Metformin U Tixjiħ: Reviżjoni Parti 2

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Megaprovi prospettivi ta' Metformin għal Mard Relatat mal-Età: TAME, VA-IMPACT, u GLINT

Fl-24 ta’ Ġunju 2015, Nir Barzilai(Albert Einstein College of Medicine, New York, NY, USA) iltaqa’ ma’ regolaturi mill-FDA biex jiddiskutu l-prova ta’ TAME (Targeting Aging with Metformin) f’diversi siti ta’ fażi III issa famuża [4]. Intgħażel l-akronimu u l-intenzjoni warajh-jiġifieri, hija li t-tixjiħ huwa "disturb" li jista’ jiġi ttrattat bħal kull marda oħra-kienet provokazzjoni ċara. Il-mandat tal-FDA huwa li tirregola l-mediċini u l-apparati biex tfejjaq il-mard jew tgħin fid-dijanjosi tagħhom, iżda t-tixjiħ mhuwiex (għadu) indikazzjoni. Il-Klassifikazzjoni Statistika Internazzjonali attwali tal-Mard u l-Problemi tas-Saħħa Relatati 10(ICD-10) ​​ma turix it-"tixjiħ" bħala marda. Qed isiru sforzi [45] biex tiġi inkluża fl-ICD-1l, li l-verżjoni finali tagħha hija mistennija f'Jannar 2022.

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

Għandu jiġi nnutat li l-effikaċja tal-metformin għall-prevenzjoni tad-dijabete u telf ta 'piż f'pazjenti obeżi ġiet ippruvata fi provi kliniċi. Dawn mhumiex fost l-indikazzjonijiet elenkati mill-FDA. Madankollu, l-użu "off-label" ta 'metformin waħdu jew flimkien ma' antidijabetiċi oħra jgawdi popolarità għall-prevenzjoni effettiva tad-dijabete [46], kif ukoll għat-trattament ta 'sindromu metaboliku, obeżità, jew mard poliċistiku tal-ovarji [47,48]. TAME, jekk l-effikaċja tal-metformin tkun ippruvata, ifittex l-approvazzjoni għall-indikazzjoni ġdida biex tippermetti lill-fornituri tal-kura tas-saħħa jħallsu għal terapija bħal din [49]. L-investigaturi jridu "repurpose"[50] metformin għal mard li jiżdied logaritmikament, eż, fil-ġrieden u l-bnedmin b'età avvanzata [51,52](online sup-pl. Fig. S1). L-endpoint primarju (kompost) ta 'TAME huwa l-inċidenza ta' kwalunkwe waħda minn bosta mard relatat mal-età: infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, puplesija, ħafna mill-kanċers, dimenzja, u mewt, iżda mhux dijabete.

Diskussjonijiet dwar TAME mal-FDA ilhom għaddejjin għal kważi 4 snin. Il-Federazzjoni Amerikana għar-Riċerka dwar ix-Xjuħija bħala sponsor diġà ggarantit USD 35 miljun. Il-proposta tal-migranti għal aktar finanzjament (USD 40 miljun) inkludiet għotja mill-NIH li kienet qed tiġi riveduta f'Ottubru 2018.cistanche herbaBarzilai ttama li l-prova tkun għaddejja sal-aħħar tal-2018 [53], iżda l-prova kienet għadha ma kinitx elenkata fuq ClinicalTrials.gov minn April 2019 u l-protokoll tal-istudju mhuwiex fid-dominju pubbliku.

Cistanche jista 'anti-aging

Interessanti, il-fraġilità hija nieqsa mir-riżultat kompost propost. Provi oħra li għadhom għaddejjin (eż., NCT02570672) bil-metformina jipprovdu argumenti li l-fraġilità tista' tkun punt ta' tmiem importanti [54]. Ikun interessanti li jitqabblu r-riżultati mal-prova fisetin li għaddejja (NCT03675724). Prova mega, sponsorjata mill-Amministrazzjoni tal-Veterani (NCT02915198; VA-IMPACT), bdiet fid-19 ta’ Frar, 2019.tkabbir tal-pene cistancheDin il-prova tippjana li tistudja 7,868 suġġetti b'predijabete u mard aterosklerotiku stabbilit għal 4.5 snin b'mod double-blind b'metformin ta' rilaxx estiż versus plaċebo għal endpoint primarju kombinat. Iż-żmien sal-avvenimenti għal mard relatat mal-onkoloġija u d-dijabete huma punti finali sekondarji. TAME minflok jippjana li jagħżel b'mod każwali 3,000 persuni anzjani (65-79 snin) mingħajr dijabete, iżda se jinkludi individwi diġà "mgħaqqda b'marda kronika"[55 u x'aktarx suġġetti biss b'tolleranza indebolita tal-glukożju/ ipergliċemija waqt is-sawm. Prova reċenti ta' fattibilità double-blind, randomised (GLINT) b'metformin u plaċebo f'pazjenti anzjani obeżi b'riskju għoli ta' mard kardjovaskulari (CVD) u ipergliċemija mhux dijabetika waslet għall-konklużjoni li 20,000 suġġett huma meħtieġa li jiksbu riżultati sinifikanti għal CVD biss [56], għalhekk il-punti finali TAME jew VA-IMPACT kombinati. Il-grupp ta' ħidma tal-bijomarkaturi TAME għażel bijomarkaturi bbażati fuq id-demm għal provi iggwidati mill-ġeroxjenza, li kienu jinkludu interleukin-6, proteina C-reattiva, fattur tat-tkabbir 1 simili għall-insulina, insulina, cystatin C, prohormone N-terminal tal-peptide natriuretiku tal-moħħ, HbAjcand GDF15, iżda mhux GLP-1 [57. Barzilai u sħabhom [58] wettqu prova crossover żgħira, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo (Metformin fl-Istudju tal-Lonġevità [MILES]) li fiha investigaw ġeni espressi b'mod differenzjat f'bijopsiji tat-tessut muskolari u xaħmi wara 6-amministrazzjoni ta' ġimgħa ta' plaċebo jew 1.5 g kuljum ta' metformin. Huma rrappurtaw riżultati għal xi wħud mill-markaturi magħżula minn Justice et al.[57]iżda ma semmewx GDF15.

Argumenti importanti mix-xjenza bażika għal TAME u provi oħra - eż., għall-kanċer jew mard newroloġiku (mhux indirizzat speċifikament hawn) - huma li metformin iżid l-attività ta 'AMPK u jista' jistimula l-awtofaġija[59-61]jew jimmodulaha f' Ċelloli bojod tad-demm T2D [62].

"Il-korrelazzjoni mhix kawża, imma hija l-mod ta' mħatri"

It-titlu ttieħed minn artiklu informattiv [63]. Hemm bosta meta-analiżi u reviżjonijiet sistematiċi dwar l-effetti tal-metformin lil hinn mill-kontroll tat-T2D imsejħa "benefiċċji mhux gliċemiċi," eż., fuq il-kanċer, avvenimenti CVD, mortalità, u dimenzja. Ftit eżempji magħżula huma ppreżentati hawn taħt. Il-benefiċċji huma ssuġġeriti li jkunu medjati minn attivitajiet "plejotropiċi" tal-biguanide, li jistgħu jiġu sempliċement miġbura fil-qosor bħala effetti "lil hinn mill-kontroll taz-zokkor fid-demm." gwadann, skond l-aderenza [64]. L-użu tiegħu kien ristrett, sa ftit ilu, għal popolazzjonijiet b'funzjoni normali tal-kliewi, li jistgħu jintroduċu preġudizzju importanti ta 'għażla. Jistgħu jeżistu fatturi oħra importanti ta' konfużjoni, li jridu jiġu aġġustati għalihom fi studji ta' kontroll ta' każi, kif enfasizzat mill-analiżi reċenti tal-benefiċċji tal-metformin għall-karċinoma epatoċellulari [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 sena inkludew n=8,393 utent ta' metformin. Ġew segwiti għal 9 snin, u setgħu jiġu identifikati erba 'klassijiet distinti ta' trajettorja ta 'komorbidità relatati mal-età. Fl-hekk imsejħa "klassi b'saħħitha," l-odds ratio tal-mortalità assoċjata mal-użu tal-metformina kienet 0.53; fil-klassi ta' riskju għoli ta' kanċer, kien {{10}}.72, fil-klassi ta' riskju għoli ta' CVD kien 0.58, u fil-klassi ta' fraġilità għolja kien kien 0.39, li jindika li l-aħħar grupp ibbenefika l-aktar mill-mediċina fir-rigward tal-mortalità [70].

Jekk jiġu inklużi studji ta’ osservazzjoni (studji ta’ koorti, ta’ kontroll tal-każijiet, u cross-sectional) u l-bidu jew il-prevalenza ta’ “mard tat-tixjiħ” (kanċer, CVD, insuffiċjenza tal-kliewi, ksur, jew indeboliment konjittiv) jiġi mkejjel, ir-riżultati jissuġġerixxu li d-dijabetiċi li qed jieħdu metformin kellu rata aktar baxxa ta 'mortalità minn kull kawża u ta' żvilupp ta 'kwalunkwe kanċer anke meta mqabbel mal-popolazzjoni ġenerali ta' kontroll mhux dijabetiku [71, 72]. Is-sopravivenza aħjar tal-kanċer tal-utenti tal-metformin meta mqabbla ma 'dawk li ma jużawx hija osservata wkoll minn rekords elettroniċi tas-saħħa kbar ħafna [73], iżda mhux se tiġi diskussa aktar hawn. Campbell et al.[71]ikkonkludew li "[it-tnaqqis apparenti fil-mortalità għal kull kawża u l-mard tat-tixjiħ assoċjat mal-użu tal-metformin jissuġġerixxi li l-metformin jista' jestendi l-ħajja u l-medda tas-saħħa billi jaġixxi bħala aġent newroprotettiv." Meta wieħed iqis li metformin għandu rekord ta’ sigurtà u effikaċja li għadu mhux qabeż minn kwalunkwe mediċina oħra T2D, ir-raġuni wara l-provi u l-inklużjoni ta’ fergħa tal-plaċebo hija ġġustifikata kemm etikament kif ukoll xjentifikament. Fil-qosor, TAME, GLINT, VA-IMPACT, u l-prova tal-metformin fraġilità qed "jagħmlu bet" appoġġjati minn evidenza ta 'assoċjazzjoni, miksuba minn pazjenti T2D, b'popolazzjoni ta' studju li qed tixjieħ (tolleranza indebolita tal-glukożju/żieda fil-glukożju fid-demm sawm) diġà f'riskju . Se jieħdu diversi snin sakemm ir-riżultati jkunu magħrufa. Fil-programm ta’ prevenzjoni tad-dijabete (DPP) u l-Istudju dwar ir-Riżultati tad-DPP (DPPOS) li għadu għaddej, pazjenti ta’ età<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metformin bħala Kompost "Anti-Aging" (Lonġevità) f'Organiżmi Mudell

Bħala evidenza ta' sostenn għat-TAMEtrial, intqal li "metformin jimmodula l-bijoloġija tat-tixjiħ u l-medda tas-saħħa f'organiżmi mudell"[79].Bis-sgħażar tagħna, ma stajniex insibu ħafna evidenza, iżda anke għall-kuntrarju, għat-talba. Eċċezzjoni apparenti hija Caenorhabditis elegans, iżda d-dejta preżenti tiffavorixxi mekkaniżmu indirett permezz tal-ikel E.coli ħaj.

C.elegans: Evidenza Tajba li Metformin Taġixxi Indirettament, iżda Interpretazzjonijiet Kunfliġġenti tal-mekkaniżmi

Filwaqt li Drosophila melanogaster bħala organiżmu mudell għar-riċerka dwar ix-xjuħija għandha aktar minn 100 sena, in-nematodu jista' jippretendi li huwa l-mudell "premier" [80]. L-ewwel rapport dwar il-metformina kkaratterizzaha bħala "fattur bħal restrizzjoni tad-dieta" u wera l-parteċipazzjoni ta 'AMPK u LKB1 [81]. Għal xi żmien, id-droga ġiet imfaħħra bħala "mimetika ta 'restrizzjoni kalorika" prototipika, fehma li m'għadhiex kondiviża llum [82]. Il-medja tal-ħajja massima tad-dud tat-tip selvaġġ(WT), mitmugħa b'batterji ħajjin (E. coli), hija ta' 30 jum; il-ħajja medja hija ta '20 jum. L-aktar mutanti ta' ħajja twila studjati b'mod estensiv (daf-2) għandhom mutazzjoni fir-riċettur tal-fattur I tat-tkabbir qisu l-insulina/l-insulina, b'irduppjar tal-ħajja massima għal 60 jum. Il-kurvi tal-mortalità tal-mutanti tal-lonġevità u l-WT jistgħu jiġu deskritti mill-ekwazzjoni Gompertz (suppl. on-line Fig. S1).

L-esponent Gompertz aktar baxx tal-mutanti li jgħixu itwal ma jiżvelax informazzjoni dwar bidliet fis-saħħa, jiġifieri, jekk iż-żieda fil-ħajja kienet assoċjata ma 'saħħa aħjar għal perjodu ta' żmien itwal mhux f'termini assoluti ta 'jiem iżda bħala perċentwali tal-ħajja totali. Dan ġie studjat f'dettall kbir għal erba' mutanti ta' lonġevità (daf-2, ife-2, CLK-1, u eat-2)[83]. Ir-riżultat inkwetanti kien li l-ebda wieħed mill-mutanti ma kiseb xejn: ħajja itwal kienet dejjem assoċjata ma 'żieda fil-ħin imqatta' fil-fraġilità. Huwa spjegat fil-Kaxxa supplimentari onlajn S1 li t-temperatura ambjentali tista 'tkun fattur qawwi ta' konfużjoni fl-esperimenti tal-ġrieden. B'mod sorprendenti, l-espożizzjoni għad-dawl hija varjabbli importanti fl-esperimenti ta 'C. elegans. Id-dawl jista 'jżid mal-istress ossidattiv (li jista' jiġi evitat minn antiossidanti), jista 'jbiddel b'mod drammatiku l-ħajja, u jista' jispjega xi wħud mill-interpretazzjonijiet tar-riżultati varjabbli minn laboratorji differenti [84]. Tliet studji illustrattivi dwar il-ħajja tal-metformin huma diskussi hawn taħt.

Il-Mekkaniżmu tal-Folate Mikrobjali u l-Methionine Ibbażat fuq il-Batterji tal-Imsaren

Metformin f'25 jew 50mM żied il-ħajja medja tad-dud mitmugħa b'E. coli ħaj bi 18 u 36 fil-mija, rispettivament [85]. Dan l-effett kien assoċjat ma' esponent ta' Gompertz aktar baxx u seta' jiġi imitat permezz ta' trattament minn qabel ta' batterji ħajjin bil-metformina. Il-kultivazzjoni tad-dud b'mod axeniku (fin-nuqqas ta 'batterji ħajjin) żied il-ħajja b'mod drammatiku (sa 75 jum), iżda metformin f'50mM kien tossiku. L-awturi osservaw korrelazzjoni pożittiva qawwija bejn il-kapaċità ta 'metformin li taġixxi b'mod batterjostatiku fuq razez differenti ta' E. coli u l-proporzjon tal-ħajja.cistanche salsa benefiċċjiFl-aħħar huma ntraċċaw l-oriġini tal-effett tal-metformin li jestendi l-ħajja għall-inibizzjoni tal-metaboliżmu tal-folate tal-batterja u inqas kunsinna ta 'methionine. Trimethoprim, inibitur tad-dihydrofolate reductase batterjali, imita l-effetti tal-metformin. Ġie konkluż li l-metformina hija intrinsikament tossika (tqassar il-ħajja), iżda li sakemm batterji ħajjin iwasslu inqas methionine, id-defiċjenza tan-nutrijent tirriżulta f'livelli mnaqqsa ta 'SAM (S-adenosyl methionine) u tnaqqis ta' SAM/S-adenosyl-L- Il-proporzjonijiet tal-omocysteine ​​se jibbilanċjaw l-effett tossiku dirett. Fil-qosor, din il-pubblikazzjoni kkonkludiet li l-estensjoni tal-ħajja bil-metformin li kienet osservata minn oħrajn [81] kienet indiretta.

Mitohormesis u Speċi ta' Ossiġenu Reattiv Wara li ġie ċċarat li l-metformina aġixxa permezz tal-bidla fil-kompożizzjoni tan-nutrijenti derivati ​​mill-E. coli, baqgħet il-mistoqsija dwar jekk kienx hemm ukoll effetti diretti fuq id-dudu. Analiżi differenzjali komprensiva tad-dejta proteomika [86] indikat li diversi mogħdijiet kienu regolati 'l fuq minn metformin, speċjalment degradazzjoni ta' aċidi amminiċi b'katina ramifikata, iċ-ċiklu taċ-ċitrat, glikolisi u metaboliżmu tal-piruvat. Żieda fil-produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) ġiet osservata, u l-antiossidanti pprevenuti kompletament l-effetti żgħar tal-mediċina fuq il-ħajja. Peress li r-rabta nieqsa bejn il-produzzjoni tal-ROS u ż-żieda fil-ħajja, ġiet identifikata l-peroxiredoxin PRDX-2. Peroxiredoxins (EC1.11.1.15) huma familja ta' perossidasi li jaħdmu wkoll bħala molekuli ta' sinjalazzjoni [87]. Meta l-ġene proxy-2 tħassar, il-metformina ma baqgħetx indotta ħajja itwal iżda qatlet id-dud.

Il-proċess kollu ġie identifikat bħala l-mogħdija "mitohormet-ic". Esperimenti b'mitokondrija iżolati u 25mM metformin urew inibizzjoni sħiħa

ta 'fluss O2 kumpless immexxi mill-I u produzzjoni miżjuda ta' ROS. Bħala konsegwenza, wieħed jistenna rati baxxi ta 'respirazzjoni u inqas produzzjoni ta' sħana. Rati ta' respirazzjoni sinifikament aktar baxxi kienu ġew irrappurtati qabel b'50mM metformin applikat għal 30 min biss [88]. Meta d-dud (u l-ikel tagħhom) ġew drogati b'50mM metformin għal 48 siegħa [86], ġiet osservata żieda fir-respirazzjoni, kif ukoll produzzjoni tas-sħana bħala konsegwenza tar-rispons "mitoormetiku".

Fil-qosor, l-awturi jissuġġerixxu li hemm effetti diretti tal-metformin iżda sorpriżament qatt ma kejlu l-konċentrazzjonijiet tal-metformin fl-annimali.

Il-metformina Jaġixxi permezz tal-Mogħdija Liżosomali Billi l-mira primarja (postulata) tal-metformin fid-dudu għall-mekkaniżmu mitoormetiku [86]huwa l-kumpless mitokondrijali I, pubblikazzjoni oħra [89] tiffavorixxi l-liżosomi. Metformin (50mM) tawwal il-ħajja minn 30 sa 40 jum u attivat (fosforilat) l-ortologu ta 'AMPK (AAK-2). Ġew studjati varjetà ta' mutanti, inklużi eterozigoti ta' daf-15 (proteina assoċjata ma' regolazzjoni ta' mTOR [RAPTOR]) u erba' mutanti b'telf ta' funzjoni (permezz-3 [subunità tal-V-ATPase Vo dominju], permezz ta'-12 [subunità tad-dominju V-ATPase Vi], Imtr-3 [subunità LAMTOR 3 ta' Ragulator], u jien -2 [subunità LAM-TOR2 ta' Ragulator] ]). Eterozigoti ta' daf-2 per se kellhom ħajja twila, li kompliet żdiedet bil-metformina. Il-mutanti liżosomali kollha naqsu milli jżidu l-ħajja tagħhom. Mutanti li ma kellhomx l-ortologi ta' LKB1 (par-4) jew axin (Axl-1) ma rrispondewx ukoll. L-awturi kkonkludew li l-estensjoni tal-ħajja indotta mill-metformin permezz tal-inibizzjoni tal-mTORC1 u l-attivazzjoni tal-AMPK permezz tal-mogħdija "liżosomali". Ġie nnutat li d-dud ittrattat bil-metformin dehru aktar b'saħħithom (inqas pigmenti tal-età) u kellhom tnaqqis attenwat relatat mal-età fil-kundizzjoni (liwjiet tal-ġisem tal-lokomozzjoni). Il-konċentrazzjonijiet ta' metformin fid-dud ma ġewx irrappurtati. L-awturi argumentaw li kienu qed "jieklu" l-annimali bil-mediċina, iżda l-mistoqsija kruċjali tibqa ': il-metformin jipproduċi ħajja twila f'C. elegans billi jidħol fl-annimal jew billi jbiddel in-nutrijenti tal-għalf ħaj tagħhom? Kontrolli bi trimethoprim, batterji trattati minn qabel bil-metformin, jew E. coli mejta huma neqsin.

D.melanogaster: Metformin Tnaqqas il-Ħajja u hija tossika

D. melanogaster huwa l-Methuselah fost l-organiżmi mudell għar-riċerka dwar ix-xjuħija [90].cistanche tubulosa dożaġġ redditB'kuntrast mal-effett tiegħu fuq id-dud, il-metformin ma żiedx it-tul tal-ħajja tad-dubbien irġiel u lanqas femminili [91]. L-awturi kejlu l-livelli tat-tessuti tad-dubbien drogati bi spettrometrija tal-massa u osservaw 0.3 millimoles/kg meta d-dubbien irċevew 10 mM fl-ikel. AMPK kien stimulat b'mod dipendenti mid-doża, iżda l-ħajja naqset b'żieda fil-konċentrazzjonijiet ta' metformin u l-livelli tat-tessuti. L-azzjoni tossika kienet speċjalment evidenti f'dubbien nisa wara riproduzzjoni. Ir-riżultati negattivi tat-tul tal-ħajja ġew ssuġġeriti [90] li huma r-riżultati ta 'kundizzjonijiet tad-dieta ottimizzati, iżda ma ngħatat l-ebda spjegazzjoni għat-tossiċità.

Ir-riżultati tat-tul tal-ħajja u tat-tossiċità ġew replikati [88] u l-mira għat-tossiċità hija identifikata bħala NHE3, l-ortologu tal-fly tal-mammiferi NHE6(SLC9A6), il-proteina tas-sindromu Christianson [92], li hija membru wieħed ta’ Nat/ localizzat endosomali/lisosomali. Ht exchangers (NHE). Meta dubbien mutanti li għandhom inserzjoni ta' element P fl-ewwel exon NHE3 u m'għandhom l-ebda mRNA li jista' jinqabad jiġu ttestjati, huma reżistenti għall-effetti tossiċi. Bl-istess mod, l-orthologue C.elegans NHX5 huwa responsabbli għat-tossiċità tal-metformin osservata fl-ewwel stadju tal-larva mal-ġuħ. L-awturi nnutaw li l-metformin imblukkat iż-żieda dipendenti fuq il-ħin fl-awtofagosomi meta l-larva titlaq bil-ġuħ u ssuġġeriet li l-mediċina tinibixxi l-awtofaġija. Għalkemm ma ġie rrappurtat l-ebda kejl dirett tal-effetti tal-metformin fuq l-attività tal-iskambjatur, sussegwentement ġie ppreżentat mudell li fih metformin inibixxa V-ATPase tal-endosoma/liżosoma tard permezz tal-eNHE [93].

Meħuda flimkien, m'hemm l-ebda evidenza li metformin iżid il-ħajja ta 'Drosophila, iżda huwa tossiku. Il-ħati fil-medjazzjoni tat-tossiċità ġie identifikat kemm fil-larva ta 'C.elegans li tilqa' bil-ġuħ kif ukoll f'dubbien mitmugħa tajjeb bħala NHL. Dawn l-iskambjaturi x'aktarx huma responsabbli għall-irfinar tal-pH intern tal-endo-/liżosomi. NHE6 huwa regolat 'il fuq fil-ġrieden wara restrizzjoni tal-kaloriji u bħalissa huwa diskuss bħala mira għal diversi patoloġiji umani [92].

Mus musculus: Ftit jew Ebda Evidenza għal Żieda fil-Ħajja

Għalkemm ikkwotat b'mod wiesa 'bħala evidenza għall-effetti żgħar ta' {{0}}.1 fil-mija metformin fid-dieta fuq il-ħajja ta 'ġrieden irġiel anzjani inbred, l-artiklu minn Martin-Montalvo et al. [94], kif ukoll riżultati preċedenti miksuba minn riċerkaturi oħra kkwotati minn Martin-Montalvo et al. għandhom jiġu miċħuda: l-Istitut Nazzjonali dwar l-Aging Interventions Testing Program ma setax jirreplika s-sejbiet rigward estensjoni tal-ħajja b'0.1 fil-mija metformin. Ir-riżultati negattivi nkisbu fi tliet postijiet differenti bl-użu ta 'ġrieden ġenetikament eteroġeni femminili u maskili [95]. Dawn ir-riżultati negattivi huma rarament ikkwotati, probabbli peress li ma jaqblux mal-fehmiet tal-awturi. L-artikolu [94] sab estensjoni sinifikanti tal-ħajja biss fil-ġrieden maskili C57BL76, razza li hija suxxettibbli għall-obeżità u li jħobb l-alkoħol u n-narkotiċi [96], iżda mhux fil-ġrieden B6C3F1.

Punt ieħor, forsi saħansitra aktar importanti, li għandek tikkonsidra hija t-temperatura ambjentali li fiha jinżammu l-ġrieden (ara s-suppl. online BoxS1). Dan huwa enfasizzat minn bosta esperimenti tal-ġrieden bi tfixkil tas-sinjalar tas-segretagogu tal-ormon tat-tkabbir. F'temperatura tal-kamra, wieħed josserva estensjoni notevoli tal-ħajja u s-saħħa. Madankollu, id-differenzi metaboliċi ewlenin u l-profili tal-espressjoni tal-ġeni jisparixxu kważi għal kollox meta ġrieden defiċjenti ta’ segretagogu ta’ WT u ormon tat-tkabbir jinżammu f’ambjent termonewtrali [97].

Konklużjonijiet, Rakkomandazzjonijiet, u Perspettivi

Ir-raġuni għall-provi ta' metformin li għaddejjin jew ippjanati hija kważi esklussivament ibbażata fuq osservazzjonijiet (assoċjazzjonijiet) ta' benefiċċji potenzjali f'popolazzjoni dijabetika (jew predijabetika). L-effikaċja tagħha anke f'koorti ta' nies ta' età f'riskju għadha ma ġietx ippruvata. Metformin huwa assoċjat ma 'riskju ogħla ta' vitamina B12 u vitamina B, defiċjenza, li jista 'jirriżulta f'riskju akbar ta' disfunzjoni konjittiva [98]. Is-supplimentazzjoni hija rakkomandata ħafna għal min juża metformin.

Ta 'tħassib akbar huma r-riżultati ta' provi żgħar li fihom ġew ittestjati l-effetti ta 'metformin fuq ir-risponsi metaboliċi għall-eżerċizzju jew fuq il-kapaċità kardjorespiratorja. Fi prova crossover ikkontrollata bi plaċebo, double-blind b'suġġetti żgħażagħ b'saħħithom, metformin ikkawża tnaqqis żgħir iżda sinifikanti fil-kapaċità erobika massima [99].cistanche แอ ม เว ย์Prova storika double-blind, ikkontrollata bi plaċebo ma' adulti anzjani b'fattur ta' riskju wieħed għal T2D investigat l-effetti tal-metformina u 12-il ġimgħa ta' eżerċizzju aerobiku[100]. Kuntrarjament għall-aspettattivi-jiġifieri, l-effetti tal-eżerċizzju u l-mediċina jkunu vizzjużi-" metformin attenwat iż-żieda fis-sensittività għall-insulina tal-ġisem kollu u ħassar iż-żieda medjata mill-eżerċizzju fir-respirazzjoni mitokondrijali tal-muskoli skeletriċi.kemm cistanche tieħu"Ir-riżultati tal-prova (re-purposing) MASTERS(NCT02308228; Metformin to Augment Strength Training Effective Response in Seniors)[100] se jkunu istruttivi. MASTERS qed jittestja l-ipoteżi li t-trattament fit-tul ta 'individwi anzjani b'metformin iżid l-effetti. ta 'eżerċizzju ta' reżistenza, speċjalment fil-popolazzjoni li qed tixjieħ "nonresponder".

Dan l-artikolu huwa estratt minn Metformin and Aging 587 Gerontology 2019;65:581–590 DOI: 10.1159/000502257