Huwa Iż-Żmien Ta 'Applikazzjoni Seno-terapewtika f'Kundizzjonijiet Patoloġiċi Kardjovaskulari Relatati Ma' Tixjiħ?
Jun 20, 2022
Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni
Astratt:Huwa jikkalkula li fl-2030, il-mard kardjovaskulari (CVD) se jirriżulta f'40 fil-mija tal-imwiet kollha u jikklassifika bħala l-kawża ewlenija. Għalhekk, qed tikber ir-riċerka ta’ terapiji xierqa li kapaċi jdewmu jew idewmu l-bidu u l-progressjoni tagħhom. Fergħa ġdida tax-xjenza medika hija ta 'interess partikolari, imsejħa mediċina kontra t-tixjiħ peress li s-CVD huwa r-riżultat tat-tixjiħ kardjovaskulari. Ċelloli senescent (SC) jakkumulaw fis-sistema kardjovaskulari li jikkontribwixxu għall-bidu ta 'kundizzjonijiet kardjovaskulari tipiċi relatati mal-età (jiġifieri, aterosklerożi, deġenerazzjoni tal-aorta medjali, remodeling vaskulari, ebusija). Kundizzjonijiet bħal dawn jimxu 'l quddiem f'patoloġiji kardjovaskulari (jiġifieri, insuffiċjenza tal-qalb, mard tal-arterji koronarji, infart mijokardijaku, u anewriżmi) billi jevokaw il-produzzjoni ta' fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence proinfjammatorju u profibrotiku (SASP). Konsegwentement, terapiji li kapaċi jeliminaw speċifikament SC qegħdin jiżviluppaw.cistanche แอ ม เว ย์Il-kimoterapewtiċi jirrappreżentaw trattament anti-SC emerġenti, u jinkludi tliet approċċi terapewtiċi: (a) molekuli biex joqtlu b'mod selettiv SC, analitiċi definiti; (b) komposti kapaċi jnaqqsu l-SC SASP evokat, li jaġixxu għalhekk bħala suppressor SASP, jew kapaċi jibdlu l-SASP. fenotip senescent, imsejjaħ xenomorfiku; (c) inibizzjoni ta 'żieda fin-numru ta' SC fit-tessuti. Hawnhekk, tiddeskrivihom u d-dejta emerġenti dwar l-investigazzjonijiet attwali dwar l-applikazzjoni klinika potenzjali tagħhom fis-CVD, tenfasizza l-benefiċċji u l-limitazzjonijiet, u tissuġġerixxi soluzzjonijiet potenzjali għall-applikazzjoni tagħhom fil-futur qarib bħala trattamenti effettivi kontra s-CVD.
Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar
1. Introduzzjoni
L-anzjani wrew spinta mgħaġġla fil-popolazzjonijiet tal-Punent b'mod parallel maż-żieda kostanti tal-istennija tal-għomor, anki jekk mhux inevitabbilment marbuta ma 'titjib ekwivalenti fis-saħħa (Lunenfeld and Stratton, 2013). Għaldaqstant, il-fenomenu tal-popolazzjonijiet li qed tixjieħ huwa assoċjat b'mod sinifikanti mal-bidu ta' bosta mard infjammatorju kroniku, deskritt bħala marda relatata mal-età (ARD), inkluż mard kardjovaskulari (CVD), dijabete tat-tip 2 (T2D), osteoporożi, mard newrodeġenerattiv, u kanċer. (Edwards,2012)(Fig. 1A). Huwa jikkalkula li fl-2030, fost ARD, is-CVD se jirriżulta f'40 fil-mija tal-imwiet kollha u jikklassifika bħala l-kawża ewlenija (Kirkwood, 2017; Jones et al, 2019). Konsegwentement, il-gvernijiet u l-komunità xjentifika qed jinvestigaw azzjonijiet tas-saħħa xierqa, inklużi programmi ta' prevenzjoni tal-mard u ta' promozzjoni tas-saħħa biex jimmiraw il-kawżi ewlenin ta' morbożità u mortalità fil-popolazzjoni anzjana, u jnaqqsu l-pressjoni tal-ispiża relatata mal-ġestjoni tal-ARD u d-diżabilità (Zolotor u Yorkery,2019).kemm cistanche tieħuF'dan il-kuntest, tidher promettenti l-mediċina anti-aging emerġenti, fergħa tax-xjenza medika, (ara Fig. 1B), li qed tieħu attenzjoni partikolari fl-aħħar deċennji (Kirkland, 2013; Flatt et al,2013; Lopreite u Mauro, 2017). Il-mediċina kontra t-tixjiħ għandha l-ħsieb li tippromwovi l-medda tas-saħħa u t-tul tal-ħajja billi tuża skemi speċifiċi ta’ nutrizzjoni u attività fiżika u tapplika interventi bijomediċi mmirati biex idewmu jew ireġġgħu lura l-proċess tat-tixjiħ (Lemaitre et al.,2015; da Costa et al.,2016; Lara et al.,2016; al., 2016). Barra minn hekk, speċjalitajiet mediċi konvenzjonali u alternattivi huma użati għat-tfassil ta 'approċċ interkonness bl-għan li jinkiseb l-aħjar effett probabbli kontra t-tixjiħ f'individwi affettwati mill-ARD. B'hekk, il-mediċina kontra t-tixjiħ hija dixxiplina olistika bbażata fuq il-kunċett tal-marda bħala kundizzjoni patoloġika li taffettwa l-ġisem kollu u mhux sempliċement parti. Organizzazzjonijiet diversi (eż. il-predominanti hija l-
L-Akkademja Amerikana tal-mediċina kontra t-tixjiħ A4M, mhux veterinarju akkreditat formalment mill-Assoċjazzjoni Medika Amerikana, https://www.a4m.com/) madwar id-dinja qed jipproponu korsijiet lit-tobba, li għandhom l-interess li jiġbru informazzjoni profonda dwar il-mediċina kontra t-tixjiħ u l-miżuri ta' intervent potenzjali tagħha prinċipalment kontra dawk b'karattru ta' prevenzjoni tal-mard sabiex titnaqqas il-prevalenza u l-inċidenza tal-ARD u titnaqqas it-tendenza stmata tagħhom. Riżultati bħal dawn kemm f’avvanzi fl-għarfien xjentifiku kif ukoll fil-ħolqien ta’ pjattaforma importanti ta’ informazzjoni għall-individwi kollha ta’ kull firxa ta’ età ta’ popolazzjoni, li jipprovdu perċezzjoni ġdida dwar l-imgieba tal-ħajja l-aktar xierqa kompatibbli biex testendi l-ħajja u tindirizza t-tixjiħ. Barra minn hekk, il-mediċina kontra t-tixjiħ toffri idea ġdida dwar il-proċess tat-tixjiħ, billi tqisha bħala fenomenu riversibbli (Lemaitre et al.,2015). Konsegwentement, xi teoriji reċenti jipproponu li t-tixjiħ iseħħ bħala konsegwenza ta 'proċessi oħra tal-ħajja, li apparentement għandhom xi funzjoni speċifika (Anton et al., 2005). Dan il-kunċett jista 'jidher estrem, iżda l-idea, li timmanipula t-tixjiħ bħala proċessi oħra tal-ħajja mhux fundamentali, tiżdied. Konsegwentement, is-senescenza assoċjata mal-età tista 'tidher bħala kumpless ta' proċessi patofiżjoloġiċi li jistgħu jiġu evitati, ittardjati, jew saħansitra mreġġa' lura (Balistreri. 2018; Balistreri et al,2020; Vaiserman et al.,2019). Fil-preżent, bijoteknoloġiji ġodda, partikolarment proċeduri omics (jiġifieri, ġenomika, traskritomika, proteomika, u metabolomika) applikaw b'mod emerġenti fir-riċerka u potenzjalment jirriżultaw kapaċi jnaqqsu jew jipposponu proċessi relatati mat-tixjiħ, u konsegwentement jiġu applikati b'mod wiesa' fl-anti- mediċina li qed tixjieħ (Balistreri,2018; Balistreri et al.,2020; Vaiserman et al.,2019).x'inhu cistancheMinn naha l-ohra? teknoloġiji bħal dawn intużaw għall-identifikazzjoni tal-mekkaniżmi molekulari u ċellulari relatati mal-proċess tat-tixjiħ, inklużi l-instabilità ġenomika, deregolamentazzjoni epiġenetika, telf ta 'proteostasi, u disfunzjoni mitokondrijali. senescence ċellulari, eżawriment taċ-ċelloli staminali, infjammazzjoni, tqassir tat-telomeri, awtofaġija, reżistenza għall-istress indebolita, u sinjalar nutrittiv deregolat (Balistreri, 2018; Balistreri et al,2020; Vaiserman et al.2019). Dan l-għarfien jirrappreżenta punt inizjali għall-iżvilupp ta 'strateġiji terapewtiċi innovattivi kontra t-tnaqqis funzjonali relatat mal-età u l-bidu ta' kundizzjonijiet patoloġiċi ta 'tessuti, organi u sistemi ta' organiżmu. Hawnhekk, nirrapportaw u niddiskutu kunċetti ġodda relatati mal-użu tal-kimoterapewtiċi.
Cistanche jista 'anti-aging
1.1. Ċelloli senescent bħala mira għat-trattament ta 'ARD
Senescence ċellulari, u ċ-ċelluli senescent konsegwenti (SC), huma l-karatteristiċi tipiċi tal-proċess ta 'tixjiħ, li jirriżultaw minn numru kumpless ta' proċessi ċellulari u molekulari indotti (Olivieri et al.2018; Childs et al.,2017). L-evidenza tal-immuntar tirrapporta tali kontribut ta 'SC fid-determinazzjoni tal-fenotip ta' l-età (Balistreri, 2018). Madankollu, il-mekkaniżmi relatati ma ġewx spjegati bis-sħiħ, kif ukoll ir-relazzjoni SC effettiva mal-bidu tal-ARD tal-bniedem. Ċertament, fattur li jillimita, li x'aktarx ikkontribwixxa għad-dewmien fl-iskoperta ta 'SC fil-bnedmin, huwa n-nuqqas sal-lum ta' bijomarkaturi standardizzati ta 'senescence in vivo. Madankollu, il-letteratura li qed tikber tirrapporta li SC jinduċi effetti ta 'ħsara fuq il-mikroambjent tat-tessuti, billi tevoka r-rilaxx ta' molekuli li jaġixxu bħala faċilitaturi patoloġiċi jew aggravanti (ikkwotati b'mod wiesa 'f'Balistreri et al, 2013). Għaldaqstant, SC jikkontribwixxi għat-tixjiħ u l-bidu ta 'ARD permezz tal-fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP), li jikkonsisti f'varjetà ta' fatturi solubbli, inklużi medjaturi pro-infjammatorji u molekuli li jiddegradaw il-matriċi. Min-naħa tiegħu, SASP jikkontribwixxi biex jevoka stat ta 'infjammazzjoni kronika, sistemika, ta' grad baxx, imsejjaħ infammageing, wieħed mill-fatturi ta 'riskju prinċipali relatati mal-bidu tal-ARDs ewlenin. Il-perċentwal tal-livell proinfjammatorju meħtieġ għall-kisba tal-kundizzjoni li fuqha jinqala' mard/diżabilitajiet jiddependi fuq fatturi ġenetiċi, ambjentali u stokastiċi (Balistreri et al.,2013; Ovadya and Krizhanovsky,2014).Min-naħa tagħha, l-akkumulazzjoni SC relatata mal-età. jistimula l-attivazzjoni tas-sistema immuni u sussegwentement tiddetermina kundizzjoni immuni kronika konsegwenti li hija relatata mill-qrib ma 'tneħħija SC mnaqqsa. Konsegwentement, dan ir-rispons immuni kontinwu u ċ-ċirku vizzjuż relatat jiġġeneraw tixjiħ infjammat. Lil hinn minn ċelloli immuni u ċelloli tat-tessuti, ukoll ċelloli staminali adulti minn bnedmin ta' età huma wkoll affettwati (ċelloli staminali mesenkimali inklużi). Evidenza bħal din tal-kapaċità ta 'ambjent senescent fit-tnaqqis tal-proprjetajiet ta' staminali (Hallet al., 2016) jew il-kapaċità ta 'divrenzjar (Liu et al., 2017). Fl-istess ħin, tali jenfasizza l-azzjonijiet u l-karatteristiċi varji ta 'SSP fit-tessuti differenti. B'kollox, l-osservazzjonijiet deskritti hawn fuq jenfasizzaw li l-akkumulazzjoni ta 'SC fit-tessuti hija responsabbli għall-infjammazzjoni matul ix-xjuħija miżmuma minn SASP innifsu (disseminazzjoni fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm) u effetti medjati minn SASP (Weiner et al., 2016a).bijoflavonojdiB'mod rilevanti, SC huwa preżenti f'żidiet sinifikanti fit-tessuti, l-organi u s-sistemi kollha fejn isseħħ l-ARD.jixtru cistanchePreċiżament, huma abbundanti mhux biss f'tumuri iżda wkoll f'mard deġenerattiv, li jindika r-rwol ewlieni ta 'infjammazzjoni kronika SC indotta f'dawn il-mard (Prattichizzoet al..2017; Weiner et al.,2016b). Għaldaqstant, reċentement studjajna s-senescence taċ-ċelloli endoteljali (ECs) u d-disfunzjoni endoteljali konsegwenti bħala wieħed mill-kawżi ewlenin involuti mhux biss fil-bidu u l-progressjoni ta 'CVDs iżda wkoll ta' ARDs oħra bħall-osteoporożi (Olivieri et al., 2016), peress li l-ECs huma komponenti tal-istroma tat-tessuti u l-organi kollha (Madonna et al.,2016; Regina et al,2016; Prattichizzo et al.,2016; Kirkland and Tchkonia, 2017).
2. Era ġdida fil-qasam tal-ġeroxjenza: il-kimoterapewtika
Ir-rimarki msemmija hawn fuq dwar SC jiżvelaw ir-rwol ewlieni tagħhom fl-ARD u jissuġġerixxuhom bħala miri potenzjali. Għaldaqstant, Childs u coworkers (2017) irrevedew b'mod skrupluż tali funzjonijiet SC fit-tixjiħ u ARD u evidenzjawhom bħala mira potenzjali biex itawlu l-ħajja u l-medda tas-saħħa. Evidenza bħal din bdiet era ġdida fil-qasam tal-ġeroxjenza grazzi għall-iżvilupp tal-kimoterapewtiċi, mediċini li jaffettwaw (f'sens kbir) il-proċess tas-senescence (Olivieri et al.,2016). L-apewtika oħra bħalissa tinkludi tliet approċċi terapewtiċi:
I. molekuli biex joqtlu b'mod selettiv SC, analitiċi definiti;
II. il-komposti li kapaċi jnaqqsu l-SC SASP evokat, li jaġixxu bħala suppressor SASP, kapaċi jbiddlu l-fenotip senescent, jissejħu xenomorfiċi;
Ⅲ. inibizzjoni ta 'żieda fin-numru ta' SC fit-tessuti.
Din tal-aħħar irrappurtata hawn fuq x'aktarx hija l-eqdem strateġija. Għaldaqstant, intwera ħafna antiossidanti li jipposponu l-proċess ta 'senescence in vitro (Bjelakovic et al.,2013). Madankollu, l-applikazzjoni ta 'dawn is-sejbiet promettenti, mudelli in vivo (jiġifieri, mudelli tal-ġrieden) bl-użu ta' antiossidanti tradizzjonali (eż. vitamini C u E) bilkemm ġew tradotti f'terapiji emerġenti (Bjelakovic et al, 2013). Barra minn hekk, ir-riżultati minn studji tal-koorti tal-bniedem juru wkoll l-inkapaċità ta 'dawn il-komposti biex iwaqqfu l-ARD, anki jekk ġiet skoperta data diskordanti li tvarja l-molekuli analizzati (Kirkland u Tchkonia, 2017a). B'kuntrast, inkisbu sejbiet prekliniċi aktar interessanti bl-użu ta 'analitiċi u komposti li jrażżnu SASP. L-analitiċi nħolqu bl-użu ta 'screenings farmakoloġiċi kbar u studji differenzjali ta' espressjoni tal-ġeni. Barra minn hekk, ġew skoperti mogħdijiet ta 'sopravivenza f'SC bħala senolitiċi (Kirkland et al.,2017b). Fost dawn, ġew skoperti ħames mogħdijiet anti-apoptotiċi (SCAPs) u mmirati b'suċċess, inklużi proteini tal-familja Bcl, PI3K-Akt, p53, u ephrin-tyrosine kinases, HIF-1a, u mogħdijiet HSP90 (Kirkland et al.,2017). Dan il-qasam qed jikber b'rata mgħaġġla, u l-informazzjoni offruta bl-użu ta 'teknoloġiji ġodda, bħall-RNAse ta' ċellula waħda, qed tippermetti li tipprovdi aktar għarfien dwar l-SC biex jitħaffef l-iżvilupp ta 'drogi senolitiċi ġodda (Kirkland et al.,2017b). B'mod notevoli, diversi fenotipi patoloġiċi relatati mat-tixjiħ ġew immirati b'ħafna analitiċi f'mudelli ta 'ġrieden, bħall-aterosklerożi. Sa issa ġew deskritti seba' klassijiet ta' komposti b'attività senolitika. Fost dawn, dasatinib, quercetin, inibituri tal-familja BCL2, forkhead box protein O4 (FOX-O4)-peptide li jinteraġixxi li jimblokka r-rabta ta 'FOXO4 ma' p53, ġew irrappurtati reċentement. Barra minn hekk, komposti naturali, bħal fisetin, flavonoid relatat mal-quercetin, u piperlongumine juru wkoll azzjoni senolitika jew xenomorfika, kif ukoll mediċini użati għal użi kliniċi li jimmiraw il-proteina ta 'xokk tas-sħana co-chaperone 90(HSP90), reċentement urew bħala grupp innovattiv ta 'senolytics, li jevoka l-apoptożi ta' mu-rine u SC uman in vitro u kapaċi jespandi l-medda tas-saħħa in vivo. Għall-evidenza finali, l-inibitur tal-histone deacetylase approvat mill-FDA, panobinostat, ġie kkunsidrat bħala apoptosi li tinduċi stenotika tat-tumur SC in vitro. Ovvjament, se jiġu skoperti klassijiet addizzjonali ta 'analitiċi potenzjali grazzi għal analiżi bijoinformatiċi emerġenti u approċċi ta' screening tad-droga (Kirkland et al.,2017).
Rigward il-ksenomorfi, ġew irrappurtati wkoll diversi klassijiet. Fost dawn, hemm inibituri ta 'IkB kinase (IKK) u fattur nukleari (NF)-kB5, kenniesi radikali ħielsa, u inibituri tal-passaġġ Janus kinase (JAK), kif ukoll rapamycin kapaċi jnaqqas SASP. Anke fisetin intwera li jaġixxi b'impatti ksenomorfiċi fuq xi tipi ta 'ċelluli u b'effett senolitiku fuq oħrajn, in vito.
Madankollu, numru kbir ta 'mediċini ġew ittestjati b'suċċess fil-ġrieden, filwaqt li ġew murija mhux favorevoli għall-bnedmin, li jinduċu tossiċità (eż., kimoterapewtiċi u immunosoppressori). Għalhekk, it-traduzzjoni tagħhom għall-ittestjar tal-provi kliniċi għandha tkun ristretta għal ċerti kundizzjonijiet, filwaqt li kompost xieraq għal trattament tal-popolazzjoni kollha jidher li huwa ferm biex jiġi skopert. Fil-preżent, il-metformina tidher bħala l-aktar kandidat probabbli għal użu bħal dan (ikkwotat f' Balistreri, 2018). Studji fuq organiżmi mudell urew il-kapaċità tiegħu li jestendi l-ħajja (ikkwotat f' Balistreri,20l8), grazzi għal mekkaniżmi diskussi fil-biċċa l-kbira, inklużi;(a)l-insulina mnaqqsa u s-sinjalar IGF-1; (b)l-inibizzjoni ta' mTOR; (c) it-tnaqqis tal-livelli ta’ speċijiet ta’ ossiġnu reattiv (ROS);(d) it-tnaqqis tal-infjammazzjoni, (e) it-tnaqqis tal-ħsara fid-DNA, u(f l-attivazzjoni tal-AMPK (ikkwotat f’Balistreri, 2018). Madankollu, l-effett tiegħu fuq l-AMPK kien prinċipalment żvelat.
3. Senotherapeutics u kundizzjonijiet patoloġiċi kardjovaskulari relatati mat-tixjiħ
Evidenza dwar it-tneħħija tal-SC mill-vini arterjali bil-għan li jittejbu l-fenotipi vaskulari tipiċi relatati mal-età wasslet biex tissuġġerixxi li l-analitiċi għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-kundizzjonijiet patoloġiċi kardjovaskulari assoċjati mat-tixjiħ (ara Tabella 1). L-inibitur tat-tyrosine kinase dasatinib u l-quercetin flavonoid kienu l-ewwel mediċini senolitiċi li ġew deskritti bħala trattamenti CVD kapaċi (Roos et al..2016; Xu et al.,2018). Madankollu, ġew rikonoxxuti effetti avversi ta 'xi mediċini (Kirkland et al,2017b). Pereżempju, il-mediċina navitoclax (ABT263) b'attività senolitika komunement tipprovoka newtropenja u tromboċitopenja. Trattamenti senolitiċi juru wkoll kwistjonijiet oħra. Pereżempju, jistgħu jinnewtralizzaw SC billi jevokaw mutazzjonijiet potenzjalment onkoġeniċi (Xu et al.,2018). Madankollu, ġrieden ittrattati b'kombinazzjoni ta 'dasatinib u quercetin urew aktar sopravivenza u medda ta' saħħa. Barra minn hekk, it-trattament b'dasatinib u quercetin intwera li jtejjeb il-funzjoni vażomotriċi u li jnaqqas il-kalċifikazzjoni aortika fil-ġrieden ta' età u iperkolesterolemiċi, rispettivament, u ttejjeb b'mod sinifikanti l-funzjoni kardijaka fi ġrieden ta' età (Zhu et al.,2015; Roos et al.,2016). ). Barra minn hekk, l-istimulazzjoni ta 'ċelluli proġenitriċi kardijaċi fi qlub anzjani u żieda fil-kapaċità proliferattiva tal-kardjomijoċiti ġiet deskritta mat-tneħħija SC fi ġrieden età, kemm bl-użu ta' approċċi farmakoloġiċi kif ukoll f'mudelli senolitiċi ġenetiċi (Lewis-McDougall et al., 2019). Mudelli analitiċi farmakoloġiċi u ġenetiċi, tabilħaqq, wrew konnessjoni bejn tnaqqis SC, inibizzjoni tal-fibrożi tal-qalb, u profil imtejjeb tal-espressjoni proliferattiva tal-kardjomijoċiti (Anderson et al, 2019). Barra minn hekk, l-eliminazzjoni tal-kardjomijoċiti senescent permezz ta 'l-amministrazzjoni ta' ABT263 ġiet osservata li ttejjeb ir-rimodelazzjoni mijokardijaka u r-rata ta 'sopravivenza ġenerali bl-użu ta' mudell tal-ġurdien ta 'infart mijokardijaku (Walaszczyk et al.,2019). Għaldaqstant, l-analitiċi juru l-kapaċità li jreġġgħu lura l-bidliet fenotipiċi assoċjati mat-tixjiħ, permezz ta’ riverżjoni ta’ disfunzjoni kardijaka assoċjata mal-età u li tistimula l-kapaċità riġenerattiva, li ssaħħaħ l-analiżi bħala approċċ potenzjali għal kundizzjonijiet patoloġiċi kardjovaskulari (Kirkland and Tchkonia, 2017a; Kirkland et al, 2017b ). Barra minn hekk, glikosidi kardijaċi ġew irrappurtati reċentement bħala komposti senolitiċi, li għandhom potenzjal qawwi bħala trattamenti effettivi kontra dawn il-kundizzjonijiet (Guerrero et al.,2019; Triana-Martinez et al., 2019). L-inibituri chaperone HSP90 wrew l-istess potenzjal (Fuhrmann-Stroissnigg et al.,2017), inkluż 17-DMAG kapaċi jtejjeb l-aterosklerożi fil-ġrieden (Lazaro et al,2015), potenzjalment minħabba l-attività emolitika tiegħu. Barra minn hekk,2-deoxy-D-glucose (2DG), analogu tal-glukosju kapaċi jinibixxi s-sinteżi tal-ATP u jiddetermina l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-mewt taċ-ċelluli, instab li għandu azzjoni senolitika fuq ċelluli senescent tal-muskoli lixxi vaskulari. Preċiżament, 2DG potenzjalment jevoka attività metabolika miżjuda ta 'SC, li tista' tħalli impatt fuq il-progressjoni ta 'aterosklerożi (Gardner et al.,2015) (ara Tabella 1).
Madankollu, in-numru maġġuri ta 'analitiċi ġew klinikament approvati jew diġà jinsabu fi provi kliniċi għat-trattament ta' mard onkoloġiku, fibrożi pulmonari idjopatika, u studji ta 'mard kroniku tal-kliewi (Mattison et al.,2014). Rigward, drogi senolitiċi fil-qasam tal-kundizzjonijiet kardjovaskulari, ġew ittestjati biss f'mudelli ta 'annimali ta' mard, u provi kliniċi bħalissa huma mistennija. B'mod alternattiv, xi studji rrakkomandaw it-trażżin ta 'SC bħala strateġija probabbli oħra għal disturbi kardjovaskulari. Għaldaqstant, l-attivazzjoni tas-sinjalar Sir-tuin1 (SIRT1) ġiet deskritta b'mod konsistenti. Preċiżament, l-attivazzjoni ta 'SIRT1 medjata mill-polyphenol resveratrol wriet li tinibixxi kemm l-infjammazzjoni tal-ħajt arterjali kif ukoll l-ebusija f'primati mhux umani (Mattison et al, 2014). Bl-istess mod, l-attivatur speċifiku SIRT1 SRT1720 inaqqas l-ipertensjoni u l-ebusija arterjali fil-ġrieden (Xao et al, 2016) Studji importanti skoprew espressjoni SIRT1 regolata 'l isfel f'ċelluli lixxi vaskulari ta' pazjenti affettwati minn anewriżma aortiku addominali, filwaqt li l-attivazzjoni SIRT1 tinduċi inibizzjoni ta 'senescence taċ-ċelluli u tnaqqis ta' infjammazzjoni vaskulari (Chen et al.,2016). Għaldaqstant, ir-restrizzjoni tal-kaloriji ġiet irrappurtata li hija relatata mal-attivazzjoni ta' SIRT1 f'ċelluli lixxi vaskulari u prevalenza mnaqqsa ta' anewriżma aortika addominali (Lieut al., 2016). Barra minn hekk, studji oħra relatati wrew ukoll li s-soppressjoni tas-senescence VSMC hija medjata. minn mogħdijiet ta’ sinjalazzjoni SIRT1 (van der Veer et al.,2007; Imai and Guarente, 2014). Trattamenti kliniċi oħra proposti huma rappreżentati minn pioglitazone li jistimula l-attivazzjoni tat-telomerase u kapaċi jnaqqsu s-senescence taċ-ċelloli endoteljali (Werner et al, 2011). Qed jiġu eżaminati wkoll approċċi mhux konvenzjonali għall-mira SC, inklużi vaċċini u modulaturi immuni oħra, kif ukoll provvista ta' tossini bl-użu ta' teknoloġiji li jirrikonoxxu l-SC. Metformin u rapamycin (sirolimus) jinibixxu SASP u jnaqqsu l-ambjent pro-infjammatorju u l-ħsara indotta minn SC attivat (Kirkland and Tchkonia,2017a) (ara Tabella 1). Rigward rapamycin, tiddetermina estensjoni tal-ħajja tal-ġrieden, tnaqqas is-senescence, u turi effetti anti-aterosklerotiċi (Walters et al.,2016; Evangelisti et al.,2016). Barra minn hekk, intwera li statins jipprevjenu SASP u jirregolaw kemm iċ-ċiklu taċ-ċelluli kif ukoll it-telomerase (Bennaceur et al.,2014).
Ta 'min jinnota huma l-avvanzi fl-iżvilupp ta' komposti bijoattivi bbażati fuq naturali bi proprjetajiet potenzjali kontra s-senescence, imsejħa nutraceuticals (Nasri et al.,2014). Pereżempju, il-polifenoli għandhom effetti anti-ossidanti u anti-infjammatorji, li huma senostatiċi possibbli billi jinnewtralizzaw is-sinjalar pro-ossidant u pro-infjammatorju f'SC(Gurau et al., 2018) Interessanti, eżempju ieħor huwa r-resveratrol, indikat bħala suppressor tas-senescence taċ-ċelluli ta ' kumplikazzjonijiet kardjovaskulari (Mattison et al.,2014). Fl-aħħarnett, terapiji bbażati fuq iċ-ċelloli staminali mesenkimali (MSC) huma wkoll portati mill-ġdid biex jikkontrobattu l-kundizzjonijiet u l-kumplikazzjonijiet kardjovaskulari assoċjati mas-senescence. L-MSCs huma ċelloli multipotenti b'azzjonijiet ta 'benefiċċju, bħal potenzjal ta' multi-differenzjazzjoni u immunoġeniċità baxxa (Balis-treri et al.,2020). Provi kliniċi dwar trapjant MSC bħalissa għaddejjin, li jindikaw titjib kardijaku f'każijiet b'insuffiċjenza tal-qalb sekondarja għal kardjomijopatija iskemika (Balistreri et al.,2020).
Meta wieħed jikkontempla l-evidenza kollha miġbura dwar it-trattament potenzjali għall-ġlieda kontra l-kundizzjonijiet kardjovaskulari relatati mal-età, jitfaċċaw limitazzjonijiet, iżda titqiegħed tama kbira fuq provi kliniċi b'aġenti senolitiċi. Huma, billi jevalwaw is-sigurtà u l-effikaċja tagħhom, jistgħu jwasslu għal aktar progress fl-iżvilupp ta 'amministrazzjonijiet xierqa ta' mediċini għall-pazjenti u joffru trattamenti effettivi biex jinibixxu l-iżvilupp ta 'SC, kundizzjonijiet patoloġiċi assoċjati, u kumplikazzjonijiet.
4. Konklużjonijiet
L-iżvilupp ta 'kimoterapiji biex jittardjaw jew iwaqqfu kundizzjonijiet kardjovaskulari relatati mal-età huwa ta' rilevanza kbira, iżda bħalissa juri limitazzjonijiet diversi fl-applikazzjoni klinika effettiva tiegħu. Probabbilment, l-integrazzjoni ta 'approċċi multi-omics bħala għodda promettenti għall-identifikazzjoni tagħhom tista' tkun ta 'għajnuna. Din l-idea ġiet mill-konsiderazzjoni li studji attwali ġew esegwiti bl-użu ta 'tipi omics individwali. Dan jirrappreżenta limitazzjoni, minħabba li l-evalwazzjonijiet omics separati jippermettu l-iskoperta ta 'parti biss minn tali molekuli, u tnaqqas il-possibbiltà li jiġu identifikati terapiji tajbin. L-analiżi tal-profili metabolomika, mikrobijoma u nutriġenomika għadha qed titfaċċa u qed twassal għall-identifikazzjoni ta 'xi molekuli promettenti b'effetti anti-senescent (Scola et al.,2019). L-eżekuzzjoni tal-analiżi omics kollha tista 'ċertament timplika l-iskoperta ta' terapiji tajbin fil-bnedmin, il-kisba ta 'dejta minn livelli multidimensjonali. Aktar għajnuna f’riċerka bħal din tista’ tiġi wkoll derivata mill-mediċina tal-ġeneru li tista’ żżid livell kruċjali ieħor fil-ġestjoni differenzjali ta’ patoloġiji kardjovaskulari assoċjati mal-età u t-terapiji skont is-sess. Illum, is-sess jirrappreżenta waħda mill-isfidi ewlenin fil-ġestjoni u t-terapiji kardjovaskulari. Il-pannelli ta' tniġġis ta' molekuli kimoterapewtiċi xierqa, għall-kundizzjonijiet patoloġiċi varji u għas-sess, jistgħu wkoll jiffaċilitaw it-tfassil ta' algoritmi xierqa għall-prevenzjoni tagħhom. Madankollu, dan il-qasam tar-riċerka bħalissa għadu żagħżugħ, u konsegwentement jeħtieġ interess kbir u aktar investigazzjoni, ibbażata fuq tekniki omics aktar preċiżi u standardizzati. Madankollu, l-approċċi u t-tekniki żviluppati jistgħu jagħtu idea dettaljata tal-informazzjoni dwar l-iskoperta ta’ trattamenti innovattivi (Balistreri, 2018).
Dan l-artikolu huwa estratt mir-Riċerka kurrenti fil-Farmakoloġija u l-iskoperta tad-droga 2 (2021) 100027