Tnaqqis tal-Lipidi Lil hinn minn Statins U Kwistjonijiet Metodoloġiċi fi Provi Kliniċi Kardjovaskulari
Jul 18, 2024
Din il-Ħwejjeġ Focus fuq provi kliniċi fiha r-Reviżjoni tal-Istat tal-Arti'Funzjoni tal-kliewivalutazzjoni u aċċertazzjoni tal-endpoint fi provi kliniċi'minn Muhammad Shahzeb Khan mill-Iskola tal-Mediċina tal-Università Duke f'Durham, NC, l-Istati Uniti, u kollegi.1 Ir-riskju ta 'mortalità u avvenimenti kardjovaskulari avversi jiżdiedu aktar minn bosta drabi kif stmatglomerularifirata ta' filtrazzjoni(eGFR) jaqa 'taħt 60 mL/min/1.73 m2, speċjalment at,45 mL/min/1.73 m2. Notevolment, il-preżenza tamard kroniku tal-kliewifl-eGFR,60 mL/min/1.73 m2 huwa fattur ta' riskju kardjovaskulari indipendenti.2–6 L-awturi jinnotaw li l-eteroġeneità fir-rappurtar tal-funzjoni tal-kliewi, ir-riżultati tal-kliewi, u definizzjonijiet għall-punti finali tal-kliewi fi provi kliniċi jagħmluha ta’ sfida biex jitqabblu r-riżultati u jitkejjel fil-bene inkrementalifit ta' interventi matul il-provi. L-awturi wettqu reviżjoni sistematika tal-aċċertament tal-varjabbli tal-kliewi tal-linja bażi, ir-rappurtar tal-punti finali tal-kliewi, u definizzjonijiet użati biex jikkaratterizzaw dawn l-endpoints fi provi tad-dijabete mellitus tat-tip 2 (T2DM), tal-kliewi u tal-insuffiċjenza tal-qalb (HF). Medline, Scopus, u ClinicalTrials.gov kienu mfittxija minn Jannar 2014 sa Jannar 2021 għal kbar (.1000 parteċipant) T2DM, HF, u provi tal-mard tal-kliewi u l-analiżi sekondarji tagħhom. Pubblikazzjonijiet ta' prova u appendiċi supplimentari ġew imfittxija għal dejta rilevanti astratta. Ġew inklużi tlieta u tletin prova (16 T2DM, 10 HF, u 7 mard tal-kliewi). Tlettax-il prova ma inkludewx pazjenti b'eGFR,30 mL/min/1.73 m2 u, għal provi li għamlu, ir-rappreżentazzjoni ta' din il-koorti varjat minn 0.1% sa 15%. Ir-rappurtar tal-funzjoni bażi tal-kliewi u l-albuminurja baqgħu baxxi, speċjalment fi provi HF. Il-varjabbiltà kienet osservata fid-defimard kroniku tal-kliewi, tnaqqis sostnut fl-eGFR, mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, mewt tal-kliewi, u punt finali kompost tal-kliewi matul il-provi. L-inklinazzjoni tal-eGFR kienet irrappurtata f'inqas minn nofs il-provi, b'differenzi osservati f'mudelli statistiċi, id-definizzjoni ta' inklinazzjoni akuta jew kronika, u t-tul ta' segwitu matul il-provi. Signifieteroġeneità cant fir-rappurtar tafunzjoni tal-kliewiu r-riżultati tal-kliewi fi provi kbar ta' T2DM, kliewi, u HF jenfasizzaw il-ħtieġa li l-partijiet interessati futuri jabbozzaw soluzzjoni ta' kunsens. Pro dettaljatifiling ta 'pazjenti fil-linja bażi, akkumulazzjoni ta' aktar pazjenti b'mard tal-kliewi avvanzat, u standardizzazzjoni ta 'definizzjonijiet fil-provi jistgħu jtejbu l-abbiltà li jitqabblu r-riżultati bejn il-provi
FORMULAZZJONI ĠDIDA GĦAS-SAĦĦA TAL-KLIEI
L-ipertrigliċeridemija (HTG) hija assoċjata ma' anriskju akbar ta’ avvenimenti kardjovaskulari.7,8 F'artiklu ta' Riċerka Klinika bit-titlu 'Tnaqqis ta' Apolipoprotein C-III f'suġġetti b'ipertrigliċeridemija moderata u f'riskju kardjovaskulari għoli', Jean-Claude Tardif mill-Istitut tal-Qalb ta' Montreal fil-Kanada, u l-kollegi jinnotaw li din il-prova klinika evalwat clearsen, an Oligonukleotide antisens konjugat ma' N-acetylgalactosamine immirat għall-mRNA APOC3 epatiku biex jinibixxi l-produzzjoni ta' apolipoproteina C-III (apoC-III), fit-tnaqqis tal-livelli ta' trigliċeridi f'pazjenti b'riskju għoli għal jew b'mard kardjovaskulari stabbilit.9
Sar studju randomised, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, li jvarjaw id-doża f'114-il pazjent bi trigliċeridi fis-serum sawm 200–500 mg/dL (2.26–5.65 mmol/L). Il-pazjenti rċevew olezarsen (10 jew 50 mg kull 4 ġimgħat, 15 mg kull ġimagħtejn, jew 10 mg kull ġimgħa) jew plaċebo salina taħt il-ġilda għal 6-12-il xahar. L-endpoint primarju kien il-bidla perċentwali fil-livelli tat-trigliċeridi waqt is-sawm mil-linja bażi sas-6 Xahar ta' espożizzjoni. Kura b'olezarsen irriżulta fi tnaqqis medju tat-trigliċeridi ta' 23% b'10 mg kull 4 ġimgħat, 56% b'15 mg kull ġimagħtejn, 60% b'10 mg kull ġimgħa, u 60% b'50 mg kull 4 ġimgħat, meta mqabbel ma' żieda. ta' 6% għall-grupp tal-plaċebo miġbur (il-valuri P varjaw minn 0.0042 sa,0.0001 meta mqabbla mal-plaċebo) (Figura 1). Ma kien hemm l-ebda tibdil fl-għadd tal-plejtlits, fil-fwied jew fil-funzjoni tal-kliewi fl-ebda wieħed mill-gruppi ta' olezarsen. L-aktar avveniment avvers komuni kien eritema ħafifa fis-sit tal-injezzjoni
L-awturi jikkonkludu li olezarsen inaqqas b'mod sinifikanti apoC-III, trigliċeridi, u lipoproteini ateroġeniċi f'pazjenti b'HTG moderat u f'riskju għoli għal jew b'mard kardjovaskulari.
Figura 1 Effett ta 'olezarsen fuq il-livelli ta' trigliċeridi waqt is-sawm. (A) L-inqas kwadri jfissru bidliet perċentwali fit-trigliċeridi mil-linja bażi sal-punt tal-ħin tal-analiżi primarja. (B) Il-bidliet temporali fit-trigliċeridi f'kull wieħed mill-gruppi tad-doża. Il-vireg ta 'żball jindikaw l-intervall ta' kunfidenza ta '95%. Il-punt ta' żmien tal-analiżi primarja kien Ġimgħa 27 għal dożaġġ ta' kull ġimgħa u Ġimgħa 25 għal dożaġġ ta' kull xahar. Il-medja tal-inqas kwadri tal-perċentwal tal-bidla mil-linja bażi (intervall ta’ kunfidenza ta’ 95%) f’kull grupp ta’ trattament u l-valur P ta’ kull grupp ta’ trattament b’Olezarsen vs. valur tal-linja bażi log-trasformat bħala l-kovarjata.
Il-kontribuzzjoni hija akkumpanjata minn Editorjal minn Robert Hegele mill-Università tal-Punent f’Londra, Ontario, il-Kanada.10 Hegele jinnota li issa ninsabu lesti biex niddeterminaw b’mod definittiv jekk l-inibizzjoni apo C-III għandhiex benefiċċju inkrementali għal pazjenti kkurati bi statin b’residwi ħafif għal HTG moderat. Prova randomizzata analoga dwar jekk fenofibrate għandux benefiċċju simili f'popolazzjoni simili permezz ta' mekkaniżmu differenti għaddejja. Mill-perspettiva ta 'lipidol ogist li jieħu ħsieb pazjenti kemm b'HTG ħafifa għal severa, Hegele jiddikjara li huwa inkoraġġanti li dalwaqt jista' jkollna trattamenti biex niddeċiedu fuq il-forom kollha ta 'HTG u l-konsegwenzi kliniċi tagħhom.
L-awturi jikkonkludu li l-effetti ta 'benefiċċju ta' anacetrapib fuq avvenimenti koronarji maġġuri żdiedu b'segwitu itwal, u ma ħarġu l-ebda effett avvers fuq mortalità jew morbożità mhux vaskulari. Dawn is-sejbiet juru l-importanza ta 'trattament twil biżżejjed u tul ta' segwitu fi provi randomised ta 'aġenti li jimmodifikaw il-lipidi biex jiġu vvalutati l-benefiċċji sħaħ u l-ħsara potenzjali tagħhom. Il-kontribuzzjoni hija akkumpanjata minn Editorjal minn Ulrich Laufs mill-Universitätsklinikum Leipzig u Thimoteus Speer mill-Università ta’ Saarland fil-Ġermanja.12 L-awturi jindikaw li s-saħħiet importanti tal-perjodu estiż ta’ segwitu ta’ REVEAL jinkludu numru kbir ta’ parteċipanti randomised u l- Rata ta 'tlestija ta' 99% tal-perjodu ta 'osservazzjoni estiż li turi l-kwalità eċċellenti tal-istudju. Id-dejta turi biċ-ċar li t-tnaqqis assolut f'avvenimenti koronarji maġġuri fil-grupp ta' anacetrapib kien 50% akbar f'6 snin milli kien fl-aħħar tal-perjodu ta' kura ta' 4-sena. Id-dejta hija informattivi ħafna għal żviluppi futuri potenzjali ta 'mediċini li jimmodifikaw il-produzzjoni jew il-funzjoni tas-CETP u li jistgħu jeżerċitaw tnaqqis sinifikanti akbar ta' lipoproteini li fihom apoB, il-mekkaniżmu li jidher li jmexxi t-tnaqqis tar-riskju. Barra minn hekk, l-istudju jipprovdi evidenza konvinċenti li l-effetti ta 'benefiċċju tat-tnaqqis tal-kolesterol LDL/mhux HDL-kolesterol fuq ir-riżultati kardjovaskulari jiżdiedu ma' kull sena ta 'trattament u li segwitu suffiċjenti huwa obbligatorju biex jiġi evitat li l-effetti tat-trattament jiġu sottovalutati.
Din il-ħarġa fiha wkoll artiklu ta' Viewpoint intitolat 'Għaliex l-antagonisti tar-riċetturi tal-mineralokortikojdi huma Cinderella fit-trattament ibbażat fuq l-evidenza tal-infart mijokardijaku kkumplikat b'insuffiċjenza tal-qalb? Lezzjonijiet minn PARADISE-MI' minn Bertram Pitt mill-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta' Michigan f'Ann Arbor, MI, l-Istati Uniti, u l-kollegi.13 PARADISE-MI qabbel sacubitril/valsartan ma' ramipril fl-ambjent ta' wara l-MI (fi żmien 7 ijiem) f'pazjenti bi frazzjoni ta' ejection ventrikulari tax-xellug (LVEF) ta' Inqas minn jew ugwali għal 40% u/jew konġestjoni pulmonari, flimkien ma' kwalunkwe fattur ta' 'riskju li jsaħħaħ' fost l-età Akbar minn jew ugwali għal 70 sena, eGFR, 60 mL/min/ 1.73 m2 , dijabete mellitus, storja ta 'MI preċedenti, fibrillazzjoni atrijali, LVEF,30%, Klassi Killip Akbar minn jew ugwali għal III, jew MI mingħajr riperfużjoni. Ir-riżultati wrew li filwaqt li sacubitril/valsartan kien sigur u tollerat tajjeb, ma kienx superjuri għal ramipril f'pazjenti wara l-MI b'LVEF mnaqqas u/jew evidenza ta' HF. Osservazzjoni impressjonanti li l-awturi jinnotaw f'dan il-Punt hija li 42% biss tal-pazjenti kienu kkurati b'antagonist tar-riċettur tal-mineralokortikojdi (MRA) bħala terapija fl-isfond f'PARDISE-MI, meta mqabbel ma' 85% li rċevew imblokkatur beta, 78% b'angiotensin preċedenti. trattament ta' inibitur ta' l-enżima ta' konverżjoni (ACEi)/imblokkatur tar-riċettur ta' l-anġjotensin (ARB), u 95% qed jirċievu statin. L-awturi jistaqsu għaliex l-MRAs kienu sostanzjalment sottoutilizzati fil-prova PARADISE-MI minkejja l-evidenza dokumentata tajjeb, pereżempju fil-prova EPHESUS, li l-MRAs itejbu r-riżultati f'dan l-ambjent minbarra l-aħjar terapija fl-isfond inklużi beta-blockers u ACEi/ARBs . L-awturi jinnotaw ukoll li l-użu baxx impressjonanti tal-MRA li deher fil-prova PARADISE-MI jirrifletti sottoutilizzazzjoni ġenerali tal-MRA u aderenza fqira tal-linji gwida f'din il-popolazzjoni. Huma jikkonkludu li l-introduzzjoni ta 'aġenti ġodda li jbaxxu l-potassju bħal patiromer u sodium zirconium cyclosilicate kellha l-wegħda li dawn iżidu l-użu ta' MRAs f'pazjenti f'riskju ta 'iperkalemija u, għalhekk, inaqqsu l-morbidità u l-mortalità b'użu ogħla ta' MRAs. Fl-aħħarnett, l-introduzzjoni riċenti ta 'MRAs mhux sterojdi, bħal enone fina, tista' potenzjalment iżżid l-użu ta 'MRAs f'pazjenti wara l-MI, sakemm isiru provi li jaħdmu b'mod adegwat f'din il-popolazzjoni.14
F'artiklu ieħor ta' Viewpoint intitolat 'Sħubija tal-pazjenti fi provi kliniċi kardjovaskulari', Faiez Zannad mill-Isptar Universitarju ta' Nancy fi Franza, u l-kollegi jindikaw li l-pazjenti huma fl-aħħar mill-aħħar l-utenti finali tat-terapiji mediċi u jeħtieġ li jiġu integrati b'mod attiv bħala kontributuri u deċiżjoni. -makers fil-proċess tal-iżvilupp tal-prodott matul iċ-ċikli tal-ħajja tal-prodott.15 Dan qed jiġi rikonoxxut dejjem aktar minn pazjenti, investigaturi, regolaturi, pagaturi, sponsors, u ġurnali mediċi. Madankollu, ir-riċerka kardjovaskulari għadha lura f'oqsma oħra f'termini tal-firxa tal-involviment tal-pazjent u l-għarfien tal-provi kliniċi fir-riċerka kardjovaskulari. Sħubiji veri tal-pazjenti fl-iżvilupp terapewtiku kardjovaskulari jistgħu jippermettu rikonoxximent aktar rapidu tal-ħtiġijiet mhux issodisfati, jiżguraw l-allinjament tal-prijoritajiet tal-iżvilupp tal-prodott mal-prijoritajiet tal-pri tal-pazjent, itejbu l-effiċjenza tal-provi (eż. ir-reklutaġġ), u jiżguraw li riżultati ta' valur għall-pazjenti jkunu qed jitkejlu fil-provi ( eż. kwalità tal-ħajja). Dan id-dokument jirrevedi l-inizjattivi li għaddejjin u l-opportunitajiet li fadal biex jitwettaq l-involviment tal-pazjent fir-riċerka klinika kardjovaskulari. L-edituri jittamaw li l-qarrejja ta’ din il-ħarġa tal-European Heart Journal isibuha ta’ interess.
Referenzi
1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC, et al. Valutazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi u aċċertament tal-endpoint fi provi kliniċi. Eur Heart J 2022;43: 1379–1400.
2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G, et al. Effetti ta 'canagliflozin fuq il-potassju fis-serum f'nies bid-dijabete u mard kroniku tal-kliewi: il-prova CREDENCE. Eur Heart J 2021;42:4891–4901.
3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z, et al. Monoterapija ta' Ticagrelor f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi li jkunu għaddejjin minn intervent koronarju perkutanju: TWILIGHT-CKD. Eur Heart J 2021;42:4683–4693.
4. Crea F. Dislipidemija fi puplesija, mard kroniku tal-kliewi, u stenosi aortika: il-fruntieri l-ġodda għat-tnaqqis tal-kolesterol. Eur Heart J 2021;42:2137–2140.
5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, mard tal-kliewi kroniku avvanzat, u mortalità: għarfien ġdid mill-prova DAPA-CKD. Eur Heart J 2021;42:1228–1230
. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, et al. Effetti ta' dapagliflozin fuq il-mortalità f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi: analiżi speċifikata minn qabel mill-prova kkontrollata randomised DAPA-CKD. Eur Heart J 2021;42:1216–1227.
7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Vupanorsen, mediċina antisens konjugata b'N-acetyl galactosamine għal ANGPTL3 mRNA, inaqqas it-trigliċeridi u l-lipoproteini ateroġeniċi f'pazjenti bid-dijabete, steatożi epatika u ipertrigliċeridemija. Eur Heart J 2020;41: 3936–3945.
8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS, et al. Riskju fid-dinja reali ta 'riżultati kardjovaskulari assoċjati ma' ipertrigliċeridemija fost individwi b'mard kardjovaskulari aterosklerotiku u eliġibilità potenzjali għal terapiji emerġenti. Eur Heart J 2020;41:86–94.
9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Tnaqqis ta' apolipoproteina C-III f'suġġetti b'iper trigliċeridemija moderata u f'riskju kardjovaskulari għoli. Eur Heart J 2022;43:1401–1412. 10. Hegele RA. Inibizzjoni ta 'Apolipoprotein C-III biex tbaxxi t-trigliċeridi: Ċirku wieħed biex tirregolahom kollha? Eur Heart J 2022;43:1413–1415.
11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E, et al. Sigurtà u effikaċja fit-tul ta 'anacetrapib f'pazjenti b'mard vaskulari aterosklerotiku. Eur Heart J 2022;43:1416–1424
. 12. Laufs U, Speer T. Sigurtà u effikaċja fit-tul ta 'anacetrapib f'pazjenti b'mard vaskulari aterosklerotiku. Eur Heart J 2022;43:1425–1427.
13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Għaliex l-antagonisti tar-riċetturi tal-mineralokortikojdi huma Cinderella fit-trattament ibbażat fuq l-evidenza ta 'infart mijokardijaku kkumplikat b'insuffiċjenza tal-qalb? Lezzjonijiet minn PARADISE-MI. Eur Heart J 2022;43:1428–1431. 14. Adamson C, Jhund PS. Inġiebu FIDELITY għall-istima tal-effetti tat-trattament ta 'finerenone f'mard kroniku tal-kliewi minħabba dijabete tat-tip 2. Eur Heart J 2022;43: 485–487
