Metallothionein U Tossikoloġija tal-Kadmju—Reviżjoni Storika U Kummentarju

Astratt: Aktar minn seklu u nofs ilu, ġew irrappurtati effetti ħżiena fuq is-saħħa tal-bniedem wara l-użu ta 'aġent tal-illustrar tal-fidda li fih il-kadmju. Espożizzjoni fit-tul għall-kadmju tagħti lok għal mard tal-kliewi jew tal-għadam, tossiċità riproduttiva, u kanċer fl-annimali u l-bnedmin. Espożizzjonijiet umani għoljin għall-kadmju jseħħu fil-minjieri fuq skala żgħira, li jenfasizzaw il-ħtieġa għal miżuri preventivi. Dan huwa partikolarment urġenti minħabba d-domanda dejjem tikber għal minerali u metalli fil-mitigazzjoni tat-tibdil fil-klima globali. Din ir-reviżjoni tittratta parti speċifika tat-tossikoloġija tal-kadmju li hija importanti biex wieħed jifhem meta jidhru effetti tossiċi u, għalhekk, hija kruċjali għall-valutazzjoni tar-riskju. L-iskoperta tal-metallothionein tal-proteina ta 'piż molekulari baxx (MT) fl-1957 kienet pass importanti għaliex, meta din il-proteina torbot il-kadmju, timmodifika t-tossiċità tal-kadmju ċellulari. L-awturi preżenti kkontribwew evidenza fis-snin sebgħin dwar it-twaħħil tal-kadmju mal-MT u s-sintesi tal-proteini fit-tessuti. Aħna wrejna li t-twaħħil tal-kadmju mal-metallothionein fit-tessuti ppreveniet xi effetti tossiċi, iżda li l-metallothionein jista 'iżżid it-trasport tal-kadmju lejn il-kliewi. Studji speċjali wrew l-importanza tal-proporzjon Cd/Zn f'MT għall-espressjoni tat-tossiċità fil-kliewi. Aħna żviluppajna wkoll mudelli ta 'tossikokinetika tal-kadmju bbażati fuq is-sejbiet tagħna relatati mal-MT. Dan il-mudell flimkien ma' stimi tal-livelli tat-tessuti li jagħtu lok għal tossiċità, għamilha possibbli li jiġu kkalkulati r-riskji mistennija ta' espożizzjoni. Xjentisti oħra żviluppaw dawn il-mudelli aktar u organizzazzjonijiet internazzjonali użaw b'suċċess dawn il-mudelli emendati f'pubblikazzjonijiet riċenti. Il-kontribuzzjonijiet tagħna f'dawn l-aħħar deċennji inkludew studji fil-bnedmin ta 'bijomarkaturi relatati mal-MT li juru l-importanza tal-espressjoni tal-ġene MT f'limfoċiti u awtoantikorpi MT għal riskji ta' effetti avversi relatati ma 'Cd fi gruppi ta' popolazzjoni esposti għall-kadmju. Fi studju tal-impatt tal-istatus taż-żingu fuq ir-riskju tadisfunzjoni tal-kliewifi grupp espost għall-kadmju, ir-riskji kienu baxxi meta l-istatus taż-żingu kien tajjeb u għoli meta l-istatus taż-żingu kien fqir. Ir-reviżjoni preżenti tiġbor fil-qosor din l-evidenza f'kuntest ta' valutazzjoni tar-riskju u titlob għall-applikazzjoni tagħha biex ittejjeb il-miżuri preventivi kontra l-effetti ħżiena tal-esponimenti tal-kadmju fil-bnedmin u l-annimali.

Kliem ewlieni: tossiċità tal-kadmju; metallothionein; kadmju u żingu fil-metallothionein; irbit tal-kadmju fil-plażma tad-demm; Mudell tossikokinetiku għall-kadmju;tossiċità tal-kliewi tal-kadmju; espressjoni tal-ġeni tal-metallothionein fil-limfoċiti; Awtoantikorpi tal-metallothionein; valutazzjoni tar-riskju tal-kadmju

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Agħfas HAWN BIEX IKseb ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-INFEZZJONI TAL-KLIEI

1. Introduzzjoni

Il-kadmju (Cd) huwa metall tossiku u l-effetti ħżiena fuq is-saħħa tal-bniedem ilhom magħrufa għal aktar minn seklu u nofs [1]. Gvernijiet u awtoritajiet responsabbli f'ħafna pajjiżi għamlu sforzi konsiderevoli biex jikkontrollaw l-espożizzjonijiet ujipprevjenu effetti ħżiena fuq is-saħħa. Madankollu, f'xi pajjiżi, hemm minjieri artiġjanali u fuq skala żgħira (ASM) fejn iseħħu espożizzjonijiet mhux ikkontrollati għall-kadmju u ħafna metalli oħra [2]. Hemm ħtieġa urġenti għal valutazzjonijiet tar-riskju adegwati u miżuri preventivi fl-ASM, partikolarment fil-kuntest tad-domanda dejjem tikber għal minerali u metalli għall-mitigazzjoni tat-tibdil fil-klima globali. Ir-reviżjoni preżenti tiffoka fuq parti speċifika tat-tossikoloġija tal-kadmju li hija importanti biex wieħed jifhem kif l-effetti tossiċi jseħħu u kemm se jkunu serji f'diversi livelli ta' espożizzjoni. Tali informazzjoni hija kruċjali għall-valutazzjoni tar-riskju. Minbarra l-effetti gastrointestinali u respiratorji akuti rrappurtati mit-tobba kliniċi fl-1858 [1], l-effetti tossiċi tal-kadmju f'annimali u bnedmin esposti jinkludu mard tal-pulmun, tal-kliewi u tal-għadam, tossiċità riproduttiva, u kanċer [3]. Mill-1957 [4], qed takkumula evidenza dejjem akbar dwar ir-rwol tal-Metallothioneins (MTs) fit-tossikoloġija tal-kadmju. MTs huma proteini li jorbtu l-kadmju ta 'piż molekulari baxx li jseħħu fit-tessuti tal-bniedem u tal-annimali. Piscator 1964 [5] issuġġerixxa li t-twaħħil ta' Cd ma' MTs jimmodifika t-tossiċità tal-kadmju. L-awturi preżenti kkontribwew evidenza matul l-ewwel għoxrin sena wara l-iskoperta ta 'MTs, dwar l-irbit tas-Cd ma' MTs fit-tessuti b'rabta mal-espożizzjoni tas-Cd [6,7]. Barra minn hekk, iddeskrivejna r-rwol ta 'MT fit-trasport u l-assorbiment ta' Cd fil-kliewi [8,9] u r-rwol probabbli tagħhom fil-modulazzjoni tal-interazzjoni ta 'Cd ma' miri intraċellulari ta 'importanza għall-espressjoni ta' tossiċità. Aħna kontinwament ikkontribwejna għall-għarfien dwar it-tossikoloġija tal-kadmju wkoll fl-aħħar erba 'deċennji u r-reviżjoni u l-kummentarju preżenti jiġbru fil-qosor is-sejbiet tagħna u jagħtu l-fehmiet tagħna dwar ir-rwol tal-metallothionein fit-tossikoloġija tal-kadmju kif applikat għall-valutazzjoni tar-riskju. Reviżjonijiet oħra jagħtu proprjetajiet kimiċi dettaljati tal-metallothionein [10] u mogħdijiet molekulari dettaljati ta 'importanza għall-kinetika u t-tossiċità tas-Cd [11], li għadhom mhux użati bis-sħiħ fil-valutazzjoni tar-riskju.

2. Metallothioneins, Skoperta, Iżolament, u Proprjetajiet Kimiċi Tagħhom

Fl-1957 Margoshes u Vallee [1] ippubblikaw dejta dwar proteina li tgħaqqad is-Cd fit-tessut renali ekwina, li fiha kontenut naturali għoli ta 'Cd u żingu (Zn). Fl-1960 [12] u fl-1961, Kägi u Vallee [13] ippubblikaw l-ewwel karatterizzazzjoni dettaljata tal-proteina mill-kliewi taż-żiemel u semmewha Metallothionein (MT). Fl-1964, Piscator [5] iddeskriva li l-MT jista 'jiġi indott minn espożizzjoni ta' Cd fil-fniek, u fl-1972, Nordberg et al. [7] iżolati tliet forom ta 'MT b'iffukar iżoelettriku. Il-pI ta 'dawn it-tliet forom kienu 3.9, 4.5, u 6.0, rispettivament. Aħna kkaratterizzajna ż-żewġ forom ewlenin b'analiżi ta 'aċidu amminiku. Din ir-riċerka u aktar tard wriet li l-MTs huma piż molekulari baxx (madwar 6500 Da li jvarjaw skont il-kontenut tal-metall), proteini li jorbtu b'metall b'ħafna cysteine. Varjetà wiesgħa ta 'organiżmi fihom dawn il-proteini, inklużi batterji, fungi u ewkarjoti kollha, jiġifieri, speċi ta' pjanti u annimali [10,14].

MTs huma ta 'importanza għat-tossikokinetika u l-bijokimika ta' metalli essenzjali u mhux essenzjali. Speċi metalliċi ta 'Zn, Cd, merkurju u ram jingħaqdu ma' MT fi gruppi (ara hawn taħt) Metalli/metallojdi oħra bħal selenju u bismut huma wkoll marbuta ma' MT in vivo, iżda n-natura eżatta ta' tali rbit ma ġietx ikkaratterizzata fid-dettall. Għalkemm huma prinċipalment proteini intraċellulari, MTs ġew skoperti f'ammonti żgħar fid-demm u l-awrina. MTs huma determinati fid-demm u fit-tessuti b'metodi bijokimiċi u immunoloġiċi [15].

Erba' forom ta' MTs, jiġifieri, MT 1–4 ġew identifikati. MT-1 u MT-2 huma l-aktar forom studjati, espressi fil-biċċa l-kbira tat-tessuti u t-tnejn jikkonsistu f'61 aċidu amminiku (aa). Ġew identifikati diversi iżoformi ta' MT-1. MT-3 iseħħ fit-tessut tal-moħħ, għandu 68 aa, u huwa għani fiż-żingu. Xi drabi jissejjaħ il-Fattur ta 'Inibitur tat-Tkabbir, GIF. MT-4 huwa espress f'keratinoċiti u għandu 64 aa. MT-1 u MT-2 għandhom 20 residwu ta' cysteine ​​(30%), fihom N-acetylmethionine u C-alanine iżda l-ebda aromatiċi, l-ebda histidine. Is-sekwenza tal-aċidu amminiku hija unika u l-istruttura terzjarja turi gruppi tal-metall. MT-1 u MT-2 għandhom żewġ gruppi A u B b'erba' u tliet metalli, rispettivament. Is-C-terminal huwa parti mill-cluster A u t-terminal N tal-proteina jifforma l-cluster B [16]. Zn, Cd, Hg, u Cu jiffurmaw 5-10% w/w. L-assorbiment tal-UV ivarja skont il-metall marbut, huwa (f'nm) 225 għal Zn-MT, 250 għal Cd-MT, 300 għal Hg-MT, u 275 għal Cu-MT [14,17].

Ir-rabta bejn MT u DNA għal MT-1, -2, -3, -4 hija relatata mal-età; fetu, tat-twelid, u adulti. Aspetti tal-ġeneru, jiġifieri, jeżistu differenzi bejn l-irġiel u n-nisa. Il-livelli ta' MT huma ogħla fit-tessut tal-fwied tan-nisa milli fl-irġiel. F'defiċjenza tal-ħadid hemm żieda fl-MT-1 fil-mudullun u fil-kliewi MT tonqos. Hemm polimorfiżmu ġenetiku, b'diversi ġeni għall-MT li jinsabu fuq l-istess kromożoma. Huwa possibbli li jkunu qed jikkodifikaw għal funzjonijiet MT speċifiċi [14,17].

MT huwa preżenti fil-fwied, fil-kliewi, fl-awrina, fil-plażma, u fid-demm. Huwa jservi f'diversi funzjonijiet inkluż it-trasport ta 'metalli eż. Cd, Cu, Zn. Rwol ieħor huwa fid-ditossifikazzjoni tal-metalli eż, Cd, Zn, u Hg. Speċi tal-metall mhux marbuta ma 'MT huma aktar tossiċi minn metall marbut ma' MT, l-aħħar forma takkumula fit-tessuti. MT sservi wkoll bħala kennies radikali ħielsa, iservi fil-ħażna ta 'metalli, u l-metaboliżmu ta' metalli essenzjali u għandu funzjonijiet relatati mar-rispons immuni. Ir-rabta tal-metall mal-MT timmodifika l-ġenotossiċità u l-karċinoġeniċità [14,17].

Ir-reviżjoni preżenti tiġbor fil-qosor l-evidenza sperimentali u l-osservazzjonijiet fil-bnedmin dwar ir-rabta mal-proteini tas-Cd fid-demm u fit-tessuti. Minħabba li l-kliewi tqieset bħala l-organu kritiku f'espożizzjonijiet fit-tul għall-kadmju, tingħata attenzjoni partikolari lill-konċentrazzjonijiet ta 'Cd, Zn, u MT fil-kliewi u d-dehra ta' proteinurja tubulari. Id-dejta riveduta fit-taqsimiet li ġejjin hija minn studji li saru fuq 50 sena. L-istudji kollha fuq l-annimali u l-bnedmin kellhom permess mill-kumitati etiċi xierqa.

Żvilupp fir-riċerka MT mill-19700 iffukat fuq purifikazzjoni, identifikazzjoni u nomenklatura, karatterizzazzjoni, bijoloġija molekulari, konferma tar-riżultati fit-tossikoloġija, u karatterizzazzjoni kimika/bijokimika, diskussa waqt l-ewwel laqgħa internazzjonali dwar il-metallothionein fl-1978 [18]. Ir-riżultat ta' dan il-workshop kien li jikkonkludi fuq terminoloġija tal-proteina metallothionein.

Purifikazzjoni u identifikazzjoni ta 'metallothionein fit-tessuti bijoloġiċi kkawżati fil-bidu problemi. Fis-snin sebgħin, l-omoġenizzazzjoni, l-ultrafiltrazzjoni u l-kromatografija tal-ġel kienu l-modi konvenzjonali ta 'purifikazzjoni. Instab li l-ħażna tal-105,000 g tas-supernatant f'diversi ħinijiet u temperaturi influwenzat ħafna r-riżultat tas-separazzjoni tal-proteini li huwa importanti li tkun konxju minnu llum. Ir-reġistrazzjoni tal-assorbiment f'250 u 280 nm, il-proporzjon li jindika l-purità tal-MT ġie mmonitorjat waqt il-kromatografija tal-ġel. Instab li meta l-ħażna kienet f'temperatura tal-kamra, il-quċċata tas-Cd MT deher b'piż molekulari ogħla minn fejn l-MT kien normalment eluwit meta l-kampjuni nżammu mkessħa (+5 ◦C). Il-kromatografija tal-ġell għandha ssir f'temperatura bħal din. Madankollu, billi żżid mercaptoethanol mas-supernatant, il-polimerizzazzjoni ġiet maqluba u l-quċċata MT kienet fil-volum ta 'eluzzjoni normali tagħha. It-tentattivi preliminari tagħna biex nistudjaw MT bl-elettroforesi tal-ġel tal-polyacrylamide ma rnexxewx minħabba d-diffikultajiet biex tiġi evitata l-ossidazzjoni. Il-ħażna fi friżers b'temperatura baxxa kienet utli. Wara proċedura ta’ ffriżar tas-supernatanti minn omoġenati tat-tessuti qatra f’nitroġenu likwidu u ħażna f’minus 65 grad Celsius, il-mudell tad-distribuzzjoni tal-proporzjon ta’ assorbiment u tal-mudell tad-distribuzzjoni tal-kadmju intwera li ma nbidilx u deher l-istess għal kampjuni meħuda direttament għal separazzjoni tal-proteini. Irriżulta li kien effettiv ħafna u utli fl-istudju tas-Cd u l-MT f'kampjuni tat-tessuti b'konċentrazzjoni baxxa tat-tnejn. Xi studji użaw radjutikkettar ta 'MT ma' Cd109, li huwa eċċellenti għall-istudju ta 'konċentrazzjonijiet baxxi ta' Cd fit-tessuti bijoloġiċi [8]. Ir-radjutikkettar b'Cd wera li mis-seba' metalli żingu wieħed dejjem kellu jkun parti mill-proteina. Spjega wkoll is-suċċess fl-istudji tat-twaħħil ta 'Cd ma' MT u l-kinetika ta 'MT fid-demm u fil-plażma. Meta dawn il-proċeduri ma ntużawx, interpretazzjonijiet żbaljati u data qarrieqa ġew irrappurtati fil-letteratura. MT imnixxef bil-friża jista 'jinħażen f'kunjetti ermetiċi f'-80 ◦C għal żmien twil ħafna mingħajr ossidazzjoni tal-proteina.

3. Kadmju Tossikokinetika-Rwol ta 'Metallothioneins

3.1. Tħaddim ta' Cd

It-teħid ta' Cd mill-ġilda fid-demm huwa limitat wara l-applikazzjoni tal-ġilda. Inalazzjoni hija r-rotta ewlenija ta' teħid wara l-espożizzjoni għall-partikuli Cd fl-arja f'ambjenti industrijali u hija wkoll rotta importanti għal min ipejjep tat-tabakk. Bejn 7 u 40 fil-mija tal-kadmju li jittieħed man-nifs se jittieħed fid-demm; il-perċentwali ogħla huma validi għal komposti tal-kadmju solubbli u kadmju nanoparticulate, pereżempju, fid-duħħan tas-sigaretti [19]. Is-Cd jeħel mal-MT fit-tessut tal-pulmun u l-MT huwa indott mill-espożizzjoni għal Cd [20]. Ir-rabta mal-MT timmodifika l-effetti tossiċi fit-tessuti pulmonari.

Studji fil-bnedmin dwar l-assorbiment ta 'Cd mill-passaġġ gastrointestinali fiċ-ċirkolazzjoni sistemika wrew madwar 5 fil-mija assorbiment għall-irġiel u 10 fil-mija għan-nisa. Nisa żgħażagħ b'ħażniet baxxi tal-ħadid jistgħu jieħdu sa 40 fil-mija tal-kadmju tad-dieta (reviżjoni [3]). Hemm dejta fl-annimali li turi perċentwal simili ta’ assorbiment sistemiku ta’ Cd marbut ma’ MT bħal għal speċi kimiċi oħra ta’ kadmju meta jiddaħħal fil-passaġġ gastrointestinali, iżda d-distribuzzjoni sistemika hija differenti (ara Taqsima 3.2.) u tittieħed parti minn CdMT inġerit. sa intatt fid-demm. Żieda fl-assorbiment ta' kadmju mhux MT mid-dieta sseħħ fl-annimali meta t-teħid ta' ħadid, żingu, kalċju jew proteini huwa baxx (reviżjoni [3]). Studji sperimentali rrappurtaw li numru ta 'mogħdijiet għal metalli essenzjali bħal DMT 1 [21,22], CaT1 [23] u ZIP8 u ZIP14 [24] huma involuti fl-assorbiment ta' Cd. Ohta u Ohba 2020 [25] ikkwotaw għadd ta’ awturi li kienu rrappurtaw involviment ta’ mogħdijiet addizzjonali fl-assorbiment intestinali tal-kadmju (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6) u wettqu studji in vivo f’annimali b’dożi orali ta’ Cd2+ li qed jiżdiedu. u sabet konċentrazzjonijiet miżjuda ta' Cd relatati u żieda fl-espressjoni tal-ġeni ta' MT-1, MT{-2 u ZIP14, DMT1, ATP7A u TRVP6, partikolarment fit-tessut duwodenali. Ir-rwol eżatt ta' dawn il-proteini/trasportaturi għall-assorbiment tas-Cd għadu mhux iċċarat għal kollox.

3.2. Cd fid-Demm u Trasport għat-Tessuti

Effetti avversi ta 'Cd iseħħu fil-biċċa l-kbira wara distribuzzjoni sistemika għal diversi tessuti bħall-kliewi, l-iskeletru u organi oħra. It-trasferiment permezz tad-demm huwa rotta ewlenija ta 'distribuzzjoni. Il-konċentrazzjonijiet baxxi fil-plażma flimkien ma 'sensittività insuffiċjenti ta' metodi analitiċi kimiċi għamluha diffiċli għal żmien twil biex jitwettqu studji adegwati tal-konċentrazzjoni kimika u l-irbit ta 'Cd fil-plażma tad-demm. Friberg 1952 [26] wera żmien twil ilu li s-Cd jinsab prinċipalment fiċ-ċelluli ħomor tad-demm f'annimali esperimentali. L-użu ta 'Cd radjutikkettat flimkien mal-kromatografija tal-ġel offra opportunità wkoll biex jiġi studjat ir-rabta mal-proteini fil-plażma [8,27,28].

Il-Figura 1 turi li wara doża waħda ta’ Cd joniku, it-twaħħil inizjalment huwa predominantement ma’ proteini ta’ massa molekulari għolja, probabbilment albumina, u f’intervalli ta’ żmien itwal (96 u 192 siegħa) wara l-amministrazzjoni, proporzjon konsiderevoli ta’ kadmju fil-plażma jseħħ f’daqs molekulari. tal-MT [24]. L-okkorrenza ta 'Cd marbuta ma' proteina tad-daqs ta 'metallothionein tindika rwol importanti għal din il-forma ta' rbit għat-trasport ta 'Cd għall-kliewi. Bħal proteini oħra żgħar ħafna, MT tgħaddi mill-membrana glomerulari tal-kliewifl-awrina primarja. CdMT sussegwentement jiġi assorbit mill-ġdid f'ċelloli tubulari prossimali. It-trasport tas-CdMT mid-demm għaċ-ċelloli tubulari tal-kliewi huwa rapidu u kważi komplut [8,29]. Speċi oħra ta 'Cd, pereżempju, Cd-albumina fil-plażma tad-demm ma jidħlux fil-kliewi bl-istess mod. Eżempju huwa d-differentiakkumulazzjoni tal-kliewi ta' Cdf'annimali mitmugħa CdMT u annimali oħra mitmugħa klorur tal-kadmju [30]. Parti mis-CdMT tidħol fid-demm f'din il-forma, li hija akkumulata fil-kortiċi renali filwaqt li Cd minn CdCl2 jeħel mal-albumina fid-demm u jakkumula prinċipalment fil-fwied [27]. Wara amministrazzjoni waħda ta' Cd2+, ikun hemm ridistribuzzjoni ta' Cd mill-fwied għall-kliewi biż-żmien (ara l-paragrafu sussegwenti). Din ir-ridistribuzzjoni hija relatata mal-bidla li tiddependi mill-ħin fl-irbit fil-plażma tad-demm (Figura 1).

Kif issemma, il-konċentrazzjoni ta 'Cd fiċ-ċelloli tad-demm hija konsiderevolment ogħla milli hi fil-plażma. Fl-esperimenti deskritti fil-Figura 1, iċ-ċellula tad-demm Cd kienet 100 darbiet ogħla mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma f'96 siegħa u aktar. Ġie studjat ukoll it-twaħħil tas-Cd fiċ-ċelloli tad-demm. Parti kbira ta 'Cd kienet marbuta ma' proteina bl-istess daqs molekulari bħal MT, u mhux prinċipalment mal-frazzjonijiet fejn l-emoglobina kienet eluduta [27]. Għalkemm is-Cd li torbot mal-proteina żgħira fiċ-ċelloli tad-demm bl-istess daqs bħal MT, m'għandux impatt immedjat fuq l-akkumulazzjoni tas-Cd renali, it-tqassim gradwali taċ-ċelloli tad-demm se jfisser rilaxx bil-mod li possibilment jispiċċa wkoll fit-tubuli prossimali ta ' il-kliewi. Rwol għas-CdMT fit-trasport ta' Cd lejn il-kliewi bħalissa huwa aċċettat b'mod wiesa' bħala kors probabbli ta' avvenimenti wkoll fil-bnedmin [11], iżda kif indikat minn Thévenod u Wolff [11], evidenza kromatografika fil-bnedmin hija nieqsa. Min-naħa l-oħra, MT ġiet skoperta b'metodi immunoloġiċi fis-serum tad-demm uman minn bnedmin normali u esposti għal Cd okkupazzjonali [31,32] u jidher probabbli li jorbot Cd. Is-CdMT iseħħ fl-awrina umana [31] (ara wkoll it-Taqsima 3.3). Kif imsemmi fl-introduzzjoni għal din it-taqsima, minħabba s-sensittività limitata tal-metodi għall-analiżi kimika tas-Cd, ma kienx possibbli li jiġi studjat l-irbit tal-kadmju mal-proteini tal-plażma fil-bnedmin f'livelli ta' espożizzjoni eżistenti. Riċentement, Li et al., 2021 [33] irrappurtaw li fi 11 minn 29 kampjun tad-demm (medja tal-plażma Cd 0.08 ng/mL) il-kadmju deher li kien marbut ma 'Apo-lipoprotein A1 (ApoA1). Ma setgħux jidentifikaw proteini li jorbtu Cd f'kampjuni tal-plażma mhux raffinati u użaw proċeduri biex ineħħu proteini ewlenin mill-plażma qabel ma eżaminaw il-proteini li kien fadal. Mhuwiex ċar jekk dawn l-awturi ħadux prekawzjonijiet biex jevitaw l-ossidazzjoni u l-polimerizzazzjoni tal-MT u huwa possibbli li l-proċeduri biex jitneħħew proteini ewlenin influwenzaw id-distribuzzjoni tas-Cd fost il-proteini. Ikun interessanti li din il-possibbiltà tiġi eżaminata fi studji futuri.

Figura 1. L-irbit tal-kadmju fil-plażma tad-demm. Il-pannelli juru r-riżultati tas-separazzjoni tal-ġel-kromatografika (G75) (f'{3}} ◦C) tal-plażma tad-demm mill-ġrieden f'diversi ħinijiet wara injezzjoni sc ta' doża waħda ta' CdCl2 radjutikkettat. (A): 20 min wara l-injezzjoni, (B): 96 siegħa wara l-injezzjoni, (C): 192 siegħa wara l-injezzjoni. Fiż-żmien iqsar (20 min) is-Cd kollu deher f'quċċata ta' piż molekulari għoli (frazzjonijiet 12-14). Fi żminijiet itwal (B, C), meta l-konċentrazzjoni ta 'Cd fil-plażma kienet 9 nanomol/kg, proporzjon konsiderevoli ta' Cd fil-plażma ġiet skoperta fit-tieni quċċata (frazzjonijiet 23-24) fid-daqs molekulari ta 'MT. Linja bit-tikek: radjukadmju, densità ottika tal-linja mhux imkissra 254 nm (OD). (Stampa tat-tpinġija oriġinali tar-riżultati kromatografiċi. Dettalji sperimentali deskritti f'[27]).

3.3. Distribuzzjoni tal-kadmju fost l-Organi

Wara espożizzjoni waħda għal melħ Cd inorganiku f'annimali sperimentali, inizjalment hemm konċentrazzjoni għolja ta 'Cd fil-fwied, li tonqos maż-żmien. Isseħħ ridistribuzzjoni fil-kliewi u dan l-organu aktar tard juri l-ogħla konċentrazzjoni fost l-organi tal-ġisem [34-36]. Iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta' Cd tal-kliewi tista' tkompli għal xhur wara espożizzjoni waħda. Id-distribuzzjoni tal-organi hija dipendenti mid-doża. Wara dożi għoljin, irrispettivament mir-rotta ta' espożizzjoni, hemm proporzjon akbar ta' Cd fil-fwied milli f'dożi aktar baxxi. F'dożi baxxi, l-akkumulazzjoni fil-kliewi hija aktar prominenti, eż, [37] Barra minn hekk, f'espożizzjoni fit-tul, il-kliewi għandha l-ogħla konċentrazzjoni ta' Cd [36]. Piscator 1964 [5] u Nordberg et al. [6] eżamina l-irbit tas-Cd fit-tessut tal-fwied ta' annimali esperimentali esposti għal Cd u sab proporzjon ewlieni ta' Cd marbut ma' MT. Espożizzjoni ripetuta għall-kadmju ta lok għal livelli ogħla ta 'Cd u MT fil-fwied u b'hekk wera li l-espożizzjoni għal Cd indotta s-sintesi ta' MT f'dak it-tessut. L-awturi kkunsidraw li l-irbit tal-kadmju mal-MT huwa ta' importanza konsiderevoli għat-tossikoloġija tal-kadmju. L-espożizzjoni ta' Cd tinduċi s-sintesi ta' MT-1 u MT{-2 f'ħafna tessuti fl-annimali u l-bnedmin (Taqsima 2). Kif imsemmi (Figura 1) proporzjon ta 'Cd tad-demm, kemm fl-emolisat miċ-ċelluli tad-demm kif ukoll fil-plażma tad-demm, huwa marbut ma' proteina li tixbaħ MT. Għalhekk, spjegazzjoni probabbli għar-ridistribuzzjoni ta 'Cd mill-fwied għall-kliewi hija rilaxx ta' CdMT mill-fwied u t-trasport lejn il-kliewi permezz ta 'filtrazzjoni glomerulari u assorbiment mill-ġdid fit-tubuli tal-kliewi. It-trasport ta 'CdMT injettat, iżolat minn annimali esposti għal Cd, kien malajr mid-demm għal ġol-kliewi. Madwar 95 fil-mija tad-doża injettata tittieħed mit-tubuli renali [9,29]. It-teħid fiċ-ċelloli tubulari prossimali jseħħ permezz tal-megalin: endoċitożi medjata mir-riċettur ta 'cubilin (reviżjoni [11,38]). L-akkumulazzjoni ta' Cd f'dawn iċ-ċelloli tistimula s-sinteżi tal-MT, u f'dawn iċ-ċelloli jseħħ rabta kontinwa mal-MT. Dan jispjega għaliex il-half-life bijoloġika ta 'Cd f'ċelluli bħal dawn hija tant twila. Fil-bnedmin, il-half-life hija stmata li tkun 10-30 sena. Għalhekk, f'espożizzjonijiet fl-isfond, is-Cd jakkumula kontinwament matul il-ħajja tal-bniedem. Meta tiżdied il-konċentrazzjoni ta' Cd fil-kortiċi tal-kliewi, tintlaħaq konċentrazzjoni kritika, u tidher disfunzjoni tal-kliewi (ara Taqsima 4.1).

Il-Figura 2 tiddeskrivi skema tal-fluss probabbli ta' Cd marbut mal-albumina mill-plażma għall-fwied, fejn Cd-albumina hija meħuda u degradata, is-Cd2+ rilaxxat jinduċi s-sintesi ta' MT u jorbot ma' MT sintetizzat ġdid.

Figura 2. Skema bażika tal-fluss tas-Cd fil-ġisem li turi r-rwol tal-forom li jorbtu fid-demm u s-sintesi u d-degradazzjoni tal-MT. aa, aċidi amminiċi; Alb, albumina GSH, glutathione; MT, metallothionein. Immodifikat minn [39]

Għalhekk, f'espożizzjoni kontinwa, CdMT hija l-forma dominanti ta 'Cd fil-fwied. Sussegwentement, proporzjon żgħir ta' CdMT tal-fwied jidħol fil-plażma minn fejn jiġi ffiltrat mill-membrana glomerulari u jittieħed f'tubuli tal-kliewi fejn tista' sseħħ ħsara ċellulari (Taqsima 4.1). Ippreżentata għall-ewwel darba fl-1984 minn wieħed mill-awturi preżenti [39], din l-iskema ġiet aċċettata u appoġġjata b'mod wiesa' minn dejta kkontribwita minn xjenzati oħra.

Chan et al., 1993 [40] ipprovdew appoġġ għat-trasport ta 'CdMT mill-fwied għall-kliewi billi wrew assorbiment gradwali ta' Cd fil-kliewi wara trapjant ta 'fwied li fihom Cd għal firien mhux esposti għal Cd. Liu et al., 1996 [41] u Liu and Klaassen 1996 [42] wrew differenzi fil-kinetika tas-Cd bejn ġrieden transġeniċi (MTnull) u tat-tip selvaġġ. Fil-ġrieden MTnull, l-eliminazzjoni ta 'Cd kienet ħafna aktar mgħaġġla milli fil-ġrieden tat-tip selvaġġ. Il-konċentrazzjonijiet ta' Cd fil-kliewi żdiedu maż-żmien fil-ġrieden tat-tip selvaġġ, iżda mhux fil-ġrieden MTnull. Dawn l-osservazzjonijiet jappoġġjaw rwol ta 'MT fiż-żamma tat-tessuti u t-trasport tal-kadmju għall-kliewi. Reviżjoni tal-evidenza disponibbli bħalissa, li tagħti appoġġ ġenerali lill-iskema spjegattiva deskritta fil-Figura 2, iżda li tinkludi informazzjoni dettaljata u aġġornata dwar mogħdijiet bijokimiċi li jispjegaw il-kinetika u t-tossikodinamika tas-Cd ġiet ippreżentata minn Sabiolic et al. [43]-il-qarrej huwa riferut għal din ir-reviżjoni għal aktar dettalji.

Bħala riżultat tal-irbit tal-MT u t-tibdil imsemmi fid-distribuzzjoni relatat mal-ħin, bnedmin adulti b'espożizzjonijiet fit-tul u ta' livell baxx, eż. esponimenti fl-isfond fl-Isvezja, għandhom 50 fil-mija tal-piż tal-ġisem Cd tagħhom fil-kliewi. Fil-kliewi, l-ogħla konċentrazzjoni ta’ Cd tinsab fil-kortiċi tal-kliewi (reviżjoni [3])

3.4. Eskrezzjoni tal-kadmju-Haf-Life Bijoloġika

Cd jinduċi sinteżi MT fil-fwied, kliewi, u tessuti oħra (Taqsimiet 1 u 2) u proporzjon kbir ta 'tessut Cd huwa marbut ma MT u jinqabad fit-tessuti f'din il-forma. Dan jispjega l-half-lives bijoloġiċi twal tal-kadmju fit-tessuti tal-bnedmin u l-annimali. 0 biss.01–0.02 fil-mija kuljum tal-piż tal-ġisem Cd jitneħħa fl-awrina u l-ħmieġ. Il-half-life bijoloġika ta 'Cd fit-tessuti umani hija twila ħafna fil-fażi ta' akkumulazzjoni ta 'Cd fil-kliewi. Meta l-livell ta’ Cd fil-kortiċi tal-kliewi jilħaq konċentrazzjoni li tikkawża disfunzjoni tubulari tal-kliewi (ara Sezzjoni 4.1), l-eskrezzjoni ta’ Cd fl-awrina tiżdied b’mod drammatiku u l-half-life ta’ Cd fil-kliewi tonqos.

Fil-fażi ta 'akkumulazzjoni, il-half-life fit-tessuti umani bħall-muskoli, il-kortiċi tal-kliewi u l-fwied hija ta' 10-30 sena skond stimi bbażati fuq studji ta 'tessuti umani u mudelli ta' eskrezzjoni. Fid-demm, hemm komponent mgħaġġel (100 jum) u komponent bil-mod (7-16-il sena) li jiddeskrivi l-livelli li qed jonqsu wara l-waqfien tal-espożizzjoni fuq ix-xogħol fil-bnedmin. Fl-annimali, il-half-life fil-plażma tad-demm tinbidel minn minuti immedjatament wara l-espożizzjoni għal jiem f'ħinijiet ta' osservazzjoni aktar tard (revedut fi [3]). Akerstrom et al., 2013 [44] irrappurtaw half-life fil-kortiċi tal-kliewi tal-bniedem ta '23 sena f'konċentrazzjoni Cd tal-kortiċi tal-kliewi ta' 8 mg/kg u 43 sena f'23 mg/kg. Iż-żamma itwal probabbilment hija relatata ma 'induzzjoni aktar effiċjenti tas-sinteżi ta' MT fil-livelli Cd kemmxejn ogħla. Il-konċentrazzjonijiet ta' Cd fil-kliewi ta' bnedmin anzjani jonqsu wara l-età ta' 60, possibbilment minħabba l-induzzjoni inqas effiċjenti ta' MT fi gruppi ta' età akbar.

L-eskrezzjoni ta' Cd fl-awrina sseħħ bit-trasferiment ta' Cd mit-tubuli renali fl-awrina u permezz ta' eskrezzjoni ta' proporzjon żgħir ta' filtrat glomerulari li ma jittieħedx fiċ-ċelluli tubulari renali kif indikat minn esperimenti fuq l-annimali (revedut fi [3] u Taqsima 3.2). Fil-fażi ta 'akkumulazzjoni, qabel ma tiġi indotta ħsara tubulari renali, urinarjaCd huwa indikatur tajjeb tal-piż tal-kliewi u tal-ġisemtas-Cd. Meta jintlaħaq livell ta 'kadmju tossiku fit-tubuli tal-kliewi, ir-riassorbiment tubulari se jkun imfixkel u l-eskrezzjoni fl-awrina ta' Cd tiżdied b'mod drammatiku. Ir-relazzjoni bejn il-kliewi Cd u l-awrina Cd tinbidel meta disfunzjoni tubulari hija indotta. Is-Cd urinarju huwa sa ċertu punt marbut ma' MT kemm fil-fażi ta' akkumulazzjoni kif ukoll meta jkun hemm disfunzjoni tubulari [31,45-47] ara wkoll it-Taqsima 4.2)

3.5. Mudell Tossikokinetiku ta 'Akkumulazzjoni ta' Kadmju fil-Kliewi

Għalkemm għadha għaddejja diskussjoni dwar jekk l-effetti ħżiena tas-Cd fuq il-kliewi jew l-iskeletru għandhomx jitqiesu bħala effetti kritiċi, jiġifieri, effetti li jseħħu fl-inqas espożizzjonijiet esterni, l-effetti fuq il-kliewi jseħħu f’espożizzjonijiet baxxi u għadhom meqjusa bħala effetti kritiċi [ 19]. Kjellstrom u Nordberg 1978 [48] ippreżentaw mudell tossikokinetiku, b'ħafna kompartimenti għall-kinetika u l-akkumulazzjoni tas-Cd fil-kliewi bbażati fuq l-identifikazzjoni ta 'rwol kruċjali ta' MT, fil-biċċa l-kbira kif deskritt fil-Figura 2 (ara wkoll [49]). Choudhury et al., 2001 [50] żviluppaw dan il-mudell aktar, bl-użu ta 'evidenza aktar tard. Il-mudell emendat flimkien ma' kalkoli bbażati fuq id-distribuzzjoni tal-konċentrazzjoni kritika ta' Cd fil-kortiċi tal-kliewi intuża b'suċċess f'valutazzjonijiet tar-riskju minn Diamond et al., 2003 [51], ATSDR 2012 [52] u l-Unjoni Internazzjonali dwar Pura. u Kimika Applikata 2018 [19]. F'dan l-aħħar dokument, dawn il-kalkoli tal-mudell ipprovdew perspettiva dwar is-sejbiet fi studji epidemjoloġiċi. Il-kalkoli juru li l-inqas livell ta' espożizzjoni ta' Cd li jagħti lok għaldisfunzjoni tal-kliewihuwa baxx ħafna.

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

IKOLLOK ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-INFEZZJONI TAL-KLIEI