Mitofaġija fl-Iskemija Ċerebrali U Korriment Iskemija/RiperfużjoniⅠ

puplesija iskemika hija marda ċerebrovaskulari severa b'mortalità u morbidità għolja. F'dawn l-aħħar snin, trattamenti ta 'riperfużjoni bbażati fuq tromboliżi u trombectomija huma ġestjoni ewlenin għal pazjenti ta' puplesija iskemika, u t-tieqa ta 'żmien ta' rikanalizzazzjoni ġiet estiża għal aktar minn 24 siegħa. Madankollu, bl-estensjoni tat-tieqa taż-żmien, ir-riskju ta 'korriment ta' iskemija/riperfużjoni (I/R) wara terapija ta 'riperfużjoni jsir sfida kbira għar-riżultati tal-pazjent. Il-korriment I/R iwassal għal mewt newronali minħabba l-iżbilanċ fil-provvista u d-domanda metabolika, li ġeneralment tkun relatata ma 'disfunzjoni mitokondrijali. Il-mitofaġija hija tip ta 'awtofaġija selettiva li tirreferi għall-proċess ta' eliminazzjoni awtofaġika speċifika ta 'mitokondrija bil-ħsara jew li ma tiffunzjonax biex tipprevjeni l-ġenerazzjoni ta' speċi ta 'ossiġnu reattiv eċċessiv (ROS) u mewt taċ-ċelluli sussegwenti. Avvanzi riċenti implikaw li r-rwol protettiv tal-mitofaġija fl-iskemija ċerebrali huwa assoċjat prinċipalment mal-effetti newroprotettivi tiegħu fil-korriment I/R. Din ir-reviżjoni tiddiskuti l-involviment tad-dinamika tal-mitokondrija u l-mitofaġija fil-patofiżjoloġija ta’ puplesija iskemika u korriment I/R b’mod partikolari, li tiffoka fuq il-potenzjal terapewtiku tar-regolamentazzjoni tal-mitofaġija u l-possibbiltà li jintużaw interventi relatati mal-mitofaġija bħala approċċ addizzjonali għall-estensjoni tal-ħin newroprotettiv. wara puplesija iskemika.

Ikklikkja biex tiċċekkja d-doża ta' cistanche għal puplesija iskemika

Kliem ewlieni: mitofaġija, disfunzjoni mitokondrijali, puplesija iskemika, iskemija/korriment ta 'riperfużjoni (korriment I/R), terapija ta' rikanalizzazzjoni, it-tieqa terapewtika

INTRODUZZJONI

Puplesija hija bidu f'daqqa ta 'disturbi fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm ċerebrali kkawżati minn infart ċerebrali jew emorraġija (Shi et al., 2021). Skont iż-żona tal-moħħ affettwata, il-pazjenti jistgħu jippreżentaw sintomi differenti, fosthom l-aktar komuni huma l-bidu akut ta 'dgħjufija f'naħa waħda tal-ġisem u kapaċità mnaqqsa tat-taħdit (Nor et al., 2005). Il-puplesija hija l-ħames kawża ewlenija tal-mewt skont l-American Heart Association (AHA). Madwar 795,000 persuna jsofru jew minn puplesiji ġodda jew rikorrenti kull sena (Virani Salim et al., 2020). Hemm żewġ tipi ewlenin ta 'puplesija: puplesija iskemika u puplesija emorraġika. Fil-puplesija iskemika, il-fluss tad-demm huwa mblukkat minn trombożi ffurmata madwar il-plakki aterosklerotiċi miksura fl-arterja, filwaqt li puplesija emorraġika ġeneralment tirriżulta minn fsada kkaġunata minn ksur tal-vini tad-demm.

Il-puplesija iskemika tammonta għal madwar 87 fil-mija tal-każijiet kollha tal-puplesija. Għalhekk huwa taħt attenzjoni kbira fir-riċerka u l-prattika klinika. Il-fluss tad-demm imblukkat iwassal għal nuqqas ta 'ossiġnu u nutrijenti, li jwassal għal kaskata iskemika fil-moħħ. Il-produzzjoni ta 'adenosine triphosphate (ATP) tkun imfixkla, li ħafna drabi hija sitwazzjoni letali għal ċelloli tal-moħħ vulnerabbli li huma dipendenti ħafna mill-enerġija. Fid-dettall, in-nuqqas fil-ġenerazzjoni tal-ATP jista 'jirriżulta fl-attività mdgħajfa ta' kanali tal-joni li jiddependu mill-ATP, inklużi l-kanali tas-sodju, u b'hekk jikkawża iperosmolarità intraċellulari (Deb et al., 2010). Ukoll, żieda fir-respirazzjoni anerobika waqt iskemija tipproduċi l-aċidu lattiku tal-prodott sekondarju, li jwassal għal aċidożi metabolika. Alternazzjonijiet severi fil-bilanċ tal-jone jistgħu jikkawżaw edema ċitotossika, u jfixklu l-attività tar-riċettur tal-glutamate, li eventwalment tagħmel ħsara lid-DNA u proteini strutturali, jew saħansitra twassal għal mwiet taċ-ċelluli (Nishizawa, 2001; Deb et al., 2010). Bidliet newropatoloġiċi irriversibbli fin-newroni ġeneralment iseħħu fi żmien 20-30 min wara l-iskemija (Ordy et al., 1993).

Trattamenti ta' riperfużjoni li jimmiraw li jirrestawraw il-fluss tad-demm u l-ossiġnu fiż-żona iskemika qabel il-ħsara newronali, huma l-ġestjoni primarja għal pazjenti ta 'puplesija iskemika fil-klinika. L-attivatur tal-plażminoġen tat-tessut ġol-vini (IV tPA) huwa l-uniku aġent trombolitiku approvat mill-FDA għat-trattament ta 'puplesija akuta. Evidenza preċedenti tissuġġerixxi li turi biss titjib kliniku sinifikanti meta jingħata fi żmien 3 sigħat wara l-iskemija (Kwiatkowski et al., 1999). Studju ta 'prova randomized ieħor imwettaq fl-2017 indika li terapiji ġol-vini fi żmien 6 sigħat għadhom jibbenefikaw minn tħassib dwar is-sigurtà (Berkhemer et al., 2014). Trombectomy mekkanika, proċedura kirurġika biex tneħħi t-trombożi mill-arterji, hija terapija oħra ta 'riperfużjoni użata b'mod komuni. It-trombektomija hija effiċjenti biex tnaqqas id-diżabilità wara l-puplesija, għalkemm l-effikaċja u s-sigurtà tagħha jistgħu jiġu żgurati biss fi żmien 8 sigħat wara l-bidu tal-puplesija (Jovin et al., 2015). F'dawn l-aħħar snin, żewġ provi kliniċi ta' kwalità għolja li jiffokaw fuq rikanalizzazzjoni mdewma jindikaw li t-trattament ta' riperfużjoni mogħti f'24 siegħa jew saħansitra aktar tard wara l-bidu tal-puplesija għadu juri xi pronjosi mtejba f'pazjenti magħżula, u b'hekk testendi t-tieqa terapewtika għal 24 siegħa f'popolazzjonijiet speċifiċi ta' pazjenti. (Ragoschke-Schumm u Walter, 2018).

Madankollu, it-trattamenti attwali kollha għandhom il-limitazzjoni ewlenija li jżidu r-riskju ta 'emorraġija intrakranjali (ICH) meta jingħataw barra mit-tieqa terapewtika, li tista' tkompli tagħmel ħsara lit-tessut tal-moħħ. Din il-korriment sussegwenti wara terapija ta 'riperfużjoni tissejjaħ korriment ta' iskemija/riperfużjoni (I/R), proċess li jinvolvi produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv indotta mir-riossiġenazzjoni (ROS), tagħbija żejda tal-kalċju, u ħsara fit-tessuti. Għalhekk, l-estensjoni tat-tieqa taż-żmien tar-riperfużjoni wara puplesija iskemika filwaqt li tipprovdi newroprotezzjoni hija estremament importanti għall-ġestjoni tal-mard. L-awtofaġija hija proċess naturali li jiddegrada organelli u proteini mhux meħtieġa jew bil-ħsara biex iżżomm l-omeostasi ċellulari. L-awtofaġija tista 'tiġi attivata wara puplesija iskemika meta ċ-ċelloli tal-moħħ ikunu esposti għar-riskju ta' defiċjenza ta 'ossiġnu u nutrijent. Biex tkun aktar speċifika, deprivazzjoni ta 'ossiġnu-glukożju tistimula ż-żieda fil-proporzjon AMP/ATP, li hija attivatur għall-mogħdija AMPK (Oakhill et al., 2011; Jiang et al., 2018). Ir-regolazzjoni 'l fuq tal-mogħdija AMPK tista' għalhekk tibda awtofaġija permezz ta' attivazzjoni diretta tal-kumpless ULK permezz tal-fosforilazzjoni ta' Ser 317 u Ser 777, jew attivazzjoni indiretta ta 'ULK billi tinibixxi l-attività ta' mTOR, peress li mTOR irażżan l-attivazzjoni ta 'Ulk1 billi fosforilazzjoni ta' Ulk1 Ser 757 u tfixkel il- interazzjoni bejn Ulk1 u AMPK (Egan et al., 2011; Kim J. et al., 2011).

Riċerka preċedenti turi riżultati kontroversjali dwar ir-rwol tal-awtofaġija wara puplesija iskemika. Xi studji juru li l-awtofaġija tipprovdi newroprotezzjoni u ttejjeb ir-riżultati kliniċi billi tnaqqas b'mod sinifikanti l-ħsara iskemika għan-newroni, glia u ċelluli endoteljali (Papadakis et al., 2013; Jiang et al., 2015; Dai et al., 2017). Sadanittant, sejbiet oħra jissuġġerixxu li l-awtofaġija żejda tista 'tkun ta' ħsara għaċ-ċelloli tal-moħħ (Li et al., 2017; Mo et al., 2020). Fil-qosor, minkejja l-evidenza kontroversjali, huwa ġeneralment miftiehem li l-awtofaġija moderata hija protettiva, filwaqt li l-awtofaġija eċċessiva tista 'tikkontribwixxi għall-mewt taċ-ċelluli waqt iskemija (Mo et al., 2020).

Il-prekondizzjonament iskemiku (IPC), strateġija li tuża perjodi qosra ta’ okklużjoni vaskulari u riperfużjoni biex tipprevjeni avvenimenti iskemiċi tal-fetu u rikanalizzazzjoni, tista’ tattiva l-programm newroprotettiv fil-moħħ billi tiskatta l-awtofaġija adattiva li timmira l-organelli bil-ħsara u ttaffi l-istress ossidattiv fil-puplesija iskemika akuta ( Yang et al., 2020; Ajoolabady et al., 2021). Barra minn hekk, iskemija ċerebrali wara l-kondizzjonament, li jnaqqas l-awtofaġija ħażina billi tapplika perjodi qosra ta’ riperfużjoni interrotti minn iskemija fil-bidu tar-rikanalizzazzjoni, ġie indott biex irażżan il-korriment tar-riperfużjoni, li jindika r-rwol protettiv tiegħu fit-trattament ta’ puplesija iskemika (VintenJohansen, 2017; Ajoolabady et al. ., 2021). Il-mitofaġija, tip ta 'awtofaġija selettiva, tista' tneħħi mitokondrija li ma tiffunzjonax. Il-mitokondrija għandhom rwol ċentrali fil-produzzjoni tal-enerġija ċellulari, il-manutenzjoni tal-omeostażi tal-kalċju u r-regolamentazzjoni tal-ROS. Disfunzjoni mitokondrijali tista 'żżid l-istress ossidattiv u l-ħsara ċellulari (Liu, 1999; Indo et al., 2007).

Il-mitofaġija taħdem prinċipalment bħala kontroll tal-kwalità mitokondrijali permezz tat-tneħħija tal-mitokondrija bil-ħsara. Fil-mammiferi, il-mitokondrija li ma tiffunzjonax tista’ titneħħa jew permezz tal-mogħdija ta’ ubikwitinazzjoni ROŻA1- dipendenti fuq Parkin jew permezz tal-attivazzjoni ta’ riċetturi tal-mitofaġija, u b’hekk titnaqqas il-ġenerazzjoni ta’ ROS mill-mitokondrija (Lemasters, 2005) u tipproteġi ċ-ċelloli kontra niċeċ mhux favorevoli (Huang et al. ., 2011).

Taħt il-kundizzjoni ta 'puplesija iskemika, mitokondrija li ma tiffunzjonax ħażin iżid ir-rilaxx ta' fatturi pro-apoptotiċi inkluż ċitokromu ċ, biex jinduċu mwiet taċ-ċelluli fiż-żona affettwata (Jürgensmeier et al., 1998; Lemasters, 2005). Ta’ min jinnota li l-mitofaġija jista’ jkollha effetti differenti matul l-ewwel fażi iskemika u wara l-fażi ta’ riperfużjoni. Studji indikaw li l-mitofaġija teżerċita r-rwol protettiv tagħha prinċipalment matul il-fażi ta 'riperfużjoni (Kumar et al., 2016).

F'dawn l-aħħar snin, ir-rwol tal-mitofaġija fi puplesija akuta ġie studjat b'mod estensiv. Il-biċċa l-kbira tal-istudji jindikaw rwol ta 'newroprotezzjoni tal-mitofaġija biex itaffi l-ħsara tar-riperfużjoni permezz ta' mekkaniżmi multipli. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor ir-rwol tal-mitofaġija fil-puplesija iskemika u l-korriment I/R, u tipproponi interventi relatati mal-mitofaġija bħala approċċ miżjud għall-ġestjoni tal-puplesija iskemika. Ġew diskussi wkoll aġġornamenti dwar ir-rikanalizzazzjoni mdewma u l-involviment potenzjali tal-mitofaġija fiha.

MITOKONDRIA U MITOFAĠIJA

Il-mitokondrija huma organelli importanti li huma prinċipalment responsabbli għall-produzzjoni tal-enerġija. Madankollu, il-mitokondrija bil-ħsara tirrilaxxa ROS ta 'ħsara u ossidanti oħra, bħal H2O2 u peroxynitrite, fiċ-ċitoplasma u jikkawżaw ħsara lill-proteini, l-aċidu nukleari u l-membrani (Zhou et al., 2011). Agħar minn hekk, cytochrome c, proteina spazjali tal-intermembrana mitokondrijali, se tiġi rilaxxata taħt ħsara mitokondrijali severa, li tikkawża kaskata ta 'caspase u finalment apoptożi (Ott et al., 2002).

Għalhekk, degradazzjoni rapida tal-mitokondrija bil-ħsara hija meħtieġa għas-sopravivenza taċ-ċelluli. Il-mitofaġija hija proċess li matulu mitokondrija bil-ħsara jew li qed tixjieħ jiġu mgeżwra b'mod selettiv minn fagofori u jgħaddu minn degradazzjoni liżosomali biex iżommu l-omeostażi taċ-ċelluli u jipprevjenu l-apoptosi taċ-ċelluli. Il-mitofaġija tibda bil-formazzjoni tal-fagoforu, struttura tal-membrana iżolata mir-retikulu endoplasmiku. Phagophore imbagħad jirrikonoxxi mitokondrija bil-ħsara permezz ta 'adapters LC3 jew riċetturi LC3 u jaħrab mitokondrija bil-ħsara għal degradazzjoni awtosomali. Bħalissa, il-mogħdijiet tal-mitofaġija jikkonsistu f'żewġ tipi ewlenin: mogħdija medjata mill-ubiquitin u mogħdija medjata mir-riċettur (Figura 1).

Mogħdija Mmedjata mill-Ubiquitin

Il-proteina putative kinase 1 indotta minn PTEN (PINK1) u l-mogħdija ta 'ubiquitination medjata minn Parkin huma wħud mill-mekkaniżmi ta' mitofaġija l-aktar karatterizzati tajjeb. F'mitokondrija b'saħħitha, PINK1, serine/threonine kinase, jiġi importat miċ-ċitoplasma kontinwament u jgħaddi minn qsim mill-proteases mitokondrijali peptidase mitokondrijali-ipproċessar (MPP) u presenilin assoċjati rhomboid simili (PARL) (Greene et al., 2012). Fuq puplesija iskemika, il-membrana tal-mitokondrija hija depolarizzata, li tipprevjeni l-importazzjoni ta 'PINK1 u tirriżulta fl-akkumulazzjoni ta' PINK1 fuq il-membrana mitokondrijali. Bħala riżultat, l-attività kinase ta 'PINK1 full-length tinduċi fosforilazzjoni ta' E3 ligase Parkin, li jattiva l-funzjoni enżimatika ta 'Parkin u twassal għall-ubiquitination ta' diversi proteini mitokondrijali (Kazlauskaite et al., 2015). Sadanittant, PINK1 phosphorylate ubiquitin u jirriżulta fl-irbit ta 'ubiquitin fosforilata u Parkin, fejn l-attività ligase titjieb aktar (Koyano et al., 2014; Kazlauskaite et al., 2015).

Ladarba Parkin jiġi attivat, jikkonjuga partijiet ta' ubiquitin fuq il-proteini OMM, u b'hekk tiġi indotta l-mitofaġija. Xi proteini mitokondrijali ubikwitinati, bħal MFN1, huma degradati, li huwa essenzjali għall-fissjoni mitokondrijali u l-mitofaġija (Tanaka et al., 2010). Proteini oħra ubikwitinati jirreklutaw proteini adapter awtofaġiċi bħal optineurin (OPTN) u proteina tikek nukleari 52 (NDP52), li jankraw il-mitokondrija mmarkata mal-awtofagosoma permezz tal-motifi tar-reġjun ta’ interazzjoni LC3- (LIR) tagħha, u b’hekk tinbeda l-mitofaġija (Lazarou). et al., 2015). Barra minn hekk, PINK1 jista 'jirrekluta OPTN u NDP52 indipendentement mill-parkin, li sussegwentement jirrekluta diversi fatturi ta' bidu tal-awtofaġija, bħal unc51-bħal autophagy activating kinase 1 (ULK1), għall-medjazzjoni tas-sintesi u t-titwil tal-phagophore (Wong and Holzbaur, 2014; Lazarou et al., 2015). Ġew skoperti wkoll bosta ligażi E3 oħra li jibdew il-mitofaġija. Xi mekkaniżmi huma relatati mal-mitofaġija medjata minn PINK1/Parkin u xi wħud huma indipendenti minn Parkin. Pereżempju, espressjoni żejda ta 'mitokondrijali ubiquitin ligase 1 (MUL1) timmedja d-degradazzjoni ta' mitofusin permezz ta 'ubiquitination, li ssalva l-fenotip mutant PINK1/parkin (Yun et al., 2014).

F'newroni maturi, MUL1 huwa importanti wkoll għall-kuntatt ta 'ER u mitokondrija u n-nuqqas tiegħu jfixkel l-omeostażi Ca2 flimkien ma' mitokondrija u jnaqqas il-konsum ta 'Ca2 plus minn ER. Dan iwassal għall-attivazzjoni ta 'calcneurin, li jattiva Drp1 u għalhekk jinduċi fissjoni tal-mitokondrija. Il-mitokondrija frammentata jitilfu l-potenzjal tal-membrana tagħhom, u l-mitofaġija medjata minn PINK1/Parkin hija indotta (Puri et al., 2019). E3 ligase ieħor, sebgħa in absentia homolog (SIAH)-1, jiġi reklutat minn synphilin-1 meta PINK1 full-length ikun preżenti. SIAH-1 jippromwovi l-mitofaġija permezz tal-ubiquitination ta 'proteini mitokondrijali indipendentement minn Parkin (Szargel et al., 2016). Minbarra l-benefiċċji tal-ubikwitinazzjoni ROŻA1-medjata mill-Parkin, id-deubiquitinases huma essenzjali għal mitofaġija korretta. Id-deubiquitination ta 'Parkin titwettaq direttament minn ubiquitin-peptidase 8 (USP8) (Durcan et al., 2014), filwaqt li USP15 deubiquitinates-sottostrati ta' Parkin biex jinibixxu mitophagy (Cornelissen et al., 2014). Diversi deubiquitinases oħra, bħal USP30, USP35, u USP33 (Bingol et al., 2014; Wang Y. et al., 2015; Niu et al., 2020), jikkontrobattu l-mitofaġija medjata mill-ubiquitin billi jneħħu l-ktajjen tal-membrana tal-ubiquitin mill-mitochondrial. . Għalhekk, bilanċ irfinat bejn l-ubiquitination u d-deubiquitination huwa stabbilit għar-regolamentazzjoni tal-mitofaġija.

Mogħdija Mmedjata mir-Riċetturi

Mogħdija alternattiva tal-mitofaġija hija permezz tas-sinjalar tar-riċetturi tal-mitofaġija. Riċetturi multipli tal-mitofaġija bħalissa huma identifikati fiċ-ċelloli tal-mammiferi (Ren et al., 2018), li fihom mill-inqas LIR wieħed għall-irbit dirett tal-medjatur tal-awtofaġija LC3 u l-ingaġġ sussegwenti tal-fagosomi. Riċettur kritiku fil-fatturat tal-mitokondrija fl-eritroċiti huwa proteina OMM msejħa proteina interazzjoni BCL2 3-like (BINP3-L, magħrufa wkoll bħala NIX) (Sandoval et al., 2008). Huwa transcriptionally upregulated matul il-maturazzjoni eritroċiti biex tnaddaf il-mitokondrija. F'kundizzjonijiet ta' ipoksja, il-BINP3-L jiġi indott flimkien mal-omologu tiegħu, BNIP3, jippromwovi l-mitofaġija permezz taż-żarmar OPA1 u r-reklutaġġ ta' DRP1, li huwa regolat b'mod traskrizzjoni mill-kaxxa tal-forkhead O3 (FOXO3) u l-fattur li jinduċi l-ipoksja (HIF) , u b'hekk jinduċi fissjoni mitokondrijali u jinibixxi l-fużjoni mitokondrijali (Sowter et al., 2001; Mammucari et al., 2007).

Barra minn hekk, l-affinità ta 'l-irbit tagħha ma' LC3 hija mtejba aktar bil-fosforilazzjoni tal-LIR taħt kundizzjonijiet ta 'stress (Rogov et al., 2017). Riċettur ieħor essenzjali tal-mitofaġija huwa d-dominju FUN14 li fih 1 (FUNDC1), li jimmedja l-mitofaġija taħt kundizzjonijiet iposiċi (Liu et al., 2012). L-attività FUNDC1 hija regolata mill-istat ta 'fosforilazzjoni tagħha. F'kundizzjonijiet mhux ta 'stress, huwa mrażżan permezz ta' fosforilazzjoni ta 'Src f'Tyr18 u casein kinase II (CK2) f'Ser13 (Chen et al., 2014). Taħt l-ipoksja, PGAM5 phosphatase dephosphorylates FUNDC1, li jattiva l-motif LIR fuq FUNDC1 u jinduċi mitophagy. Barra minn hekk, FUNDC1 jirrekluta lil Drp1 u jfixkel l-assoċjazzjoni fiżika tiegħu ma 'OPA1 taħt stress (importanti għad-dinamika tal-mitokondrija), u b'hekk jinduċi fissjoni mitokondrijali u jinibixxi l-fużjoni mitokondrijali (Chen et al., 2016).

Barra minn hekk, hemm diversi riċetturi oħra tal-mitofaġija. Fuq il-membrana mitokondrijali ta 'barra, BCL 2 Like 13 (BCL2L13) u FKBP prolyl isomerase 8 (FKBP8) intwerew li jimmedjaw il-mitofaġija billi jorbtu LC3 permezz tal-motif LIR indipendentement minn Parkin (Murakawa et al., 2015; Bhujabal et al., 2017). Xi riċetturi jillokalizzaw ukoll fl-IMM, bħal prohibitin 2 (PHB2) u cardiolipin. Ladarba l-OMM jiġi depolarizzat jew bil-ħsara, PHB2 se jinteraġixxi ma 'LC3 biex jippromwovi direttament il-mitofaġija (Wei et al., 2017). Madankollu, it-tnaqqis ta 'PHB2 malli jinqasam OMM jiddestabilizza PINK1 permezz tal-attivazzjoni ta' PARL u għalhekk iwassal għall-qsim ta 'PGAM5 full-length (Yan et al., 2020). Dan ineħħi l-istabbilizzazzjoni ta' PINK1 involuta minn PGAM5-u b'hekk jinibixxi l-mitofaġija PINK1/Parkindependent. Riċentement, cardiolipin, fosfolipidu, ġie identifikat ukoll bħala riċettur tal-mitophagy, li s-sintesi primarja tiegħu titwettaq fl-IMM. Meta tiltaqa 'ma' qsim OMM, cardiolipin jiġi rilaxxat lill-OMM u jinteraġixxi ma 'LC3, u jikkawża kaskata ta' sinjalazzjoni li tirriżulta fl-ingaġġ tal-mitokondrija (Chu et al., 2013).

Dinamika tal-mitokondrija u r-relazzjoni tagħha mal-mitofaġija

Biex jadattaw għall-ambjent estern, il-mitokondrija jgħaqqad kemm il-membrani ta 'ġewwa kif ukoll ta' barra jew jgħaddu minn fissjoni u jisseparaw f'diversi mitokondji. Dawn iż-żewġ proċessi essenzjali fid-dinamika tal-mitokondrija jissejħu fużjoni u fissjoni. Meta tiffaċċja stress ċellulari, il-fużjoni hija promossa biex tiżgura l-produzzjoni tal-enerġija billi tissewwa mitokondrija parzjalment bil-ħsara (Youle u van der Bliek, 2012).Min-naħa l-oħra, il-fissjoni hija meħtieġa għall-mitofaġija peress li tippermetti s-separazzjoni tal-mitokondrija depolarizzata, li tippermetti l-preservazzjoni ta ' "il-parti b'saħħitha" fil-mitokondrija u tnaqqas it-telf bla bżonn waqt il-mitofaġija. Skont il-kwalità tal-mitokondrija, jew il-fużjoni jew il-fissjoni se jiġu attivati ​​flimkien mal-inibizzjoni tal-oħra (Twig et al., 2008).

Fiċ-ċelloli tal-mammiferi, MFN1, MFN2, u OPA1, li huma GTPases, jimmedjaw il-fużjoni tal-mitokondrija (Wu et al., 2019). Dawn il-proteini spiss jiġu modifikati wara t-traskrizzjoni biex jikkontrollaw il-qawwa tagħhom. Għal MFN1, kinase regolata extraċellulari (ERK) tista 'fosforilaha f'Thr562 biex irażżan il-fużjoni. MFN1 jista 'wkoll jiġi ubikwitinat mill-5 ta' MARZU għad-degradazzjoni (Park et al., 2014). Il-proteina kinażi attivata minn mitoġenu 8 (MAPK8, magħrufa wkoll bħala JNK) fosforila MFN2 f'Ser27 taħt stress għal ubiquitination sussegwenti minn E3 ligases Parkin (Gegg et al., 2010), HUWE1 (Leboucher et al., 2012), u mitochondrial ubiquitinse. RING-CH assoċjat mal-membrana (MARZU 5) (Sugiura et al., 2013). MFN1 u MFN2 jistgħu jiġu deubiquitinated minn USP30, fejn l-inibizzjoni tagħha twassal għal ubikwitinazzjoni mhux degradattiva ta 'MFN1/2 (Yue et al., 2014).

Għal OPA1, huwa rregolat minn bidliet fl-attività tal-protease ta 'YME1L u OMA1, li jirrispondu għal sinjali intramitokondrijali (Griparic et al., 2007; Head et al., 2009). Il-fissjoni mitokondrijali hija regolata prinċipalment minn proteina taċ-ċitosol, DRP1, li r-reklutaġġ tagħha huwa medjat minn fatturi ta 'fissjoni mitokondrijali bħal MFF. DRP1 jista 'jiġi fosforilat minn protein kinase A f'Ser637 u Ser656, li jinibixxi l-attività tiegħu. Id-defosforilazzjoni ta 'DRP1 hija medjata mill-kalċjum tal-proteina fosfatażi calcineurin jew mill-proteina fosfatażi 2A (PP2A) għal frammentazzjoni msaħħa taħt stress (Chang u Blackstone, 2007; Cribbs u Strack, 2007).

Barra minn hekk, proteina kinase attivata (AMPK) ta 'adenosine monophosphate (AMP) li sensittiv għall-enerġija fosforila MFF taħt stress tal-enerġija, li tirrekluta Drp1 u taċċellera l-fissjoni mitokondrijali (Toyama et al., 2016). Il-mitofaġija hija interrelatata mill-qrib mad-dinamika mitokondrijali peress li proteini multipli tal-mitofaġija jinstabu li jippromwovu l-fissjoni u jiffaċilitaw il-mitofaġija. Pereżempju, Parkin fosforilat jista 'jgħix ubikwitinat MFN1 u MFN2 għal degradazzjoni, li tnaqqas il-fużjoni mitokondrijali u ttejjeb il-frammentazzjoni, li twassal għall-bidu ta' mitofaġija (Tanaka et al., 2010). Matul il-mitofaġija, MFN2 huwa wkoll fosforilat minn PINK1 biex jirrekluta Parkin għal aktar mitofaġija (Chen u Dorn, 2013).

Effett ta 'newroprotezzjoni ta' Cistanche

Cistanche huwa estratt tal-pjanti magħruf għall-proprjetajiet newroprotettivi tiegħu, u l-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu huwa maħsub li jinvolvi effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u antiapoptotiċi. Hemm diversi testijiet rilevanti u każijiet ta’ applikazzjoni relatati mal-effetti newroprotettivi ta’ Cistanche, li jinkludu:

1. Studji in vitro: Studji in vitro wrew li l-estratt ta 'Cistanche jipproteġi n-newroni minn ħsara kkawżata mill-istress billi jnaqqas l-istress ossidattiv u l-infjammazzjoni.

2. Studji fuq l-annimali: Studji fuq l-annimali wrew li Cistanche jista 'jipproteġi kontra ħsara newronali kkawżata minn iskemija ċerebrali, korriment trawmatiku fil-moħħ, u esponiment għal newrotossini.

3. Studji fuq il-bniedem: Hemm evidenza klinika limitata dwar l-effetti newroprotettivi ta 'Cistanche fil-bnedmin, iżda xi studji ssuġġerew li jista' jtejjeb il-funzjoni konjittiva u jnaqqas it-tnaqqis fil-memorja relatat mal-età.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * u Chengmei Sun1,3 *

1 Università ta 'Zhejiang-Università ta' Edinburgh Istitut, Skola tal-Mediċina, Università ta 'Zhejiang, Haining, iċ-Ċina,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda University, Loma Linda, CA, l-Istati Uniti,

3 Istitut għall-Istudju Avvanzat, Università ta 'Shenzhen, Shenzhen, iċ-Ċina, 4 Dipartiment tan-Neurokirurġija, Isptar Xuanwu, Università Medika Kapitali, Beijing, iċ-Ċina