Metformin U Tixjiħ: A Reviżjoni Parti 1
May 24, 2022
Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni
Kliem ewlieni:Tixtil·Lonġevità·Ispan tas-saħħa·Metformin·Fisetin
AstrattIl-metformin xi drabi huwa propost li jkun mediċina "kontra t-tixjiħ", ibbażata fuq esperimenti prekliniċi b'organiżmi ta 'ordni aktar baxx u dejta retrospettiva numeruża dwar riżultati ta' benefiċċju għas-saħħa għad-dijabetiċi tat-tip 2. Provi prospettivi kbar, ikkontrollati bil-plaċebo huma ppjanati, fl-istadju pilota jew fit-tħaddim, biex jinstab użu (jew indikazzjoni) ġdid għal popolazzjoni li qed tixjieħ. Peress li waħda mill-provi tal-metformin għandha "fraġilità" bħala l-endpoint tagħha, simili għal prova b'senolytic derivat mill-pjanti, l-aħħar klassi ta 'mediċini ġodda kontra t-tixjiħ hija diskussa fil-qosor. Jeżisti tħassib mhux biss għad-defiċjenzi tal-vitamina B12 u B iżda wkoll dwar jekk hemmx effetti negattivi ta 'metformin fuq individwi li jippruvaw jibqgħu b'saħħithom billi jżommu saħħa kardjovaskulari permezz ta' eżerċizzju.
Introduzzjoni
Iffaċċjat bil-kompitu li tikteb reviżjoni dwar "metformina u tixjiħ", ġie deċiż li tiġi estratta informazzjoni mill-letteratura l-aktar reċenti rilevanti għall-bnedmin, li tiffoka fuq provi kliniċi ppjanati jew li għadhom għaddejjin. Mekkaniżmi ta' azzjoni huma diskussi fil-qosor. Ssegwi analiżi dettaljata tal-evidenza għall-metformin biex testendi l-ħajja tal-organiżmi mudell.sistancheIr-riċerka kontra t-tixjiħ hija suġġett jaħraq iżda mhux bla problema, kif se jkun eżemplari. Reviżjoni tal-2017[1] telenka 16-il kumpanija tal-bijoteknoloġija li jiżviluppaw mediċini għall-ġlieda kontra t-tixjiħ u/jew mard relatat mal-età, 5 "big data" intrapriżi kontra t-tixjiħ, u 7 kumpaniji taċ-ċelloli staminali/riġenerazzjoni. Fost il-5 kumpaniji kbar tad-dejta hemm Calico Life Sciences LLC, "wieħed mill-proġetti moonshot ta 'Google." Il-karatteristiċi uniċi tal-far mole li jgħix fuq l-art, li jgħix madwar 10 darbiet itwal minn ġurdien, ma jiżviluppa kważi l-ebda kanċer, u jisfida. il-liġi Gompertz (ara s-suppl. online Fig. S1; għall-materjal kollu suppl. online, ara www.karger.com/doi/10.1159/000502257), tidher li hija ta’ interess għal Calico. Rochelle Buffenstein issa hija membru anzjan tal-persunal tal-kumpanija [2](Kaxxa 1 [3-5).
Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar
Lonġevità u ħajja
L-estensjoni tal-ħajja-bħala qari sempliċi tat-tixjiħ li jonqos permezz tal-manipulazzjoni ta' organiżmi mudell jew b'mediċini jew, eż, restrizzjonijiet tad-dieta, qed tgawdi minn post prominenti fir-riċerka tal-immaġini. Dan l-approċċ ġie stimulat minn osservazzjonijiet bl-mTORCl (mira mekkanistika ta' rapamycin complex1) inibitur rapamycin fl-2009 [6] meta l-mediċina ngħatat xi ftit jew wisq aċċidentalment [7] lil ġrieden ta' 600-jum. Il-ħajja ġiet estiża bi 28 u 38 fil-mija għal
Dedikat lil em.O.Univ.Prof. Dr.med.x'inhu cistancheGeorg Wick f'okkażjoni ta' għeluq it-80 sena tiegħu.
Fig.1.It-tliet wegħdiet ta 'riċerka kontra t-tixjiħ. Il-pittura "La Fontaine de Jouvence" ta' Paul-Jean-Louis Gervais turi eżempju ta' impressjoni ta' artist tal-"Funtana taż-Żgħażagħ" bit-tliet wegħdiet: "saħħa," tiġdid," u "lonġevità." Drogi (fisetin, rapamycin, u metformin) li huma ttestjati fi provi kliniċi jew li qed jiġu żviluppati għal mard relatat mal-età, u huma propagati biex iwettqu waħda jew saħansitra l-wegħdiet kollha, huma murija għal skopijiet illustrattivi. Mekkaniżmi rilevanti għall-anti-aging huma murija bi vleġeġ solidi b'sinjal plus jew minus.Vleġeġ interrotti jindikaw attivitajiet rrappurtati fil-letteratura preklinika mingħajr l-identifikazzjoni ta 'riċettur primarju tal-mediċina molekulari.Il-mira molekulari "klassika" għall-metformin hija kumplessa I tal-katina respiratorja mitokondrijali (ara t-test prinċipali). Proporzjon ADP/ATP ċellulari miżjuda mal-arrikkiment tal-metformin fil-matriċi mitokondrijali twassal għall-attivazzjoni tal-AMPK.AMPK attiv jinibixxi mTORC1 direttament permezz tal-fosforilazzjoni ta' RAPTOR u indirettament billi jattiva TSC2, wieħed. subunità tat-TSC. Billi diversi miri oħra ta' metformin minbarra l-kumpless jiena diskuss fil-letteratura, rapamycin, billi tifforma kumpless ma' FKBP12, hija selettiva b'mod exquisite ta' mTORCl; m'hemm l-ebda siti ta' rbit "off-mira". B'kuntrast, fisetin, simili għal polifenoli tal-pjanti oħra, għandu azzjonijiet ċellulari multipli (antiossidant, inibizzjoni tal-kinase, eċċ.; Ara t-test prinċipali u Schubert et al. [21]). Assays prekliniċi bil-ġrieden tal-laboratorju, xi drabi ġenetikament modifikati, jużaw estensjoni tal-ħajja u perjodi ta 'żmien twal biex ikunu ħielsa minn sintomi relatati mal-età bħala qari importanti. Ara s-suppl online. Fig. S1 għar-riżultat teoretikament aħħari ta 'kwalunkwe riċerka kontra t-tixjiħ; hija eżempju ta' "mudell eċċezzjonali għall-bijoġrontoloġija"[101], il-far tal-mole għarwien.Cistanche kontra t-tixjiħDawn il-gerriema żgħar mhumiex ittrattati bid-drogi. Eċċezzjonijiet possibbli huma komposti, prodotti mill-mikrobijoma intestinali tagħhom, peress li l-annimali jipprattikaw il-koprofaġija. Il-firien mole mikxufa jibqgħu "għal dejjem żgħażagħ u b'saħħithom" u jgħix lill-kontropartijiet tagħhom tal-firien u tal-ġrieden trattati b'senolitiċi jew kwalunkwe mediċina oħra b'mill-inqas ordni ta 'kobor. Pittura: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (dominju pubbliku). irġiel u nisa, rispettivament. L-analogi ta 'rapamicin jinsabu fi studji kliniċi bikrija għal mard relatat mal-età [8], u l-mediċina ġenitur, mingħajr privattiva ġiet proposta reċentement għall-prevenzjoni tal-marda ta' Alzheimer [9].
Tiġdid permezz ta 'Eliminazzjoni ta' Ċelloli Senescent It-terminu "tiġdid" intuża għall-analiżi minn Chang et al.[10].Waħda mill-karatteristiċi tat-tixjiħ hija numru akbar ta 'ċelluli "senescent"[1]. Dawn iċ-ċelluli li jwaqqfu t-tkabbir b'mod irriversibbli huma reżistenti għall-apoptożi, u ħafna mard relatat mal-età huwa ddikjarat li huwa marbut mas-senescenza ċellulari[12,13].cistanche benefíciosĊelloli senescent inixxu varjetà ta 'fatturi bijoattivi (senescence assoċjati sekrezzjoni phe-notype [SASP]). Is-SASP jista 'jkun ta' ħsara għaċ-ċelloli ġirien u saħansitra jinduċi senescenza [14].
Cistanche jista 'anti-aging
Il-komposti li jeliminaw b'mod selettiv iċ-ċelloli senescent fil-kultura taċ-ċelluli jew f'annimali gerriema huma kklassifikati bħala senolitiċi; komposti li jrażżnu l-SASP huma msejħa senomor-phics[15]. L-ewwel molekuli, iddikjarati li ġew skoperti minn "bijoinformatika"[16] iżda aktar probabbli minn "screening fenotipiku"[17], kienu dasatinib (inibitur kinase approvat mill-FDA) u quercetin. Meta l-kriterji (l-hekk imsejħa) bħal Koch fl-ittestjar prekliniku ġew sodisfatti [18], dasatinib u quercetin, bħala kombinazzjoni ta’ doża fissa, daħlu fl-ewwel prova klinika fi studju pilota open-label (NCT02874989) għal pazjenti b’idjopatiċi. fibrożi pulmonari [19].
Fisetin huwa senolitiku ieħor, ittestjat fi prova klinika għal disturbi relatati mal-età (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin issodisfa wkoll il-kriterji ta’ Koch [20] u kien pat-“Viviremos 135 anos!” (“Se ngħixu għal 135 sena”) kienet fuq il-paġna tat-titlu tal-gazzetta Spanjola “El Mundo” fil-15 ta’ Ottubru 2015. Imfaħħrin kienu xjentisti Spanjoli li ppubblikaw dokument fin-Nature Cell Biology [3]. Hemmhekk, ir-rwol ta 'fattur nukleari kappa-light-chain-enhancer ta' ċelluli B attivati (NF-KB) u l-miri downstream tiegħu, bħal disruptor ta 'sajlenser telomeriku 1-bħal (DOT1L), li huwa histone H3( H3K79) methyltransferase, ġew propagati bħala miri għal "tiġdid." Tliet snin qabel, l-awturi kienu rrappurtaw li salicylate tas-sodju (200 mg / kg b'injezzjoni ip ta 'kuljum) tawwal ħafna l-ħajja f'mudelli ta' ġrieden proġerja [4]. Ħadu 4 snin sakemm il-karta tal-2015[3] ġiet irtirata minn Nature Cell Biology f'Marzu 2019 [5].F'Jannar 2019, 8 pubblikazzjonijiet oħra mill-istess grupp ġew irtirati mill-Ġurnal tal-Kimika Bijoloġika. Dan juri li fid-dixxiplina xjentifika pjuttost żagħżugħa tar-riċerka kontra t-tixjiħ, il-kompetizzjoni hija ħarxa u r-riproduċibilità minn gruppi ta 'riċerka indipendenti oħra hija l-aktar importanti. Ir-ritratti fl-aħħar seħħew minħabba bosta kummenti u ilmenti, speċjalment dwar "photoshopping" (arahttps://pubpeer.com/).
ented għat-titjib tal-memorja (US7897637B2). Fisetin huwa wieħed minn bosta komposti oħra postulati li jaġixxu bħala "protetturi tal-geroneuro"[21]. Fisetin u l-metabolit ewlieni tiegħu Geraldo milli jidher jaqsmu l-barriera tad-demm u l-moħħ meta jingħataw mill-ħalq lill-ġrieden[22]. Tipiku għall-ksenobijotiċi tal-pjanti u simili għal quercetin, fisetin jgħaddi minn bijotrasformazzjonijiet multipli. Aktar minn 50 metabolit ġew identifikati f'annimali gerriema[23]. Fisetin huwa kkummerċjalizzat bħala nutraċewtiku (eż., taħt l-isem kummerċjali Novusetin).
Il-pubbliku interessat jidher li jeżamina ClinicalTri-als.gov għal studji kontinwi kontra t-tixjiħ u immedjatament beda jikkunsmaw fisetin, ħafna drabi flimkien ma 'quercetin u boosters ta' nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) imnaqqsa, jew kuljum jew darbtejn fil-ġimgħa (bħal fil-prova klinika), u jirrappurtaw ir-riżultati awto-esperimentali tagħhom fuq websajt [24].
HealthSpan
Matt Kaeberlein reċentement ippropona li jżomm lura milli juża t-terminu healthspan fil-letteratura xjentifika peress li s-saħħa mhijiex karatteristika binarja b'żewġ stati biss (tajba jew ħżiena)[25]. Madankollu, huwa użat f'bosta pubblikazzjonijiet prekliniċi biex jenfasizza li intervent (b'mediċina jew mod ieħor) itawwal mhux biss it-tul tal-ħajja iżda wkoll il-perċentwal ta 'żmien mingħajr ebda defiċit tas-saħħa, kif definit mill-awturi.
B'kuntrast ma' rapamycin, fejn id-dejta mill-provi kollha prekliniċi fuq mudelli tal-ġrieden u organiżmi oħra ta' ordni aktar baxx tipprova li l-mediċina żżid il-ħajja ("lonġevità"), ftit hemm evidenza bħal din għall-metformin (ara hawn taħt). Rapamycin iżid ukoll il-firxa tas-saħħa jew saħansitra ireġġa' lura mard relatat mal-età ("tiġdid") fid-dud, dubbien, ġrieden, firien u klieb [9].
Mekkaniżmu ta' Azzjoni ta' Metformin
Metformin Jistimula s-Sekrezzjoni tal-Ormoni mill-Imsaren Il-metformina hija attiva biss fid-dijabete tat-tip 2 (T2D)/pre-dijabete meta tiġi applikata mill-ħalq. Id-doża tas-soltu ta' formulazzjoni ta' rilaxx immedjat hija ta' madwar 2 kuljum (12 mmol). Madwar 6 mmol jitneħħew kuljum permezz tal-kliewi (sekrezzjoni attiva). Iċ-ċelloli tal-kliewi kif ukoll l-epitelja fl-apparat urinarju huma esposti għal konċentrazzjonijiet ogħla minn 4 mM. In-nofs l-ieħor tal-mediċina jintilef fil-ħmieġ [26]. Il-kolon huwa espost għal konċentrazzjonijiet sa 40 mm. Konċentrazzjonijiet ta' metformin f'bijopsiji jejunal wara d-doża tal-bniedem huma 4,000 μmol kull kg 【27】, u fil-bijopsiji tal-kolon (stat fiss) huma bejn 26 u 1,820 μmolper kg [28].
Mhux magħruf f'liema kompartiment ċellulari (ċitosol, mitokondriju, reticulum endoplasmic, jew endo-/ly-lysosomes) il-mediċina hija sekwestrata. Preċedentement, ġie postulat li l-fwied huwa l-organu fil-mira primarju tal-mediċina. Din il-fehma nbidlet, peress li l-imsaren (l-assorbiment f'enteroċiti u ċelloli enteroendokrini huwa medjat minn trasportaturi speċifiċi) issa huwa rikonoxxut li huwa responsabbli għall-biċċa l-kbira tal-attività antidijabetika (u preventiva) [29]. L-evidenza hija bbażata fuq l-effikaċja ta’ formulazzjoni ta’ rilaxx ittardjat li tevita l-parti ta’ fuq tal-imsaren (duwodenu u ġejunum) b’disponibbiltà sistemika aktar baxxa kif ukoll esponiment tal-fwied [30], u fuq studji kliniċi b’antagonisti li jimblokkaw l-ormon tal-musrana. peptide simili għall-glucagon-1(GLP-1) [31]. Minbarra l-GLP-1, il-livelli fil-plażma ta' żewġ ormoni oħra, il-peptide YY(PYY) u l-fattur ta' tkabbir/differenzjazzjoni 15(GDF15), jiżdiedu b'mod sinifikanti taħt terapija b'metformin. Dan tal-aħħar, prodott prinċipalment fl-imsaren permezz tar-"rispons għall-istress integrat"[32], jaġixxi esklussivament fuq in-newroni tal-moħħ ta’ wara (żona qagħda ma) biex jikkontrolla l-aptit, it-teħid tal-ikel, il-piż tal-ġisem, u l-livelli tal-plażma jikkorrelataw mal-benefiċċji fil-predijabete [ 33].
Metformin Iżżid l-Attività ta 'Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase
L-attività tal-proteina kinażi attivata mill-adenosine monofosfat (AMPK) tiżdied b'dożaġġ kroniku ta' metformin fil-muskolu skeletriku uman[34] u t-tessut xaħmi [35]. L-attivazzjoni tal-AMPK hija ssuġġerita wkoll biex tipparteċipa fir-rilaxx akut tal-ormoni tal-musrana GLP-1 u PYY minn preparazzjonijiet tal-mukuża tal-bniedem, peress li l-istimulazzjoni tal-metformin hija mblukkata minn inibitur tal-kinase[36].AMPK jista’ jiġi attivat mill- mogħdija "kanonika" (żieda fil-proporzjon ta' adenosine diphosphate/adenosine triphosphate [ADP/ATP] u fosforilazzjoni minn upstream liver kinase B1 [LKB1]) jew permezz ta' mekkaniżmi indipendenti mill-AMP [37]inkluż mogħdija lisosomali attivata minn tnaqqis fil-fruttożju 1, 6-bisfosfat [38].
Kumpless Mitokondrijali IIInibizzjoni, Skoppjar, jew Imblukkar ta 'ATPase Vacuolar Lisosomal?
Ir-"riċettur" klassiku għal biguanides "antidijabetiċi" (metformin<>
Bħala alternattiva għall-mogħdija mitokondrijali (com-plex I "inibizzjoni" u/jew "uncoupling"), ġiet postulata attivazzjoni diretta ta 'AMPK u inibizzjoni ta' mTORCl permezz ta 'imblukkar ta' ATPase vakuolari lisosomali (V-ATPase) [43]. Minn April 2019, la relazzjoni struttura-attività għall-guanidine, bħal għall-mitokondrija u l-kumpless I, u lanqas risponsi tad-doża ma ġew irrappurtati. Bl-istess mod, is-subunità tal-V-ATPase postulata biex torbot il-mediċina ma ġietx ippubblikata.
Dan l-artikolu huwa estratt minn Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257