Matrix Metalloproteinase 12 Huwa Fattur Pronjostiku Indipendenti li Tbassar Rikaduta Postoperattiva Ta' Karċinoma Ċellula Renali Konvenzjonali - Rapport Qasir
Mar 15, 2022
għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Yusenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Astratt
Għan Madwar 15 fil-mija tal-konvenzjonali klinikament lokalizzatirenalikarċinomi taċ-ċelluli(cRCC) jiżviluppaw metastasi fi żmien 5 snin ta’ segwitu. Sarkomatoż cRCC huwa kanċer malinn ħafna tal-kliewi. L-għan tal-istudju tagħna kien li jidentifika bijomarkaturi għall-istima tal-progressjoni wara l-operazzjoni ta 'cRCCs.
Metodi Analiżi globali tal-espressjoni tal-ġeni bbażata fuq mikroarray ta’ RCCs bi u mingħajr bidliet sarkomatużi wriet li MMP12 għoli (Metalloproteinase tal-matriċi 12)espressjoni kienet assoċjata ma 'istoloġija sarkomatoża. Barra minn hekk, analiznajna l-espressjoni MMP12 bl-użu ta 'firxa ta' tessut multi li tinkludi 736 pazjent cRCC mingħajr metastasi fil-ħin tal-kirurġija. Iż-żmien medjan ta' segwitu kien ta' 66±29 xahar.
Riżultati L-immunoistokimika żvelat espressjoni MMP12 f'187 minn 736 cRCCs b'dejta ta 'segwitu tajba. Analiżi Kaplan–Meier sussegwenti wriet li pazjenti b'tumuri pożittivi għall-MMP12 wrew sopravivenza mingħajr tumuri b'mod sinifikanti iqsar (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Metalloproteinase tal-matriċi 12)l-espressjoni indikat riskju 2.4–2.8 darbiet ogħla ta’ rikaduta tat-tumur wara l-operazzjoni (p<0.001;><0.003,>
Konklużjonijiet MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)jista' jservi bħala bijomarkatur biex jiġi stmat ir-rikaduta ta' cRCC wara l-operazzjoni u bħala mira possibbli għat-terapija b'penfuridol.
Keywords Konvenzjonalirenalikarċinoma taċ-ċelluli · Sarkomatożrenalikarċinoma taċ-ċelluli· MMP12 · Immunoistokimika · Pronjożi
1 Introduzzjoni
RCCs konvenzjonali (cRCCs) jiffurmaw 85 fil-mija ta 'kolloxrenalitumuri malinni [1]. Madwar 20-25 fil-mija tal-pazjenti dijanjostikati b'cRCC diġà iġorru metastasi fil-ħin tal-preżentazzjoni. CRCCs metastatiċi huma reżistenti għall-kimo- u radjuterapija u juru reazzjonijiet baxxi għal terapiji mmirati [2]. Bħalissa, dijanjosi bikrija flimkien mal-kirurġija hija l-aħjar għażla biex tikkura cRCC, filwaqt li terapija awżiljarja tista 'biss ittawwal il-ħajja ta' pazjenti b'mard metastatiku.
Bħala riżultat tal-użu mifrux tat-tekniki tal-immaġini, għadd dejjem jikber ta’ pazjenti jiġi djanjostikat b’żgħar skoperti inċidentalment.renalimases limitati għall-kliewi [3]. In-numru ta' pT1a misjuba inċidentalment (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Huwa ġeneralment aċċettat li cRCC jirriżulta minn tubuli prossimali tal-kliewi adult. Matul l-iżvilupp u l-progressjoni, il-maġġoranza l-kbira tas-cRCCs iżommu l-karatteristiċi epiteljali tagħhom. Madankollu, l-aktar varjanti aggressivi ta 'cRCC jgħaddu minn transizzjoni epiteljali-mesenkimali (EMT) billi gradwalment jitilfu l-karatteristiċi epiteljali u jiksbu istoloġija sarkomatoża [4]. Waqt l-EMT, iċ-ċelluli tat-tumur jitilfu l-espressjoni ta 'diversi proteini tal-membrana li għandhom rwol seminali fiż-żamma u l-funzjoni ta' ċelluli tubulari prossimali polarizzati normali. It-tkabbir invażiv u metastatiku ta 'cRCC jiddependi mhux biss fuq il-gwadann ta' istoloġija bħal fibroblast/rhabdoid iżda wkoll fuq il-kapaċità li tiddegrada l-membrana tal-kantina u timmodifika l-matriċi extraċellulari [5].
Hawnhekk, analiznajna mudelli globali ta 'espressjoni tal-ġeni ta' cRCCs u RCCs papillari (pRCC) u ta 'dawk li juru istoloġija sarkomatoża u progressjoni rapida. Aħna identifikajna MMP12 bħala l-aktar ġene espress b'mod sinifikanti żżejjed f'cRCCs sarkomatożi. Analiżi immunoistokimika sussegwenti ta’ koorti kbira ta’ cRCC wriet li l-espressjoni ta’ MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)jikkorrelata b'mod sinifikanti ma' rikaduta ta 'cRCC wara l-operazzjoni limitata għall-kliewi fil-ħin tal-kirurġija.
Ikklikkja biexcistanche para que sirve għat-trattament tal-mard tal-kliewi
2 Materjali u metodi
2.1 Analiżi tal-espressjoni tal-ġeni bbażata fuq Microarray
Kampjuni RCC u kampjuni korrispondenti tal-kliewi normali nġabru fid-Dipartiment tal-Uroloġija, Università ta 'Heidelberg, il-Ġermanja fil-perjodu 1995-1996. Żoni omoġenji tal-kampjuni tat-tumur ġew iffriżati snap fin-nitroġenu likwidu immedjatament wara operazzjoni u maħżuna fi –80 grad għal analiżi sussegwenti. B'mod parallel, kampjuni tat-tumur ġew iffissati f'4 fil-mija formaldehyde għal eżami istoloġiku. Għall-analiżi tal-espressjoni tal-ġeni globali, għażilna 17-il cRCCs, 18-il pRCCs b'istoloġija epiteljali. kif ukoll 3 cRCCs u 2 pRCCs b'istoloġija sarkomatoża. Id-dijanjosi tat-tumuri ġiet ikkonfermata ġenetikament qabel l-użu f'dan l-istudju. L-RNA ġie iżolat bl-użu ta 'Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, il-Ġermanja). Sinteżi u ibridizzazzjoni ta 'cDNA sussegwenti twettqu fil-Genomics Core Facility ta' l-EMBL, Heidelberg bl-użu ta 'Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) li fih 54.675 sondi. In-normalizzazzjoni twettqet bl-użu tal-algoritmu R ipprovdut minn Biocon ductor. Ġeni espressi b'mod differenzjali ġew identifikati bl-użu tal-Analiżi tal-Arrikkiment tas-Sett tal-Ġene. Il-viżwalizzazzjoni ta 'ġeni espressi b'mod differenzjali twettqet bl-użu ta' softwer Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Id-dejta tal-profil tal-espressjoni hija depożitata fl-NCBI Gene Expression Omnibus taħt in-numru ta 'adeżjoni GSEA 11151.
2.2 Pazjenti u kampjuni tat-tumur
Il-koorti użata kienet tikkonsisti minn 736 pazjent soġġetti għal nefrectomija tat-tumur radikali jew parzjali bejn l-2000 u l-2015. Id-dijanjosi istoloġika u l-klassifikazzjoni TNM ġew determinati minn wieħed mill-awturi (GK) skont il-klassifikazzjoni Heidel berg u sistemi TNM li japplikaw 3 trier grading [6 , 7]. Aħna trażżan għall-Klassifikazzjoni Heidelberg minħabba li hija bbażata fuq alterazzjonijiet ġenetiċi robusti speċifiċi għat-tumur u mhux fuq karatteristiċi ċitoloġiċi varjabbli. Madwar 70 fil-mija tas-cRCCs kienu magħmulin minn ċelluli "ċari" u l-bqija ta 'ċelluli "eosinofiliċi" (qabel imsejħa "granulari") jew ċelluli ċari u eosinofiliċi mħallta. Dejta dwar follow-up regolari u mewt speċifika għat-tumur inkisbet mir-Reġistru tad-Dipartiment tal-Uroloġija. Is-segwitu kien definit bħala l-ħin mill-operazzjoni sal-aħħar kontroll irreġistrat jew mewt speċifika għall-kanċer. Pazjenti li mietu minn kawżi oħra minbarra RCC ma ġewx inklużi f'din l-analiżi. L-istadju kliniku ta' qabel l-operazzjoni kien jinkludi skans tat-tomografija kompjuterizzata (CT) addominali u tas-sider. Skans tal-għadam u CT scans tal-moħħ inkisbu biss meta indikati minn sinjali kliniċi. Il-preżenza ta 'metastasi nodali ġiet ikkonfermata b'eżami istoloġiku u dik ta' metastasi 'l bogħod b'eżami radjografiku. Pazjenti wara l-operazzjoni ġew eżaminati kull 6 xhur permezz ta 'ultrasound addominali u kejl tal-krejatinina fis-serum u eGFR, u kull 12-il xahar permezz ta' CT scans.
2.3 Kostruzzjoni ta' microarray tat-tessuti (TMA).
Żoni rappreżentattivi tat-tumur ġew identifikati bl-użu ta 'slajds ematossilin u mtebbgħin bl-eosina u magħżula għall-kostruzzjoni ta' TMA. Minn tumuri b'żoni ta 'morfoloġija differenti jew gradazzjoni 2-4 ittieħdu bijopsiji. Bijopsiji b'dijametru ta' 0.6 mm tqiegħdu fi blokka riċevitur bl-użu ta 'Manwal Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA). Bijopsiji tal-kliewi, tal-moħħ u tal-fwied tal-fetu u tal-adulti ġew inklużi fit-TMA.
2.4 Immunoistokimika
Sezzjonijiet TMA ta' 4 µm ġew dewaxed fi xylene u reidratati f'etanol gradat. Sussegwentement, l-irkupru tal-antiġeni sar billi tgħolli l-pjastri f'EnVision FLEX Target Retrieval Solution, pH għoli (DAKO, Glostrup, Danemark) f'2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, l-Olanda). L-attività tal-perossidasi endoġena u t-tbajja 'mhux speċifika ġew imblukkati bl-użu ta' Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) għal 10 min f'temperatura tal-kamra. Il-pjastri li rriżultaw ġew sussegwentement inkubati għal siegħa f'kamra niedja b'anti-MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)antikorp (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) f'dilwizzjoni 1:250. EnVision, segwit minn FLEX horse-rad ish-peroxidase antikorp sekondarju konjugat (DAKO) għal 30 min f'temperatura tal-kamra. Bħala kontroll negattiv, slides ġew inkubati bl-antikorp sekondarju biss. Is-sinjali ġew viżwalizzati b'DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO). Is-sezzjonijiet tat-tessuti ġew counterstained bl-ematoxylin ta 'Mayer (modifika ta' Lillie, DAKO) u, wara 10 s bluing f'soluzzjoni ta 'ammonju-hydroxide, immuntati f'Glycergel (DAKO). Ir-reazzjonijiet immuni ġew evalwati minn BB u GK blinded għad-dejta klinika. Ir-ritratti ttieħdu bl-użu ta 'mikroskopju Leitz DMRBE, mgħammar b'objettiv HC PLAN APO 20 × 0.70, u kamera Progres C14. Peress li l-persentaġġ ta 'ċelluli mtebbgħin b'mod pożittiv irrappreżenta mill-inqas 90 fil-mija taċ-ċelluli tat-tumur fil-bijopsiji pożittivi kollha, aħna ma evalwajniex in-numru ta' ċelluli pożittivi bħala parametru. Aħna kklassifikati l-intensità tat-tbajja 'bħala l-ebda tbajja, tbajja dgħajfa jew tbajja qawwija (ara Fig. 1 bd).
Cistanche għat-titjib tal-funzjoni tal-kliewi
2.5 Analiżi statistika
L-analiżi tad-dejta saret bl-użu tal-pakkett tas-software SPSS Statistics verżjoni 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, USA). Korrelazzjonijiet bejn MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)l-espressjoni u l-parametri kliniċi-patoloġiċi ġew evalwati bl-użu tat-test Chi-square. L-effett tal-varjabbli differenti (età, sess, daqs tat-tumur, klassifikazzjoni TNM, grad, stadju u espressjoni ta 'MMP12) fuq il-ħin ta' sopravivenza tal-pazjenti ġie stmat bl-użu ta 'analiżi Kaplan-Meier. Tqabbil tal-kurvi tas-sopravivenza saru bl-użu tat-test Log-rank. Analiżi ta 'sopravivenza univarjata u multivarjata saru bl-użu tal-mudell ta' rigressjoni COX. Pazjenti ħajjin u ħielsa mill-mard ġew iċċensurati. Id-differenzi kienu kkunsidrati sinifikanti f'p<>
3 Riżultati u diskussjoni
Aħna evalwajna l-profili ta 'espressjoni ta' 17 cRCCs u 18 pRCCs b'istoloġija epiteljali kontra dawk ta 'tliet cRCCs u żewġ pRCCs b'istoloġija sarkomatoża. Sussegwentement, għażilna 50 ġene mill-Analiżi tal-Arrikkiment tas-Sett tal-Ġene (GSEA) li ġew regolati 'l fuq fl-RCCs sarkomatożi. Ir-riżultati tat-tliet ġeni espressi b'mod prominenti (MMP12, ANLN u ADAM12) huma murija fil-Fig. 1A. MMP12(metalloproteinase tal-matriċi 12)kienet espressa żżejjed f'erba' cRCCs epiteljali li qed jikbru b'mod aggressiv ukoll. L-ebda wieħed mill-pRCC ma wera espressjoni żejda ta 'MMP12.
Fig. 1 MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)espressjoni fil-kliewi normali urenalikarċinoma taċ-ċelluli(RCC). (A) Parti minn mappa tas-sħana li turi espressjoni tal-ġeni differenzjali f'RCC konvenzjonali (cRCC), RCC papillari (pRCC) u RCC sarkomatoż (sRCC). L-espressjoni ta 'MMP12, kif ukoll dik ta' ANLN u ADAM12, hija regolata 'l fuq f'sRCC (aħmar). L-ebda wieħed mill-pRCCs, iżda 4 cRCCs mingħajr istoloġija sarkomatoża, ma wera espressjoni għolja MMP12. (B) Immunoistokimika tal-espressjoni MMP12. (a) Espressjoni qawwija tal-MMP12 fit-tubuli distali (DT) tal-kliewi tal-adulti; tubuli prossimali (PT) huma negattivi. (b) Nuqqas ta' espressjoni MMP12 f'cRCC. (c) Espressjoni MMP12 mxerrda u dgħajfa f'cRCC b'istoloġija epiteljali. (d) Espressjoni MMP12 qawwija f'sRCC. (e) Espressjoni MMP12 ċitoplasmika qawwija f'cRCC rhabdoid. (f) cRCC epiteljali li qed jikber papillari li juri espressjoni MMP12 qawwija fir-reġjuni bażali taċ-ċelloli tat-tumur (vleġeġ).
L-espressjoni ta 'MP12 ġiet skoperta esklussivament f'ċelluli tubulari distali ta' kliewi tal-fetu u adulti normali, filwaqt li ċ-ċelluli tubulari prossimali kienu negattivi (Fig. 1B, a). L-immunoistokimika żvelat tbajja MMP12 ċitoplasmika dgħajfa jew qawwija f'187 mis-736 cRCCs, filwaqt li 549 cRCCs kienu negattivi (Fig. 1B, bf). It-tbajja pożittiva kienet ristretta għaċ-ċelloli tat-tumur, u ma nstabet l-ebda proteina MMP12 fil-mikroambjent tat-tumur bl-eċċezzjoni ta 'xi makrofaġi assoċjati mat-tumur. Ħafna mill-cRCCs pożittivi dgħajfa urew istoloġija epiteljali, filwaqt li tumuri b'MMP12 qawwi(Metalloproteinase tal-matriċi 12)espressjoni esebiti karatteristiċi sarkomatożi jew rabdojdi (Fig. 1B. d, e). F'diversi tumuri, dehret akkumulazzjoni ta 'proteina MMP12 fil-fruntiera tat-tumur-stroma (Fig. 1B f).
Mis-736 pazjent cRCC, 426 (58 fil-mija) kienu irġiel u 310 (42 fil-mija) kienu nisa L-età medja tal-pazjenti kienet 60.9±11.2 snin (medda 23-88 sena). Id-daqs medju tat-tumur kien 49.5±25.3 mm. Matul segwitu medjan ta '66±29 xahar, rikaduta tat-tumur kienet osservata f'119-il pazjent (16 fil-mija). Mis-736 tumur, 574 (78 fil-mija) kienu kklassifikati bħala pT1. Il-maġġoranza tas-cRCCs (510 minn 736; 69 fil-mija) urew grad ta 'tumur G1. Rigward l-istadju tat-tumur, 668 (91 fil-mija) tal-każijiet ġew ikklassifikati bħala stadju I jew II. Għaqdiet bejn MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)espressjoni u parametri kliniko-patoloġiċi bħal rikaduta u daqs tat-tumur wara l-operazzjoni, grad, stadju T u stadju tat-tumur, kif ukoll nekrożi tal-koagulazzjoni huma murija f'Tabella 1. Il-parametri kollha wrew korrelazzjoni sinifikanti (p<0.001) with="" mmp12="">
Analiżi Kaplan-Meier wriet li l-pazjenti cRCC li juru espressjoni MMP12 dgħajfa jew qawwija kellhom sopravivenza ħielsa mill-mard b'mod sinifikanti iqsar meta mqabbla ma 'dawk mingħajr espressjoni MMP12 (Fig. 2). Ir-rati ta' sopravivenza ġenerali ta' 5-sena għall-gruppi b'saħħithom, dgħajfa pożittivi u negattivi MMP12 kienu 52.8 fil-mija, 75.2 fil-mija u 95.3 fil-mija, rispettivament. Is-sopravivenza medja għal pazjenti b'MMP12 qawwi(Metalloproteinase tal-matriċi 12)tbajja kienet 74 (61-87) ± 7 xhur, bi tbajja dgħajfa 105 (85-125) ± 10 xhur u bi tbajja negattiva 176 (164-188) ± 6 xhur, b'sopravivenza ġenerali ta '154 (143-164) ± 5 xhur. L-analiżi ta’ rigressjoni ta’ Cox univarjata wriet li d-daqs tat-tumur, il-grad, il-klassifikazzjoni T, in-nekrożi u l-pożittività ta’ MMP12 kienu assoċjati b’mod sinifikanti mal-progressjoni tat-tumur wara l-operazzjoni (p.<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tabella 1 Assoċjazzjoni tal-espressjoni MMP12 ma 'parametri kliniċi-patoloġiċi ta' RCCs konvenzjonali mingħajr metastasi fil-ħin tal-operazzjoni (n=736)
Fig. 2 Estimi Kaplan-Meier tas-sopravivenza mingħajr rikorrenza skont l-immunoistokimika f'736 pazjent mingħajr mard metastatiku fiż-żmien tal-kirurġija. MMP12 dgħajjef jew qawwi(Metalloproteinase tal-matriċi 12)l-espressjoni tirrifletti l-valur pronjostiku tagħha (p<>
Tabella 2 Analiżi multivarjata: espressjoni ta 'MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)il-proteina hija fattur pronjostiku indipendenti li jindika 2-3 darbiet riskju ogħla ta' rikaduta tal-kanċer (p Inqas minn jew ugwali għal 0.001; p Inqas minn jew ugwali għal 0.003)
Huwa ġeneralment aċċettat li cRCC jirriżulta minn tubuli prossimali tal-kliewi, li huwa ta 'oriġini mesodermali. Matul l-iżvilupp tal-kliewi, iċ-ċelloli blastemali jgħaddu minn transizzjoni mesodermali għal epiteljali (MET) biex jiffurmaw ċelloli polarizzati tas-sistema tubulari prossimali. F'cRCC sarkomatiku malinn ħafna jseħħ il-proċess bijoloġiku oppost, jiġifieri, EMT, li jirriżulta mhux biss f'telf tal-karattru epiteljali polarizzat taċ-ċelloli tat-tumur iżda wkoll fit-telf tal-kuntatt ċellulari [4]. Bidliet simultanji fil-mikroambjent tat-tumur (TME), inklużi bidliet fil-matriċi extraċellulari (ECM), jistgħu jwittu t-triq għal tkabbir invażiv u metastasi [8]. L-ECM huwa magħmul minn proteini fibrillari u mhux fibrillari, proteini extraċellulari solubbli, ċitokini u enzimi li jiddegradaw l-ECM bħal MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12). Matul il-metastasi, iċ-ċelluli tat-tumur ikissru l-membrana bażali li tisseparahom mit-TME, u b'hekk jinvadu t-TME u, wara, il-vini tad-demm. F'dan il-proċess kumpless, fibroblasts assoċjati mat-tumur u ċelluli immuni għandhom rwoli fundamentali billi jipproduċu interleukins, fatturi tat-tkabbir u enzimi li jiddegradaw il-matriċi [9]. Iċ-ċelloli tat-tumur jistgħu wkoll jimmodifikaw il-mikroambjent tagħhom stess billi jipproduċu fatturi ta 'tkabbir u enzimi li jiddegradaw il-matriċi bħal MMP12. Billi l-MMPs għandhom rwol importanti fit-tkabbir metastatiku ta' tumuri, jistgħu jkunu ta' importanza pronjostika [10]. L-MMPs huma magħrufa li huma involuti fi proċessi fiżjoloġiċi normali bħall-iżvilupp embrijoniku, il-fejqan tal-feriti u t-tibdil tat-tessuti, u li jappoġġjaw it-tkabbir invażiv u t-tixrid taċ-ċelluli tal-kanċer [11, 12]. L-espressjoni MMP12 instabet li hija assoċjata mal-progressjoni ta 'diversi kanċers [13-16]. Minbarra r-rwol tiegħu fl-eliminazzjoni tal-ostakli fiżiċi, MMP12 jista 'jiġġenera fatturi proanġjoġeniċi bħal VEGF biex jiffurmaw vini ġodda meħtieġa għat-tkabbir tat-tumur [8]. Bil-maqlub, instab li MMP12 jista 'jkollu effett anti-tumourigenic permezz ta' idroliżi tal-plażminoġenu biex jifforma l-inibitur qawwi tal-anġjoġenesi angiostatin [17-19]. Għalhekk, MMP12 jista 'jkollu effetti tumuriġeniċi kif ukoll anti-tumoriġeniċi, skont it-tip ta' tessut involut.
Hawnhekk, nuru li MMP12 jaġixxi bħala fattur pro-tumoriġeniku f'cRCC. MMP12(metalloproteinase tal-matriċi 12)espressjoni tikkorrelata b'mod sinifikanti ma 'l-okkorrenza ta' rikaduta RCC wara l-operazzjoni. L-espressjoni MMP12 tista 'tintuża għall-identifikazzjoni ta' pazjenti b'riskju għoli ta 'progressjoni tat-tumur, għal monitoraġġ mill-qrib ta' wara l-operazzjoni u għall-applikazzjoni ta 'terapija mmirata kemm jista' jkun kmieni. Riċentement, intwera li espressjoni għolja ta 'MMP12 tista' tkun assoċjata mal-progressjoni ta 'adenokarċinoma tal-pulmun u li t-trattament ta' penfuridol jista 'jrażżan il-migrazzjoni u t-tkabbir metastatiku ta' ċelluli tat-tumur li jesprimu MMP12 [20]. Nissuġġerixxu li MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)jista' jservi wkoll bħala mira terapewtika għal penfuridol f'RCC.
Kontribuzzjonijiet tal-awtur GK ħsibt u ssorvelja l-proġett u bena t-TMA. BB wettaq it-tbajja 'IHC u bl-għajnuna ta' GK analizza r-riżultati. MY wettaq l-analiżi statistika. BB, PL u DB kitbu l-ewwel abbozz u GK irrevediet il-karta. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni sottomessa tal-manuskritt.
Finanzjament Finanzjament ta' aċċess miftuħ ipprovdut mill-Università ta' Pécs. Dan l-istudju kien appoġġjat minn għotja mill-Fakultà Medika, Università ta' Pecs, l-Ungerija (PTE-AOK-KA-2018/41) lil DB
Disponibbiltà tad-dejta Id-dejta sħiħa tkun disponibbli mill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.
Sintomi tal-mard tal-kliewi ta' Cistanche
Dikjarazzjonijiet
Dikjarazzjoni tal-bord ta 'reviżjoni istituzzjonali Il-ġbir u l-użu tal-kampjuni kollha tat-tessuti għal dan l-istudju ġew approvati mill-Kumitat tal-Etika tal-Università Pecs, l-Ungerija (Nru 5343/2014).
Dikjarazzjoni ta' kunsens infurmat Kunsens infurmat inkiseb mill-pazjenti kollha involuti f'dan l-istudju.
Kunflitt ta' interess L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda kunflitt ta' interess.
Aċċess Miftuħ Dan l-artikolu huwa liċenzjat taħt Creative Commons Attribution 4.0 Liċenzja Internazzjonali, li tippermetti l-użu, il-qsim, l-adattament, id-distribuzzjoni u r-riproduzzjoni fi kwalunkwe mezz jew format, sakemm tagħti kreditu xieraq lill-awtur oriġinali( s) u s-sors, ipprovdi link għal-liċenzja Creative Commons, u indika jekk sarux bidliet. L-immaġini jew materjal ieħor ta’ parti terza f’dan l-artikolu huma inklużi fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu sakemm ma jkunx indikat mod ieħor f’linja ta’ kreditu għall-materjal. Jekk il-materjal mhuwiex inkluż fil-liċenzja Creative Commons tal-artiklu u l-użu intiż tiegħek mhuwiex permess minn regolament statutorju jew jaqbeż l-użu permess, ikollok bżonn tikseb permess direttament mid-detentur tad-drittijiet tal-awtur. Biex tara kopja ta' din il-liċenzja, żur http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Referenzi
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN stimi ta 'inċidenza u mortalità madwar id-dinja għal 36 kanċer f'185 pajjiż. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance lil aġenti sistemiċi firenali karċinoma taċ-ċellulitbassar u tegħleb strateġiji ġenomiċi adottati minn tumur. Kanċers 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemjoloġija u fatturi ta 'riskju għall-kanċer tal-kliewi. Nat. Dun Urol. 7, 245–257 (2010)
4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidkarċinoma taċ-ċelluli tal-kliewihuwa eżempju ta 'transizzjoni epiteljali-mesenchymal. J. Clin. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproteinases: regolaturi tal-mikroambjent tat-tumur. Ċellula 141, 52–67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., The Heidelberg classification ofrenalitumuri taċ-ċelluli. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), Il-Klassifikazzjoni TNM ta 'Tumuri Malinni, 8th den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Rwol of tumor microenvironment in tumoġenesi. J. Cancer 8, 761–773 (2017)
9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Struttura ta 'matriċi extraċellulari. Adv. Drug Deliv. Apk 97, 4–27 (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases' role in tumor microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a jirregola l-espressjoni tal-matrix metalloproteinase-12 u jippromwovi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli fiċ-ċelloli epiteljali tal-kornea waqt il-fejqan tal-feriti. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metalloproteinases: rwoli li jinbidlu fil-progressjoni tat-tumur u l-metastasi. Em. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metalloproteinase 12 jippromwovi l-propagazzjoni tat-tumur fil-pulmun. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown ta 'MMP12(Metalloproteinase tal-matriċi 12)jinibixxi t-tkabbir u l-invażjoni taċ-ċelloli tal-adenokarċinoma tal-pulmun. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Espressjoni żejda tal-membri tal-familja MMP jiffunzjonaw bħala bijomarkatur pronjostiku għall-kanċer tas-sider pazjenti: Reviżjoni sistematika u meta-analiżi. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Espressjoni ta 'matrix metalloproteinase{{1} } huma korrelatati mat-tixrid extrakapsulari tat-tumur minn nodi b'metastasi fil-karċinoma taċ-ċelluli squamous tar-ras u l-għonq. Eur. Arch. Otorinolaringol. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metalloproteinases jiġġeneraw angiostatin: Effetti fuq neovaskularizzazzjoni. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)
18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: Inibitur ġdid tal-anġjoġenesi li jimmedja s-soppressjoni ta’ metastasi minn karċinoma tal-pulmun ta’ Lewis. Ċellula 79, 315–328 (1994)
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Mouse macrophage metalloelastase gene transfer into a murine melanoma irażżan it-tkabbir tat-tumur primarju billi twaqqaf l-anġjoġenesi. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Imblukkar MMP12-transizzjoni epiteljali-mesenkimali modulata billi repurposing penfuridol trażżan adenokarċinoma tal-pulmun metastasi permezz tal-mogħdija uPA/uPAR/TGFb/AKT. Ċellula. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)
Nota tal-Pubblikatur Springer Nature tibqa' newtrali fir-rigward ta' pretensjonijiet ġurisdizzjonali f'mapep ippubblikati u affiljazzjonijiet istituzzjonali.