It-Tixjiħ taċ-Ċelloli tal-Moħħ Ikkaġunat mir-Radjazzjoni Ijonizzanti U l-Mekkaniżmi Molekulari Potenzjali Sottostanti Parti 3

Il-mod kif l-awtofaġija żżomm il-produzzjoni tal-proteini jinkludi l-promozzjoni tat-tiwi ħażin u d-degradazzjoni tal-proteini aggregati. Il-kontroll tal-kwalità mitokondrijali jinvolvi t-tneħħija tal-mitokondrija bil-ħsara permezz tal-awtofaġija.

L-importanza tal-awtofaġija fiż-żamma tas-saħħa tal-ġisem ġiet rikonoxxuta b'mod wiesa 'mill-ċrieki akkademiċi. Minbarra r-rwol tiegħu fiż-żamma tas-saħħa, għandu wkoll rwol importanti fiż-żamma tal-memorja.

Il-mekkaniżmu tal-awtofaġija huwa proċess importanti għat-tneħħija tal-prodotti metaboliċi fiċ-ċelloli. Iżomm il-ġisem b'saħħtu billi tkisser partijiet mejta taċ-ċelloli u tirrilaxxa nutrijenti ġodda utli. Studji wrew li l-awtofaġija tippromwovi wkoll is-sopravivenza newronali u l-eliminazzjoni ta 'plakki tal-proteini li jirriżultaw minn aggregazzjoni tossika. Dawn il-plakki jaġixxu bħallikieku jimblokkaw il-kanali ta 'komunikazzjoni bejn in-newroni, u jwasslu għal problemi bħal telf ta' memorja.

Hekk kif nixjieħu, il-funzjoni tal-makkinarju tal-awtofaġija tonqos ukoll. Dan it-tnaqqis mhux biss jaffettwa l-immunità u l-metaboliżmu tal-ġisem iżda jaffettwa wkoll b'mod negattiv il-funzjoni u s-saħħa newronali. Dawn il-problemi se jwasslu għal tnaqqis konjittiv u l-okkorrenza ta 'mard newrodeġenerattiv fl-anzjani. Għalhekk, jekk l-awtofaġija tista 'tittejjeb, tista' tittardja t-tixjiħ tal-organi u l-moħħ tal-bniedem, tippromwovi s-saħħa taċ-ċelluli, u ttejjeb il-memorja u l-abbiltajiet konjittivi.

Biex intejbu l-funzjoni tal-awtofaġija, nistgħu nadottaw xi bidliet sempliċi fl-istil tal-ħajja, bħal tibdil fid-drawwiet tal-ikel, żieda fl-eżerċizzju, u żamma ta 'rqad adegwat. Barra minn hekk, xi mediċini ġew ippruvati wkoll li jippromwovu l-attività tal-mekkaniżmu tal-awtofaġija, bħall-użu ta 'dożi kbar ta' vitamina D biex jippromwovu l-awtofaġija u jtejbu l-funzjoni tal-moħħ.

Fil-qosor, il-mekkaniżmu tal-awtofaġija għandu rwol importanti fiż-żamma tas-saħħa fiżika u l-memorja. Metodi li jtejbu l-awtofaġija jistgħu jgħinu lin-nies idewmu t-tixjiħ tal-ġisem u jnaqqsu r-riskju ta 'mard newrodeġenerattiv. Billi nippromwovu l-attività tal-mekkaniżmu tal-awtofaġija permezz ta 'stil ta' ħajja ta 'benefiċċju u trattamenti farmakoloġiċi, nistgħu nżommu aħjar is-saħħa fiżika u l-memorja, u ngħixu ħajja aħjar. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir. Dawn is-sustanzi huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li jista 'jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrijenti u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Ir-riċetturi tal-merkanzija awtofaġiċi jirrikonoxxu l-mitokondrija modifikata bl-ubiquitin, li jiffaċilitaw is-sekwestru tagħhom fi ħdan l-awtofagożomi u t-tqassim medjat minn liżosomi. Il-mudell molekulari relatat mal-ħsara mitokondrijali huwa wkoll waħda mir-raġunijiet biex tiskatta l-produzzjoni ta 'ċitokini infjammatorji.

Il-metodu ta 'awtofaġija biex jirregola s-senescence huwa li jippromwovi d-diżintegrazzjoni u d-degradazzjoni tal-lamina nukleari. L-aċidi amminiċi ħielsa rilaxxati mill-liżosoma matul is-senescence jappoġġjaw attivitajiet anaboliċi, inkluża l-produzzjoni ta 'ċitokines infjammatorji li jiffurmaw is-SASP (Figura 2).

3.1. Stress Ossidattiv

Il-produzzjoni endoġena ta 'ROS hija prodott sekondarju tal-metaboliżmu regolari taċ-ċelluli, iżda l-produzzjoni eżoġena ta' ROS tista 'sseħħ ukoll minħabba radjazzjoni u komposti kimiċi [107]. ROS jista' jiġi prodott minn diversi sorsi wara l-irradjazzjoni [108]. Ir-radjubijoloġija klassika turi li meta mqabbel mal-biċċa l-kbira ta 'stress ossidattiv ieħor, l-ammont ta' ROS prodott mir-radjuliżi tal-ilma huwa iżgħar u l-ħin ta 'manutenzjoni huwa iqsar. L-espożizzjoni għal radjazzjoni jonizzanti se tiġġenera ROS fil-medda ta '2 nm ta' DNA u tifforma DSBs kumplessi, u b'hekk tiskatta ċitotossiċità għolja.

In-nicotinamide adeninedinucleotide phosphate oxidases (NOX) jew oxidases oħra marbuta mal-membrana mitokondrijali jista' jkollhom konnessjoni indiretta mal-mogħdija DDR.

Dawn l-ossidasi huma s-sors ewlieni ta 'ROS ċellulari kkawżati minn stress ossidattiv. [109–111]. Ir-radjazzjoni tista 'wkoll tikkawża ġenerazzjoni ta' ROS minn dawn is-sorsi billi tagħmel ħsara lill-mitokondrija, u tistimula NOX jew oxidases oħra [110,111], li twassal għal rilaxx ta 'ATP, attivazzjoni ta' kanal tal-joni [112], u sinjalazzjoni purinerġika [113]. Eżempju wieħed ta’ mudell molekulari assoċjat mal-ħsara (DAMP) osservat wara l-irradjazzjoni huwa espressjoni tal-proteina tal-kaxxa 1 tal-grupp ta’ mobilità għolja (HMGB1), proteina nukleari li torbot il-kromatina li taġixxi permezz ta’ sinjalazzjoni tar-riċettur 4 (TLR4) li jixbhu lill-pedaġġ biex tippromwovi aktar ROS. produzzjoni [114].

Attività għolja ta 'ROS tista' teqred direttament makromolekuli bħal lipidi, aċidi nuklejċi, u proteini. Ħsara fid-DNA, tipikament fil-forma ta 'strand breaks u cross-links, twassal għal mutazzjonijiet ġenomiċi. Barra minn hekk, ROS jikkawża stress ossidattiv għoli fiċ-ċelloli affettwati. Fiċ-ċelloli, il-ħsara ossidattiva tiddependi fuq il-konċentrazzjoni ta 'ROS u l-bilanċ bejn il-livelli relattivi ta' ROS u antiossidanti.

Meta l-bilanċ ossidant-antiossidant jintilef, iseħħ stress ossidattiv, li jibdel u jeqred diversi makromolekuli intraċellulari, kif imsemmi qabel [115]. It-teorija tar-radikali ħielsa tat-tixjiħ ġiet ippreżentata minn Harman fl-1956, u sussegwentement wera li r-respirazzjoni mitokondrijali hija l-primarja. sors endoġenu ta' stress ossidattiv [116]. It-tixjiħ huwa akkumpanjat minn żidiet fil-livelli ta 'ROS u tnaqqis fl-attività u l-espressjoni ta' enzimi antiossidanti, inklużi superoxide dismutase, catalase, andglutathione peroxidase [117,118].

Barra minn hekk, il-ħsara kkawżata mir-radjazzjoni turi bosta karatteristiċi ta' spiss tipiċi ta' xedd u kedd ċellulari, bħal mutazzjonijiet somatiċi, li jistgħu jwasslu għall-iżvilupp ta' mard relatat mat-tixjiħ [119]. ROS u speċijiet ta 'nitroġenu reattiv (RNS) jattakkaw makromolekuli u jikkawżaw stress ossidattiv, u dan il-proċess ġie implikat f'diversi mard. Instab ukoll li anke livelli baxxi ta 'ROS u RNScan iwasslu għat-tixjiħ tal-moħħ [120]. Is-sensittività inerenti taċ-ċelloli għar-radjazzjoni hija maħsuba li hija dipendenti fuq il-produzzjoni ta' ROS li tirriżulta.

L-irradjazzjoni ta 'ċelluli li qed jixjieħu li diġà fihom ammonti kbar ta' ossiġenu attiv bla dubju se tegħleb is-sistema antiossidant responsabbli għat-tneħħija ta 'ammonti żejda ta' metaboliti ta 'ossiġnu [121]. Il-protezzjoni antiossidanti kontra dożi terapewtiċi u meħlusa ta 'IR fid-demm uman tonqos bl-età [122]. Dawn l-istudji juru r-rwol tas-sistemi ta 'regolazzjoni tal-istress ossidattiv fid-determinazzjoni tas-sensittività tar-radjazzjoni taċ-ċelloli senescent.

3.2. Disfunzjoni mitokondrijali

Il-mitokondrija huma preżenti fid-dendriti newronali u l-axons tan-newroni, u jipproduċu l-adenosine triphosphate (ATP) meħtieġ għan-newrotrażmissjoni elettrokimika u l-manutenzjoni u t-tiswija taċ-ċelluli [123].

Hekk kif iċ-ċelloli u l-organiżmi jixjieħu, l-effiċjenza tal-katina tat-trasport tal-elettron (ETC) għandha tendenza li tonqos, u żżid it-tnixxija tal-elettroni u tnaqqas il-produzzjoni tal-ATP [124]. Il-biċċa l-kbira taċ-ċelloli tal-moħħ juru l-akkumulazzjoni gradwali ta 'mitokondrija disfunzjonali, kif osservat fi studji komparattivi ta' newroni u astroċiti fil-ġrieden ta 'gruppi ta' età differenti [125,126]. Maż-żieda fl-età, disfunzjoni mitokondrijali twassal għal żieda fil-produzzjoni ta 'ROS, li mbagħad tikkawża aktar degradazzjoni mitokondrijali u ħsara ġenerali taċ-ċelluli [127].

Ir-rwol ewlieni tal-ossiġnu attiv huwa li jattiva r-rispons ta 'stat fiss kompensatorju. Jekk il-livelli ta' ROS jiżdiedu fuq ċertu limitu, iseħħ żbilanċ fl-omeostażi ROS, li fl-aħħar jaggrava l-ħsara relatata mal-età [128]. Disfunzjoni mitokondrijali tista 'wkoll tikkawża tixjiħ permezz ta' mogħdijiet indipendenti mir-ROS. Id-difetti mitokondrijali jistgħu jaffettwaw is-sinjali tal-apoptosi billi jżidu s-suxxettibilità tal-mitokondrija għal risponsi tal-istress [129] u jqanqlu r-rispons infjammatorju billi jippromwovu attivazzjoni tal-infjammazzjoni medjata minn ROS u/jew relatata mal-permeabilità [124].

Barra minn hekk, il-mitokondrija li ma tiffunzjonax tista 'teżerċita influwenza diretta fuq is-sinjalar taċ-ċelluli u l-crosstalk inter-organi permezz ta' effetti negattivi fuq l-interface tal-membrana esterna-retikulu endoplasmiku [130].

Mitokondriji iżolati mit-tessut tal-moħħ tal-annimali juru ħafna bidliet relatati mal-età, inkluż żieda fil-ħsara ossidattiva tad-DNA mitokondrijali [131], tkabbir jew frammentazzjoni mitokondrijali [132], żieda fin-numru ta 'mitokondriji b'membrani depolarizzanti [133], u funzjoni ETC indebolita [134]. Mutazzjonijiet u tħassir ta 'DNA mitokondrijali (mtDNA) f'individwi anzjani jistgħu wkoll iwasslu għal tixjiħ [135].

Minħabba l-mikroambjent ossidattiv fil-mitokondrija, mtDNA m'għandux istones protettivi. L-effiċjenza tal-mekkaniżmi tat-tiswija tal-mtDNA hija wkoll inqas minn dik tal-mekkaniżmi tat-tiswija tad-DNA nukleari.

Matul l-iżvilupp tal-moħħ, ksur mitokondrijali anormali jista 'jwassal għal disfunzjoni mitokondrijali u produzzjoni eċċessiva ta' ROS, li fl-aħħar mill-aħħar tirriżulta f'tixjiħ taċ-ċelluli tal-moħħ, indeboliment konjittiv, u mġieba anormali [137]. L-espożizzjoni tal-IR tista 'tikkawża disfunzjoni mitokondrijali, li indirettament iqanqal tixjiħ.Il-kors taż-żmien tal-bidliet li jseħħu wara espożizzjoni għal ħames Gy ta' -irradjazzjoni hija kif ġej.

L-ewwel, il-livelli ta 'ROS ċellulari jiżdiedu b'mod sinifikanti matul l-ewwel ftit minuti iżda jonqsu fi żmien 30 min. Sussegwentement, disfunzjoni mitokondrijali tiġi skoperta 12-il siegħa wara l-irradjazzjoni, kif muri minn tnaqqis fl-attività ta 'nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) dehydrogenase, ir-regolatur primarju tar-rilaxx ta' ROS mill-ETC [138].Limoli et al. eżamina l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali f'ċelluli GM10115 instabbli wara espożizzjoni għar-radjazzjoni.

 Huma osservaw li n-numru ta 'mitokondrija li ma jiffunzjonawx żdied, u l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali naqas [139]. Ijonizza l-molekuli tal-ilma (H2O), li tirriżulta prinċipalment fil-produzzjoni ta' •OH, ir-ROS bl-ogħla ħila li tikkawża ħsara [140]. •OH jista' jossidizza molekuli bijoloġiċi, bħal proteini u lipidi [121,141].

Il-membrana mitokondrijali ta 'ġewwa fiha fosfolipidi, bħal phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, u cardiolipin, li huma meħtieġa għall-ottimizzazzjoni u jgħinu l-funzjonijiet ta' diversi enzimi tal-mitochondrialETC [142,143].

Kwalunkwe bidla fil-profil tal-lipidi tal-membrana, bħal tnaqqis fil-kontenut tal-lipidi u perossidazzjoni, tista 'twassal għal jew ittejjeb il-produzzjoni ta' O2- permezz ta 'tnixxija ta' elettron mill-enzimi ETC. Għalhekk, l- •OH prodott minħabba l-irradjazzjoni jinduċi ossidazzjoni mitokondrijali permezz tal-perossidazzjoni tal-fosfolipidi, u b'hekk tippromwovi l-produzzjoni ta 'O2−.

3.3. Atrizzjoni Telomeri

Telomeri huma kumplessi speċjali ta 'proteini nukleari li jipproteġu t-truf tal-kromożomi lineari fiċ-ċelloli ewkarjotiċi. It-telomeri huma marbutin b'poliproteina karatteristika msejħa shelterin [144] li tipprevjeni d-dħul ta' tiswija tad-DNA fit-telomeri li inkella jkunu "imsewwija" minħabba l-preżenza ta' ksur apparenti tad-DNA, li jwassal għal kapaċità baxxa għat-tiswija tal-ħsara fid-DNA f'dan ir-reġjun.

Għalhekk, il-ħsara tat-telomeri spiss tinduċi senescence ċellulari u/jew apoptożi [145,146]. It-telf tal-funzjoni tal-komponenti tal-kenn jinduċi d-dgħjufija rapida tar-riġenerazzjoni tat-tessuti u jaċċellera t-tixjiħ, anke meta t-telomeri huma ta 'tul normali [147].IR jista' jinduċi proliferazzjoni taċ-ċelluli, apoptożi, u senescence, li kollha huma assoċjati mat-telomeri, permezz ħsara ossidattiva u tfixkil tad-DNA.

Studju fuq demm periferali miksub minn 83 tindif ta' Chornobyl wera li meta mqabbel ma' dawk f'donaturi ta' demm b'saħħithom, it-tul relattiv tat-telomeri f'tindif ta' Chornobyl kien iqsar b'mod sinifikanti. Dan l-istudju ssuġġerixxa li l-irradjazzjoni b'doża baxxa wasslet għal tqassir tat-telomeri, u l-alterazzjonijiet kienu sostnuti anke 20 sena wara l-irradjazzjoni [148].

Is-senescence mikrogliali tista' wkoll tkun relatata mat-tqassir tat-telomeri. It-tnaqqis fit-tul tat-telomeri inmicroglia jista 'jwassal għall-abbiltà ta' dawn iċ-ċelloli li jirrispondu b'mod xieraq għal ħsara fis-CNS jew infezzjoni, li twassal għal apoptożi [149].

Huwa importanti li wieħed jinnota li fil-moħħ ta 'pazjenti bil-marda ta' Alzheimer, il-malnutrizzjoni tal-mikroglia turi l-aktar assoċjazzjoni b'saħħitha mad-deġenerazzjoni ta 'newroni pożittivi tau, jiġifieri, il-patoloġija tau hija assoċjata ma' mikroglialmalnutrition.

Għalhekk, minflok infjammazzjoni tal-moħħ, in-nuqqas ta 'appoġġ mikrogliali jippreżenta biex ikun il-kawża essenzjali ta' newrodeġenerazzjoni. L-età tal-mikroglia tista 'tkun relatata mat-tqassir tat-totelomeri. Telomeri huma t-truf tal-kromożomi ewkarjotiċi u jqassru maż-żmien, li jwasslu għal sens ta '"replikazzjoni" fil-mikroglia b'kapaċitajiet ta' tiġdid waħdu [150].

Studju ta’ 20 pazjent anzjan b’kanċer avvanzat tar-ras u l-għonq minn Unryn et al. wera li t-terapija bir-radjazzjoni rriżultat fi tqassir sever tat-tul tat-telomeri fil-pazjenti kollha [151].

Zhang et al. eżamina l-effetti tad-disfunzjoni tat-telomeri permezz tal-inibizzjoni medjata mill-fattur telomeric repeatbinding 2 (TRF2) ta 'newroni u ċelloli tan-nervituri mitotiċi (astrocytesand newroblastoma cells). Huma wrew li d-disfunzjoni tat-telomeri tixpruna DDRs u tinduċi l-attivazzjoni ta 'p53 u p21 u senescence [152]. Ir-reazzjonijiet ċellulari għall-IR jinkludu l-arrest tal-punt ta' kontroll taċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-mewt taċ-ċelluli programmata. Peress li r-radjazzjoni tirriżulta minn ksur doppju tad-DNA li jwassal għal tnaqqis fit-tul tat-telomeri, ir-rispons għar-radjazzjoni jidher li jirriżulta minn senescenza ċellulari indotta b'mod mhux xieraq [153].

Il-mekkaniżmu sottostanti tixjiħ aċċellerat minħabba l-IR huwa l-istess bħal dak sottostanti tixjiħ medjat minn ROS. Il-ħsara mir-radjazzjoni lit-telomeri hija wkoll simili għall-ħsara ossidattiva osservata f'dawn ir-reġjuni u twassal għal aktar tqassir tat-telomeri u tixjiħ aċċellerat taċ-ċelluli. Doża kbira ta 'IR tista' tikkawża mewt taċ-ċelluli tremenda, li tirriżulta diviżjoni taċ-ċelluli inkompensatorja. Proliferazzjoni aċċellerata twassal għal tqassir tat-telomeri, u b'hekk taċċellera t-tixjiħ fl-organiżmu kollu, kif osservat f'individwi esposti għal IR [154].Għalhekk, it-tqassir tat-telomeri jista 'jitqies bħala wieħed mill-mekkaniżmi sottostanti tixjiħ indott mir-radjazzjoni [155].

3.4. Ħsara fid-DNA

L-IR jinduċi ħsara lid-DNA permezz ta' mogħdijiet kemm diretti kif ukoll indiretti. Il-passaġġ dirett jirreferi għall-jonizzazzjoni tad-DNA permezz tal-enerġija tar-radjazzjoni, u l-passaġġ indirett jirreferi għall-ġenerazzjoni ta 'numru kbir ta' ROS wara r-radjuliżi tal-molekuli tal-ilma. L-aħħar mogħdija tista 'tikkawża ħsara lid-DNA permezz ta' varjetà ta 'mekkaniżmi, inkluż ħsara fil-bażi u rilaxx, depolimerizzazzjoni, cross-linking, u tkissir tal-katina [156].

Dannu ta' dan it-tip ta' DNA, speċjalment DSBs, iqanqal il-mogħdijiet ta' tiswija u DDR kumplessi u regolati ħafna. Il-jonizzazzjoni tad-DNA tikkawża direttament ħsara lill-makromolekuli ġenetiċi, filwaqt li l-jonizzazzjoni taċ-ċitosol twassal għall-ġenerazzjoni ta 'sustanzi attivi bħal • OH. Elettroni idratati u atomi tal-idroġenu, li jinxterdu fl-avvenimenti ta' madwarinjoni taż-żona nanoskala, inevitabbilment jirreaġixxu mal-komponenti tad-DNA u indirettament jagħmluhom ħsara. Xi wħud minn din il-ħsara sseħħ fuq il-katina molekulari ġenetika, li twassal għall-ġenerazzjoni ta 'ħsara fid-DNA aggregata jew siti ta' ħsara multipli.

Minħabba n-natura endoġena ta' tali ħsara, huwa aktar probabbli li jgħaddi minn tiswija suxxettibbli għall-iżbalji milli ħsara distribwita b'mod skars, li twassal għal ħsara taċ-ċelluli irriversibbli [157].Fil-livell molekulari, mikroglia irradjata turi r-regolazzjoni 'l fuq tal-ġeni assoċjati ma' DDRs, stress ċellulari, ċelluli. arrest taċ-ċiklu, u mogħdijiet ta 'stress ossidattiv [158,159]. Iċ-ċelluli għandhom netwerk ta’ rikonoxximent u tiswija ta’ ħsara fid-DNA (DDR) konservat ħafna u kumpless li huma jużaw biex jirrispondu għal diversi tipi ta’ ħsara fid-DNA [160]. Studji li jużaw linji ta 'ċelluli kummerċjali u kultura primarja wrew li l-ħsara fid-DNA tista' twassal għal arrest permanenti taċ-ċiklu taċ-ċelluli [161], li jirriżulta fi stat irriversibbli li fih iċ-ċelluli bil-ħsara jistgħu jgħixu iżda ma jistgħux jipproliferaw, magħruf bħala senescence ċellulari [162].

F'newroni maturi, rikombinazzjoni omologa u junctions terminali mhux omologa mhumiex biżżejjed biex isewwu d-DSBs b'mod xieraq, x'aktarx minħabba li dawn iċ-ċelloli ma jinqasmux. Għalhekk, huwa ġeneralment maħsub li n-newroni jżidu l-ħsara tad-DNA mhux imsewwija maż-żmien, li tista 'tikkontribwixxi għal mard newrodeġenerattiv [163]. Fi stadji akuti wara l-espożizzjoni għar-radjazzjoni, ir-radjazzjoni twassal apoptożi primarja rapida medjata mill-ogħla53-u apoptożi sekondarja tardiva (assoċjata ma' mutazzjonijiet mitotiċi), u b'hekk telimina ċ-ċelloli bil-ħsara serjament.

Iċ-ċelluli fil-moħħ spiss jirrispondu għall-attivazzjoni ta 'p53 permezz ta' arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli permanenti minflok apoptożi [164]. Bit-tixjiħ, il-ħsara fid-DNA takkumula, li tinduċi t-telf tal-funzjoni ċellulari u d-deġenerazzjoni taċ-ċelloli u t-tessuti. Madankollu, tiswija difettuża tista 'tirriżulta f'mutazzjonijiet u aberrazzjonijiet kromosomali. Ħsara tad-DNA mhux imsewwija ħafna drabi tikkawża disfunzjoni taċ-ċelluli jew senescence, li twassal għal patoloġiji multipli u mewt taċ-ċelluli waqt it-tixjiħ [165,166]. L-istimulazzjoni tad-DDR mill-IR tixpruna regolazzjoni immuni intrinsika u adattiva. L-attivazzjoni kontinwa tad-DDR tippromwovi l-produzzjoni ta’ ċitokini infjammatorji, li jinvolvu IL-6u IL-8 [167], u jibdew reazzjonijiet infjammatorji li jistgħu jagħmlu ħsara lit-tessuti tal-madwar.

Notevolment, il-ħsara fid-DNA tista 'sseħħ mhux biss fin-nukleu iżda wkoll fil-mitokondrija, u l-mtDNA huwa aktar vulnerabbli għall-ħsara mid-DNA nukleari. ROS huwa s-sors primarju tal-mutazzjonijiet tal-mtDNA, li jistgħu jakkumulaw mal-età u l-progressjoni tal-marda [168,169]. Barra minn hekk, id-DDR twassal għal senescence taċ-ċelluli, u s-senescence kontinwa tinduċi theSASP, li fiha ċitokini infjammatorji huma rilaxxati.

Dawn il-medjaturi jinfluwenzaw ċelluli ġirien u jqanqlu diversi patoloġiji [170]. DDR mhux imsewwija jinduċi senescenza taċ-ċelluli permezz tal-mogħdija p53, jattiva l-SASP, jikkawża s-sekrezzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji, u jattiva aktar ir-rispons immuni intrinsiku, li jirriżulta f'senescenza tat-tessuti u età. mard relatat [171–173].Iċ-ċelluli senexxenti huma kkaratterizzati minn żieda fl-attività tal-markatur tas-senescence l-aktar komuni, SA- -gal, u l-espressjoni mkabbra ta 'p21WAF1/Cip1. Filwaqt li p21 jista 'jippromwovi s-senescence ċellulari taħt espożizzjoni għal IR, jista' wkoll jippromwovi l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli G1.

Madankollu, dan mhux dejjem huwa korrelatat mal-attività p53. Kemm l-attivazzjoni ta 'p53 u p21 f'ċelluli senescent huma temporanji peress li l-espressjoni ta' p53 u p21 eventwalment tonqos u p16Ink4A jżomm l-arrest tat-tkabbir fiċ-ċelloli senescent [174]. B'kuntrast dirett mas-senescence replikattiva, is-senescence prematura kkaġunata mill-istress (SIPS) ikkawżata minn ħsara fid-DNA hija t-tul jew il-funzjoni ta' telomeri indipendenti [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com