It-Tnaqqis taċ-Ċelluli B fit-tul Jingħaqad Mar-Riġenerazzjoni tal-Funzjoni tal-Kliewi

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Susanne V. Fleig, et al

Astratt

Sfond:Kronikakliewimard(CKD) hija kundizzjoni komuni li żżid il-mortalità u r-riskju ta 'morbożitajiet kardjovaskulari u oħrajn irrispettivament mill-kundizzjoni renali sottostanti. Infjammazzjoni kronika tippromwovi fibrożi renali. Riċentement, infiltrati taċ-ċelluli B renali ġew deskritti f'mard kroniku tal-kliewi ta’ diversi etjoloġiji lil hinn mill-awtoimmunità.

Metodi:Aħna hawn investigajna ċ-ċelluli B u l-indikaturi tal-formazzjoni tal-istruttura limfojde terzjarja fil-bijopsiji tal-kliewi tal-bniedem. Il-funzjoni tal-kliewi kienet studjata waqt tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B f’pazjenti umani b’nefropatija membranuża u b’CKD ta’ oriġini mhux magħrufa.

Riżultati:Il-profili taċ-ċitokini tal-formazzjoni tal-istruttura limfojde terzjarja ġew skoperti fl-interstizju tal-kliewi tal-bniedem f’firxa ta’kliewimard. Strutturi kumplessi Bcell konsistenti mal-formazzjoni ta 'organi limfoid terzjarji kienu evidenti fin-nefropatija tal-membrana umana. Hawnhekk, id-densità taċ-ċelluli B ma assoċjatx b'mod sinifikanti mas-severità tal-proteinurja, iżda b'funzjoni tal-kliewi eskretorja agħar. B'kuntrast, l-irkupru ta 'excretorykliewifunzjonikienet osservata biss wara 18-il xahar ta’ terapija kontinwa, konsistenti ma’ proċess strutturali.Strutturi limfatiċi terzjarji renali ġew skoperti wkoll fin-nuqqas ta’ awtoimmuni.kliewimard. Biex nibdew nindirizzaw jekk it-tnaqqis taċ-ċelluli B jistax jaffettwa CKD f'popolazzjoni usa', aħna vvalutajnakliewigostczzjoni f’pazjenti newroloġiċi b’CKD (Kronikakliewimarda)ta’ oriġini mhux magħrufa. F'din il-koorti, eGFR żdied b'mod sinifikanti fi żmien 24 xahar mit-tnaqqis taċ-ċelluli B.

Konklużjoni:Tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B assoċjat ma 'titjib sinifikanti ta' eskretorjukliewifunzjonifis-CKD tal-bniedem (Kronikakliewimarda). Il-kinetika u l-mekkaniżmi tal-aggregazzjoni taċ-ċelluli B renali għandhom jiġu investigati aktar biex jistratifikaw l-impatt taċ-ċelluli B u l-aggregati tagħhom bħala miri terapewtiċi.

KELMI EWLENIN:kanċer, migrazzjoni taċ-ċelluli, fwied/epatoċiti

Cistanche jista 'jtejjebfunzjoni tal-kliewi

1 | INTRODUZZJONI

Iċ-ċelloli B jistgħu jinfiltraw direttament organi mhux limfoid inkluż il-kliewi. Infjammazzjoni persistenti tista 'twassal strutturi organizzati, li fihom ċelluli T u bastimenti limfatiċi u jikkonformaw mad-definizzjoni ta' strutturi tertiarylymphoid (TLS).1,2 TLS jixbħu l-kompożizzjoni u l-arkitettura taċ-ċelluli tal-lymph nodesin, iżda huma konfinati mill-organu ospitanti u jissostitwixxu l-parenkima tal-organu. Iċ-ċelluli B huma rreklutati minn chemokine CXCL13 espress bl-istroma lokali (isem alternattiv: B cell attractant 1).1–3 Huma, min-naħa tagħhom, inixxu limfotossini inkluż limfotossini B(LTB),4 li jippromwovu d-divrenzjar ta’ stroma perivaskulari lejn ċelluli reticular fibroblastic fibroblastic u den follikulari. ċelluli,5,6 biex b'hekk tikkonsolida l-istruttura limfojde ġdida.7

Fil-kliewi, TLS kien irrappurtat f'firxa ta' mard awtoimmuni inkluż glomerulonefrite assoċjata ma' ANCA, lupus eritematos sistemiku renali, glomerulopatija membranuża, u IgAnefrite. .13–16 Iktar reċentement, TLS renali ġew deskritti fin-nuqqas ta’ stimolu analloimmuni, pereżempju waqt follow-up fit-tul ta’ korriment ta’ iskemija-riperfużjoni murina1,16 u f’pjelonefrite umana severa.17

It-tnaqqis terapewtiku taċ-ċelluli B huwa klinikament ta' suċċess f'firxa ta' antikorpi medjatikliewimardinkluż rifjut ta' allograft renali u glomerular-phritides. Pereżempju, fin-nefropatija tal-membrana, kawża komuni tas-sindromu nefrotiku, it-tnaqqis taċ-ċelluli B minn rituximab jikseb rati ta’ remissjoni simili bħal protokolli preċedenti bħall-kors ta’ Ponticelli u l-inibituri tal-kalċineurin.18–20 L-evidenza attwali tinkludi bosta provi kkontrollati21,22 kif ukoll serje ta' każijiet. Bħalissa, it-tnaqqis tal-antikorpi awto-oral u b'hekk l-abrogazzjoni tal-attivazzjoni immuni downstreaminnate u l-qerda tat-tessuti huma meqjusa bħala l-mekkaniżmu ewlieni ta 'azzjoni. It-tnaqqis taċ-ċelluli B permezz ta’ rituximab ħalla wkoll infiltrati diffużi ta’ Bcell fl-allografts tal-kliewi tal-bniedem,14 filwaqt li t-tnaqqis taċ-ċelluli B għal żmien qasir kien apparentement ineffettiv għax-xoljiment tat-TLS, għalkemm f’numru limitat ħafna ta’ pazjenti. terapija għat-tnaqqis taċ-ċelluli.24

Huwa konċepibbli li ċ-ċelluli B diffużi jinfiltraw u TLS jistgħu jfixklu l-funzjoni tal-organi anki fin-nuqqas ta 'immunità medjata mill-antikorpi. Jekk TLS renali jifforma inkronikukliewimard(CKD) ta’ diversi etjoloġiji, it-tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B għandu jibbenefika wkoll pazjenti mingħajr dijanjosi ta’ mard tal-kliewi medjat mill-antikorpi. Aħna studjajna l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli B u l-markaturi tal-formazzjoni ta’ TLS fil-glomerulonefrite umana u vvalutajna l-iżvilupp ta’kliewifunzjoniwaqt tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B fi glomerulonefrite membranuża u CKD ta’ oriġini mhux magħrufa.

2|MATERJAL U METODI

2.1|Studja popolazzjonijiet

L-analiżi tad-dejta twettqu wara l-approvazzjoni tal-bord tal-etika (MHH 2018‐8172 u 2019‐8275) skont id-Dikjarazzjoni ta’ Ħelsinki. Fid-dipartiment tal-nefroloġija, pazjenti b'dijanjosi istoloġika ta 'glomerulopatija membranosa ġew identifikati mir-rekords elettroniċi bl-użu tal-kodiċi tal-kontijiet tal-pazjenti internament "glomerulonefrite membranosa" u "sindrome nefrotiku minħabba nefropatija membranosa" 2015-2019 u mir-rekords ta' kliniċi outpatient speċjalizzati tan-nefroloġija. In-nuqqas ta' segwitu itwal fost dawk li rrispondew kien dovut għall-bidu reċenti tat-terapija (n=6), telf ta' segwitu (n=3), nuqqas ta' dejta ta' segwitu għat-18-il xahar (b' rispons atmonth 24, n=1), u l-bidu tal-emodijalysis (n=1). Mill-inqas kejl wieħed taċ-ċelluli B sar f'kull pazjent wara t-tnaqqis taċ-ċelluli B u dawn kienu negattivi. Pazjenti b'sejbiet ta' bijopsija renali li jindikaw vaskulite ġew esklużi (n=2). Minn 65 pazjent identifikat, 13 kellhom rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) ta' 70 ml/min/1.73 m2 jew inqas fil-bidu tat-terapija u kienu inklużi f'din l-analiżi.

Il-valuri tal-laboratorju miksuba f'Hannover MedicalSchool ġew irreġistrati qabel il-bidu ta' rituximab u wara l-intervalli indikati. L-eGFR ġie kkalkulat bl-użu tal-KronikuKilwaMardIl-formula tal-Kollaborazzjoni tal-Epidemjoloġija (CKD‐EPI), 25 proteinurja tkejlu b'analiżi tad-dipstick fil-koorti tan-newroloġija u bħala proporzjon ta 'proteina/krejatinina f'kampjuni tal-awrina fil-post fil-pazjenti nefroloġiċi.

Cistanche jista 'jtejjebfunzjoni tal-kliewi

2.2|Analiżi tad-dejta tal-firxa tal-ġeni

L-espressjoni tubulointerstizjali LTB u CXCL13 ġew analizzati f'settijiet ta' dejta pubblika mill-koorti Ewropea tal-cDNAbank, in-Netwerk ta' Studju tas-Sindromu Nefrotiku, u l-Konsorzju ta' Riċerka Klinika tal-Vaskulite26 miksuba fl-NCBI (GSE104948 u GSE104954).

2.3|Immunotesting, konfocalanalysis, u kwantifikazzjoni ta 'B cellinfiltrate fil-membranousglomerulopathy

Fil-bijopsiji kollha disponibbli u kampjun ta’ nefrectomija minn pazjent bl-oxalosis, kien hemm immunostein b’anti‐CD20 (1:50;klonu L26; Agilent) ta’ sezzjonijiet ta’ bijopsija tal-kliewi dewaxed u reidratati 3 µm inkorporati fil-paraffin. imwettaq għal 90 min wara l-irkupru tal-epitopi kkaġunat mis-sħana b'buffer tal-aċidu tetra-aċetiku T-ethylenediamine (pH 9.0, Sistemi Zytomed), attività ta 'perossidasi endoġena (3 fil-mija H2O2), u imblokk tal-proteini (Zytomed). Kontrolli negattivi li jħallu barra antikorpi primarji ġew inklużi fil-protokolli kollha tat-tbajja'. Għall-iskoperta, ZytoChem Plus horseradish peroxidase polymersystem (ġrieden/fenek; Zytomed) intużat qabel 3,3′-diaminobenzidine chromogen (Zytomed) u counterstain mill-hemalum. Slajds Brightfield mtebbgħin għal CD20 ġew skanjati b'ingrandiment oriġinali ta '40 × (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Iż-żona immunostained ġiet kwantifikata f'approċċ ibbażat fuq apixel b'limitu stabbilit b'mod interattiv bl-użu ta 'pjattaforma ta' analiżi ta 'immaġni ta' sors miftuħ (QuPath, verżjoni 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 L-istess limitu intuża għal kulħadd sezzjonijiet. Kull taqsima kienet ikkontrollata għall-kwalità tat-tebgħa, il-limitu, u l-korrettezza tal-annotazzjoni minn żewġ patoloġisti blinded għat-tebgħa, id-dijanjosi u l-każ. L-artifatti (eż., jingħalaq tat-tessuti, irregolaritajiet tal-kromoġenu) ġew esklużi mill-analiżi. Gruppi kienu maqsuma b'densitajiet taċ-ċelluli B 'l fuq u taħt il-medjan fil-bidu tat-terapija.

Kampjuni magħżula kienu mtebbgħin għall-immaġini konfokali tal-mogħoż sekondarju anti-ġurdien-AF488 (Invitrogen) u anti-SMA konjugat Cy3 (1A3, Sigma). Ġie applikat kontrostain nukleari 4,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI, Invitrogen) u slajds ġew immuntati f'midja ta 'immuntar Immunoselectantifading (Dianova). L-immaġini nkisbu b’mikroskopju tal-lejżer konfokali Leica TCS SP8 u objettiv multi-immersjoni ta’ 20 × (Leica). L-analiżi saret b'NIH ImageJ u GIMP (verżjoni 2.8)

2.4|Statistika

Analiżi statistika saret bl-użu ta' Priżma 8. Id-dejta hija espressa bħala medja ± SEM. It-test għad-distribuzzjoni Gaussiana sar bl-użu tat-test D'Agostino u Pearson. Żewġ varjabbli tqabblu bl-użu ta' t-tests jew Kruskal-Wallistest għal kampjuni mhux distribwiti b'mod normali. Twettqu paraguni multipli bl-użu ta' ANOVA f'direzzjoni waħda bit-testijiet ta' tqabbil multiplu ta' Dunn jew Dunnett kif indikat. Rigressjoni multivarjabbli twettqet bl-użu ta 'SAS 9.4 (SAS Institute). valuri p inqas minn .05 kienu kkunsidrati sinifikanti, valuri p huma indikati kif ġej: * p < .05,="" **="" p="">< .01,="" ***="" p=""><>

3|RIŻULTATI

3.1|Infiltrati taċ-ċelluli B u medjaturi tal-organizzazzjoni tat-tessuti limfoid fil-mard tal-kliewi tal-bniedem

L-immunostaining għall-markatur taċ-ċelluli B CD20 u l-markatur strutturali SMA ġie vvalutat f'bijopsiji tal-kliewi tal-bniedem b'nefropatija membranuża (Figura 1A). Ikkonferma s-sejbiet preċedenti ta 'infiltrati taċ-ċelluli B,9,10 żvelat ukoll strutturi organizzati, li jikkonformaw mad-definizzjoni ta' TLS.

Biex jindirizzaw firxa usa 'ta' mard tal-kliewi, medjaturi tal-formazzjoni TLS CXCL131,8 u lymphotoxin B (LTB)7,9 fl-interstizju renali ġew analizzati f'settijiet ta 'dejta tal-espressjoni tal-ġeni minn 195 bijopsija umana (Figura 1B, C26). B'mod mistenni, it-tnejn żdiedu f'kundizzjonijiet infjammatorji ħafna bħal glomerulonefrite crescentic, lupus sistemiku renali eritematodi, u nefropatija IgA meta mqabbla ma 'kliewi b'saħħithom minn donaturi ta' organi ħajjin. Barra minn hekk, kien hemm ukoll żieda sinifikanti f'kundizzjonijiet aktar kroniċi inklużi nefropatija dijabetika u glomerulopatija membranuża.

Dan il-kejl huwa konsistenti mal-preżenza ta 'strutturi limfoid terzjarji fil-bniedemkliewimard, jiġifieri glomerulopatija membranuża.

3.2|L-infiltrati taċ-ċelluli B f'glomerulopatija membranosa assoċjati ma' tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi dexkretorja

Biex tinvestiga r-rilevanza funzjonali tal-infiltrati taċ-ċelluli B fin-nefropatija tal-membrana, ivvalujna l-firxa tagħhom b'analiżi tal-immaġni assistita b'mod diġitali (Figura 2A, B). Il-pazjenti kienu maqsuma skont l-abbundanza tal-infiltrati taċ-ċelluli B fil-bidu tat-terapija tat-tnaqqis taċ-ċelluli B. Proteinurja, manifestazzjoni ewlenija tal-glomerulopatija membranuża, ma kinitx differenti b'mod sinifikanti bejn il-gruppi (Figura 2C), nordid l-istadju tal-glomerulopatija membranuża (2.1 ± 0.8 vs.2.5 ± 0.7, p{{10) }} .3, test Mann–Whitney). Madankollu, infiltrati aktar abbundanti taċ-ċelluli B fit-tessut tal-kliewi huma assoċjati ma' eskrezzjoni sinifikament agħar.kliewifunzjoni(Figura 2D).

Dan jissuġġerixxi l-ipoteżi li l-infiltrati taċ-ċelluli B jistgħu jkunu funzjonalment rilevanti lil hinn mill-induzzjoni tal-proteinurja.

Cistanche jista 'jtejjebfunzjoni tal-kliewi

3.3|Effett tat-tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B fil-glomerulopatija membranuża

Wara studjajna l-konsegwenzi funzjonali tat-tnaqqis taċ-ċelluli B fit-tul f'din il-koorti ta' nefropatija membranuża. Fl-istituzzjoni tal-kura terzjarja tagħna, 35 pazjent bi glomerulopatija membranuża ġew ittrattati b'deplezzjoni taċ-ċelluli B, kellhom segwitu ta' mill-inqas 12-il xahar, u GFR inizjali 'l fuq. 15 ml/min/1.73 m2 u ġew inklużi f'din l-analiżi. Simili għal rapporti preċedenti, 80 fil-mija naqqsu l-proteinurja b'aktar minn 25 fil-mija fi żmien 12-il xahar wara l-ewwel amministrazzjoni ta' rituximab u ġew ikklassifikati bħala dawk li rrispondew skont id-definizzjoni tal-prova MENTOR21 (Tabella 1). It-tnaqqis ta' proteinurja f'dawk li rrispondew kien individwat wara 6 xhur ta' tnaqqis taċ-ċelluli B (Figura 3A).

Jekk l-akkumulazzjoni taċ-ċelluli B hija rilevanti patofiżjoloġika, it-tnaqqis fit-tul għandu jtejjeb l-eGFR lil hinn mill-effetti fuq il-proteinurja. Tabilħaqq,funzjoni tal-kliewikwantifikat mill-eGFR tjieb, iżda laħaq sinifikat biss wara 18-il xahar (Figura 3B). Aħna indirizzajna aktar fatturi kliniċi li jistgħu jaffettwaw l-irkupru funzjonali tal-kliewi. L-irtirar tal-inibitur tal-kalċineurin jista 'jtejjeb l-eGFR u dawn il-mediċini ġew preskritti għal 54 fil-mija tal-koorti tagħna f'diversi ħinijiet qabel l-amministrazzjoni ta' rituximab. Madankollu, din it-terapija ma assoċjatx b'mod sinifikanti mal-irkupru tal-funzjoni tal-kliewi eskretorja (Tabella 2). It-titjib immarkat ta' delayin eGFR jargumenta wkoll kontra l-effetti emodinamiċi.

L-immunosoppressjoni u l-età preċedenti, kemm fid-dijanjosi kif ukoll fl-ewwel tnaqqis taċ-ċelluli B, assoċjati negattivament mal-irkupru tal-kliewi. Titjib fl-eGFR korrelatat inversament b'mod sinifikanti mal-età fid-dijanjosi (Figura 3C). L-età u t-terapiji preċedenti, iżda mhux il-ħin mid-dijanjosi sat-tnaqqis taċ-ċelluli B, baqgħu fattur sinifikanti fl-analiżi tar-rigressjoni lineari multivarjabbli (Tabella 3).

Dawn ir-riżultati juru titjib funzjonali bi tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B għall-glomerulopatija membranuża fil-bnedmin.

3.4|Titjib tal-funzjoni tal-kliewi bi tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B f'CKD ta 'oriġini mhux magħrufa

Infiltrati taċ-ċelluli B instabu f'varjetà ta' kundizzjonijiet tal-kliewi lil hinn min-nefropatija tal-membrana. Bħala eżempju ta 'mhux primarjament medjat mill-antikorpikliewi mard, aħna skoprejna organu limfojde terzjarju kbir inkluż ċentru agerminal f'kampjun ta 'nefrectomy minn pazjent b'ossalosis (Figura 4A). Jekk funzjonalment rilevanti, it-tneħħija tagħhom għandha tkun ta' benefiċċju lil hinn minn mard awtoimmuni definit sew.

Biex nibdew nindirizzaw din l-ipoteżi, studjajna pazjenti internati tal-eGFR li jirċievu tnaqqis kroniku taċ-ċelluli B għal kundizzjonijiet newroloġiċi b'eGFR ta' 70 ml/min/1.73 m2 jew inqas. Kif iddettaljat fil-metodi, pazjenti b'dijanjosi formali ta 'mard tal-kliewi, jiġifieri glomerulonefrite, ġew esklużi. Karatteristiċi klinika u tal-laboratorju huma murija f'Tabella 4. eGFR żdied b'mod sinifikanti wara sentejn ta 'terapija (Figura 4B). Iż-żieda hija probabbli ħafna anke sottovalutata minħabba funzjoni newroloġika mtejba u massa tal-muskoli.

Din id-dejta tipproponi li t-tnaqqis kroniku taċ-ċelluli B jista' jagħti effett ta' benefiċċju fis-CKD (Kronikakliewimarda)indipendenti minn entità patoloġika speċifika.

Cistanche jista 'jtejjebfunzjoni tal-kliewi

4|DISKUSSJONI

Id-dejta tagħna turi titjib fikliewifunzjonibi tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B. Minħabba li l-infiltrati organizzati taċ-ċelluli B jiżviluppaw f'firxa ta 'mard tal-kliewi ta' diversi etjoloġiji, dawn ir-riżultati jinkoraġġixxu l-investigazzjonijiet ulterjuri tagħhom bħala miri terapewtiċi lil hinn mill-mard awtoimmuni.

Fil-glomerulopatija membranuża, osservajna titjib fl-eskretorjukliewifunzjoniwara 18-il xahar ta' tnaqqis taċ-ċelluli B. Dan jaqbel ma’ rapporti oħra.28–31 Ġie rrappurtat titjib tan-NoeGFR fil-parteċipanti kkurati b’rituximab tal-prova MENTOR.21 Madankollu, dawn il-pazjenti rċevew it-tnaqqis taċ-ċelluli B tal-aħħar kors tagħhom fix-6 xahar tal-istudju. Konsiderazzjonijiet simili japplikaw għall-istudju GEMRI TUX, li rrapporta funzjoni tal-kliewi eskretorja stabbli wara 6 xhur22 u d-doża waħda ta’ rituximab mogħtija fl-istudju STARMEN.32 Dan jenfasizza l-ħtieġa għal osservazzjonijiet estiżi ta’ suċċess terapewtiku fin-nefropatija tal-membrana wara t-tnaqqis taċ-ċelluli B. Id-dejta tagħna minn pazjenti b'CKD (Kronikakliewimarda)ta 'oriġini mhux magħrufa jipproponu li dan jista' japplika wkoll għal forom oħra ta 'mard tal-kliewi, kif issuġġerit minn mudelli sperimentali murini.16 Taqbel ma' upregulation sinifikanti tal-espressjoni tal-ġene TLS ukoll RPGN inumana, nefropatija IgA, u nefropatija dijabetika misjuba fl-analiżi tagħna. Huwa meħtieġ fehim aħjar tal-mekkaniżmi tal-formazzjoni tat-TLS, inkluża l-interazzjoni mal-vini tad-demm u indikazzjonijiet speċifiċi għall-organi1,9,16 biex jiġu estiżi l-approċċi terapewtiċi lil hinn mit-tnaqqis taċ-ċelluli B.

Reġimi terapewtiċi fin-nefropatija membranuża żviluppaw malajr f'dawn l-aħħar snin.20,33 Ir-rata ta' rispons għall-proteinurja fil-koorti tal-kura terzjarja tagħna tikkorrispondi għal rapporti simili28,29,34 u kienet ogħla minn f'oħrajn, li rċevew dożi aktar baxxi ta' rituximab.30,35 Bi qbil ma' preċedenti. studji, l-ebda karatteristika klinika waħda ma hi assoċjata ma’ rispons ta’ proteinurja għal rituximab. Importanti, simili għall-biċċa l-kbira36 iżda mhux ir-rapporti kollha,35 loweGFR ma affettwax ħażin ir-rispons tal-proteinurja, nordid età avvanzata.37 L-analiżi preżenti tagħna hija limitata minn kejl PLA2R mhux komplut, li ġew assoċjati ma 'rispons proteinurja fil-glomerulonefrite membranosa.22,35,38. Medikazzjoni konkomitanti inklużi kortikosterojdi kif jingħataw ukoll ma' rituximabinfusions jistgħu jkunu influwenzaw ir-rispons. L-irtirar tal-inibitur tal-kalċineurin jista' jtejjeb b'mod akut il-funzjoni renali, kif irrapportat għal nefropatija membranuża fil-prova MENTOR u oħrajn.21,31,39 L-inibituri tal-kalċineurin huma parti minn approċċi immunosoppressivi kkombinati wkoll f'nefropatija membranuża severa.31,32 Huma magħrufa li jippromwovu fibrożi tal-kliewi.40,41. Huwa serħan il-moħħ li ma pprekludewx l-irkupru tal-kliewi fit-tul f'pazjenti tal-koorti tagħna. B'mod kollettiv, l-osservazzjonijiet tagħna jkomplu jsaħħu l-evidenza ta 'tnaqqis effettiv tal-proteinurja u rata baxxa ta' avvenimenti avversi waqt it-tnaqqis taċ-ċelluli B għal glomerulopatija primarja tal-membrana.

It-tixjiħ affettwat ħażin ir-riġenerazzjoni tal-kliewi f'numru ta' studji sperimentali u kliniċi.42–44 Il-kliewi bijoloġikament anzjani huma sfidati biex jipprovdu biżżejjed diviżjonijiet taċ-ċelluli għal riġenerazzjoni funzjonali. Barra minn hekk, it-tixjiħ glomerulari msaħħaħ ġie deskritt f’mard glomerulari inkluż glomerulopatija membranosa.42,45 Filwaqt li m’aħniex konxji li korrelazzjoni negattiva tal-età u r-riġenerazzjoni ġiet irrappurtata qabel fil-glomerulopatija tal-membrana, id-dejta tagħna taqbel mar-riżultati ta’ pazjenti bis-sindromu nefrotiku minħabba etjoloġiji oħra inkluż marda ta' bidla minima u glomerulosclerosis fokali u segmentali.46 Hawnhekk, eGFR imtejjeb kien osservat wara sena ta' tnaqqis taċ-ċelluli B esklussivament f'pazjenti iżgħar, prinċipalment tfal. Id-dejta tagħna targumenta għal fattur dipendenti fuq l-età fir-riġenerazzjoni wara terapija ta 'suċċess ukoll fil-glomerulopatija membranuża. Il-koorti ta' rispons tagħna kienet tinkludi pazjenti ta' bejn 28-73 sena fid-dijanjosi u 33-77 sena fl-ewwel terapija b'rituximab, bi żmien bejn id-dijanjosi u t-tnaqqis taċ-ċelluli B ta' 0-318-il xahar (medja ta' 77 xahar). Dawn il-valuri mistennija huma korrelatati b'mod qawwi. Il-firxa kbira ta 'età ppermettietna nibdew nesploraw jekk dewmien fit-terapija kkontribwixxax għal titjib tal-GFR indebolit. Id-dejta tagħna ma tindikax effett ta' ħsara ta' terapija mdewma b'rituximab.

L-istudju tagħna huwa limitat ukoll mill-fatt li kien hemm ftit wisq pazjenti b'materjal tal-bijopsija għat-tbajja taċ-ċelluli B u segwitu fit-tul għal assoċjazzjoni kwantitattiva mal-firxa tar-rispons tal-eGFR (n=7). Aħna impjegajna kwantifikazzjoni assistita mill-kompjuter tas-slajd kollu biex niksbu informazzjoni massima dwar l-abbundanza taċ-ċelluli B fil-kliewi. Madankollu, minħabba n-natura mxerrda tagħhom, anki qalba ta 'bijopsija kompluta tista' ma tirriflettix il-firxa totali. Avvanzi fl-immaġini u possibilment midja ta 'kuntrast speċifiċi għall-antiġeni jistgħu jipprovdu approċċi ġodda biex jikkwantifikaw u jimmonitorjaw b'mod lonġitudinali l-infiltrati taċ-ċelluli B fil-mard tal-kliewi fil-futur.

Fil-qosor, id-dejta tagħna tipproponi raġuni addizzjonali għall-użu ta 'tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli Bkliewimardpermezz ta’ tfixkil ta’ strutturi lokali ddominati miċ-ċelluli B. Provi kkontrollati estiżi inklużi valutazzjonijiet istoloġiċi serjali huma meħtieġa biex jivvalidaw dan l-approċċ. Ir-riżultati tagħna jistgħu jinkoraġġixxu analiżi sistematika tal-iżvilupp tal-funzjoni renali f'koorti addizzjonali.

RIKONOXXIMENTI

Aħna nirrikonoxxu l-appoġġ mill-preparazzjoni tad-dejta tal-ġenomika tal-ġenomika tal-unità ċentrali tal-MHH u l-mikroskopija tal-laser tal-unità ċentrali, D. Kijas u E. Christians b'immunostaining. SvV kien appoġġjat minn Deutsche Forschungsgemeinschaft.

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz, u Sibylle von Vietinghoff iddisinjaw ir-riċerka. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen, u Svjetlana Lovric kisbu data. Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS, u Sibylle vonVietinghoff analizzaw id-dejta. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder, u Sibylle von Vietinghoff kitbu l-manuskritt bl-għajnuna mill-ko-awturi kollha, alluthors qraw u approvaw il-manuskritt.

Cistanche jista 'jtejjebfunzjoni tal-kliewi

Minn: 'It-tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B jassoċja mar-riġenerazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi' minnSusanne V. Fleig, et al

---Immun Inflamm Dis. 2021;9:1479–1488.

REFERENZI

1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, et al. Fibroblasti eteroġeni huma l-bażi tat-tessuti limfojdi terzjarji dipendenti fuq l-età fil-kliewi. JCI Insight. 2016;1:87680.

2. Ruddle NH. Vasi limfatiċi u organi limfoid terzjarji. J Clin Invest. 2014;124:953‐959.

3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark‐Lewis I, Baggiolini M, Moser B. Chemokine 1 li jattira ċ-ċelluli B, chemokine CXC uman espress f'tessuti limfoid, jattira b'mod selettiv limfoċiti B permezz BLR1 / CXCR5. J Exp Med. 1998;187:655‐660.

4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. L-interazzjonijiet bejn iċ-ċelloli reticular fibroblastiċi u ċ-ċelloli B jippromwovu l-limfanġjoġenesi tal-lymph node mesenteric. Nat Commun. 2017;8:367.

5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Iċ-ċelloli dendritiċi follikulari joħorġu minn prekursuri perivaskulari kullimkien. Ċellula. 2012; 150:194‐206.

6. Kratz A, Campos‐Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. L-infjammazzjoni kronika kkawżata minn limfotoxin hija neoġenesi limfojde. J Exp Med. 1996;183:1461‐1472.

7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Reklutaġġ u attivazzjoni ta 'ċelluli T naive fil-gżejjer minn struttura limfojde terzjarja dipendenti fuq ir-riċettur tal-limfotoxin. Immunità. 2006;25:499‐509.

8. Ċelloli Segerer S. B u organi limfoid terzjarji fl-infjammazzjoni tal-kliewi.KilwaInt. 2008;73:5‐7.

9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, et al. Ir-riċettur tal-lymphotoxin huwa mira terapewtika potenzjali fl-infjammazzjoni tal-kliewi.KilwaInt. 2016;89:113‐126.

10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. CD20-pożittivi infiltrati fil-glomerulonefrite tal-membrana umana. J Nephrol. 2005;18:328‐333.

11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, et al. Organizzazzjoni ta 'infiltrati limfoċitiċi fil-glomerulonefrite assoċjata ma' ANCA. Istopatoloġija. 2018;72:1093‐1101.

12. Pei G, Zeng R, Han M, et al. Infiltrazzjoni interstizjali renali u neoġenesi ta 'organi limfoid terzjarji fin-nefropatija IgA. CJASN. 2014;9:255‐264.

13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. Fattur ta 'attivazzjoni taċ-ċelluli B (BAFF) huwa meħtieġ għall-iżvilupp ta' organi limfoid terzjarji intra-renali fi trapjant sperimentali tal-kliewi fil-firien. IJMS. 2020;21:8045.

14. Steinmetz OM, Lange‐Hüsken F, Turner J‐E, et al. Rituximab ineħħi r-raggruppamenti ta' ċelluli B intrarenali f'pazjenti b'rifjut ta' allograft vaskulari renali. Trapjant. 2007;84:842‐850.

15. Kreimann K, Jang M‐S, Rong S, et al. Il-korriment ta’ iskemija-riperfużjoni jqanqal ir-rilaxx ta’ CXCL13 u r-reklutaġġ taċ-ċelluli B wara alloġeniċikliewitrapjant. Quddiem Immunol. 2020;11:1204.

16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. Azzjoni tard tal-limfoċiti B fit-tiswija tat-tessuti li ma tiffunzjonax warakliewikorriment u trapjant. Nat Commun. 2019;10:1157.

17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, et al. L-istadji tal-iżvilupp tat-tessut limfojde terzjarju jirriflettu l-ħsara u l-infjammazzjoni lokali fil-kliewi tal-ġurdien u tal-bniedem. Kidney Int. 2020;98:448‐463.

18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, Parteċipanti tal-Konferenza. Ġestjoni u trattament ta 'mard glomerulari (parti 1): konklużjonijiet minn akliewimard: Konferenza dwar il-Kontroversji dwar it-titjib tar-riżultati globali (KDIGO). Kidney Int.2019;95:268‐280.

19. Trivin‐Avillach C, Beck LH. Ġestjoni ta 'nefropatija membranuża wara MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:415‐417.

20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Trattament ta 'nefropatija membranuża idjopatika fl-adulti: KDIGO cyclophosphamide u cyclosporine A huma barra, rituximab huwa n-normal il-ġdid. Clin Kidney J. 2019;12(5):629‐638.

21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituximab jew cyclosporine fit-trattament tan-nefropatija tal-membrana. N Engl J Med. 2019;381:36‐46.

22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, et al. Rituximab għal nefropatija membranuża severa: prova ta '6 xhur b'segwitu estiż. JASN. 2017;28:348‐358.

23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Sopravivenza taċ-ċelluli B f'organi limfoid terzjarji intragraft wara terapija b'rituximab. Trapjant. 2008;85:1648‐1653.

24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, et al. Risposti immuni medjati minn ċelluli B in situ u infjammazzjoni tubulointerstizjali fin-nefrite tal-lupus umana. J Immunol 2011;186:1849‐1860.

25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, Investigaturi CKG‐EPI. Stima tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari mill-krejatinina fis-serum u ċ-ċistatina C. N Engl J Med. 2012;367:20‐29.

26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN, et al. Il-mogħdijiet metaboliċi u l-immunometaboliżmu huma rarikliewimard. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226‐1233.

27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: softwer opensource għall-analiżi tal-immaġni tal-patoloġija diġitali. Sci Rep.2017;7:16878.

28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. Rituximab fin-nefropatija membranuża idjopatika. JASN. 2012;23:1416‐1425.

29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, et al, Mayo NephrologyCollaborative Group. Terapija b'rituximab f'nefropatija membranuża idjopatika: studju ta' sentejn. CJASN. 2010;5:2188‐2198.

30. Wang X, Cui Z, Zhang Y‐M, et al. Rituximab għal nefropatija membranuża idjopatika li ma tirrispondix f'koorti Ċiniża. Nephrol Dial Trapjant. 2018;33(9):1558‐1563.

31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Nefropatija membranuża: studju pilota ta 'reġimen ġdid li jgħaqqad cyclosporine u rituximab. Kidney Int Rep 2016;1:73‐84.

32. Fernández‐Juárez G, Rojas‐Rivera J, van de Logt A‐E, et al.Il-prova STARMEN tindika li t-trattament alternattiv b'kortikosterojdi u cyclophosphamide huwa superjuri għal trattament sekwenzjali b'tacrolimus u rituximab f'nefropatija membranuża primarja. Kidney Int. 2021;99:986‐998.

33. Crickx E, Weill J-C, Reynaud C-A, Mahévas M. Tnaqqis taċ-ċelluli B medjat kontra CD20 f'mard awtoimmuni: suċċessi, fallimenti u perspettivi futuri. Kidney Int. 2020;97:885‐893.

34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F, et al. Kura b'rituximab f'nefropatija membranuża idjopatika. Clin Kidney J. 2016;9:788‐793.

35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, et al. Terapija b'doża baxxa ta' rituximab f'nefropatija membranuża idjopatika reżistenti: esperjenza f'ċentru wieħed. Clin Kidney J. 2018;11:337‐341.

36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Nefropatija membranosa primarja: reviżjoni komprensiva u perspettiva storika.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.

37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH, et al. Riżultati kliniċi u effetti tat-trattament f'pazjenti anzjani b'nefropatija membranuża idjopatika. Korean J Intern Med. 2019;34:1091‐1099.

38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, et al. It-titru ta' antikorp anti-phospholipase a2receptor ibassar ir-riżultat ta' wara rituximab ta' nefropatija membranuża. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545‐2558.

39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, et al. Rituximab b'doża baxxa ma tantx huwa effettiv f'pazjenti b'nefropatija primarja tal-membrana. Nephrol Dial Trapjant. 2016:gfw251.

40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Nefrotossiċità tal-inibitur tal-kalċineurin. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:481‐508.

41. Kopp JB, Klotman PE. Mekkaniżmi ċellulari u molekulari tan-nefrotossiċità taċ-ċiklosporina. J Am Soc Nephrol. 1990;1:162‐179.

42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA.Senescence ċellulari fil-kliewi. JASN. 2019;30:726‐736.

43. Glassock RJ, Regola AD. Tixjiħ u l-kliewi: anatomija, fiżjoloġija, u konsegwenzi għad-definizzjoni kronikakliewimard. Nephron. 2016;134(1):25‐29.

44. Schmitt R, Melk A. Mekkaniżmi molekulari tat-tixjiħ renali.Kidney Int. 2017;92:569‐579.

45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K,Halloran PF. Espressjoni aċċellerata ta 'inibitur taċ-ċiklu taċ-ċelluli assoċjat mas-senescence p16INK4A fil-kliewi b'mard glomerulari. Kidney Int. 2007;71:218‐226.

46. ​​Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rituximab f'sindromu nefrotiku idjopatiku dipendenti fuq l-isterojdi jew li jirrikadi ta' spiss. JASN. 2014;25:850‐863.