboliti Mikrobiċi. Natura 2018, 557, 724–728. [CrossRef]

6. Quintana, FJ; Basso, AS; Iglesias, AH; Korn, T.; Farez, MF; Bettelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, HL Kontroll tad-Differenzjazzjoni taċ-Ċelluli Treg u TH17 mir-Riċettur tal-Idrokarburi Aryl. Natura 2008, 453, 65–71. [CrossRef]

7. Marshall, NB; Kerkvliet, NI Dioxin u Regolament Immune: Rwol Emerġenti ta 'Aryl Hydrocarbon Receptor fil-Ġenerazzjoni ta' Ċelloli T Regolatorji. Ann. NY Acad. Sci. 2010, 1183, 25–37.

8. Vogel, CFA; Khan, EM; Leung, PSC; Gershwin, ME; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmann, A.; Denison, MS Cross-Talk bejn Aryl Hydrocarbon Receptor u r-Rispons Infjammatorju: Rwol għal Fattur Nukleari-KB. J. Biol. Chem. 2014, 289, 1866–1875. [CrossRef]

9. Bankoti, J.; Rase, B.; Simones, T.; Shepherd, DM Effetti Funzjonali u Fenotipiċi ta 'Attivazzjoni ta' AhR f'Ċelloli Dendritiċi Infjammatorji. Tossikol. Appl. Pharmacol. 2010, 246, 18–28. [CrossRef]

10. Vogel, CFA; Goth, SR; Dong, B.; Pessah, IN; Matsumura, F. Is-Sinjali tar-Riċettur tal-Idrokarburi Aryl Medja l-Espressjoni tal-Indoleamine 2, 3-Diossiġenażi. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2008, 375, 331–335. [CrossRef]

11. Jin, GB; Moore, AJ; Kap, JL; Neumiller, JJ; Lawrence, BP L-Attivazzjoni tar-Riċettur tal-Idrokarburi Aryl Tnaqqas il-Funzjoni taċ-Ċellola Dendritika waqt l-Infezzjoni tal-Virus tal-Influwenza. Tossikol. Sci. 2010, 116, 514–522. [CrossRef]

12. Giovannoni, F.; Bosch, I.; Polonio, CM; Torti, MF; Wheeler, MA; Li, Z.; Romorini, L.; Rodriguez Varela, MS; Rothhammer, V.; Barroso, A.; et al. AHR Huwa Fattur Ospitanti tal-Virus Zika u Mira Kandidat għal Terapija Antivirali. Nat. Newrosci. 2020, 23, 939–951. [CrossRef]

13. Giovannoni, F.; Li, Z.; Remes-Lenicov, F.; Dávola, ME; Elizalde, M.; Paletta, A.; Ashkar, AA; Mossman, KL; Dugour, AV; Figueroa, JM; et al. Is-Sinjali AHR Huwa Indott minn Infezzjoni bil-Koronavirus. Nat. Komun. 2021, 12, 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: Il-viruses u r-replikazzjoni tagħhom. Fl-Oqsma Viroloġija, 4th ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2013; pp. 1283–1303.

15. Enria, DA; Briggiler, AM; Sánchez, Z. Trattament tad-Deni Emorraġiku Arġentin. Antivir. Res. 2008, 78, 132–139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com