Il-metilazzjoni Bħala Regolatur Ewlieni Ta' Aggregazzjoni Tau U Saħħa Newronali fil-Marda ta' Alzheimer

Astratt

Mard newrodeġenerattiv bħall-marda ta 'Alzheimer, Parkinson u Huntington's jinvolvi aggregazzjoni anormali u akkumulazzjoni ta' aggregati ta 'proteini tossiċi. Modifiki wara t-traduzzjoni (PTMs) tal-proteini kawżattivi għandhom rwol importanti fl-etjoloġija tal-mard peress li jistgħu jew inaqqsu jew jaċċelleraw il-progressjoni tal-marda. Il-marda ta 'Alzheimer hija assoċjata ma' l-aggregazzjoni u l-akkumulazzjoni ta 'żewġ aggregati ta' proteini ewlenin—tħabbil newrofibrillari intraċellulari magħmul minn proteina Tau assoċjata mal-mikrotubuli u plakek Amyloid extraċellulari. Modifiki ta 'wara t-traduzzjoni huma importanti għar-regolamentazzjoni tal-funzjoni ta' Tau iżda żbilanċ fil-PTMs jista 'jwassal għal funzjoni u aggregazzjoni anormali ta' Tau. Il-metilazzjoni ta 'Tau hija waħda mill-PTMs importanti ta' Tau fl-istat fiżjoloġiku tagħha. Madankollu, il-firma tal-metilazzjoni fuq Tau lysine tinbidel ladarba takkwista forma aggregata patoloġika. Il-metilazzjoni tat-Tau tista 'tikkompeti ma' PTMs oħra bħall-aċetilazzjoni u l-ubikwitinazzjoni. L-istat tal-PTM f'dawn is-siti jiddetermina d-destin tal-proteina Tau f'termini tal-funzjoni u l-istabbiltà tagħha. Il-metilazzjoni globali fin-newroni, il-mikroglia u l-astroċiti hija involuta f'funzjonijiet ċellulari multipli li jinvolvu r-rwol tagħhom fir-regolazzjoni epiġenetika tal-espressjoni tal-ġeni permezz tal-metilazzjoni tad-DNA. Hawnhekk, iddiskutejna l-effett tal-metilazzjoni fuq il-funzjoni Tau b'mod speċifiku għas-sit u t-taħdit inkroċjat tagħhom ma 'modifiki oħra tal-lysine. Elaborajna wkoll dwar ir-rwol tal-metilazzjoni f'aspetti epiġenetiċi u kundizzjonijiet newrodeġenerattivi assoċjati mal-iżbilanċ fil-metaboliżmu tal-metilazzjoni li jaffettwa l-istat globali tal-metilazzjoni taċ-ċelloli.

Kliem ewlieni

Tau, Methylation, Methyltransferases, Modifiki wara t-traduzzjoni, Epigenetics, Aggregazzjoni.

Ikklikkja hawn biex tiksebx'inhuma l-effetti ta' Cistanche

Sfond

Il-marda ta 'Alzheimer hija assoċjata mat-tiwi ħażin ta' l-aktar żewġ proteini. Amyloid-peptide aggregati b'mod extraċellulari u huwa ġġenerat mill-qsim ta 'proteina prekursur tal-amilojde assoċjata mal-membrana (APP). Tau hija proteina ewlenija involuta fl-istabbilizzazzjoni tal-mikrotubuli fl-axons newronali li tifforma tħabbil neurofibrillari intraċellulari (NFTs) [1]. Il-mikrotubuli jiffunzjonaw bħala l-binarji għall-muturi molekulari kinesin u dynein biex iwettqu trasport intraċellulari kif ukoll biex ineħħi l-akkumulazzjoni ta 'proteini tossiċi. Il-malfunzjoni tat-Tau tikkawża difett f'dan il-mekkaniżmu tat-trasport li jwassal għal ċitotossiċità u newrodeġenerazzjoni peress li jistgħu jinfirxu u jinduċu tossiċità f'ċelloli oħra [2-4]. It-tħabbil newrofibrillari huma l-karatteristika tal-marda ta 'Alzheimer u Tawopatiji newrodeġenerattivi relatati li fihom it-Tau huwa l-komponent ewlieni [5, 6]. Tau hija proteina li tinħall ħafna iżda l-modifiki anormali tagħha ta 'wara t-traduzzjoni jaffettwaw l-istruttura mhux mitwija tagħha b'mod nattiv u l-kapaċità tagħha li tassoċja mal-mikrotubuli [7-9]. Il-funzjoni u l-istruttura ta 'Tau jiddependu fuq l-ambjent ċellulari kif ukoll il-modifiki ta' wara t-traduzzjoni [10]. Il-fosforilazzjoni hija meqjusa bħala PTM importanti ta 'Tau peress li hija implikata kemm fi stati fiżjoloġiċi kif ukoll patoloġiċi. Il-fosforilazzjoni hija meħtieġa għall-assoċjazzjoni ta 'Tau mal-mikrotubuli. Madankollu, l-iperfosforilazzjoni ta 'Tau tirriżulta fid-dissoċjazzjoni tagħha mill-mikrotubuli u twassal għal aggregazzjoni [10-12]. L-istat fosforilat ta 'Tau, min-naħa tiegħu, jiddependi fuq il-livell ta' attività kinase u l-bilanċ bejn kinases u phosphatases fin-newroni [13]. L-immappjar ta 'PTMs fil-proteina Tau miksuba mill-imħuħ tal-pazjenti AD żvela siti ta' fosforilazzjoni, li mhumiex preżenti f'kundizzjonijiet normali [14]. Uħud mis-siti patoloġiċi ewlenin jinkludu AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS402, pS425 u [pS425]. Ħafna minn dawn is-siti jinsabu fir-reġjun ripetut u r-reġjun tal-ġenb (terminal N u C) ta 'Tau. Modifiki f'ċerti siti x'aktarx li jinduċu aggregazzjoni Tau billi jiddisturbaw id-distribuzzjoni tal-ċarġ u jbiddlu l-interazzjonijiet intramolekulari [15-18]. Familji differenti ta 'kinases iwettqu l-fosforilazzjoni ta' Tau. Dawn jinkludu protein kinases li jixbhu lil GSK-3, CDK5, u MAP kinases (protein kinases attivati ​​mill-mitogen); CK (casein kinase), MARKs (kinażi li jirregolaw l-affinità tal-mikrotubuli), PKA (protein kinase A) u tyrosine specific kinases-like SFKs (Src family kinases) [19]. Il-livell u l-attività ta 'dawn kinases huma elevati fil-każ ta' AD u ħafna minn dawn jinstabu li huma ko-lokalizzati ma 'NFTs. Iperfosforilazzjoni Tau sseħħ meta jkun hemm żieda netta fil-fosforilazzjoni jiġifieri hemm żbilanċ bejn fosforilazzjoni u defosforilazzjoni. Din il-kundizzjoni tqum ġeneralment minħabba żieda fl-attività kinase flimkien ma 'l-inibizzjoni ta' protein phosphatases. PP2A (Protein phosphatase 2A) hija l-phosphatase ewlenija taċ-ċellula bi kważi 70 fil-mija tal-attività ġenerali tal-phosphatase ċellulari [20-22]. PP2A huwa rregolat minn żewġ modi—metilazzjoni u azzjoni ta 'inibituri ċellulari endoġeni msejħa I1 u I2. L-attività PP2A tista 'titnaqqas sa 50 fil-mija f'AD minħabba ipometilazzjoni jew żieda fil-livelli tal-inibituri tagħha [23].

Notevolment, hemm 11-il sit ta 'metilazzjoni magħrufa fuq Tau f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi waqt li jkunu aggregati; l-estent tal-metilazzjoni huwa mnaqqas. 7 siti ta 'metilazzjoni ġew immappjati f'Tau preżenti bħala filamenti helical paired (PHFs) [24, 25]. Il-metilazzjoni f'dawn is-siti potenzjalment tikkorrelata mal-okkorrenza ta 'fosforilazzjoni fuq serine f'dawn il-motifi. Kien hemm studji, li wrew l-assoċjazzjoni ta 'fosforilazzjoni Tau (pT181) ma' livelli miżjuda ta 'homocysteine ​​totali u tnaqqis S-adenosyl methionine: S-adenosyl homocysteine ​​proporzjon fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) [26, 27]. Żieda fil-livell ta 'homocysteine ​​hija indikattiva ta' potenzjal ta 'metilazzjoni difettuż fiċ-ċelloli. Protein phosphatase 2A (PP2A) jiffunzjona bħala enzima attiva fl-istat methylated tagħha li turi l-effett ta 'potenzjal ta' metilazzjoni aberranti fuq il-fosforilazzjoni ta 'Tau [28- 30]. Minbarra l-effett indirett tal-metilazzjoni fuq il-fosforilazzjoni Tau, il-metilazzjoni jista 'jkollha rwol importanti fil-modulazzjoni tal-propensità ta' aggregazzjoni Tau. Il-metilazzjoni ta 'Tau in-vitro instabet li tnaqqas il-propensità ta' aggregazzjoni ta 'Tau mingħajr ma taffettwa l-kapaċità tagħha li tistabbilizza l-assemblaġġ tal-mikrotubuli. Il-polimerizzazzjoni tal-mikrotubuli kienet imfixkla biss fil-preżenza ta 'Tau methylated fi stojkjometriji ogħla. Tau methylated iffurmat fibri simili għal Tau mhux modifikat iżda l-propensità ġenerali għall-aggregazzjoni u l-konċentrazzjoni kritika ta 'Tau biex tibda r-reazzjoni ta' aggregazzjoni nstabu li kienu elevati [24].

Il-metilazzjoni titwettaq minn klassi ta 'enzimi msejħa methyltransferases. Il-methyltransferases tal-Klassi II huma enzimi li fihom dominju SET li prinċipalment jiffunzjonaw bħala histone methyltransferases [31-33]. Madankollu, hemm methyltransferases tal-istess klassi bħal G9a u SUV39, li shuttles bejn in-nukleu u ċ-ċitoplasma biex jaġixxu fuq il-proteini ċitoplasmiċi [34, 35]. Ir-residwi tal-lisina fi proteina jistgħu jkunu soġġetti għal metilazzjoni, aċetilazzjoni, ubikwitinazzjoni, SUMOylation u glikazzjoni (Fig. 1) [9, 36, 37]. Wieħed mill-attributi importanti tal-modifika ta' wara t-traduzzjoni fir-residwi tal-lisina hija l-possibbiltà ta' kompetizzjoni għall-modifika ta' sit speċifiku wieħed. L-istat tal-modifika jista 'jiddetermina l-funzjoni tal-proteina. Hemm relazzjoni diretta ta 'metilazzjoni ma' modifiki oħra tal-lysine prinċipalment acetylation u ubiquitination fil-proteina Tau [9, 25, 29]. L-okkupanza ta 'fdal wieħed ta' lisina b'metilazzjoni, aċetilazzjoni jew ubikwitinazzjoni tista 'tmexxi d-destin tal-proteina Tau f'direzzjonijiet differenti. Għalhekk, huwa importanti li tistudja n-natura tat-taħditiet inkroċjati li jseħħu fost dawn il-PTMs kollha biex tifhem aħjar il-mekkaniżmu tal-funzjoni Tau fis-saħħa u l-mard. Ukoll, hemm cross-talk possibbli bejn il-metilazzjoni bil-fosforilazzjoni f'motifi PHF6 u PHF6 * (VQIINK u VQIVYK), fejn l-aċetilazzjoni tidher li għandha rwol importanti kif issuġġerit minn xi studji [38, 39]. Madankollu, hija meħtieġa aktar esplorazzjoni biex wieħed jifhem il-mekkaniżmi sottostanti involuti fil-crosstalk bejn il-metilazzjoni u l-fosforilazzjoni.

Methylation Tau fil-marda ta 'Alzheimer

Tau jista 'jkun soġġett għal mono-metilazzjoni jew di-metilazzjoni, li jiddetermina r-rwoli regolatorji tagħhom, iżda s'issa, it-tri-metilazzjoni ma ġietx irrappurtata f'Tau [9, 24]. Pereżempju, il-firxa ta 'metilazzjoni f'siti speċifiċi hija inversament proporzjonali għall-propensità ta' aggregazzjoni ta 'Tau. Il-metilazzjoni tat-Tau sseħħ f'diversi lysines u ftit residwi ta 'arginine bl-azzjoni ta' enzimi msejħa lysine methyl transferases jew arginine methyl transferases. Madankollu, mhux magħruf ħafna dwar il-methyl transferases involuti fil-modifika tal-proteina Tau. Kien hemm rapport reċenti minn Bachmann et al., Dwar ir-rwol tal-methyl transferase SETD7 fuq il-mono-metilazzjoni ta 'Tau f'K130 u r-residwu tal-lisina fil-qrib tiegħu K132 u l-importanza tiegħu fil-lokalizzazzjoni ta' Tau nukleari [40]. Il-biċċa l-kbira tas-siti ta 'metilazzjoni jinsabu fir-reġjun li jgħaqqad il-mikrotubuli ta' Tau [9, 24, 25]. Biex taċċessa r-rwol ta 'metilazzjoni ta' Tau f'MTBR, Funk et al., Twettqu analiżi ta 'polimerizzazzjoni ta' tubulin in vitro fin-nuqqas ta 'Tau u l-preżenza ta' Tau methylated sintetikament jew mhux modifikat. Ġie osservat li l-metilazzjoni Tau ma taffettwax il-firxa tal-polimerizzazzjoni tat-tubulina fl-istat methylated tagħha. Il-polimerizzazzjoni tat-tubulina nstabet li kienet depressa biss b'Tau li għandu stojkjometriji ogħla ta 'metilazzjoni. Barra minn hekk, il-propensità ta 'aggregazzjoni ta' Tau instabet li kienet f'relazzjoni inversa mal-estent tal-metilazzjoni [24].

Ġie studjat li l-estent ta 'siti mono-metilati jiżdied mat-tixjiħ kif ukoll il-progressjoni tal-AD. Il-ġabra ta 'Tau solubbli fiha wkoll siti ta' arginine methylated fil-moħħ normali. L-għarfien attwali tal-implikazzjonijiet tal-metilazzjoni tat-Tau f'AD jissuġġerixxi li l-metilazzjoni hija parti kemm mit-Tau normali kif ukoll mill-forma patoloġika tagħha bħala PHFs. Ir-residwi tal-arginine R126, R155 u R349 huma magħrufa li huma mono-metilati kemm f'Tau normali kif ukoll patoloġiku [41]. Il-metilazzjoni ta 'l-arginine f'Tau hija spekulata li hija involuta fl-irbit tal-membrana ta' Tau u t-tgħaqqid tan-nukleo-ċitoplasma tiegħu [42, 43]. Madankollu, il-mekkaniżmu ta 'dawn il-proċessi mhuwiex ċar. Bidliet fil-firma tal-metilazzjoni jseħħu f'AD, li jistgħu jbiddlu l-forzi intramolekulari fi ħdan il-molekula Tau li jirriżultaw f'konformazzjonijiet lokali mibdula. Il-bidliet fil-konformazzjonijiet lokali min-naħa tagħhom jaffettwaw is-solubilità u l-proprjetajiet li jorbtu. Għalhekk, is-sett ta 'PTMs jiddetermina s-solubilità u l-propensità ta' aggregazzjoni ta 'Tau. Diversi siti ta 'fosforilazzjoni u metilazzjoni f'Tau huma preżenti fil-qrib, li jistgħu jbiddlu l-okkorrenza taż-żewġ modifiki. Pereżempju, il-fosforilazzjoni Tau f'S262 instabet li sseħħ aktar ta 'spiss flimkien mal-metilazzjoni f'K267 [25]. Barra minn hekk, Tau methylated kien prevalenti fir-reġjuni affettwati tal-moħħ derivati ​​minn pazjenti AD. Leżjonijiet Te Tau fil-moħħ AD urew immunoreattività għal Tau methylated meta ttikkettjati b'antikorp anti-meK (anti-methylated lysine) [25].

Il-mudell ta 'metilazzjoni fuq Tau normali u Tau derivat minn PHF jipprovdi ħjiel importanti għar-rwol regolatorju tiegħu fl-aggregazzjoni. Tau normali fil-moħħ tal-bniedem jista 'jkun mono-metilat jew di-metilat filwaqt li t-Tau fil-PHFs huwa biss mono-metilat [37]. Hemm tmien residwi ta 'lisina, li huma dimetilati minn total ta' ħdax-il sit ta 'metilazzjoni f'Tau. Ukoll, hemm inqas siti ta 'metilazzjoni f'Tau derivat minn PHF meta mqabbel ma' Tau normali. Il-preżenza ta 'Tau methylated fil-viċinanza ta' siti ta 'fosforilazzjoni, speċjalment fil-motifi KXGS tista' tipprovdi rwol protettiv kontra fosforilazzjoni. Barra minn hekk, tnejn mis-siti ta 'metilazzjoni f'K24 u K44 jinsabu biswit is-siti tal-qsim ta' caspase u calpain filwaqt li oħrajn jiġġeneraw frammenti, li huma suxxettibbli għall-aggregati [44-46]. Hemm studji limitati dwar ir-rwol dirett tal-metilazzjoni fuq il-funzjoni u l-aggregazzjoni ta 'Tau iżda l-għarfien attwali jissuġġerixxi li jista' jkollu rwol importanti fid-deċiżjoni tad-destin ta 'Tau.

Pilloli CistancheuCistanche benefiċċji

Il-metilazzjoni bħala mod ta 'regolazzjoni epiġenetika u r-rwol tagħha fil-marda ta' Alzheimer

F'kundizzjonijiet newrodeġenerattivi, il-metilazzjoni hija involuta mhux biss bħala PTM ta 'Tau iżda hija wkoll kruċjali dwar ir-rwol tagħha fir-regolazzjoni epiġenetika u l-aspetti metaboliċi. Il-marda ta 'Alzheimer hija assoċjata ma' bosta bidliet fl-għamla epiġenetika taċ-ċelloli newrali inklużi newroni, mikroglia u astroċiti [47–50]. Fil-mikroglia, it-tisħiħ tal-omologu 2 tal-zest (EZH2) jaħdem flimkien mas-subunità katalitika tal-kumpless ripressiv polycomb 2 biex iwettaq sajlenser tat-traskrizzjoni. Dan il-kumpless huwa involut fit-tri-metilazzjoni f'H3K27 (H3K27me3) [51]. Il-mikroglia jgħaddu minn bidliet frekwenti fl-għamla epiġenetika tagħhom u juru bidliet fenotipiċi mal-istimulazzjoni [52]. Instab li l-mikroglia esposta minn qabel b'LPS jew ligand TLR4 tgħaddi minn bidliet distinti fl-għamla epiġenetika fl-istati ipprajmata u mhux ipprajmata tagħhom [51]. Bil-maqlub, taħt stat immunosoppress, il-livelli ta 'metilazzjoni f'H3K3Me3 jinstabu li huma rregolati. Fiċ-ċelloli newronali, isseħħ l-ipometilazzjoni CpG fil-promotur ta 'brca1 (kanċer tas-sider 1) [53]. Ir-regolazzjoni baxxa ta 'BRCA1 tirriżulta f'difetti fit-tiswija tal-waqfa tad-DNA bi stranded doppju u finalment twassal għal mewt newronali (Fig. 2). Ir-regolazzjoni epiġenetika tal-espressjoni tal-ġeni sseħħ permezz tal-metilazzjoni f'żewġ modi - modifika tar-residwi tal-lisina fil-qalba tal-histone u l-metilazzjoni tad-dinukleotidi CpG [54-57]. Madankollu, hemm okkorrenzi ta 'methylation mhux CpG. It-tnejn, il-metilazzjoni fuq l-histone lysine u l-metilazzjoni tad-DNA jservu l-iskop tas-sajlenser tal-ġeni u s-soppressjoni tat-traskrizzjoni. Clusters ta 'CpG imsejħa gżejjer CpG huma spiss preżenti fir-reġjun promotur u li jsaħħaħ tal-ġeni. Dawn il-gżejjer CpG għandhom ċitosini jew metilati jew idrossimetilati bħala 5-methyl cytosine (5mC) u 5-methyl hydroxy cytosine (5hmC) [58-60]. 5mC huwa assoċjat mar-ripressjoni tal-ġeni filwaqt li l-konverżjoni ta '5mC f'5mC tirrappreżenta l-attivazzjoni tal-ġeni [61, 62]. Il-metilazzjoni f'CpG tfixkel it-twaħħil ta' fatturi ta' traskrizzjoni bħal Ets-1 kif ukoll proteini ta' rbit ta' 5mC li jospitaw bħal MeCP2, MBD1, MBD2, u MBD4, li jiffunzjonaw bħala repressur tat-traskrizzjoni [63]. Minbarra l-metilazzjoni tad-DNA f'siti CpG, hemm ukoll għadd kbir ta 'siti CpH (H tirreferi għal A, T, jew C) siti li huma methylated [64, 65].

Hemm ħames tipi ta 'DNA metil transferases involuti fit-trasferiment ta' grupp metil minn S-adenosyl-L-methionine għal nukleotidi fid-DNA - DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b, u DNMT3L [66, 67]. Minn dawn id-DNMT1 huwa primarjament involut fiż-żamma tal-firem tal-metilazzjoni fuq id-DNA. Fil-marda ta 'Alzheimer, hemm evidenza ta' livelli mnaqqsa ta '5mC u DNA methyl transferase 1 (DNMT1) fir-reġjun tal-moħħ tal-ippocampal u temporali [68, 69]. Madankollu, fi studju ieħor, instabu livelli miżjuda ta 'metilazzjoni tad-DNA u DNMTs fil-kortiċi frontali, il-kortiċi temporali u ċ-ċerebellum [70-72]. Il-metilazzjoni tad-DNA hija mekkaniżmu robust ta 'regolazzjoni tal-ġeni fil-livell epiġenetiku, b'tali mod li l-firem tal-metilazzjoni jinbidlu fuq il-locus tal-ġeni skont il-kundizzjonijiet ċellulari. Livelli ta 'metilazzjoni ta' gżejjer CpG f'reġjuni li jtejbu u promoturi ġew studjati f'AD, li jissuġġerixxi disregolazzjoni epiġenetika f'dawk li jsaħħu l-ġeni kruċjali għas-saħħa newronali [73, 74]. Telf ta 'metilazzjoni f'CpH f'aġenti li jsaħħu u promoturi ġie osservat f'kundizzjonijiet AD li jirriżultaw f'espressjoni mtejba tal-ġene fil-mira. Il-livelli mnaqqsa ta 'metilazzjoni fuq dawn il-ġeni fil-mira huma assoċjati mal-istimulazzjoni żejda ta' mogħdijiet apoptotiċi u infjammatorji [73-76]. Bl-istess mod, il-metilazzjoni mnaqqsa f'bace1 enhancer twassal għal produzzjoni żejda ta 'BACE1 li mbagħad tirriżulta fil-produzzjoni ta' amilojde [73, 77]. Ir-regolazzjoni 'l fuq tal-livelli ta' BACE1 hija assoċjata wkoll ma 'ipometilazzjoni ta' elementi li jsaħħu fil-molekuli ta 'adeżjoni taċ-ċelluli tas-sindromu Down bħal 1 (DSCAML1). Dan iwassal għal regolazzjoni eċċessiva tal-bace1 fl-istadji bikrija ta' AD [73]. Ħafna mill-alterazzjonijiet fil-metilazzjoni tat-tisħiħ jinsabu fil-ġeni li jirregolaw l-espressjoni ta 'proteini regolatorji taċ-ċiklu taċ-ċelluli bħal kinases dipendenti fuq iċ-ċiklin (CDKs). Il-metilazzjoni mnaqqsa tat-tisħiħ tas-CDKs tirregola l-livelli tagħhom u tfixkel ir-regolamentazzjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli [78-80]. Dan jirriżulta f'dħul mill-ġdid f'daqqa taċ-ċiklu taċ-ċelluli newronali li jsir abortiv minħabba nuqqas ta' mekkaniżmi regolatorji xierqa [79]. Dan jirriżulta fil-promozzjoni ta 'mewt newronali u telf sinaptiku li jwassal għal newrodeġenerazzjoni. L-okkorrenza ta 'ipometilazzjoni tad-DNA f'dawk li jsaħħu hija marbuta mal-formazzjoni ta' aggregati tal-amilojdi fl-istadji bikrija ta 'AD [73].

Hemm osservazzjonijiet kontradittorji dwar il-livelli ta 'metilazzjoni li jagħmluha diffiċli li wieħed jifhem ir-rwol tal-metilazzjoni tad-DNA fin-newrodeġenerazzjoni. Għalhekk, l-effett tal-metilazzjoni jista 'jkun dipendenti mhux biss fuq il-livelli iżda fuq il-locus tal-metilazzjoni tad-DNA. Mudelli distintivi ta 'metilazzjoni tad-DNA u espressjonijiet tal-ġeni huma assoċjati ma' kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali u kundizzjonijiet patoloġiċi [81-85]. Studju elaborat ta 'firem ta' metilazzjoni speċifiċi għall-AD fuq id-DNA jista 'jipprovdi bijomarkatur importanti għall-valutazzjoni tal-fatturi ta' riskju, il-progressjoni u l-iskoperta ta 'AD.

Estratt ta' Cistanche

Cross talk ta 'metilazzjoni Tau ma' PTMs oħra

Il-PTMs huma l-mod ta 'regolazzjoni ta' proċessi ċellulari multipli, li huma stess huma regolati ħafna. Is-sett ta 'PTMs fuq proteina jiġġenera kodiċi li jiddetermina l-istruttura u l-funzjoni tiegħu. L-okkorrenza ta 'sett ta' modifiki multipli jew il-probabbiltà li sit wieħed jiġi modifikat minn PTMs differenti hija kruċjali għall-funzjoni tal-proteini u tvarja skond l-ambjent ċellulari. Diversi residwi tal-lisina fuq Tau huma soġġetti għal aktar minn tip wieħed ta 'modifika. Pereżempju, K180 jista 'jkun aċetilat jew methylated, K254 u K290 jistgħu jiġu methylated jew ubiquitinated, u K385 jista' jiġi methylated jew SUMOylated [9, 36]. L-istat ta 'PTM fuq residwu partikolari huwa karatteristika ta' stat funzjonali Tau.

Hemm evidenza għall-cross-talk possibbli bejn il-metilazzjoni, l-aċetilazzjoni, l-ubiquitination, u l-SUMOylation, b'PTM wieħed ikun preferut skont il-kundizzjoni. Ubikwitinazzjoni f'K254 hija kritika f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi biex tinżamm l-omeostażi Tau [25, 86]. F'AD, il-livell ta 'metilazzjoni ta' Tau f'K254 jaqbeż il-livell ta 'ubiquitination tiegħu f'PHFs, li jxekkel it-tneħħija ta' aggregati Tau mis-sistema proteasomal ubiquitin (UPS) [25]. Madankollu, residwu ieħor tal-lisina K290 jinstab li huwa ubikwitinat f'Tau aggregat filwaqt li methylated f'kundizzjonijiet normali [41]. L-ubiquitination għandha wkoll cross-talk possibbli mal-fosforilazzjoni peress li nstab li l-ubiquitination Tau fil-PHFs hija assoċjata mal-fosforilazzjoni peress li tippreċedi l-ubiquitination u l-inkorporazzjoni fil-PHFs [87-90]. Bl-istess mod, l-aċetilazzjoni bħala PTM hija magħrufa għar-rwol tagħha fit-Tauopathies. Il-proteina Tau bħala PHF hija aċetilata ħafna fl-istat patoloġiku meta mqabbla mal-kundizzjonijiet fiżjoloġiċi. Ir-residwi tal-lisina K163, K174, u K180 jistgħu jkunu soġġetti għal aċetilazzjoni jew metilazzjoni fi stati patoloġiċi u fiżjoloġiċi rispettivament [37, 91]. Il-metilazzjoni sservi funzjoni importanti fl-istabbiltà tal-proteina Tau. Jista 'jkun hemm cross-talk bejn il-metilazzjoni ta' Tau u l-fosforilazzjoni, fejn iż-żewġ siti huma biswit. Per eżempju, tlieta mill-lysines f'motifi KXGS (K259, K290, u K353) huma methylated taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi [24, 37]. Modifiki tal-lysine f'motifi KXGS inaqqsu ħafna l-potenzjal ta 'fosforilazzjoni fuq serine maġenb li jimplikaw ir-rwol protettiv tal-metilazzjoni. Madankollu, l-aċetilazzjoni tal-lysine fil-motif KXGS jinstab li huwa preżenti fil-PHFs u magħruf li jżid l-iperfosforilazzjoni ta 'Tau [92]. Il-biċċa l-kbira tas-siti għall-metilazzjoni huma preżenti fir-reġjun li jgħaqqad il-mikrotubuli (MTBR), li minnhom tliet siti jikkoinċidu ma 'ubiquitination [24, 25]. L-aċetilazzjoni f'K163, K174, u/jew K180 hija rrappurtata li sseħħ in vivo, filwaqt li l-okkupanza tal-aċetilazzjoni tiżdied mal-progressjoni tal-AD. Siti fi ħdan (K274 u K280) jew maġenb (K259 u K353) għal PHF6 * f'MTBR jinstabu wkoll li huma aċetilati [9, 37]. SUMOylation ta 'Tau sseħħ prinċipalment f'żewġ siti - K340 u K385, li t-tnejn jinsabu fir-reġjun tad-dominju ripetut ta' Tau [93]. SUMOylation f'K340 huwa magħruf li għandu impatt patoloġiku peress li jikkorrelata mal-fosforilazzjoni Tau f'fosfo-epitopi AD assoċjati bħal T231 u S262 [94]. Għalkemm, SUMOylation f'K340 huwa magħruf li għandu rwol patoloġiku; K385 iservi wkoll bħala sit għall-metilazzjoni u l-ubiquitination, li jissuġġerixxi r-rwol deċiżiv tiegħu fin-newrodeġenerazzjoni. Il-possibbiltà ta 'modifika ta' sit wieħed permezz ta 'tikketti distinti PTM (metilazzjoni, aċetilazzjoni, eċċ.) Tista' tmexxi lejn destins differenti tal-proteina Tau (Fig. 3). L-evidenza attwali ta 'diversi taħditiet inkroċjati PTM tissuġġerixxi li l-kompetizzjoni għar-residwi tal-lisina tista' tirregola l-istat funzjonali kif ukoll il-fatturat tal-proteina Tau.

Regolament tal-metilazzjoni Tau u l-implikazzjonijiet metaboliċi tagħha fis-saħħa newronali

L-istatus tal-metilazzjoni/demetilazzjoni ġenerali fiċ-ċelloli jiddependi fuq il-ġabra ta' donaturi tal-gruppi tal-metil universali jiġifieri S-adenosyl methionine (SAM) derivat minn methionine. SAM, fuq donazzjoni tal-grupp tal-metil jinbidel f'S-adenosyl homocysteine ​​(SAH), li mbagħad jiġi idrolizzat għal homocysteine ​​f'reazzjoni riversibbli (Fig. 4) [95-97]. Homocysteine ​​jista 'jiġi kkonvertit lura għal methionine mill-enżima methionine synthase li jiffavorixxi l-aħjar potenzjal ta' metilazzjoni f'ċellula jew jinbidel f'cysteine ​​fir-reazzjoni ta 'trans-sulfuration bl-użu ta' folate [98, 99]. Għalhekk, il-proporzjon ta 'SAM u SAH huwa determinant importanti tal-potenzjal tal-metilazzjoni fejn il-livell ogħla ta' dan tal-aħħar jirrifletti l-metilazzjoni ċellulari mfixkla [100]. Il-metaboliżmu tal-grupp tal-metil fiċ-ċelluli huwa meqjus bħala fattur kritiku li jikkonċerna s-saħħa newronali minħabba l-involviment tal-metilazzjoni f'diversi proċessi regolatorji bħar-ripressjoni tal-ġeni permezz tal-metilazzjoni tad-DNA, regolazzjoni epiġenetika permezz ta' modifika tal-histone, metaboliżmu tan-newrotrasmettitur, rwol fis-sintesi tal-fosfolipidi u l-formazzjoni tal-majelina. [101–108].

L-iżbilanċ fil-fosforilazzjoni Tau jirriżulta jew minn attività eċċessiva tal-kinase jew attività mnaqqsa tal-fosfatażi. Fl-AD, l-iperfosforilazzjoni ta 'Tau tista' sseħħ jekk l-attività PP2A tiġi mrażżna mingħajr ebda alterazzjoni tal-attività kinase [109]. Il-proporzjon aktar baxx ta 'SAM: SAH huwa importanti fit-Tauopathies, peress li hemm relazzjoni indiretta bejn il-metilazzjoni ċellulari mfixkla u l-iperfosforilazzjoni ta' Tau [110]. F'dan l-aspett, PP2A hija proteina fosfatażi importanti magħrufa li tirregola l-istat ta 'fosforilazzjoni ta' Tau. PP2A jikkonsisti fi tliet subunitajiet fil-forma attiva tiegħu—A, B, u C [111–113]. Il-formazzjoni ta 'enzimi attivi hija rregolata b'metilazzjoni riversibbli fuq it-terminal C tas-subunità C, li tidderieġi l-formazzjoni ta' eterotrimer ta 'enzima. Ukoll, il-metilazzjoni sseħħ fuq AC dimer, li ntwera li jippromwovi l-affinità tiegħu għas-subunità B [113]. Għalhekk, il-metilazzjoni għandha rwol ċentrali fl-attivazzjoni ta 'PP2A. SAH iffurmat bħala riżultat ta 'metilazzjoni medjata minn SAM tagħti lok għal omoċisteina, li normalment tiġi kkonvertita f'metjonina jew tista' tinbidel għal SAH billi tiġi assoċjata ma 'adenosine [114]. Ċerti fatturi ta 'riskju bħal folate (meħtieġa għal reazzjoni trans-sulfuration) jew cobalamin (meħtieġa għall-konverżjoni ta' homocysteine ​​f'methionine) defiċjenza, drawwiet tad-dieta, fatturi ġenetiċi, eċċ jippromwovu akkumulazzjoni SAH [97, 115-117]. L-akkumulazzjoni ta 'SAH tippromwovi l-ipometilazzjoni ġenerali li tiffavorixxi t-tnaqqis tal-pool SAM tad-donatur tal-metil kif ukoll bħala inibitur kompetittiv tal-enzimi methyl transferase. Żieda fl-omoċisteina ġeneralment titqies bħala bijomarkatur fil-mard vaskulari [118-120]. Id-difetti metaboliċi li jwasslu għall-akkumulazzjoni tal-omoċisteina huma magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni konjittiva permezz ta 'mekkaniżmi diversi [121, 122]. Homocysteine ​​huwa responsabbli biex jaffettwa s-saħħa newronali permezz ta 'stress ossidattiv, depożizzjoni ta' amilojdi, u jippromwovi l-fosforilazzjoni Tau [123-130]. Il-livelli ta' omoċisteina jistgħu jitqiesu kemm bħala fattur ta' riskju kif ukoll bħala markatur patoloġiku. Għalhekk, l-immirar tal-livell elevat ta' homocysteine ​​jista' jgħin fil-kontroll tal-progressjoni tal-AD.

Sommarju u direzzjonijiet futuri

L-okkorrenza u l-progressjoni tal-marda ta 'Alzheimer jiddependu fuq numru kbir ta' fatturi, li minnhom, modifiki ta 'wara t-traduzzjoni ta' proteini ewlenin għandhom rwol ewlieni. Tau huwa soġġett għal numru kbir ta 'PTMs f'siti multipli u f'termini ta' PTMs ta 'Tau, il-fosforilazzjoni hija studjata sew u nstabet li għandha rwol definittiv fil-progressjoni tal-marda. Madankollu, ir-rwol tal-metilazzjoni jeħtieġ li jiġi esplorat u mifhum b'mod ċar. Min-naħa waħda, il-metilazzjoni Tau sservi funzjoni protettiva kontra l-aggregazzjoni tagħha filwaqt li min-naħa l-oħra, jista 'jkollha effett ta' ħsara. Skont is-sit tal-metilazzjoni u l-cross-talk possibbli tiegħu u l-kompetizzjoni għas-sit disponibbli, l-effett jista 'jvarja. Ir-residwi tal-lisina li jistgħu jiġu soġġetti kemm għall-aċetilazzjoni kif ukoll għall-metilazzjoni huma importanti fir-rigward tal-funzjoni u l-istabbiltà tat-Tau peress li l-aċetilazzjoni hija magħrufa li hija assoċjata ma 'Tau aggregat. Tau PHFs derivati ​​minn imħuħ AD huma aċetilati ħafna f'siti multipli. Il-funzjoni protettiva tal-metilazzjoni kontra l-aggregazzjoni ta 'Tau tista' tiġi attribwita għall-metilazzjoni preferenzjali ta 'siti bħal dawn. Madankollu, residwi tal-lisina bħal K254 li jistgħu jkunu soġġetti għal metilazzjoni u ubikwitinazzjoni, jippreżentaw xenarju differenti. F'każijiet bħal dawn, il-metilazzjoni tista 'tfixkel id-degradazzjoni ta' Tau u t-tibdil fiċ-ċelloli billi tfixkel id-degradazzjoni proteasomali ta 'Tau.

Supplimenti ta' Cistanche

Ir-regolazzjoni epiġenetika hija aspett importanti tal-marda ta 'Alzheimer peress li l-livell ta' espressjoni ta 'ħafna proteini ewlenin bħal APP, BACE1, Presenilins, u ApoE huma magħrufa li huma taħt regolazzjoni epiġenetika. Hawnhekk, ir-rwol tal-metilazzjoni bħala repressur tal-ġeni permezz tal-metilazzjoni tad-DNA kif ukoll fil-modifikazzjoni tal-kromatina permezz tal-modifika tal-histone lysine huwa kruċjali. Il-potenzjal ġenerali ta 'metilazzjoni taċ-ċelloli huwa meħtieġ għall-kontroll tal-livelli ta' traskrizzjoni tal-ġeni. Il-kundizzjonijiet li jippromwovu l-ipometilazzjoni jistgħu jwasslu għal livelli mtejba ta 'traskrizzjonijiet tal-ġeni u għalhekk, livelli ogħla ta' proteini. Il-proteini li huma direttament (APP, Tau, u Presenilins) jew indirettament (BACE1 u diversi kinases oħra) involuti fil-progressjoni ta' l-AD huma regolati 'l fuq li jirriżultaw fi ċaqliq ta' l-ekwilibriju lejn il-progressjoni tal-marda. Barra minn hekk, l-enzimi involuti fil-funzjoni protettiva bħal PP2A huma regolati permezz tal-metilazzjoni. Taħt il-metilazzjoni mnaqqsa fiċ-ċelloli, is-soppressjoni ta 'PP2A twassal għal livelli miżjuda u anormali ta' fosforilazzjoni inkluż iperfosforilazzjoni ta 'Tau.

Il-metilazzjoni hija involuta direttament fir-regolament tat-Tau kif ukoll fil-mekkaniżmi epiġenetiċi u l-istat ipometilat fiċ-ċelloli huwa wieħed mill-fatturi kawżattivi. Hemm bilanċ ikkomplikat bejn il-livell ta ' donatur tal-grupp tal-metil universali SAM u l-kontroparti tiegħu SAH li jiddetermina l-potenzjal totali ta' metilazzjoni. L-iżbilanċ fil-metaboliżmu tal-grupp tal-metil jista 'jkun ikkawżat minn fatturi intrinsiċi u estrinsiċi, li jirriżultaw f'proporzjon SAM: SAH aktar baxx u b'hekk potenzjal ta' metilazzjoni mnaqqas. F'każijiet bħal dawn, il-livelli ta 'omocysteine ​​fil-plażma huma elevati ħafna li kienu ġew użati bħala markatur għas-saħħa tal-qalb għal żmien twil. Madankollu, il-livell tiegħu jinstab ukoll li huwa elevat f'kundizzjonijiet newrodeġenerattivi li jissuġġerixxu r-rwol importanti tal-metilazzjoni.

Il-metilazzjoni tista' sservi bħala repressur jew attivatur tal-espressjoni tal-ġeni skont is-sit tal-modifika tal-histone lysine [131]. L-amministrazzjoni ta 'inibituri speċifiċi ta' DNMT tista 'tgħin biex ittaffi l-kundizzjonijiet patoloġiċi li jirriżultaw mill-ipermetilazzjoni. Kundizzjonijiet iposiċi fin-newroni kortikali u tal-hippocampal irriżultaw f'żieda ta 'H3K9Me2 u tnaqqis fl-aċetilazzjoni ta' H3 fuq il-promotur ta 'neprilysin li wassal għal downregulation tiegħu. Livelli mnaqqsa ta' neprilysin jippromwovu l-akkumulazzjoni tal-plakka tal-amilojde peress li taħdem bħala enzima degradanti A [132]. Diazepinquinazolin-amine derivative-BIX-01294 huwa inibitur tad-DNMT li jaġixxi speċifikament fuq metil transferase G9a [133]. It-trattament BIX-01294 ġie rrappurtat li jimla l-plastikità sinaptika fil-mudell tal-firien tal-amilojde [134]. Madankollu, ħafna mill-inibituri jew modulaturi tal-metilazzjoni bħal decitabine (DAC) u azacitidine (AZA), mhumiex speċifiċi u juru effetti globali fuq il-ġenoma kollu [135]. Għalhekk, l-użu ta' inibituri jew modulaturi li huma aġenti speċifiċi li jistgħu jaħdmu biex iżommu l-potenzjal tal-metilazzjoni huwa mixtieq li jitfasslu strateġiji terapewtiċi.

Id-drawwiet tad-dieta u l-intervent terapewtiku jistgħu jgħinu biex jirrestawraw il-livelli normali tal-omoċisteina u għalhekk il-potenzjal tal-metilazzjoni. Peress li l-metilazzjoni hija involuta kemm direttament bħala modifikatur Tau kif ukoll indirettament bħala modulatur epiġenetiku fuq AD; jista 'jkun mira terapewtika importanti għall-prevenzjoni tal-mard. Il-marda ta 'Alzheimer hija assoċjata ma' livelli aktar baxxi ta 'SAM kif jidher fil-moħħ AD [136, 137]. Fl-AD, bidliet fil-metaboliżmu ta 'karbonju wieħed li jinvolvi l-metilazzjoni huma evidenti, li jxekklu l-potenzjal tal-metilazzjoni globali. Potenzjal imnaqqas ta 'metilazzjoni min-naħa tiegħu jirriżulta f'ipometilazzjoni ġenerali. Stat ipometilat fin-newroni huwa assoċjat ma' aggregazzjoni ta' Tau, żieda fl-espressjoni ta' Presenilin, u akkumulazzjoni ta' amyloid [138, 139]. Għalhekk, strateġiji terapewtiċi mmirati biex jimlew il-potenzjal imnaqqas ta 'metilazzjoni fin-newroni jistgħu juru li huma ta' benefiċċju fit-trattament ta 'AD (Fig. 5). L-amministrazzjoni ta 'SAM fil-ġrieden 3xTg-AD instab li hija effettiva kontra l-patoloġija tal-amilojdi u tat-Tau u ttejjeb il-fatturi assoċjati ma' reklami bħal predispożizzjoni ġenetika u stress ossidattiv [140, 141].

Komposti naturali kapaċi jimmodulaw l-istat tal-metilazzjoni tad-DNA jistgħu jipprovdu approċċ aċċessorju biex itaffu l-karatteristiċi patoloġiċi fl-AD. Pereżempju, l-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) jinibixxi b'mod kompetittiv DNMT1 u jirriżulta fl-espressjoni mill-ġdid tal-ġene imsikkta permezz tal-metilazzjoni medjata minn DNMT1-[142–144]. Hemm molekuli żgħar oħra ta 'oriġini naturali bħal—naringin, apigenin, luteolin, curcumin, genistein, eċċ., magħrufa li għandhom effetti moderati fuq il-metilazzjoni tad-DNA [144-146].

Referenzi

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Titwija ħażina tal-proteini f'mard newrodeġenerattiv. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. Il-familja MAP2/Tau ta 'proteini assoċjati mal-mikrotubuli. Ġenoma Biol. 2005;6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Trasport assonali, proteina tau, u newrodeġenerazzjoni fil-marda ta 'Alzheimer. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Propagazzjoni bħal Prion ta 'tau modifikat wara t-traduzzjoni fil-marda ta' Alzheimer: ipoteżi. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, proteina Chinnathambi S. Tau squired minn chaperones molekulari waqt il-marda ta 'Alzheimer. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Mogħdijiet awtofaġiċi biex jitneħħew l-aggregati tau fil-marda ta 'Alzheimer. Cell Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Modifiki uniċi ta 'wara t-traduzzjoni fid-dominji ripetuti ċentrali ta' Tau4 għandhom impatt fuq l-aggregazzjoni tiegħu u t-twaħħil tat-tubulina. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. Firma ta 'modifika ta' wara t-traduzzjoni tiddefinixxi bidliet fit-tau solubbli li jikkorrelataw ma 'oligomerizzazzjoni fil-moħħ tal-marda ta' Alzheimer fl-istadju bikri. Acta Neupathol Commun. 2019;7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Modifiki wara t-traduzzjoni tal-proteina tau: implikazzjonijiet għall-marda ta 'Alzheimer. Neurochem Int. 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Il-marda ta 'Alzheimer iperfosforilata tau sequesters tau normali fi tangles ta' filamenti u żarma mikrotubuli. Nat Med. 1996;2:783–7.

11. Johnson GV, Stoothof WH. Fosforilazzjoni Tau fil-funzjoni taċ-ċelluli newronali u disfunzjoni. J Cell Sci. 2004;117:5721–9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. L-evoluzzjoni tal-fosforilazzjoni tat-tau u l-interazzjonijiet. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Regolazzjoni ta 'żvilupp ta' fosforilazzjoni tau, tau kinases, u tau phosphatases. J Neurochem. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforilazzjoni ta 'siti tau differenti matul il-progressjoni tal-marda ta' Alzheimer. Acta Neupathol Commun. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau iperfosforilazzjoni u aggregazzjoni tal-proteini fil-marda ta’ Alzheimer u tawopatiji oħra, u strateġiji newroprotettivi possibbli. Bijomolekuli. 2016;6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analiżi tal-fosforilazzjoni ta 'tau b'antikorpi speċifiċi għal siti ta' fosforilazzjoni. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Immappjar tal-epitopi ta 'antikorpi monoklonali għall-filamenti helical paired tal-marda ta' Alzheimer: identifikazzjoni ta 'siti ta' fosforilazzjoni fil-proteina tau. Biochem J. 1994;301:871–7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. Fis-Symposia tas-Soċjetà Biokimika, vol. 67. Portland Press; 2001. pp. 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Il-fosforilazzjoni ċellulari ta' tau minn GSK-3 beta tinfluwenza t-twaħħil ta' tau mal-mikrotubuli u l-organizzazzjoni tal-mikrotubuli. J Cell Sci. 1996;109:1537–43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Il-fosforilazzjoni ta 'proteina assoċjata mal-mikrotubuli tau hija regolata minn proteina fosfatasi 2A f'implikazzjonijiet tal-moħħ tal-mammiferi għal deġenerazzjoni newrofibrillari fil-marda ta' Alzheimer. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Kontribuzzjonijiet tal-fosfatasi tal-proteini PP1, PP2A, PP2B, u PP5 għar-regolamentazzjoni tal-fosforilazzjoni tau. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulazzjoni ta 'netwerk ta' actin u fosforilazzjoni tau permezz ta 'dominju HDAC6 ZnF UBP. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 jaffettwa l-fosforilazzjoni ta' Tau permezz ta' assoċjazzjoni mas-subunità katalitika tal-proteina fosfatażi 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Il-metilazzjoni tal-lisina hija modifika endoġena ta 'wara t-traduzzjoni tal-proteina tau fil-moħħ tal-bniedem u modulatur tal-propensità tal-aggregazzjoni. Biochem J. 2014;462:77–88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Modifika doppja tal-proteina PHF-tau tal-marda ta 'Alzheimer permezz tal-metilazzjoni u l-ubiquitylation tal-lisina: approċċ tal-ispettrometrija tal-massa. Acta Neuropathol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Protein phosphatase 2A methyltransferase jgħaqqad il-metaboliżmu tal-omoċisteina mar-regolazzjoni tal-proteina prekursur tau u amyloid. J Neurosci. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocysteine ​​iżid tau fosforilazzjoni, truncation u oligomerization. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Ir-residwu tal-lewċina C-terminal methylated tas-subunità katalitika PP2A huwa importanti għall-irbit tas-subunità B regolatorja. Biochem J. 1999;339:241–6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Cross-talk bejn PI3K-AKT-GSK-3 u mogħdijiet PP2A jiddeterminaw iperfosforilazzjoni tau. Neurobiol Tixjiħ. 2015;36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A jirregola l-fosforilazzjoni tau direttament u wkoll indirettament permezz tal-attivazzjoni tal-GSK-3 . J Alzheimers Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Protein methyltransferases bħala klassi fil-mira għall-iskoperta tad-droga. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. Is-superfamilja tal-proteini tad-dominju SET: protein lysine methyltransferases. Ġenoma Biol. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. SET domain protein lysine methyltransferases: struttura, speċifiċità, u katalisi. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.

34. Pjuttost P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lysine methyltransferase G9a jaġixxi fuq miri mhux ta 'histone. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.

35. Tamas R. Investigazzjoni ta' proteini responsabbli għall-istabbiliment u r-rikonoxximent ta' modifiki prominenti tal-lisina; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Modifiki ta 'wara t-traduzzjoni tal-proteina tau fil-marda ta' Alzheimer. J Transm Neural. 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Modifiki wara t-traduzzjoni diretti mill-lisina tal-proteina tau fil-marda ta 'Alzheimer u tawopatiji relatati. Front Mol Biosci. 2017;4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Ir-rwol kritiku tal-aċetilazzjoni fin-newrodeġenerazzjoni medjata mit-tau u d-defiċits konjittivi. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. L-aċetilazzjoni ta 'tau tinibixxi d-degradazzjoni tagħha u tikkontribwixxi għat-tawopatija. Newron. 2010;67:953–66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. Il-monometilazzjoni tal-lisina medjata minn SETD7- hija abbundanti fuq Tau nukleari mhux iperfosforilat. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau modifiki wara t-traduzzjoni fil-ġrieden transġeniċi tal-proteini prekursuri tal-amyloid tat-tip selvaġġ u tal-bniedem. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interazzjoni ta 'tau mal-membrana tal-plażma newrali medjata mid-dominju ta' projezzjoni amino-terminali ta 'tau. J Cell Biol. 1995;131:1327–40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S. Nuclear tau, attur ewlieni fil-protezzjoni tad-DNA newronali. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.

44. Park SY, Ferreira A. Il-ġenerazzjoni ta 'framment newrotossiku ta' 17 kDa: mekkaniżmu alternattiv li bih it-tau jimmedja n-newrodeġenerazzjoni kkaġunata mill-amyloid. J Neurosci. 2005;25:5365–75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. Ir-riċettur NMDA jimmedja newrotossiċità indotta minn tau minn calpain u attivazzjoni ERK/MAPK. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Li jimplika calpain f'tossiċità medjata minn tau in vivo. PLoS WIEĦED. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Regolazzjoni epiġenetika tal-funzjoni tal-astroċiti fin-newroinfjammazzjoni u n-newrodeġenerazzjoni. Biokimika u Biophysica Acta Mol Bażi Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Bidliet epiġenetiċi fil-marda ta 'Alzheimer: tnaqqis fil-metilazzjoni tad-DNA. Neurobiol Tixjiħ. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Differenzi epiġenetiċi fin-newroni kortikali minn par ta 'tewmin monozigotiċi diskordanti għall-marda ta' Alzheimer. PLoS WIEĦED. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Bidliet epiġenetiċi ta 'APOE speċifiċi għal Glia fil-moħħ tal-marda ta' Alzheimer. Brain Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetics jikkontrolla l-plastikità tal-mikroglia. Front Cell Neurosci. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Microglial priming ta 'preżentazzjoni ta' antiġen u stimulazzjoni adattiva fil-marda ta 'Alzheimer. Cell Mol Life Sci. 2019;6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. L-analiżi tal-metiloma speċifika għan-newron tiżvela regolamentazzjoni epiġenetika u disfunzjoni relatata mat-tau ta’ BRCA1 f’ Il-marda ta' Alzheimer. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Mekkaniżmi epiġenetiċi f'mard newroloġiku: ġeni, sindromi u terapiji. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Mekkaniżmi epiġenetiċi f'mard newroloġiku. Nat Med. 2012;18:1194–204.

56. Holliday R. metilazzjoni tad-DNA u mekkaniżmi epiġenetiċi. Biophys taċ-ċelluli. 1989;15:15–20.

57. Fuks F. Methylation tad-DNA u modifiki tal-histone: tingħaqad biex isikket il-ġeni. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Il-gżejjer orfni CpG jidentifikaw bosta promoturi kkonservati fil-ġenoma tal-mammiferi. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Valutazzjoni ta 'clusters ta' siti ta 'rbit tal-fattur ta' traskrizzjoni dwar il-promotur tal-bniedem, gżejjer CpG, u espressjoni tal-ġeni. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Ipermetilazzjoni tad-DNA tal-promotur—implikazzjonijiet għall-marda ta 'Alzheimer. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Bidliet epiġenetiċi fil-progressjoni tal-marda ta 'Alzheimer. Mech Aging Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Modifiki ta 'aċidu nukleiku b'sinifikat epiġenetiku. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. metilazzjoni tad-DNA u sindromu ta 'Rett. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Il-maġġoranza tad-deoxycytidine methylated fid-DNA tal-bniedem mhumiex fid-dinukleotide CpG. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888–94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Distribuzzjoni ġenomika u varjazzjoni bejn il-kampjuni ta 'metilazzjoni mhux CpG f'tipi ta' ċelluli umani. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. Il-metilazzjoni tad-DNA u l-mard tal-bniedem. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. Il-metilazzjoni tad-DNA u l-funzjoni bażika tagħha. Newropsikofarmakoloġija. 2013;38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Bijomarkaturi epiġenetiċi u dijanjostiċi. Amsterdam: Elsevier; 2016. p. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. Methylation tad-DNA f'mard newrodeġenerattiv. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Differenzi fil-metilazzjoni tad-DNA mal-ġenoma kollu bejn il-marda ta 'Alzheimer li tibda tard u kontrolli konjittivi normali fil-kortiċi ta' quddiem tal-bniedem. J Alzheimers Dis. 2012;29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Modifiki epiġenetiċi fil-kortiċi frontali minn pazjenti bil-marda ta 'Alzheimer u bipolari. Transl Psikjatrija. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetics fil-marda ta 'Alzheimer: fokus fuq modifiki tad-DNA. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Id-disregolazzjoni epiġenetika ta 'tisħiħ fin-newroni hija assoċjata mal-patoloġija tal-marda ta' Alzheimer u s-sintomi konjittivi. Nat Commun. 2019;10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. Ipometilazzjoni tad-DNA fl-oriġini u l-patoġenesi tal-mard tal-bniedem. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. L-ipometilazzjoni tad-DNA tfixkel il-funzjoni u s-sopravivenza tan-newroni tas-CNS f'annimali wara t-twelid. J Neurosci. 2001;21:788–97.

76. tagħha N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amyloid- jibdel l-istatus tal-metilazzjoni tad-DNA tal-ġeni taċ-ċelluli tad-destin f'mudell tal-marda ta 'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2014;38:831–44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. L-Alzheimer's -secretase BACE1 lokalizzat għal terminali presinattiċi normali u għal terminals presinattiċi distrofiċi li jdawru plakek amilojdi. Acta Neuropathol. 2013;126:329–52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. L-irkupru tat-tagħlim u l-memorja huwa assoċjat ma 'remodeling tal-kromatina. Natura. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Id-dħul mill-ġdid taċ-ċiklu taċ-ċelluli newronali jimmedja bidliet fit-tip tal-marda ta 'Alzheimer. Biokimika u Biophysica Acta Mol Bażi Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Cdc newronali elevata2-bħal attività kinase fil-moħħ tal-marda ta' Alzheimer. Neurosci Res. 1999;34:21–9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Il-metilomi tad-DNA tal-bniedem ta’ mard newrodeġenerattiv juru mudelli epiġenomiċi komuni . Transl Psikjatrija. 2016;6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. Methylation tad-DNA, idejn wara mard newrodeġenerattiv. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Ir-rwol tal-metilazzjoni tad-DNA u l-modifikazzjonijiet tal-histone f'mard newrodeġenerattiv: reviżjoni sistematika. PLoS WIEĦED. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Mappa tal-metilazzjoni tad-DNA tal-ġurdien u l-moħħ tal-bniedem tidentifika ġeni fil-mira fil-marda ta 'Alzheimer. Moħħ. 2013;136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNA methylation in repetitive elements and Alzheimer disease. Brain Behav Immun. 2011;25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. Neurobiology ta 'stress proteolitiku tal-mard jikkawża induzzjoni ta' proteina ta 'xokk tas-sħana, ubiquitination tau, u r-reklutaġġ ta' ubiquitin għal aggregati tau-pożittivi f'oligodendrocytes fil-kultura; 2004.

87. Kosik KS, Shimura H. Phosphorylated tau u l-ċiliopatiji newrodeġenerattivi. Biokimika u Biophysica Acta Mol Bażi Dis. 2005;1739:298–310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Jista 'jieħu infjammazzjoni, fosforilazzjoni, u ubikwitinazzjoni għal 'tħabbil fil-marda ta' Alzheimer. Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Akkumulazzjoni ta’ τ fosforilati anormalment tippreċedi l-formazzjoni ta’ tangles newrofibrillari fil-marda ta’ Alzheimer. Brain Res. 1989;477:90–9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Fosforilazzjoni anormali ta 'tau tippreċedi ubikwitinazzjoni fil-patoloġija newrofibrillari tal-marda ta' Alzheimer. Brain Res. 1991;539:11–8.

91. Yang XJ, Seto E. Lysine acetylation: crosstalk kodifikat b'modifiki oħra ta 'wara t-traduzzjoni. Ċellula Mol. 2008;31:449–61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. L-aċetilazzjoni tal-motifi KXGS f'tau hija determinant kritiku fil-modulazzjoni tal-aggregazzjoni u t-tneħħija tat-tau. . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Modifika żgħira bħal ubiquitin (SUMO) ta' proteini tau u -synuclein mhux mitwija b'mod nattiv. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOylation f'K340 jinibixxi d-degradazzjoni tau permezz tad-deregolazzjoni tal-fosforilazzjoni u l-ubiquitination tagħha. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.

95. Finkelstein JD. Proprjetajiet regolatorji metaboliċi ta 'S-adenosylmethionine u S-adenosylhomocysteine. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocysteine ​​u lipidi: S-adenosyl methionine bħala intermedjarju ewlieni. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: integrazzjoni tar-rwoli tal-omoċisteina u l-aċidu foliku fil-patobjoloġija kardjovaskulari. Nutrijenti. 2013;5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Tagħrif ġdid dwar ir-regolamentazzjoni tal-metaboliżmu tal-grupp tal-metil u l-omoċisteina. J Nutr. 2007;137:311–4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Il-potenzjal kliniku ta 'ademetionine (S-adenosylmethionine) f'disturbi newroloġiċi. Drogi. 1994;48:137–52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Rwol tal-histone u l-metilazzjoni tad-DNA fir-regolamentazzjoni tal-ġeni. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.

102. Razin A, Cedar H. metilazzjoni tad-DNA u espressjoni tal-ġeni. Microbiol Mol Biol Rev 1991;55:451–8.

103. Miller AL. Il-metilazzjoni, newrotrasmettitur, u konnessjonijiet antiossidanti bejn folate u dipressjoni. Alternative Med Rev 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. Reviżjoni ta 'studji reċenti tal-bijosintesi u l-eskrezzjoni ta' alluċinoġeni ffurmati mill-metilazzjoni ta 'newrotrasmettituri jew sustanzi relatati. Schizophr Bull. 1976;2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Il-metilazzjoni tal-fosfolipidi u t-trażmissjoni tas-sinjali bijoloġiċi. Xjenza. 1980;209:1082–90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Rwol tal-metilazzjoni tal-fosfatidiletanolamina fis-sintesi tal-fosfatidilkolina minn epatoċiti iżolati minn firien defiċjenti tal-kolin. FEBS Lett. 1982;145:293–7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Metilazzjoni bijoloġika tal-proteina bażika tal-majelina: enżimoloġija u sinifikat bijoloġiku. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743–51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Tnaqqis fil-metilazzjoni tal-arginine u alterazzjonijiet tal-myelin fil-firien esposti għall-arseniku. Newrotossikoloġija. 2010;31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. L-inibizzjoni tal-proteina fosfatażi 2A tipprevali tau protein kinase I/glycogen synthase kinase 3 u cyclin-dependent kinase 5 inibizzjoni u tirriżulta f'iperfosforilazzjoni tau fil-hippocampus tal-ġurdien. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.

110. Vafai SB, Stock JB. Protein phosphatase 2A methylation: rabta bejn omoċisteina fil-plażma elevata u l-Marda ta 'Alzheimer. FEBS Lett. 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Protein phosphatase 2A: familja regolata ħafna ta 'serine/threonine phosphatases implikata fit-tkabbir taċ-ċelluli u s-sinjalar. Biochem J. 2001;353:417–39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Interazzjonijiet molekulari fost protein phosphatase 2A, tau, u mikrotubuli Implikazzjonijiet għar-regolazzjoni tal-fosforilazzjoni tau u l-iżvilupp ta 'tauopathies. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Carboxyl methylation tirregola phosphoprotein phosphatase 2A billi tikkontrolla l-assoċjazzjoni tas-subunitajiet B regolatorji. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Is-sintesi enżimatika ta 'S-adenosylL-homocysteine ​​minn adenosine u homocysteine. J Biol Chem. 1959;234:603–8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Żieda fl-omocysteine ​​fil-plażma assoċjata ma' żidiet paralleli fl-S-adenosylhomocysteine ​​fil-plażma u l-ipometilazzjoni tad-DNA tal-limfoċiti. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosyl methionine: konnessjoni bejn fatturi ta 'riskju nutrizzjonali u ġenetiku għal newrodeġenerazzjoni fil-marda ta' Alzheimer. J Nutr Tixjiħ tas-Saħħa. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folate, vitamina B12, u S-adenosylmethionine. Klin psikjatriku. 2013;36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. L-omoċisteina hija markatur għas-sindromu metaboliku u l-aterosklerożi. Diabetes Metab Syndr. 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Żbilanċ tal-omoċisteina: markatur metaboliku patoloġiku. Adv Nutr. 2012;3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocysteine ​​bħala markatur tar-riskju ta' mard kardjovaskulari. Ġorġjan Med News. 2005;5:65–70.

121. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine ​​newrotossiċità f'mard newrodeġenerattiv b'referenza speċjali għad-dimenzja. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homocysteine: bijomarkatur f'mard newrodeġenerattiv. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Identifikazzjoni ta 'indeboliment konjittiv fl-anzjani: homocysteine ​​huwa markatur bikri. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Ir-rwol kontroversjali tal-omoċisteina fin-newroloġija: minn laboratorji għall-prattika klinika. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Ipoteżi: iperomoċisteinemja hija indikatur ta 'stress ossidant. Ipotesi Med. 2011;77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocysteine ​​tfixkel il-mogħdija ta 'nitric oxide synthase: rwol ta' dimethylarginine asimmetriku. Ċirkolazzjoni. 2001;104:2569–75.

127. Morris MS. Homocysteine ​​u marda ta 'Alzheimer. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Struttura tal-proteina phosphatase methyltransferase 1 (PPM1), a leucine carboxyl methyltransferase involut fir-regolazzjoni tal-attività tal-proteina fosfatażi 2A. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Defosforilazzjoni ta 'filamenti helical paired ta' Alzheimer minn proteina fosfatażi -2A u - 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Id-defiċjenza tal-aċidu foliku u l-omoċisteina jfixklu t-tiswija tad-DNA fin-newroni tal-hippocampal u jissensibilizzawhom għat-tossiċità tal-amilojde f'mudelli sperimentali tal-marda ta 'Alzheimer. J Neurosci. 2002;22:1752–62.

131. Injam IC. Il-kontribut u l-potenzjal terapewtiku ta 'modifiki epiġenetiċi fil-marda ta' Alzheimer. Front Neurosci. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Ir-regolazzjoni 'l isfel indotta minn Hypoxia ta' neprilysin permezz ta' modifika ta 'histone fin-newroni kortikali u tal-hippocampal primarji tal-ġrieden. PLoS WIEĦED. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Treġġigħ lura ta 'H3K9me2 minn inibitur ta' molekula żgħira għall-methyltransferase tal-histone G9a. Ċellula Mol. 2007;25:473–81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Ir-regolamentazzjoni epiġenetika mill-kumpless G9a / GLP ttejjeb id-defiċits indotti ta 'amyloid-beta 1-42 fil-plastiċità fit-tul u t-tikkettar / qbid sinaptiku fin-newroni piramidali tal-hippocampal. Ċellula tax-Xjuħija. 2017;16:1062–72.

135. Neja SA. Demetilazzjoni tad-DNA speċifika għas-sit bħala mira potenzjali għat-terapija epiġenetika tal-kanċer. Intuwizzjonijiet tal-Epigenetics. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Il-livelli ta 'S-adenosylmethionine tal-moħħ huma mnaqqsa ħafna fil-marda ta' Alzheimer. J Neurochem. 1996;67:1328–31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenosylmethionine hija mnaqqsa fil-fluwidu ċerebrospinali ta 'pazjenti bil-marda ta' Alzheimer. Neurodegener Dis. 2010;7:373–8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. Deprivazzjoni tal-vitamina B tinduċi iperomoċisteinemija u S-adenosylhomocysteine ​​tal-moħħ, tnaqqas il-moħħ S-adenosylmethionine, u ttejjeb PS1 u Espressjoni ta' BACE u depożizzjoni ta' amyloid fil-ġrieden. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731–46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-Adenosylmethionine u superoxide dismutase 1 jikkumbattu b'mod sinerġiku l-marda ta 'Alzheimer karatteristiċi progressjoni fil-ġrieden TgCRND8. Antiossidanti. 2017;6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenosyl methionine: aġent terapewtiku naturali effettiv kontra karatteristiċi multipli u fatturi ta 'riskju assoċjati mal-marda ta' Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2008;13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Supplimentazzjoni tad-dieta b'S-adenosyl methionine ittardja l-patoloġija tal-amilojde u t-tau fil-ġrieden 3xTgAD. J Alzheimers Dis. 2012;28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Mekkaniżmi epiġenetiċi u ġenetiċi jikkontribwixxu għall-inibizzjoni tat-telomerase mill-EGCG. J Cell Biochem. 2008;103:509–19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Effetti tal-polifenol tat-te aħdar fuq l-istatus tal-metilazzjoni tal-ġene RECK u l-invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer fil-karċinoma taċ-ċelluli squamous orali ċelloli. Br J Kanċer. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mekkaniżmi għall-inibizzjoni tad-DNA methyltransferases minn tea catequins u bioflavonoids. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenoli tad-dieta jistgħu jaffettwaw il-metilazzjoni tad-DNA. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. Methylation tad-DNA u flavonoids f'kanċer ġenitourinarju. Curr Pharmacol Rep 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 u Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Newrobiology Group, Diviżjoni tax-Xjenzi Bijokimiċi, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr Homi Bhabha Road, 411008, Pune, Indja.

2. Akkademja tar-Riċerka Xjentifika u Innovattiva (AcSIR), Ghaziabad 201002, l-Indja.