Modulazzjoni tal-memorja tal-bniedem permezz ta 'stimulazzjoni profonda tal-moħħ taċ-ċirkwiti Entorhinal-Hippocampal

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Astratt

Disturbi newroloġiċi li jaffettwaw lill-bniedemmemorjajippreżentaw sfida xjentifika, medika u soċjali kbira. Deep Brain Stimulation (DBS) diretta jew indiretta tas-sistema entorhinal-hippocampal, il-maġġuri tal-moħħmemorjahub, ġie studjat f'nies bl-epilessija jew il-Marda ta 'Alzheimer, bil-ħsieb li jsaħħaħmemorjaprestazzjoni jew bil-modmemorjatnaqqis. Il-varjabbiltà fil-parametri spazjotemporali ta 'stimulazzjoni impjegati sal-lum minkejja, huwa probabbli li DBS futuri għall-memorja se jimpjegaw ċirku magħluq, approċċi sfumati li huma sinerġistiċi ma' proċessi fiżjoloġiċi indiġeni. Il-potenzjal għall-editjar tal-bniedemmemorja—id-dekodifikazzjoni, it-titjib, il-bidu, jew it-tħassir ta’ memorji speċifiċi—jissuġġerixxi possibbiltajiet terapewtiċi eċċitanti, iżda jqajjem ukoll tħassib etiku konsiderevoli.

Kliem ewlieni: Stimulazzjoni profonda tal-moħħ; newromodulazzjoni;memorja; ippokampus; kortiċi entorrinali

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1Dipartiment tan-Newrokirurġija, Università ta’ Kalifornja, Los Angeles, l-Istati Uniti, 90024;

2Dipartiment tal-Psikjatrija u x-Xjenzi Biobehavioral, Università ta’ Kalifornja, Los Angeles, l-Istati Uniti, 90024;

3Tel Aviv Medical Center u Tel Aviv University, Tel Aviv, Iżrael

Sfond:

L-isfida

Waħda mill-isfidi kritiċi li qed tiffaċċja s-soċjetà fis-seklu 21 hija l-ispettru ta’ katastrofi konjittiva li taffettwa miljuni ta’ nies fostna, li jiffaċċjaw telf gradwali ta’memorja. Biż-żieda fil-popolazzjoni li qed tixjieħ u l-prevalenza ta’ diversi dimenzja, bħall-Marda ta’ Alzheimer (AD), hemm bżonn dejjem akbar li jinstabu miżuri terapewtiċi; madankollu aġenti farmakoloġiċi effettivi ma nstabux li jipprovdu serħan sintomatiku li jista 'jrestawra l-kwalità tal-ħajja. Preservazzjoni tal-bniedemmemorja, u t-titjib tiegħu meta jkun qed jonqos huwa, għalhekk, sfida kbira għall-kundizzjoni tal-bniedem. Għalhekk, irridu nikkunsidraw it-tkabbir tal-memorja umana bl-introduzzjoni ta 'apparat newroprostetiku li jista' jinteraġixxi mal-moħħ tal-bniedem permezz ta 'sinjali elettriċi jew kimiċi. Biex jinkiseb futur bijonika bħal dan fejn il-moħħ u l-magna interface bla xkiel, jeħtieġ li nikkunsidraw netwerks speċifiċi tal-moħħ fejn ġie stabbilit rwol kawżali dirett fil-proċessi tal-memorja. Hawnhekk nikkunsidraw il-modulazzjoni esterna taċ-ċirkwit entorhinal-hippocampal, l-organu ewlieni tal-moħħ tal-bniedem tal-memorja dikjarattiva u episodika.

Ikklikkja għal Cistanche trab benefiċċji għas-saħħa għall-memorja

Hemm żewġ flussi maġġuri, paralleli ta 'skoperta li jimplikaw il-lobu temporali medjali (MTL), biċ-ċirkwiti hippocampal-entorhinal tiegħu, bħala l-ċentru tal-memorja dikjarattiva (Buzsaki u Moser, 2013). L-ewwel, il-letteratura tal-annimali gerriema għamlet avvanzi kbar biex issib iċ-ċirkwiti tal-memorja spazjali fil-lobu temporali medjali (Moser et al., 2008).

It-tieni, il-lobu temporali medjali huwa wkoll iċ-ċirkwit ewlieni tal-moħħ għat-trasformazzjoni tal-esperjenza tal-primati umani u mhux umani f'rappreżentazzjonijiet dejjiema li aktar tard jistgħu jiġu rkuprati b'mod konxju. Dan huwa appoġġjat minn korp kbir ta 'xjenza bażika u skoperta medika li jvarjaw minn newrofiżjoloġija tal-primati u studji ta' leżjonijiet għal studji ta 'elettrofiżjoloġija u newroimmaġini umani, kif ukoll leżjonijiet fil-moħħ li jirriżultaw f'defiċits speċifiċi ta' memorja (Squire, 2004). Flimkien din il-letteratura tappoġġja mudell unifikat tar-rwol taċ-ċirkwiti entorrinali-hippocampal li jevolvu madwar l-ispeċi biex jappoġġjaw memorja kemm spazjali kif ukoll mhux spazjali, li tilħaq il-qofol tagħha fil-memorja semantika u episodika umana.

Stimulazzjoni elettrika fil-moħħ tal-bniedem

Il-mezzi ewlenin ta 'modifika tal-funzjoni tal-moħħ huma kimiċi (farmakoloġiċi) u elettriċi. L-istimulazzjoni elettrika għalhekk intużat biex tikkura disfunzjoni tal-moħħ tal-bniedem fil-mard. B'mod partikolari, Deep Brain Stimulation (DBS) hija forma invażiva ta 'stimulazzjoni elettrika, li fiha elettrodi stimulanti huma impjantati direttament fil-moħħ u jistgħu japplikaw kurrent elettriku għat-tessut tal-moħħ tal-madwar.

Dan l-approċċ ġie adottat biex jimmodula ċirkwiti newronali għall-għan terapewtiku. L-użu tiegħu kien partikolarment ta 'suċċess fil-Marda ta' Parkinson u disturbi oħra tal-moviment (Gross u Lozano, 2000). L-użu ta 'DBS qed jiġi esplorat ukoll f'diversi disturbi newroloġiċi u newropsikjatriċi bħal dipressjoni, OCD, u oħrajn, b'riżultati promettenti (McLaughlin et al., 2016). Aktar reċentement, bosta studji indirizzaw l-isfida li tiġi applikata DBS għad-dominju tal-memorja bit-tama li jtejbu l-indeboliment tal-memorja li jakkumpanja diversi disturbi, bħall-Marda ta 'Alzheimer, korriment trawmatiku fil-moħħ, u epilessija.

Qabel l-applikazzjoni terapewtika tad-DBS, l-istimulazzjoni elettrika kienet komunement użata biex timmappa l-funzjoni kortikali. Pijunieri minn Wilder Penfield waqt operazzjonijiet fuq pazjenti imqajjmin taħt anestesija lokali, l-istimulazzjoni elettrika f'żoni primarji tal-mutur u tas-sensi qajmet movimenti jew sensazzjonijiet diskreti, iżda meta applikata x'imkien ieħor, bħaż-żoni ta' Broca u Wernicke jew il-ġirnu angolari, ħarbat il-prestazzjoni fuq id-diskors u l-lingwa. kompiti (Penfield u Jasper, 1954, Penfield u Perot, 1963, Penfield u Roberts, 1959). Tali tfixkil ta 'funzjonijiet konjittivi kumplessi indika li s-siti stimulati kienu involuti fil-funzjoni ttestjata. Minbarra l-eluċidazzjoni tar-reġjuni tal-moħħ ġeneralment involuti f'diversi funzjonijiet, dan kellu applikazzjonijiet prattiċi immedjati, li jippermetti lin-newrokirurgi jidentifikaw il-kortiċi funzjonali li għandhom jiġu evitati waqt il-kirurġija (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann u l-kollegi użaw stimulazzjoni elettrika (2–10 mA, bipolari f'50Hz) fil-kortiċi waqt ħidmiet strutturati biex jimmappaw il-proċessi tal-memorja. Huma sabu li l-istimulazzjoni ta 'siti fil-kortiċi temporali u frontali, meta applikata f'diversi stadji ta' pproċessar mnemoniku, tfixkel il-prestazzjoni tal-memorja (rikonoxximent ta 'materjal verbali jew viżwospazjali jew recall ħieles) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Ir-raġuni ta 'dawn l-istudji kienet simili għall-immappjar tal-lingwa: funzjonijiet kumplessi bħall-memorja għandhom jiġu mfixkla minn stimulazzjoni grossa tal-materja griża involuta. L-uniku sit bit-titjib tal-memorja evokat mill-istimulazzjoni kien, fil-fatt, fit-thalamus, fejn l-istimulazzjoni tan-nukleu ventrolaterali matul il-kodifikazzjoni rriżultat f'rendiment imtejjeb fuq l-irkupru sussegwenti (Ojemann, 1975).

Għalkemm l-istimulazzjoni kortikali ma wasslitx għal titjib tal-memorja, mal-istimulazzjoni ta 'siti fil-lobu temporali, il-pazjenti kultant irrappurtaw esperjenzi reali, memorji distinti, jew perċetti. (Penfield u Perot, 1963). Dawn l-esperjenzi kienu kkaratterizzati minn ħaj u awtentiċità ("aktar reali milli tiftakar"), iżda żewġ esperjenzi qatt ma ġew attivati ​​fl-istess ħin, u l-pazjenti kienu konxji li kienu fil-kamra tal-operazzjoni. Dawn l-esperjenzi nħassu li juru rappreżentazzjonijiet dejjiema fil-lobu temporali li saru aċċessibbli għas-sensi tal-bniedem mis-sonda stimulanti. Penfield imbagħad postula: "Hemm fluss ta 'kuxjenza fil-moħħ... moħbi fl-oqsma interpretattivi tal-lobu temporali hemm mekkaniżmu ewlieni li jiftaħ il-passat" (Penfield, 1958).

Risposti esperjenzali evokati mill-istimulazzjoni elettrika kortikali tal-lobu temporali ġew deskritti f'diversi pubblikazzjonijiet minn Penfield (revedut f'Lee et al. (2013b)), ħafna minn dawn jagħtu l-impressjoni ta 'memorji mfakkra li joħorġu fuq il-pjattaforma tas-sensi. Madankollu, dawn it-tweġibiet kienu sporadiċi, u r-relazzjoni tagħhom ma 'ċirkwiti newronali speċifiċi kienet diffiċli biex tissekkja, speċjalment peress li l-istimulazzjoni kienet preżunta li taffettwa volum relattivament kbir ta' tessut u neuropil. Rapport reċenti, madankollu, wera kapaċità li jiġġenera flashbacks tal-memorja fi 48 fil-mija tan-nies bil-Marda ta 'Alzheimer permezz ta' stimulazzjoni qawwija (7-10 V) taż-żona fornix u subcallosal (Deeb et al., 2019). Dawn l-esperjenzi kienu jinkludu kemm memorji awtobijografiċi, episodiċi, kif ukoll memorji semantiċi fil-forma ta' kunċetti (eż., pazjent "taħseb dwar bintha"). Xi wħud minn dawn il-memorji kisbu aktar dettall b'livelli dejjem jiżdiedu ta 'stimulazzjoni. Dawn l-aneddoti ta 'stimulazzjoni li jevokaw memorji qawwija ispiraw linji ġodda ta' riċerka ffukati fuq il-modulazzjoni intenzjonata tal-funzjoni newrali biex jifhmu aħjar il-proċessi newrali involuti fil-memorja u biex jesploraw jekk tali modulazzjoni tistax tintuża terapewtikament.

Konsiderazzjonijiet spazjotemporali ta 'stimulazzjoni

In-newromodulazzjoni hija intervent spazjotemporali fil-funzjoni tal-moħħ li tintroduċi bidliet elettrokimiċi bi profil temporali distint f'ċirkwit partikolari tal-moħħ. Qawwa kbira ta 'newromodulazzjoni elettrika, meta mqabbla ma' farmakoloġika, hija l-preċiżjoni relattiva tagħha kemm fl-oqsma spazjali kif ukoll temporali. Peress li s-sistema entorhinal-hippocampal, bil-fibri afferenti u efferenti kumplessi tagħha, hija implikata b'mod kritiku fil-memorja episodika, ħafna xogħol reċenti immira l-istimulazzjoni f'dan iċ-ċirkwit (Figura 1). L-intervent jista' jkun limitat għal stadji partikolari tal-ipproċessar tal-informazzjoni—inklużi l-kodifikazzjoni, il-konsolidazzjoni u l-irkupru. Alternattivament, jista 'jitwassal b'mod kroniku, jew kontinwament, ċiklikament, jew f'intervalli fissi, mingħajr ma jitqiesu avvenimenti esterni. Barra minn hekk, l-istimulazzjoni tista 'titwassal indipendentement minn, jew bi tweġiba għal, attività tal-moħħ endoġena.

Iċ-Ċirkwit ta 'Papez jinkludi l-hippocampus (a), li jipproġetta permezz tal-fimbria u l-fornix (b) għall-korpi mammillari (ċ), li mbagħad jipproġettaw permezz tal-passaġġ mammillothalamic (d) għan-nukleu anterjuri tat-thalamus (e). Fibri thalamocortical ikomplu għall-gyrus cingulate, li minnu l-fibri taċ-cingulum (f) jinnervaw il-gyrus parahippocampal (g) - li jinkludi l-kortiċi entorrinali (h) - kif ukoll ħafna żoni kortikali. Iċ-ċirkwit jitlesta hekk kif il-kortiċi entorrinali tipproġetta lejn l-ippokampus permezz ta 'diversi mogħdijiet, inkluża l-mogħdija perforanti. Komponenti oħra tas-sistema limbic jinkludu l-ipotalamu, l-amigdala (i), in-nukleu accumbens, u n-nuklei septali (j). Għalkemm mhux meqjus bħala parti mis-sistema limbic, in-Nucleus Basalis ta 'Meynert (k) kien immirat ukoll għal DBS kroniku għat-trattament ta' AD, minħabba n-numru kbir ta 'projezzjonijiet kolinerġiċi madwar il-moħħ. Ir-reġjuni li ġew immirati għad-DBS u huma riveduti hawn huma sfumati bil-kulur. Skeċċ tal-moħħ minn Natalie Cherry, ispirat mid-dissezzjonijiet fi (Shah et al., 2012).

Xellug: Porzjon koronali minn MRI peżat T1 ta 'parteċipant b'elettrodi fil-fond tal-moħħ. Ċrieki ħomor: postijiet ta 'elettrodi makro maġenb (spazjar ta' 3.5 mm); crosshair aħmar: pożizzjoni ta' elettrodu ta' dijametru 100-um li ntuża għall-mikrostimulazzjoni. Lemin: Tkabbir tal-lobu temporali medjali. Fuq: mogħdijiet tal-materja bajda bejn il-kortiċi entorrinali u l-ippokampus. Qiegħ: reġjuni anatomiċi distinti tal-MTL. Adattat bil-permess minn (Titiz et al., 2017).

Għal kull studju DBS, allura, huwa importanti li tikkunsidra s-SIT, l-ISKALA spazjali u temporali, l-ISTADJU tal-memorja, l-ISTAT tal-moħħ, u s-SETTINGS ta 'stimulazzjoni. Għalkemm nikkunsidraw kull wieħed minn dawn separatament hawn taħt, għandu jiġi enfasizzat li dawn il-varjabbli mhumiex indipendenti, u l-interazzjoni tagħhom tista 'taffettwa b'mod drammatiku r-riżultati tal-istudju. Għalhekk, żewġ studji jistgħu kemm jistimulaw l-istess reġjun tal-moħħ u jsibu effetti differenti fuq il-memorja jekk fatturi oħra jkunu differenti.

A. Sistema ta' Neurostimulation Responsive (RNS) b'ċirku magħluq (NeuroPace Inc) użata għat-trattament tal-epilessija. Is-sistema tinkludi newrostimulatur inkorporat fil-kranju u konness ma 'żewġ ċomb b'erba' kuntatti, ċomb tal-fond imqiegħed fi strutturi tal-moħħ fil-fond, u/jew strixxa subdurali mqiegħda fuq il-kortiċi. Is-sistema tħoss l-attività tal-moħħ (EEG intrakranjali) u tista 'tapplika stimulazzjoni f'postijiet preskritti. Meta tħoss attività epilettika, tista' tagħti stimulazzjoni biex tevita aċċessjonijiet (Figura ©2015, NeuroPace. Użat bil-permess.). B. Disinn propost għal newroproteżi tal-hippocampal b'ċirku magħluq għall-modulazzjoni tal-memorja umana. Din l-unità tinkludi depth leads imqiegħda fiċ-ċirkwit entorhinal-hippocampal li jipprovdi kemm sensing u kapaċitajiet ta 'stimulazzjoni. L-apparat jestendi l-kapaċitajiet lil hinn mid-DBS u l-RNS attwali billi jinkludi Reġistrazzjoni ta’ unitajiet singoli flimkien mal-potenzjali tal-kamp lokali, sensing u stimulazzjoni simultanja, numru akbar ta’ kanali (32-64), trasferiment ta’ data bla fili u enerġija, u daqs żgħir tal-impjantabbli. unità. Id-disinn jinkludi wkoll earpiece estern b'moduli għall-immaniġġjar sigur tad-dejta, rifjut tal-artifact, mudelli ta 'ċirku magħluq, u batterija għall-enerġija. It-trasferiment tad-dejta bejn il-partijiet intrakranjali u extrakranjali huwa bla fili permezz ta 'coils RF minjatura. (Ibbażat fuq id-disinn għall-proġett UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); illustrazzjoni korteżija ta 'Dejan Markovic).

Hemm letteratura kbira dwar in-newromodulazzjoni mhux invażiva fil-forma ta 'stimulazzjoni manjetika jew elettrika transkranjali. Dawn il-metodi huma limitati fil-kapaċità tagħhom li jimmiraw b'mod fokali struttura speċifika tal-moħħ. Ħlief għar-referenza okkażjonali għal dawn il-metodi, aħna se nillimitaw id-diskussjoni hawn għal applikazzjoni invażiva u diretta ta 'stimulazzjoni elettrika. Bl-istess mod, nirreferu għal xi studji fuq l-annimali li kienu illuminanti dwar il-mekkaniżmi li bihom l-istimulazzjoni profonda tal-moħħ tista 'taġixxi fuq iċ-ċirkwiti tal-memorja, iżda reviżjoni bir-reqqa tal-letteratura tal-annimali hija barra mill-ambitu ta' din ir-reviżjoni.

Settings kliniċi għall-istimulazzjoni intrakranjali

Bħal fl-istudji kollha li jinvolvu elettrodi intrakranjali fil-bnedmin, kwistjonijiet etiċi jillimitaw il-popolazzjoni tas-suġġett għal dawk li għalihom hemm ħtieġa medika urġenti li jitqiegħdu elettrodi. Għalhekk, għadd kbir ta 'dawn l-istudji saru f'suġġetti b'epilessija farmakoloġikament refrattorja li għaddejjin minn monitoraġġ kliniku ta' aċċessjonijiet biex jidentifikaw ir-reġjuni epileptoġeniċi għal kura kirurġika possibbli (eż. Suthana and Fried, 2012). Minħabba li dawn il-pazjenti spiss ikollhom elettrodi mqiegħda fil-lobu temporali medjali, huma kandidati tajbin għal studji ta 'stimulazzjoni. Għandu jiġi nnutat li ċ-ċirkwit hippocampal-entorhinal jista 'jkun indebolit f'xi pazjenti bl-epilessija, għalhekk xi riżultati jistgħu ma jiġġeneralizzawx għall-popolazzjoni mhux epilessika. Min-naħa l-oħra, ħafna għarfien siewi dwar il-funzjoni tal-lobu temporali medjali ġew derivati ​​minn studji f'din il-popolazzjoni, u t-titjib tal-memorja għal nies b'epilessija huwa, fih innifsu, għan terapewtiku.

Barra minn hekk, DBS ġie esplorat bħala trattament potenzjali għal varjetà wiesgħa ta 'mard newropikoloġiku, inkluż mard ikkaratterizzat minn indeboliment konjittiv u telf ta' memorja—prinċipalment AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), għalkemm ftit twettqu provi fid-Dimenzja tal-Mard ta' Parkinson (Lv et al., 2018) u korriment trawmatiku fil-moħħ (TBI) (Kundu et al., 2018) ukoll. Ir-riċerka tad-DBS f’pazjenti AD iffokat fil-biċċa l-kbira fuq stimulazzjoni kontinwa fit-tul (xhur sa snin), bit-tama li tista’ treġġa’ lura jew għall-inqas tnaqqas il-progressjoni tal-marda (Tabella 1), filwaqt li r-riċerka b’pazjenti bl-epilessija għandha primarjament studjat jekk stimulazzjonijiet qosra fi ħdan paradigmi tal-memorja definiti sew għandhomx effett ġenerali pożittiv jew negattiv fuq il-prestazzjoni tal-memorja sussegwenti għal dak il-kompitu (Tabella 2).

FEJN? SIT TA' STIMULAZZJONI

Stimulazzjoni tal-hippocampus proprja

L-istimulazzjoni elettrika diretta tal-ippokampus proprju ġeneralment instabet li tfixkel il-memorja u għalhekk ikkonfermat ir-rwol tal-ippokampus fil-funzjoni tal-memorja bl-istess mod li l-istimulazzjoni elettrika taż-żoni tal-lingwa wriet ir-rwol tagħhom fil-lingwa (Bickford et al., 1958, Chapman). et al., 1967, Ommaya u Fedio, 1972, Halgren u Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). L-aktar kmieni minn dawn l-istudji użaw amplitudnijiet ta 'stimulazzjoni għolja, ħafna drabi wasslu għal skariki ta' wara, li x'aktarx kienu s-sors ta 'l-amnesija indotta mill-istimulazzjoni (Halgren u Wilson, 1985). Studji bikrija oħra stimulaw siti multipli f'daqqa, għalhekk l-indeboliment tal-memorja ma jistax jiġi attribwit direttament għall-istimulazzjoni tal-ippocampal (Halgren et al., 1985).

Opportunitajiet kliniċi aktar riċenti biex jistimulaw elettrikament fl-ippokampus normalment jinvolvu l-applikazzjoni ta 'diversi milliamperes b'mod bipolari permezz ta' kuntatti ta '2 mm separati bi ftit mm. Tali makrostimulazzjoni taffettwa saffi newronali multipli u subreġjuni tal-hippocampus u huwa diffiċli li wieħed jara kif jista 'jinteraġixxi fiżjoloġikament f'kapaċità pożittiva man-newropil hippocampal delikat. Tabilħaqq, l-istimulazzjoni diretta tal-ippokamp wasslet għal newtrali (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) jew negattiv (Jacobs et al., 2018b) al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) riżultati għall-memorja meta mogħtija waqt l-kodifikazzjoni u ttestjati ftit wara. Madankollu, fi studju reċenti wieħed, l-istimulazzjoni tal-hippocampal tejbet it-tifkira fuq kompitu ta 'assoċjazzjoni ta' kliem wara dewmien twil għall-ittestjar (10 minuti) (Jun et al., 2019). Numru żgħir ta 'studji indirizzaw ukoll il-konsegwenzi fit-tul ta' stimulazzjoni kontinwa tal-ippokamp f'nies li rċevew stimulazzjoni kronika għal perjodu ta 'xhur sa snin. B'mod ġenerali, meta l-istimulazzjoni ġiet applikata kontinwament, madwar l-arloġġ, ma ġiet osservata l-ebda bidla fit-tul fil-prestazzjoni tal-memorja (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Studju reċenti uża aktar livelli fiżjoloġiċi ta 'stimulazzjoni, u wassal mikrostimulazzjoni f'ħafna elettrodi fi ħdan l-ippokampus b'mod ta' ċirku magħluq (Hampson et al., 2018). Reġistrazzjonijiet minn subfields hippocampal CA3 u CA1 intużaw biex jimmudellaw mudelli ta 'sparar ta' CA1 ibbażati fuq l-attività ta 'CA3. Aktar tard, waqt taqbila mdewma mal-kompitu tal-kampjun, ġiet irreġistrata attività f'CA3, u, abbażi tal-mudell, ġiet applikata stimulazzjoni f'CA1 biex timita l-output mistenni tagħha. Dan wassal għal prestazzjoni mtejba b'mod sinifikanti f'6 minn 7 pazjenti, meta mqabbla ma 'kundizzjoni mhux stimulata jew kundizzjoni ta' stimulazzjoni każwali, li fil-fatt imfixkel il-memorja f'xi suġġetti.

Stimulazzjoni taż-żona entorrinali

Suthana et al. (2012) sabu li l-istimulazzjoni applikata fiż-żona entorrinali waqt kompitu ta 'navigazzjoni spazjali tejbet il-prestazzjoni tal-memorja aktar tard, anke meta stimulazzjoni identika fl-ippokampus ma pprovdiet l-ebda benefiċċju. Dan immarka l-ewwel dimostrazzjoni li l-istimulazzjoni ta 'reġjun tal-moħħ li tipproġetta direttament lill-hippocampus tista' tkun aktar effettiva għat-titjib tal-memorja milli tistimula l-hippocampus kif suppost. Studju sussegwenti li uża kompitu simili, madankollu, sab primarjament indeboliment fil-ħames pazjenti li rċevew stimulazzjoni entorrinali (Jacobs et al., 2016). L-istess grupp sab ukoll tendenza lejn indeboliment fi tmien pazjenti li rċevew stimulazzjoni fil-kortiċi entorrinali waqt kompitu ta 'memorja verbali (Jacobs et al., 2016). Xorta waħda, it-tielet grupp sab titjib tal-potenzjali relatati mal-avvenimenti fl-ippokampus wara stimulazzjoni taż-żona entorrinali waqt kompitu tal-memorja tal-assoċjazzjoni tal-oġġett-kulur iżda l-ebda effett fuq l-imġieba (Hansen et al., 2018). Differenza possibbli fost dawn l-istudji hija s-sit ta 'stimulazzjoni fiż-żona entorrinali, li tista' twassal għal effetti fiżjoloġiċi differenti fuq l-ippokampus. Ir-riżoluzzjoni spazjali tal-makrostimulazzjoni tista 'tkun kbira wisq biex tiddetermina l-estensjoni anatomika tal-istimulazzjoni, jew jekk kinitx tinvolvix passaġġi ta' materja bajda, materja griża, jew it-tnejn (Figura 2). Barra minn hekk, reġjuni extra-entorinali ġieli ġew stimulati fl-istess ħin ma 'stimulazzjoni entorrinali (eż. hippocampus jew parahippocampal gyrus (Jacobs et al., 2016) jew kortiċi perirhinal (Suthana et al., 2012)).

Biex itaffu dawn il-fatturi ta' konfużjoni, Titiz u l-kollegi applikaw mikrostimulazzjoni (150 μA) permezz ta' mikro-wajers żgħar (100 μm), aktar milli kuntatti bipolari kbar (Titiz et al., 2017), f'tentattiv biex jiddelinejaw b'mod aktar preċiż l-ispazju. punt ta' stimulazzjoni. L-applikazzjoni ta 'mikrostimulazzjoni matul il-fażi ta' kodifikazzjoni ta 'kompitu ta' rikonoxximent ta 'persuna, sabu titjib tal-memorja, iżda l-effett kien l-aktar b'saħħtu meta l-elettrodu stimulanti kien pożizzjonat fil-materja bajda (qatta angolari) taż-żona entorhinal. Il-qatta angolari fiha konċentrazzjoni densa ta 'fibri tal-mogħdija perforanti (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), li hija komunement is-sit ta' stimulazzjoni fi studji ta 'potenzament fit-tul (Bliss u Lomo, 1973) . L-abbiltà tal-elettrodu li jistimula li jimmira dan il-passaġġ tal-fibra setgħet kienet kritika għas-suċċess tal-istimulazzjoni.

Sal-lum, ma saru l-ebda studji ta 'stimulazzjoni kronika fiż-żona entorrinali fil-bnedmin. Fil-annimali gerriema, madankollu, xi studji ta 'stimulazzjoni kronika wrew wegħda. L-annimali gerriema bil-patoloġija ta’ Alzheimer wrew benefiċċji tal-memorja minn stimulazzjoni entorrinali fit-tul (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), x’aktarx minħabba effetti ta’ stimulazzjoni kronika fuq proċessi newroatomiċi u molekulari, bħal żieda fin-newroġenesi u tnaqqis fl-A- u markaturi molekulari oħra tal-patoloġija ta 'Alzheimer (Mann et al., 2018).

Stimulazzjoni tal-fornix

Il-fornix hija l-mogħdija efferenti ewlenija mill-hippocampus, li tipproġetta lura indirettament lejn l-ippokampus u l-kortiċi entorrinali permezz tad-diversi stazzjonijiet taċ-ċirkwit ta 'Papez (Papez, 1937) (Figura 1). Għalhekk hija rotta potenzjali għall-modulazzjoni tal-attività tal-hippocampal.

Wara osservazzjoni serendipitous ta' flashbacks tal-memorja bi stimulazzjoni tal-fornix waqt proċedura DBS u titjib sussegwenti fil-punteġġi tal-memorja diversi xhur wara (Hamani et al., 2008), tnediet prova klinika ta' Fażi I b'sena ta' frekwenza għolja kronika bilaterali. stimulazzjoni ta 'fornix f'sitt parteċipanti bil-Marda ta' Alzheimer. L-istudju stabbilixxa s-sigurtà b'riżultati kliniċi mħallta (Laxton et al., 2010). Il-metaboliżmu tal-glukożju żdied wara sena ta’ DBS f’xi reġjuni (Laxton et al., 2010), u l-volum tal-ippocampal jew żdied (2 minn 6 suġġetti) jew kellu rata ta’ atrofija naqset meta mqabbla mal-kontrolli mqabbla (Sankar et al., 2015) ). Fi prova ta 'Fażi II ta' segwitu, 42 parteċipant b'AD ħafifa ġew impjantati bi stimulaturi bilaterali tal-fornix (Holroyd et al.,2015). Wara 12-il xahar, ma nstabu l-ebda differenzi statistiċi bejn pazjenti li rċevew stimulazzjoni attiva u dawk li jirċievu stimulazzjoni finta (jiġifieri stimulaturi ġew impjantati iżda mitfija) fil-kejl tar-riżultat primarju tat-tnaqqis konjittiv, jew fil-metaboliżmu tal-glukożju (Lozano et al., 2016) . Analiżi post-hoc ssuġġerew li filwaqt li dawk taħt il-65 esperjenzaw aggravar konsiderevolment akbar tas-sintomi mill-kontropartijiet tagħhom mhux stimulati, dawk li għandhom aktar minn 65 esperjenzaw tnaqqis moderat fil-progressjoni tal-marda meta mqabbla mal-grupp mhux stimulat (Lozano et al., 2016). Wara t-tieni sena, li matulha l-parteċipanti kollha rċevew stimulazzjoni attiva, il-gruppi ta 'attivazzjoni mdewma wrew xejriet simili fit-tieni sena bħall-grupp ta' attivazzjoni bikrija fl-ewwel sena, inkluż l-agħar apparenti tas-sintomi għal dawk taħt il-65 (Leoutsakos et al ., 2018).

Żewġ studji żgħar f'parteċipanti bl-epilessija ttestjaw ukoll għall-istimulazzjoni nix. F'wieħed, 4 sigħat ta 'stimulazzjoni kontinwa ta' frekwenza baxxa wasslu għal titjib moderat fuq il-porzjon tal-irtirar ittardjat tal-MMSE (Koubeissi et al., 2013). Min-naħa l-oħra, b'daqs żgħir wisq tal-kampjun għall-analiżi statistika, 20 plus minuta ta 'stimulazzjoni theta-burst issuġġerixxa prestazzjoni mtejba fuq test tal-memorja tal-figura kumplessa iżda t-tnaqqis fiż-żamma tal-listi tal-kliem (Miller et al., 2015).

Studji fuq l-annimali ttestjaw effetti fuq l-imġieba ta 'stimulazzjoni tal-fornix, flimkien ma' markaturi molekulari għal attività newrali jew patoloġija ta 'mard. L-istimulazzjoni kronika tal-fornix tejbet il-prestazzjoni tal-memorja fil-Morris Water Maze taħt varjetà ta’ paradigmi ta’ stimulazzjoni u kemm f’annimali gerriema b’saħħithom kif ukoll indeboliti (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), kif ukoll prestazzjoni mtejba għal memorja ġdida ta’ rikonoxximent ta’ oġġetti (Zhang et al., 2015), kondizzjonament tal-biża' kuntestwali (Hao et al., 2015), u kompitu mdewwem li ma jaqblux mal-kampjun (Sweet et al., 2014). Dawn l-effetti tal-prestazzjoni jistgħu jiġu attribwiti għal bidliet molekulari indotti mill-istimulazzjoni, bħal żieda fin-newroġenesi u tagħbija newronali u tnaqqis fil-piż patoloġiku (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). L-istimulazzjoni tat-theta-burst għal żmien iqsar tal-fornix spiss salvaw il-prestazzjoni fuq ħidmiet tal-memorja meta ttestjati f'annimali gerriema b'kundizzjonijiet li jfixklu l-memorja, bħal TBI, inattivazzjoni tas-settali medjali jew injezzjoni ta' scopolamine (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Stimulazzjoni ta 'oqsma oħra fis-Sistema Limbic u Forebrain

Iċ-Ċirkwit ta 'Papez huwa sett ta' reġjuni tal-moħħ li jiffurmaw linja interkonnessa li oriġinarjament kienet proposta bħala l-bażi anatomika tal-emozzjoni (Papez, 1937). Iċ-ċirkwit jinkludi l-hippocampus, korpi mammillari, nukleu anterjuri tat-thalamus, gyrus cingulate, gyrus parahippocampal, u kortiċi entorrinali, u l-passaġġi tal-materja bajda li jgħaqqduhom (Figura 1). Il-modulazzjoni ta 'kwalunkwe komponent f'dan iċ-ċirkwit, kif ukoll strutturi limbic relatati bħall-amigdala u n-nuklei septal, jistgħu jaffettwaw l-attività tal-hippocampal, u għalhekk jistgħu jitqiesu għall-modulazzjoni tal-memorja.

L-istimulazzjoni profonda tal-moħħ tan-Nukleu Anterior tat-Talamus (ANT) ġiet ittestjata primarjament f'mudelli tal-firien. Hesham u l-kollegi (2015) ma sabu l-ebda effett ta 'stimulazzjoni ANT għal żmien qasir fuq l-imġieba jew l-espressjoni cFos. Fuq skala fit-tul, l-istimulazzjoni kronika tal-ANT wriet aktar wegħda, x'aktarx minħabba l-istimulazzjoni tal-ANT li twassal għal żieda fin-newroġenesi (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). F'mudell tal-firien ta 'AD, firien bi stimulazzjoni ANT 4 ġimgħat qabel l-ittestjar urew prestazzjoni mtejba fuq Morris Water Maze. Dan it-titjib, madankollu, kien inqas evidenti milli fl-annimali li jirċievu stimulazzjoni jew fil-kortiċi entorrinali jew fil-fornix (Zhang et al., 2015). L-istimulazzjoni kronika tal-ANT ġiet approvata reċentement bħala trattament għall-epilessija refrattarja. Studji inizjali wrew l-effett minimu fuq il-memorja umana f'pazjenti impjantati (Oh ​​et al., 2012, Fisher et al., 2010), għalkemm b'numri akbar ta 'pazjenti li jirċievu ANT DBS se jkun hemm opportunità biex jiġu ttestjati l-effetti tal-memorja b'mod aktar estensiv.

L-istimulazzjoni tal-amigdala kemm fil-firien (Bass and Manns, 2015) kif ukoll fil-bnedmin (Inman et al., 2018) ma kkawża l-ebda differenza fil-memorja fuq test tal-memorja immedjata iżda tejbet il-memorja meta ġiet ittestjata wara dewmien ta' 1-ġurnata. L-istimulazzjoni żiedet ukoll il-koerenza gamma baxxa bejn ir-reġjuni tal-hippocampal CA1 u CA3 (Bass and Manns, 2015) jew l-akkoppjar theta-gamma bejn l-amigdala u l-kortiċi peririnal (Inman et al., 2018).

Is-septum medjali huwa sors primarju ta 'innervazzjoni kolinerġika għall-hippocampus u għandu rwol importanti fil-pass tar-ritmu theta tal-hippocampal. Fi studji dwar l-annimali gerriema, l-istimulazzjoni tas-septum medjali ma kellha l-ebda effett fuq il-memorja f'annimali ta 'kontroll b'saħħithom, iżda f'mudelli ta' annimali gerriema ta 'epilessija u TBI, l-istimulazzjoni tas-septum medjali bi frekwenza theta tejbet il-memorja, anke salvata għal livelli ekwivalenti għal mhux imweġġa'. annimali f'dawk b'TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

In-nukleu basalis ta 'Meynert fil-forbrain bażali huwa s-sors primarju ta' innervazzjoni kolinerġika matul il-kortiċi, inklużi projezzjonijiet reċiproċi densi b'kortiċi limbiċi u paralimbiċi (Mesulam, 2013). Id-deġenerazzjoni ta 'dan in-nukleu hija implikata f'sintomi ta' dimenzja, għalhekk ġiet proposta bħala mira potenzjali ta 'DBS għal AD (Gratwicke et al., 2013). Filwaqt li l-istimulazzjoni kronika ta 'dan il-qasam ma waqqfitx il-progressjoni tal-AD fi studji pilota żgħar (2-6 suġġetti), jidher li naqqset it-tnaqqis konjittiv relattiv għall-kontrolli mqabbla (imkejla minn ADAS-cog, memorja ADAS, u punteġġi MMSE) , kemm fi stadju bikri kif ukoll fi stadju tard (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Stimulazzjoni Neokortika

Is-sistema entorhinal-hippocampal għandha konnessjonijiet estensivi man-neocortex. Hemm konverġenza kbira ta 'input multisensorju min-neocortex temporali fl-ippokampus permezz tal-kortiċi entorrinali, kif ukoll konnessjonijiet frontali mal-MTL (Von Der Heide et al., 2013). Għalhekk, l-istimulazzjoni elettrika tan-neokortex temporali u frontali tista 'tutilizza dawn il-konnessjonijiet funzjonali ħafna biex timmodula ċirkwiti hippocampal-entorhinal u taffettwa l-funzjoni tal-memorja.

Diversi studji ta' pazjenti bl-epilessija li qed jiġu evalwati b'elettrodi neokortikali użaw stimulazzjoni kortika diretta biex jissondaw jew jimmodulaw il-funzjoni tal-memorja. Għalkemm studji bikrija sabu li l-istimulazzjoni tal-kortiċi laterali indotta defiċits speċifiċi tal-memorja verbali jew viżwospazjali (Penfield u Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), studju reċenti sab li l-kortiċi temporali laterali kien l-uniku sit, fost diversi ttestjati, fejn l-istimulazzjoni tejbet il-memorja għal listi ta 'kliem (Kucewicz et al., 2018b). Fi studju ieħor, l-istimulazzjoni fil-ġirku frontali superjuri tax-xellug wasslet għal ħinijiet ta 'reazzjoni mtejba f'kompitu ta' memorja ta 'ħidma (Alagapan et al., 2019).

Approċċ li ssaħħaħ il-kopertura wiesgħa ta 'elettrodi f'ħafna pazjenti b'epilessija uża dejta rreġistrata minn siti multipli biex jibni klassifikatur biex ibassar suċċess jew falliment sussegwenti tal-memorja abbażi ta' attività newrali waqt il-kodifikazzjoni. Ezzyat u l-kollegi (2017) stabbilixxew li jidentifikaw stati fejn il-moħħ jista 'preżumibbilment jibbenefika mill-istimulazzjoni. L-ewwel wrew b'analiżi retrospettiva li jekk il-moħħ kien diġà fi stat favorevoli għall-kodifikazzjoni, l-istimulazzjoni kellha t-tendenza li tfixkel l-kodifikazzjoni sussegwenti. Min-naħa l-oħra, jekk il-moħħ kien fi stat fqir għall-kodifikazzjoni, l-istimulazzjoni kellha t-tendenza li żżid il-prestazzjoni tal-memorja aktar tard (Ezzyat et al., 2017). L-applikazzjoni ta 'dan il-mudell u l-istimulazzjoni prospettiva tal-kortiċi temporali laterali b'mod selettiv meta l-mudell bassar stat ta' kodifikazzjoni fqir wassal għal titjib fil-prestazzjoni tal-memorja għal listi stimulati ta 'kliem meta mqabbla mal-prestazzjoni fuq listi mingħajr stimulazzjoni (Ezzyat et al., 2018). Dan l-istudju huwa uniku, fis-sens li uża approċċ ta 'ċirku magħluq biex jippreskrivi stimulazzjoni bbażata fuq sinjali tal-moħħ irreġistrati f'ħin reali.

L-analiżi ta 'attività newrali minn siti multipli tista' tippermetti wkoll li jiġu identifikati reġjuni tal-moħħ konnessi funzjonalment li huma modulati minn talbiet tal-memorja. Kim u l-kollegi identifikaw pari ta 'elettrodi li l-attività tagħhom kienet korrelata matul l-irkupru tal-memorja spazjali u mbagħad stimulawhom b'mod konġunt, li wassal għal indeboliment selettiv fil-memorja spazjali (Kim et al., 2018). Bl-istess mod, Fell u l-kollegi (2013) ittestjaw jekk l-istimulazzjoni tal-ippokampus u l-kortiċi rhinali f'fażi ma 'xulxin jew fi protokoll kontra l-fażi jistax ikollu effetti differenzjali. Sabu tendenza lejn stimulazzjoni fil-fażi li tirriżulta f'memorja aħjar minn ebda stimulazzjoni, li mbagħad kienet aħjar minn stimulazzjoni kontra l-fażi. Flimkien, dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-istimulazzjoni f'siti multipli għandha tiġi kkunsidrata fit-tfassil ta 'protokolli għall-modulazzjoni ta' netwerks ta 'memorja wiesgħa.

META? PROFIL TEMPORALI TA 'STIMULAZZJONI

Hekk kif is-sit ta 'stimulazzjoni varja fost metodi ta' riċerka differenti, hekk ukoll il-profil temporali ta 'stimulazzjoni. Dan jirrelata ma 'diversi konsiderazzjonijiet, inkluż l-istadju tal-memorja li fih tiġi pprovduta l-istimulazzjoni, il-profil temporali tal-forma tal-mewġ ta' stimulazzjoni nnifisha, it-tul tal-istimulazzjoni, u d-dewmien bejn is-simulazzjoni u t-test. Riċentement, hekk kif metodi ta 'ċirku magħluq saru aktar aċċessibbli, ir-relazzjoni bejn iż-żmien ta' stimulazzjoni u l-istat tal-moħħ ġiet ukoll investigata.

Stadju tal-Memorja

Għalkemm l-approċċ tradizzjonali għar-riċerka tal-memorja jimpjega diviżjoni fi stadji ta 'kodifikazzjoni, konsolidazzjoni u rkupru, f'imġieba kontinwa ta' 'ħajja reali' dawn l-istadji huma mħallta flimkien u ma jistgħux jiġu separati faċilment f'segmenti ta 'żmien distinti. Il-maġġoranza tar-riċerka li tinvolvi stimulazzjoni bbażata fuq prova jew oġġett ipprovdiet stimulazzjoni waqt jew eżatt qabel l-kodifikazzjoni. Dawn l-istudji, li taw riżultati varjabbli fil-prestazzjoni fil-memorja, ġew riveduti hawn fuq.

Simili għall-kodifikazzjoni, l-istimulazzjoni tal-ippokampus proprju waqt l-irkupru kellha effett detrimentali jew l-ebda effett fuq il-prestazzjoni tal-memorja (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). L-istimulazzjoni kemm waqt il-kodifikazzjoni kif ukoll l-irkupru jista 'jkollha effetti komposti, b'tali mod li l-memorja tinbidel sa grad akbar milli tistimula matul wieħed jew ieħor biss (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Madankollu, iż-żmien ta 'stimulazzjoni jista' jkun fattur kritiku għall-irkupru. Norman et al. (2019) irrappurtaw żieda temporanja speċifika għall-kontenut fir-ripples sharp-wave (SWR) fl-ippokampus qabel l-irtirar b'xejn. Dan jista 'jservi bħala bijomarkatur temporali għall-istimulazzjoni, simili għal dak li ġie rrappurtat f'annimali gerriema waqt l-irqad (ara hawn taħt; Maingret et al., 2016).

Ħidmiet ta 'distractor ħafna drabi jintużaw bejn it-taħriġ u t-test sabiex tiżdied id-dipendenza tal-memorja fuq l-ippokampus, għalhekk l-istimulazzjoni neokortika matul dan il-perjodu tista' tħalli impatt fuq il-kapaċità tal-ippokampus li jżomm il-memorja waqt id-distrazzjoni. Tabilħaqq, stimulazzjoni diretta ta 'l-ippocampal waqt kompitu ta' distractor bejn il-kodifikazzjoni u l-irkupru wasslet għal indeboliment akbar milli waqt il-kodifikazzjoni jew l-irkupru waħdu (Merkow et al., 2017).

L-irqad huwa tieqa temporali ewlenija meta sseħħ il-konsolidazzjoni tal-memorja dipendenti fuq l-ippocampal, primarjament waqt irqad bil-mod bil-mod (SWS). Hemm letteratura estensiva dwar l-annimali gerriema li tappoġġja mudell li fih id-djalogu hippocampal-kortikali waqt irqad bil-mod bil-mod jippromwovi l-istabbilizzazzjoni ta 'traċċi tal-memorja labili għal ħażna fit-tul (Buzsaki, 1989). Dawn l-istudji identifikaw firem elettriċi speċifiċi ta 'konsolidazzjoni, partikolarment ripples ta' mewġ qawwi, li issa huma kkunsidrati bħala mekkaniżmu ewlieni għall-konsolidazzjoni tal-memorja.

Fil-firien, it-trażżin ta 'ripples billi jistimula l-kommissura tal-ippocampal ventrali waqt ripples ta' mewġ qawwi ħarbat il-proċessi ta 'konsolidazzjoni, u rriżulta f'rendiment ifqar tal-memorja (Girardeau et al., 2009). Maigret u l-kollegi (2016) applikaw stimulazzjoni neokortika fil-lobu ta 'quddiem ikkalifikat għall-mewġ qawwi, u b'hekk tejbu l-akkoppjar tal-ippocampal-kortikali u rriżultaw f'prestazzjoni mtejba fuq kompitu ta' memorja spazjali f'annimali gerriema.

Fernandez-Ruiz et al (2019) wrew li t-titwil ta 'ripples li jseħħu spontanjament permezz ta' stimulazzjoni optoġenetika żied il-memorja f'annimali gerriema waqt it-tagħlim tal-labirint, li jwassal għall-mistoqsija dwar jekk l-istimulazzjoni elettrika fil-bnedmin tistax ittawwal ukoll ir-ripples.

L-interventi waqt l-SWS jistgħu jimmodulaw il-proċessi ta' konsolidazzjoni fil-bnedmin. Diversi gruppi użaw stimulazzjoni mhux invażiva (eż. stimulazzjoni transkranjali ta' kurrent dirett jew stimulazzjoni manjetika transkranjali) waqt SWS. L-għoti ta 'stimulazzjoni ritmika fil-frekwenza ta' mewġ bil-mod endoġenu wassal għal żieda fl-attività tal-mewġ bil-mod kemm f'testijiet ta 'ċirku miftuħ kif ukoll magħluq (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Relattivament ftit studji li ttestjaw il-kapaċità ta 'stimulazzjoni mhux invażiva li tevoka mewġ bil-mod eżaminaw ukoll l-impatt ta' dan l-intervent fuq il-memorja; madankollu, meta-analiżi ta 'dawn l-istudji tissuġġerixxi li bħala medja hemm benefiċċju pożittiv għall-memorja b'din il-manipulazzjoni (Barham et al., 2016). L-istimulazzjoni sensorja, speċjalment il-fqigħ ritmiċi ta’ storbju mogħtija fil-medda tal-frekwenza bil-mod, wasslet ukoll għal żieda fl-attività tal-mewġ bil-mod (Bellesi et al., 2014), b’mill-inqas studju wieħed li jirrapporta titjib tal-memorja konkomitanti (Ngo et al. , 2013).

Flimkien, dawn l-istudji mhux invażivi dwar annimali gerriema u umani jissuġġerixxu li l-istadju ta 'konsolidazzjoni tal-memorja huwa mira potenzjali għat-titjib tal-memorja fit-tul. Il-ħila li tosserva u tirrispondi f'ħin reali għal karatteristiċi ta' l-ippocampal lokali ta' l-irqad—li ma jistgħux jitkejlu jew jiġu mmirati b'mod mhux invażiv—kif ukoll li tintervjeni direttament f'punti differenti fi ħdan iċ-ċirkwiti ta' l-ippocampal-entorhinal-neocortical tagħmel reġistrazzjoni u stimulazzjoni profonda tal-moħħ. waqt l-irqad triq speċjalment promettenti għal tali titjib.

Parametri ta' Stimulazzjoni

Il-forma tal-mewġ tal-istimulazzjoni x'aktarx hija fattur fis-suċċess tal-istimulazzjoni biex tinduċi bidliet fil-memorja. Il-parametri ta 'stimulazzjoni jistgħu jvarjaw minn stimulazzjoni kontinwa ta' frekwenza għolja sa anke polz wieħed. Immudellat wara s-suċċess tal-applikazzjoni tad-DBS fil-marda ta 'Parkinson, ħafna studji applikaw stimulazzjoni kontinwa ta' frekwenza għolja f'130 Hz. Il-maġġoranza ta 'dawn l-istudji jew ikkunsidraw l-effetti fit-tul ta' stimulazzjoni ta 'frekwenza għolja f'pazjenti b'AD jew eżaminaw bidliet fil-markaturi molekulari tal-memorja, mard, u attività newronali f'mudelli tal-annimali. Ir-riċerka tal-mudell tal-annimali spiss tidher promettenti— bi preżenza akbar ta’ cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) u BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015) ., 2015, Mann et al., 2018) ċelluli, livelli ogħla ta 'Acetylcholine (Hescham et al., 2016), rispons BOLD imtejjeb (Ross et al., 2016), markaturi mnaqqsa ta' patoloġija tal-mard (Mann et al., 2018) , Leplus et al., 2019), u anke xi titjib fl-imġieba (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Sfortunatament, bidliet fl-imġieba korrispondenti ġeneralment ma seħħewx fil-bnedmin (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Sforzi biex tittejjeb il-memorja ta 'oġġetti speċifiċi ġeneralment immiraw frekwenzi ta' stimulazzjoni li jirriflettu ritmi endoġeni prominenti fl-ippokampus: stimulazzjoni ta '50 Hz hija fil-medda ta' ritmu gamma endoġenu, filwaqt li stimulazzjoni 5-10 Hz hija maħsuba biex timita l-frekwenza theta. Ir-riżultati ġew varjati fost dawn il-protokolli, bl-istimulazzjoni tal-frekwenza theta aktar spiss turi titjib (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) u qasma ta 'stimulazzjoni ta' 50 Hz bejn li juri indeboliment (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren u Wilson, 1985) u titjib (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass u Manns, 2015, Fell et al., 2013). Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-approċċi billi tbejtu polz ta’ stimulazzjoni ta’ frekwenza ogħla f’ritmu ta’ frekwenza baxxa kien approċċ promettenti fl-annimali gerriema (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), ħafna drabi jwassal għal titjib tal-memorja meta frekwenza baxxa jew għolja. -stimulazzjoni tal-frekwenza naqset milli tagħmel dan (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). Fil-bnedmin, l-istimulazzjoni tat-tifqigħ tat-theta għadha mhix studjata sew iżda wriet riżultati inizjali promettenti (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Fattur importanti ieħor tal-forma tal-mewġ ta 'stimulazzjoni hija l-amplitudni tal-kurrent ta' stimulazzjoni. Halgren wera li stimulazzjoni b'saħħitha biżżejjed biex tikkawża wara l-iskariki ikkawżat indeboliment tal-memorja (Halgren u Wilson, 1985). Bosta studji, għalhekk, għażlu amplitudnijiet ta 'stimulazzjoni eżatt taħt il-limitu ta' wara l-ħruġ. Għalkemm il-varjabbiltà f'parametri ta 'stimulazzjoni oħra tipprekludi meta-analiżi tal-effett tal-amplitudni, huwa notevoli li ħafna mill-istudji li fihom l-istimulazzjoni kkawżat indeboliment tal-memorja użaw dan l-approċċ, u applikaw amplitudnijiet ta' stimulazzjoni fil-milliampere aktar milli l-firxa tal-mikroampere. Spjegazzjoni waħda possibbli għal dan l-effett tista 'tkun li l-istimulazzjoni ta' amplitudni għolja x'aktarx tinibixxi l-isparar newronali, anke diversi ċentimetri mis-sit ta 'stimulazzjoni (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Żmien Relattiv għall-Attività tal-Moħħ

Jekk l-istimulazzjoni hija biex ittejjeb il-memorja, x'aktarx taħdem billi taġixxi flimkien mal-mekkaniżmi tal-memorja naturali tal-moħħ. Strateġiji ta’ ċirku magħluq li jqisu l-attività tal-moħħ li għaddejja intużaw b’mod effettiv fi studji fuq l-annimali, bħat-titjib tal-memorja billi tissakkar temporanjament stimulazzjoni għal ripples ta’ mewġ qawwi (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) jew immirar fażi partikolari ta’ ritmi endoġeni (Siegle u Wilson, 2014). Kien hemm numru relattivament żgħir ta 'studji ta' stimulazzjoni b'ċirku magħluq fil-memorja tal-bniedem. Studji inizjali jinkludu metodi ta 'ċirku magħluq li jqisu mudelli ta' spiking (eż. Hampson et al., 2018) jew stati tal-moħħ derivati ​​mid-dejta (Ezzyat et al., 2017, 2018). S'issa, dawn il-metodi ta 'ċirku magħluq jidhru promettenti għat-titjib tal-memorja, iżda se jkunu meħtieġa aktar studji biex jikkonfermaw u jirfinaw dawn il-metodi.

Il-formazzjoni tal-memorja tinvolvi mekkaniżmi ta 'plastiċità sinaptika li jeħtieġu koordinazzjoni ta' potenzjali ta 'azzjoni madwar popolazzjonijiet newronali. Fil-bnedmin, Rutishauser u l-kollegi (2010) wrew li l-kodifikazzjoni tal-memorja ta’ suċċess fil-bnedmin hija mbassra permezz ta’ koordinazzjoni stretta tal-ispike timing mal-oxxillazzjoni theta lokali L-istimulazzjoni mmirata lejn ħin preċiż relattiv għar-ritmi tal-moħħ li għaddejjin hija strateġija li għadha ma ġietx ittestjata fid-DBS tal-bniedem. Madankollu, l-akkoppjar tal-amplitudni tal-fażi bejn il-meded ta 'frekwenza jidher li huwa importanti fil-memorja umana (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) u l-irqad (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Evidenza minn annimali gerriema tindika wkoll li l-kodifikazzjoni u l-irkupru jistgħu jkunu attivi f’fażijiet distinti taċ-ċiklu theta (Hasselmo et al., 2002) jew frekwenza ta’ gamma (Colgin et al., 2009), li jissuġġerixxu li l-immirar tal-fażi jew il-frekwenza xierqa jista’ jamplifika. l-effetti tal-istimulazzjoni. L-immirar ta’ ritmi ta’ rqad speċifiċi permezz ta’ sistemi ta’ ċirku magħluq intwera li huwa l-aktar effettiv biex tittejjeb il-konsolidazzjoni permezz ta’ stimulazzjoni tas-smigħ (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

X’QED NIMMODULAW?

Il-memorja hija fenomenu b’diversi aspetti li jeżisti f’forom differenti (Squire, 2004) u fuq skali ta’ żmien differenti. Anke fi ħdan id-dominju tal-memorja dipendenti mill-hippocampal, hemm varjazzjonijiet multipli li għandhom jiġu kkunsidrati. Metodi li jimmodulaw il-memorja ta 'rikonoxximent, pereżempju, jista' ma jkollhomx effetti simili fuq l-irtirar b'xejn. Anke fi ħdan dominju wieħed, l-effetti tal-istess paradigma ta 'stimulazzjoni jistgħu jvarjaw mal-materjal li għandu jiġi rikonoxxut (bħal uċuħ vs kliem) (Lacruz et al., 2010). Kompiti li jiddependu primarjament fuq l-ipproċessar verbali vs viżiv jistgħu jiġu lateralizzati b'mod differenzjat fl-ipproċessar tal-bniedem (Smith u Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), b'tali mod li l-emisfera tal-kunsinna ta 'stimulazzjoni tkun importanti. (Titiz et al., 2017).

Li tinsa huwa proċess li jseħħ maż-żmien. Jekk benefiċċju tal-memorja ta 'stimulazzjoni kien relatat mal-protezzjoni mit-tinsa, dawn il-benefiċċji jistgħu jiġu moħbija jekk it-test tal-memorja jitwettaq malajr wisq wara t-tagħlim. L-istimulazzjoni tal-amigdala, pereżempju, ma wriet l-ebda bidla apparenti fil-prestazzjoni fil-memorja għal test tal-memorja immedjata iżda tejbet il-memorja ta 'rikonoxximent wara dewmien ta' ġurnata kemm fil-bnedmin kif ukoll fil-firien (Inman et al., 2018, Bass and Manns, 2015) . Bl-istess mod, jekk l-istimulazzjoni tikkawża bidliet molekulari li jtejbu l-memorja, l-għoti taż-żmien biex dawn il-bidliet iseħħu jista 'wkoll jikxef effetti li ma jkunux ovvji fuq test immedjat. Per eżempju, ġrieden b'saħħithom li jirċievu stimulazzjoni entorrinali sitt ġimgħat qabel

għall-kodifikazzjoni kellu strateġiji ta' tfittxija mtejba fuq il-labirint tal-ilma Morris wara dewmien ta' 4-ġimgħa; dawn l-iskali ta 'żmien huma konsistenti mal-ħin meħtieġ għal żieda indotta mill-istimulazzjoni fin-newroġenesi biex taffettwa l-memorja ta' avveniment prossimali (Stone et al., 2011). Għalhekk, studji futuri għandhom isegwu pazjenti għal perjodi itwal ta 'żmien.

Diversi kundizzjonijiet patoloġiċi differenti jistgħu jwasslu għal memorja indebolita, inklużi dimenzja, epilessija u korriment trawmatiku fil-moħħ. Kull waħda tiġi bil-kawża sottostanti tagħha stess, u li timmira speċifikament il-bidliet newrali sottostanti ta 'kull kundizzjoni tista' tkun kritika għal interventi ta 'suċċess. Xi drabi huwa diffiċli li tissepara l-effett tal-istimulazzjoni fuq il-proċess tal-marda u l-effett dirett tiegħu fuq il-funzjoni tal-memorja (eż., fl-AD, it-titjib tal-proċessi tal-memorja vs it-tnaqqis tal-progressjoni tal-marda). F'pazjenti bl-epilessija, mekkaniżmu wieħed li jidher li jħalli impatt fuq il-memorja huwa meta l-iskariki interictal jinduċu avvenimenti fiżjoloġiċi, bħal magħżel irqad, f'ħinijiet mhux xierqa (Gelinas et al., 2016). F'każijiet bħal dawn, metodu ta 'stimulazzjoni b'ċirku magħluq immirat biex jissopprimi skariki interictal jista' jkun effettiv.

Avvanz relattivament reċenti fit-trattament tal-epilessija kien il-miġja ta 'apparati kronikament impjantabbli li jistimulaw b'mod ta' ċirku magħluq meta jiġu skoperti ċerti firem elettrografiċi (Figura 3A). Studju ta' segwitu ta' 2-sena ta' pazjenti bl-epilessija tal-lobu temporali b'apparat bħal dan sab żieda pjuttost żgħira (2 fil-mija) fil-punteġġi tal-memorja verbali (Loring et al., 2015).

DIREZZJONIJIET FUTUR

In-newromodulazzjoni tal-memorja umana ffokat primarjament fuq is-sistema hippocampal-entorhinal u n-netwerk wiesa 'tagħha ta' miri efferenti u afferenti. L-istudji sal-lum involvew varjabbiltà sostanzjali fil-karatteristiċi spazjali u temporali tal-intervent. Għalhekk huwa imperattiv li d-dejta tinqasam fost l-investigaturi, jiġu stabbiliti kriterji għall-monitoraġġ ta 'numru kbir ta' varjabbli rilevanti madwar iċ-ċentri ta 'riċerka (Suthana et al., 2018), u l-istudji jiġu ppjanati u interpretati f'assoċjazzjoni mill-qrib man-newroxjenza bażika. Iċ-ċirkwiti entorhinal-hippocampal huwa wieħed mill-aktar studjati estensivament tan-netwerks tal-moħħ kollha, li jipproduċu wħud mill-aktar korrelazzjonijiet impressjonanti bejn il-mekkaniżmi newronali u l-imġieba. Madankollu, għad hemm differenza sostanzjali bejn l-għarfien miksub mix-xjenza bażika u l-abbiltà li tapplikah biex jimmodula mekkaniżmi tal-memorja fil-bnedmin. Għalhekk, minkejja n-numru kbir ta 'pazjenti b'disturbi newroloġiċi li jaffettwaw il-memorja, aħna nagħtu attenzjoni kontra t-tnedija prematur ta' studji DBS kbar f'dan il-qasam u nirrakkomandaw studji adattivi iżgħar fejn varjabbli spazjotemporali ta 'modulazzjoni jistgħu jinbidlu aktar faċilment (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Hekk kif inħarsu lejn il-futur tal-modulazzjoni tal-memorja, irridu nikkunsidraw dak li qed nippruvaw nimodulaw. Ħafna mill-istudji sal-lum saru f'pazjenti b'disturbi newroloġiċi, kemm jekk epilessija jew AD, fejn il-memorja hija indebolita fi gradi differenti. Studji kroniċi li japplikaw stimulazzjoni kontinwa, bħall-istudji tal-fornix fl-AD, kellhom primarjament l-għan li jbiddlu l-proċess tal-marda li jikkawża l-indeboliment tal-memorja, filwaqt li studji akuti ffukaw fuq li jbiddlu b'mod temporanju l-attività newrali biex jippromwovu stat mnemoniku tal-moħħ. Dawn mhumiex approċċi esklużivi reċiprokament, madankollu. Pereżempju, jista 'jkun utli li jiġu inklużi studji akuti tal-memorja, fejn l-effetti momentarji tal-istimulazzjoni fuq il-memorja jistgħu jiġu ttestjati direttament, fil-popolazzjoni tal-pazjenti b'AD.

It-titjib tal-memorja x'aktarx jeħtieġ li wieħed juża l-mekkaniżmi tal-memorja naturali tal-moħħ b'mod aktar sfumat minn dak li diġà ġie ppruvat. L-amplitudni tal-istimulazzjoni x'aktarx hija kritika għal jekk l-istimulazzjoni hijiex taġixxi bħala leżjoni jew spinta, b'amplitudnijiet ta 'livell fiżjoloġiku inqas probabbli li jinduċu inibizzjoni newronali mifruxa.

Għalkemm id-DBS ġie introdott bħala approċċ terapewtiku għall-Marda ta 'Parkinson bil-ħsieb li jista' jimita leżjoni, il-ħsieb attwali jadotta approċċ modulatorju għan-netwerk tal-muturi anormali sottostanti s-sintomi tal-marda. Il-modulazzjoni tal-konjizzjoni b'mod ġenerali, u l-memorja b'mod partikolari, jistgħu jkunu aktar ta 'sfida peress li l-valutazzjoni tal-varjabbli modulati hija ħafna inqas ovvja kemm għall-pazjent kif ukoll għat-tabib meta mqabbla ma' varjabbli bil-mutur ċari bħal rogħda jew riġidità. Barra minn hekk, f'mard bħall-PD u l-epilessija, l-għan tal-istimulazzjoni huwa li twaqqaf jew itaffu r-ritmi anormali tal-moħħ oxxillatorji li jiġġeneraw sintomi, filwaqt li, fil-każ tal-memorja, l-għan huwa li tiffaċilita l-attività tan-netwerk newronali li twassal għall-memorja. Il-kisba ta 'dan x'aktarx teħtieġ irfinar tal-parametri ta' stimulazzjoni 'l bogħod mill-protokolli ta' stimulazzjoni ta 'frekwenza għolja li ġew użati s-soltu għad-DBS, b'enfasi fuq l-identifikazzjoni ta' parametri li jwasslu għal bidliet fiżjoloġiċi li huma konsistenti mal-prestazzjoni tal-memorja pożittiva.

Għad fadal xogħol sostanzjali biex jiġu vverifikati l-effetti fiżjoloġiċi tal-protokolli ta 'stimulazzjoni riveduti hawn, peress li ħafna studji jirrappurtaw biss effetti fuq l-imġieba. Fost dawk li rrappurtaw effetti fiżjoloġiċi, bidla fil-qawwa gamma, forsi riflessjoni ta’ potenzjali ta’ azzjoni, jew akkoppjar theta-gamma hija komuni (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Fir-rigward tat-titjib tal-kodifikazzjoni permezz tal-istimulazzjoni entorrinali, ġie propost li l-mekkaniżmu sottostanti jinvolvi r-reset tar-ritmi indiġeni tal-ippokampus tal-bniedem (Suthana et al., 2012) jew it-training ta 'newroni fis-subfields tal-hippocampal (Diamantaki et al., 2012). 2018). Ix-xogħol fil-futur għandu wkoll jiċċara ċ-ċirkostanzi li fihom l-istimulazzjoni tinfluwenza direttament is-spiking newronali, timmodula l-eċitabbiltà tal-istrutturi downstream, tdaħħal l-isparar newronali lejn koerenza, jew tinduċi potenzjal fit-tul (LTP). Pereżempju, l-użu ta 'stimulazzjoni theta-burst tal-mogħdija perforanti (Titiz et al., 2017) jista' jtejjeb il-kodifikazzjoni permezz tal-LTP fis-subfields tal-hippocampal. Il-ħila li tirrekordja fuq mikro-wajers u tirrifjuta artifatti ta 'stimulazzjoni ppermettiet li jiġu segwiti forom ta' mewġ ta 'spiking bejn perjodi ta' stimulazzjoni u mhux stimulazzjoni (O'Shea u Shenoy, 2018), li se jipprovdu għarfien siewi dwar l-effetti immedjati u mdewma ta 'stimulazzjoni fuq individwali. reazzjonijiet newronali.

Hekk kif studji bikrija spjegaw żoni tal-moħħ involuti f'funzjonijiet konjittivi partikolari, studji aktar ġodda jistgħu jużaw stimulazzjoni biex ikomplu nifhmu l-mekkaniżmi newrali sottostanti l-memorja, peress li l-istimulazzjoni elettrika tista 'tindirizza l-kawżalità aktar milli sempliċi korrelazzjoni. Pereżempju, El-Kalliny u l-kollegi (2019) wrew relazzjoni bejn il-prestazzjoni tal-memorja u drift gradwali fil-qawwa spettrali ta 'frekwenza baxxa fil-lobu temporali, imbagħad wrew li l-użu ta' stimulazzjoni elettrika biex jibdel din il-prestazzjoni tal-memorja modulata drift kif xieraq. Bl-istess mod, l-evalwazzjoni ta 'kif il-mudelli ta' attività tal-hippocampal ġew modulati permezz ta 'mikrostimulazzjoni li tejbet jew naqset milli ttejjeb l-ispeċifiċità tal-memorja (Titiz et al., 2017) tista' titfa' dawl fuq it-teoriji tas-separazzjoni tal-mudell tal-ippocampal uman.

Studji bħal dawn jenfasizzaw l-importanza tad-djalogu bejn ix-xjenza bażika tal-memorja u l-modulazzjoni tagħha permezz ta 'stimulazzjoni elettrika. L-identifikazzjoni tal-effetti fiżjoloġiċi differenti tal-istimulazzjoni meta l-memorja tkun imsaħħa jew imfixkla se tipprovdi għarfien dwar il-mekkaniżmi tal-memorja, filwaqt li aktar fehim tal-firem ta 'memorja ta' suċċess vs memorja mingħajr suċċess se jipprovdi punti ta 'referenza li magħhom jiġi ttestjat id-disinn ta' protokolli ta 'stimulazzjoni. Studju reċenti wera li l-istimulazzjoni tal-kortiċi cingulate posterjuri żiedet il-qawwa gamma fl-ippokampus, iżda r-riżultat fl-imġieba kien indeboliment tal-memorja, li jindika li żieda fl-attività tal-hippocampal tista 'mhux neċessarjament tagħti titjib fil-memorja (Natu et al., 2019) . B'mod ġenerali, allura, evidenza konverġenti minn studji multipli li jirrappurtaw mhux biss l-effetti ta 'l-imġieba iżda wkoll fiżjoloġiċi ta' stimulazzjoni tista 'ttejjeb il-fehim tagħna tal-proċessi tal-memorja u kif intejbuhom.

L-użu ta 'metodi ta' ċirku magħluq biex jikkalkula u jagħti kodiċijiet newrali xierqa direttament lill-ippokampus jista 'jkun aktar effettiv minn stimulazzjoni esterna fissa iżda se jeħtieġ fehim ħafna aktar ċar tal-kodiċi newrali indiġeni tal-ippokampus uman (Hampson et al., 2018). Fin-nuqqas ta 'tali mudell, l-immirar ta' stimulazzjoni lejn passaġġi tal-materja bajda jista 'jkun approċċ aktar fiżjoloġiku għall-manipulazzjoni tal-attività tal-hippocampus u biex jitnaqqas it-tfixkil għall-komputazzjonijiet newronali li għaddejjin fis-saffi taċ-ċelluli tal-hippocampus (Titiz et al., 2017), Bl-użu ferrovija kostanti ta 'stimulazzjoni ta' frekwenza għolja li tvarja minn 50 Hz sa 200 Hz, kif intuża f'diversi studji sal-lum, tista 'tkun ibbażata fuq is-suppożizzjoni wiesgħa li frekwenzi bħal dawn jirreklutaw ċelluli singoli f'reġjuni fil-mira fi ħdan iċ-ċirkwiti hippocampus-entorhinal. L-għażla ta 'forma ta' mewġ ta 'stimulazzjoni aktar fiżjoloġika, bħal frekwenzi nested, tista' ttejjeb l-akkoppjar theta-gamma, jew mudelli oxxillatorji oħra rilevanti għall-memorja. B'mod ġenerali, aktar ma l-istimulazzjoni timita l-proċessi indiġeni tal-memorja fiżjoloġika, iktar ikun probabbli li tkun effettiva biex ittejjeb il-memorja.

Sfida ewlenija għall-qasam se tkun it-traduzzjoni tas-sejbiet minn esperimenti għal żmien qasir fi trattamenti kroniċi effettivi ta 'nies li qed ibatu minn indeboliment tal-memorja. L-ewwel pass huwa li tiżdied il-cross-talk bejn l-istudji tal-memorja għal żmien qasir ma 'pazjenti bl-epilessija u l-istudji fuq żmien itwal ta' pazjenti b'impjanti kroniċi għal AD jew epilessija. Pazjenti bl-epilessija li jkunu qed jiġu stimulati għall-memorja għandhom jiġu segwiti għal perjodi itwal ta' żmien biex jippermettu l-monitoraġġ tal-effetti tal-istimulazzjoni, bħal dawk indotti minn bidliet molekulari, li jistgħu jieħdu ż-żmien biex joħorġu. Bil-maqlub, l-użu ta 'parametri naturalistiċi u f'ċirku magħluq f'pazjenti li jkunu għaddejjin minn stimulazzjoni kronika, aktar milli jiffoka esklussivament fuq l-għan li jnaqqas il-progressjoni tal-marda, jista' jżid l-effikaċja tiegħu għat-titjib tal-memorja (Senova et al., 2018). Pazjenti b'epilessija tal-lobu temporali li rċevew newrostimulaturi impjantati b'mod kroniku, bħan-newrostimulatur li jirrispondu (RNS; Figura 3A), forsi popolazzjoni ta' suġġett ideali għal dawn l-istudji crossover, peress li r-rispons fiżjoloġiku tagħhom għal testijiet ta' stimulazzjoni u memorja jista' jiġi rreġistrat fuq medda twila ta' żmien. .

Sfida oħra għall-iżvilupp ta’ apparat newroprostetiku vijabbli se tkun it-trasformazzjoni minn esperimenti ta’ memorja kkontrollati sewwa—fejn l-istimulazzjoni u l-kompiti jistgħu jiġu akkoppjati bir-reqqa—għall-applikazzjoni ta’ stimulazzjoni xierqa matul il-proċess kontinwu.

esperjenzi tal-ħajja ta’ kuljum. L-użu ta' mudelli ta' ċirku magħluq għad-derivazzjoni taż-żmien ta' intervent billi janalizza stati tal-moħħ (eż. Ezzyat et al., 2017, 2018) jew tivvaluta talbiet esterni speċifiċi u attwat l-istimulazzjoni elettrika kif xieraq jista' jkun strateġiji utli. Bħalissa huwa diffiċli li wieħed jipprevedi metodu għall-iskoperta awtomatika ta 'jekk individwu jiġix sfidat bil-kodifikazzjoni jew l-irkupru ta' informazzjoni. Għalhekk, strateġiji li jimmiraw il-kodifikazzjoni u l-irkupru b'mod differenzjat jistgħu jkunu diffiċli biex jinkisbu. Madankollu, hekk kif ir-riċerka timxi 'l quddiem, nistgħu nsibu markaturi newrali ta' kodifikazzjoni jew intenzjoni jew ħtieġa ta 'rkupru. Sadanittant, wieħed jista 'jipprevedi li jagħti kontroll lill-utenti ta' apparat stess, li jippermettilhom jagħżlu modalità ta '"tagħlim" versus modalità "recall/testing".

Strateġija ewlenija promettenti għan-newromodulazzjoni tal-memorja tista 'tinvolvi t-titjib tal-konsolidazzjoni waqt l-irqad ibbażata fuq il-kejl ta' bijomarkaturi ta 'attività newrali li jseħħu spontanjament, bħal mewġ bil-mod, magħżel u tmewwiġ. B'mod ġenerali, l-irqad jipprovdi perjodu ta 'żmien relattivament stabbli b'input ambjentali limitat u attività elettrika dekodifikabbli u għalhekk jista' jkun misjur għan-newromodulazzjoni biex ittejjeb il-konsolidazzjoni tat-traċċi tal-memorja.

Forsi l-fruntiera finali għan-newromodulazzjoni tal-memorja se tkun tirfina l-ispeċifiċità tal-modulazzjoni. Ħafna mill-istudji umani sal-lum involvew interventi biex itejbu l-kundizzjonijiet ġenerali għall-kodifikazzjoni ta 'informazzjoni ġdida. L-ispeċifiċità kienet limitata għat-tipi ta' memorja jew materjal ittestjat (eż., memorja spazjali, memorja għall-uċuħ jew listi ta' kliem, eċċ.). Iżda l-mistoqsija tibqa ': nistgħu nsaħħu jew saħansitra "nibdew" memorja speċifika magħżula? Bl-użu ta 'tekniki optoġenetiċi fl-annimali gerriema, kien possibbli li jiġu mmanipulati engrams magħżula, jiġifieri, is-subsett speċifiku ta' ċelluli tal-hippocampal li jżommu ċ-ċavetta għal memorja partikolari, u jattiva mġiba li tindika li ġiet indotta l-memorja (Ramirez et al., 2013) . Fi studju ieħor, l-istimulazzjoni waqt l-irqad NREM f'annimali gerriema ikkawżata mir-riattivazzjoni ta' ċellula ta' post partikolari, incepted memorja għal emozzjoni pożittiva f'post partikolari, evidenzjata mill-annimal li jippreferi dan il-post f'imġieba ta' qawmien sussegwenti (De Lavilléon et al., 2015 ).

Approċċi simili jistgħu joffru mhux biss il-bidu iżda wkoll it-tħassir ta 'memorji speċifiċi.

Konsiderazzjonijiet Etiċi: Opportunitajiet u Riskji

Diversi kwistjonijiet etiċi jinqalgħu meta jitqies l-użu ta 'stimulazzjoni profonda tal-moħħ għall-modifika tal-memorja. It-tħassib jista' fil-biċċa l-kbira jinqasam f'kunsiderazzjonijiet dwar in-natura invażiva tad-DBS u kwistjonijiet li għandhom x'jaqsmu ma' intervent estern fil-memorja ta' bniedem individwali. Bħala proċedura kirurġika, DBS iġorr riskji relattivament żgħar, anke f'pazjenti fraġli bħal pazjenti anzjani bil-Marda ta 'Alzheimer (Laxton et al., 2010). Dawn ir-riskji jinkludu prinċipalment infezzjoni u fsada, li jistgħu jirriżultaw f'defiċit newroloġiku. Bosta studji b'elettrodi ta 'fond intrakranjali multipli (SEEG) impjantati għal raġunijiet dijanjostiċi f'pazjenti bl-epilessija fejn aktar minn 10 elettrodi jistgħu jiġu impjantati b'mod komuni, juru rati baxxi ta' fsada jew infezzjoni intrakranjali (1-2 fil-mija) (Fenoy u Simpson, 2014).

Madankollu, bħala terapija invażiva li teħtieġ li ssir newrokirurġija, DBS għandha ssir b'kawtela. Tabilħaqq, aħna nagħtu attenzjoni kontra sforzi biex tiġi applikata DBS f'individwi b'saħħithom. Għalkemm instab li huwa sigur u tollerat tajjeb, anke għal użu fit-tul, jista 'jkun hemm riskji mhux previsti għal interventi kirurġiċi fil-parenkima tal-moħħ, inklużi effetti sekondarji newropsikoloġiċi mhux magħrufa possibbli (Kubu u Ford, 2007). Pereżempju, instab li d-dipressjoni hija effett sekondarju possibbli tal-użu tad-DBS fl-ANT għall-epilessija (Tröster et al., 2017). Mistoqsijiet etiċi addizzjonali madwar id-DBS ġeneralment jinkludu għażla tal-pazjent, kunsens infurmat, u ugwaljanza ta 'aċċess għal intervent bi prezz għoli (Bell et al., 2009, Unterrainer and Oduncu, 2015). Il-kwistjoni tal-kunsens infurmat hija waħda speċjalment rilevanti għall-każ ta 'espansjoni tad-DBS għat-trattament tad-dimenzja jew indeboliment konjittiv ieħor.

Il-modifika tal-memorja, speċjalment jekk tilħaq il-livell fejn memorji speċifiċi jistgħu jiġu manipulati, toħloq is-sett ta 'sfidi etiċi tagħha stess. Minħabba li l-memorji tagħna huma marbuta b'mod qawwi mas-sens ta' nfusna u ta' l-identità tagħna, il-modifika tal-memorja għandha implikazzjonijiet sinifikanti għall-awtonomija tagħna bħala bnedmin ħielsa. Qegħdin niġru f’era fejn il-memorja umana tista’ tiġi editjata?

Ċertament, wieħed bilkemm jista’ jargumenta kontra l-għoti ta’ spinta lill-memorja lil pazjent bil-Marda ta’ Alzheimer bikrija li jrid jibqa’ membru attiv u produttiv tal-ambjent tax-xogħol u tal-familja tiegħu. Tali "għajnuna għall-memorja" hija differenti minn għajnuna tas-smigħ jew impjant cochlear? Il-“biex jiftakar” għandu jiġi ttrattat b’mod differenti minn dak li “jibqa’ smigħ”? Anke meta niġu għall-manipulazzjoni ta 'memorji speċifiċi, jista' wieħed jargumenta kontra t-tħassir ta 'memorja noċiva f'individwu b'disturb ta' stress post-trawmatiku (PTSD), fejn il-kapaċità li tinsa jew inaqqas esperjenza trawmatika speċifika tista' ttaffi tbatija kbira?

Min-naħa l-oħra, min għandu jiddeċiedi taħt liema ċirkustanzi memorja tista 'tiġi editjata? Speċjalment jekk editjar bħal dan jista 'jinvolvi mhux biss id-dekodifikazzjoni u t-titjib tal-memorji umani iżda wkoll il-bidu u t-tħassir ta' memorji speċifiċi mixtieqa jew mhux mixtieqa? Kif il-modifika ta 'memorji singoli jinteraġixxu man-netwerk kollu tal-memorja? Tgħawweġ is-sens ta’ realtà u identità ta’ persuna? (Hui u Fisher, 2015, Liao u Sandberg, 2008). Dawn il-mistoqsijiet jistgħu jkunu ta’ tħassib speċjali fil-popolazzjonijiet vulnerabbli li għalihom huwa mmirat id-DBS, bħal dawk b’dimenzja, korriment fir-ras, jew PTSD. Jekk it-teknoloġiji tal-editjar tal-memorja javvanzaw b'mod sinifikanti, ikun importanti li jkun hemm salvagwardji biex jipprevjenu użu ħażin potenzjali, bħall-ħtieġa ta 'livelli multipli ta' skrutinju b'bidliet fil-protokolli ta 'stimulazzjoni. Wieħed irid ukoll jikkunsidra xenarji aktar sinister ta 'applikazzjonijiet żbaljati jew abbużivi ta' manipulazzjoni tal-memorja jew "hacking" tal-moħħ tal-bniedem għal skopijiet mhux terapewtiċi.

L-era preżenti tinvolvi l-iżvilupp mgħaġġel ta 'diversi teknoloġiji (Figura 3). Minn naħa waħda, apparati impjantati b'ċirku magħluq li jinteraġixxu mal-moħħ tal-bniedem fil-ħajja ta 'kuljum diġà qegħdin f'użu investigattiv kliniku jew avvanzat. Dawn jinkludu l-apparat ta’ Neurostimulation Responsive (RNS, NeuroPace), approvat mill-FDA għall-użu fl-epilessija, u l-RC plus S (Medtronic), li kapaċi jixxandar sinjali newrali onlajn f’individwi li jġibu ruħhom. Fl-istess ħin, apparat ta 'reġistrazzjoni u stimulazzjoni b'mijiet ta' elettrodi u eluf ta 'kanali ta' newron wieħed u dejta tal-potenzjal tal-kamp lokali diġà qed jintużaw fir-riċerka tal-annimali u jinsabu fuq l-għatba li jiġu tradotti għall-użu mill-bniedem. Dawn jinkludu s-sonda Neuropixel (Jun et al., 2017) u s-sonda impjantata robotikament ta 'Neuralink (Musk, 2019). L-ammont kbir ta 'dejta li dawn it-teknoloġiji se jipproduċu, flimkien mat-tlugħ inkredibbli tal-intelliġenza artifiċjali jista' jissarraf f'użu terapewtiku għall-manipulazzjoni tal-memorja, anke mingħajr fehim suffiċjenti tal-mekkaniżmi tal-moħħ sottostanti.

Hekk kif ir-riċerka u t-teknoloġija jkomplu jimbuttaw 'il quddiem il-prospett ta' titjib u modifika tal-memorja, għandna ninvolvu ruħna b'mod attiv f'dawn id-diskussjonijiet, billi ninkoraġġixxu etiċi, newroxjentisti, newroloġi, newrokirurgi, psikologi, inġiniera, dawk li jieħdu ħsiebhom, u ċittadini oħra kkonċernati biex jingħaqdu fil-konversazzjoni dwar il- l-aħjar modi biex tavvanza l-intervent responsabbli f'wieħed mill-pedamenti bażiċi tal-individwalità u l-awtonomija tal-bniedem, il-memorja tagħna.