Insulina intranasali Għall-Marda ta' Alzheimer Parti 1

Astratt

Is-sinjalar tal-insulina fil-moħħ jikkontribwixxi għall-funzjoni tal-memorja u jista 'jkun mira vijabbli fil-prevenzjoni u t-trattament ta' indebolimenti tal-memorja inkluża l-marda ta 'Alzheimer.

Din ir-reviżjoni narrattiva qasira tesplora l-potenzjal tal-amministrazzjoni tal-insulina tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) permezz tal-mogħdija intranżali biex ittejjeb il-prestazzjoni tal-memorja fis-saħħa u l-mard, b'fokus fuq l-aktar riżultati riċenti. 

Mard mhux bilfors ifisser tnaqqis jew tnaqqis fil-memorja. Xi studji juru li xi mard għandu effett li jsaħħaħ il-memorja.

Pereżempju, xi nies juru xi titjib fil-memorja wara kirurġija tal-anewriżmu, li jista 'jkun minħabba ż-żieda fil-fluss tad-demm ikkawżat mill-kirurġija. Pressjoni tad-demm għolja tista 'taffettwa l-fluss tad-demm ċerebrali, li tikkawża indeboliment konjittiv u telf ta' memorja, iżda l-memorja tista 'titjieb bit-trattament. Ir-riċerka turi li l-eżerċizzju u d-drawwiet tal-ikel tajbin għas-saħħa huma kritiċi għall-prevenzjoni ta’ indeboliment konjittiv u t-titjib tal-memorja.

Barra minn hekk, xi mard, bħall-marda ta 'Alzheimer, jistgħu jikkawżaw indeboliment tal-memorja. Għalkemm dan huwa fatt diffiċli biex naċċettawha, għandna niffaċċjaw din is-sitwazzjoni b'mod proattiv u nieħdu l-passi xierqa biex nillimitaw it-telf tagħna.

Pereżempju, ir-riċerka turi li l-eżerċizzju regolari u ż-żamma ta 'konnessjonijiet soċjali jistgħu jnaqqsu l-progressjoni ta' indeboliment konjittiv u l-bidu tal-marda ta 'Alzheimer. Barra minn hekk, iż-żamma ta 'attitudni pożittiva u l-irqad biżżejjed jistgħu wkoll jippromwovu prestazzjoni tajba tal-memorja.

Fil-qosor, il-mard jista 'jkollu impatti differenti fuq il-memorja, iżda għandna nistinkaw biex nieħdu approċċ pożittiv biex nippromwovu l-akkumulazzjoni u t-tisħiħ tal-memorja u nieħdu trattament rilevanti u miżuri preventivi fil-pront. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ħafna ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'varjetà ta' modi.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Studji ta’ prova tal-kunċett u provi kliniċi (pilota) f’individwi b’mard ta’ Alzheimer ta’ indeboliment konjittiv ħafif jindikaw li l-amministrazzjoni ta’ insulina intranżali akuta u fit-tul ittejjeb il-prestazzjoni tal-memorja, u tissuġġerixxi li r-reżistenza għall-insulina tal-moħħ hija fattur patofiżjoloġiku fil-marda ta’ Alzheimer bi jew mingħajr disfunzjoni metabolika konkomitanti. .

Insulina amministrata intranasalment hija preżunta li twassal għal titjib fil-plastiċità sinaptika u l-assorbiment reġjonali tal-glukożju kif ukoll it-taffija tan-newropatoloġija tal-marda ta 'Alzheimer; kontribuzzjonijiet addizzjonali ta 'bidliet fl-attività tal-assi ipotalamu-pitwitarja-adrenokortika u mekkaniżmi relatati mal-irqad huma diskussi.

Filwaqt li l-kunsinna ta’ insulina intranżali intweriet b’mod konklużiv li hija effettiva u sigura, ir-riżultati reċenti ta’ studji kliniċi fuq skala kbira jenfasizzaw il-ħtieġa għal aktar investigazzjonijiet, li jistgħu wkoll jagħtu għarfien ġdid dwar id-differenzi bejn is-sess fir-rispons għall-insulina intranżali u jikkontribwixxu għall-ottimizzazzjoni tal-apparati tal-kunsinna. biex jaħtfu l-potenzjal sħiħ ta 'l-insulina intranasali għall-marda ta' Alzheimer.

1 Introduzzjoni: Insulina fil-Moħħ

Kważi 50 miljun ruħ madwar id-dinja għexu bid-dimenzja fl-2015 skont stimi bbażati fuq aktar minn 200 studju, b’żidiet mistennija għal 75 miljun sal-2030 u 132 miljun sal-2050 [1].

Is-suppożizzjonijiet reċenti li l-inċidenza u l-prevalenza tad-dimenzja jistgħu jibqgħu stabbli jew saħansitra tonqos joffru dawl ta’ tama [2], iżda n-numru totali għoli ta’ nies affettwati u s-severità tal-indebolimenti assoċjati mad-dimenzja fil-ħajja ta’ kuljum tal-pazjenti u l-familji tagħhom jenfasizzaw il-kobor tal- sfida, li toħloq ukoll piż finanzjarju konsiderevoli fuq is-sistemi tas-saħħa globali (stmat li jammonta għal US$818 biljun fl-2015 [3]).

Il-marda ta 'Alzheimer (AD) hija l-kawża ewlenija tad-dimenzja, iżda għad m'hemmx trattamenti kawżali għal din il-marda debilitanti (inibituri tal-kolinesterażi u memantine jintużaw għal eżenzjoni sintomatika fi stadji bikrija).

It-telf progressiv ta' abbiltajiet konjittivi u funzjonali fl-AD huwa assoċjat ma' l-akkumulazzjoni ta' peptidi amyloid beta (A) oligomeriku aberranti, mitwijin ħażin u aggregati u tau iperfosforilati, iżda l-etjoloġija ta' l-AD għadha mifhuma ħażin [4]. il-moħħ jista 'jkun fattur ewlieni fil-patoġenesi tiegħu kif ukoll mira ta' interventi biex jipprevjenu u jittrattaw din il-marda devastanti.

Għalkemm meta mqabbel ma 'oqsma oħra ta' newroxjenza, is-sinjalar ta 'l-insulina tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) huwa suġġett relattivament żgħir, l-aħħar 30 sena avvanzat ħafna l-għarfien tal-mekkaniżmi u l-funzjonijiet tar-rwol ta' l-insulina fil-moħħ u l-moħħ.

Il-preżenza ta' riċetturi ta' l-insulina f'imħuħ tal-firien intweriet għall-ewwel darba minn Havrankovaet al. fl-1978 [5]; mhux wisq aktar tard, ir-riċetturi ta' l-insulina nstabu wkoll fil-moħħ tal-bniedem [6]. Il-konċentrazzjonijiet tal-insulina fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) u l-plażma huma korrelatati, iżda l-konċentrazzjonijiet tal-insulina huma ħafna aktar baxxi fis-CSF [7]. Huwa preżunt li l-biċċa l-kbira ta 'l-insulina tal-moħħ għandha s-sors tagħha ta' l-insulina periferali li taqsam il-barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​permezz ta 'mekkaniżmu ta' trasport medjat minn riċettur saturabbli[8].

Xi indikaturi tal-produzzjoni lokali tal-insulina fil-kortiċi ċerebrali nstabu fl-annimali [9, 10] u hemm rapporti ta’ traskrizzjoni tal-insulina fit-tessut tal-moħħ tal-bniedem[11], iżda s-suppożizzjoni li l-insulina tiġi rilaxxata f’ammonti deċiżivi fil-moħħ għadha nieqsa minn evidenza koerenti. [12].

Peress li l-moħħ ma jiddependix essenzjalment fuq l-insulina biex jirregola l-provvista tal-enerġija tiegħu [13, 14], il-funzjoni tar-riċetturi tal-insulina tas-CNS l-ewwel baqgħet elużiva; illum, huwa magħruf li n-neuropeptide jaffettwa firxa wiesgħa ta 'funzjonijiet inklużi l-enerġija periferali u l-omeostażi tal-glukożju [15, 16], it-tkabbir[17] u, notevolment, il-plastiċità newronali [18]. Stephen Woods u t-tim tiegħu kienu l-ewwel li wettqu studji seminali li juru li l-insulina, li tiċċirkola fid-demm fi proporzjon mal-ħażniet tax-xaħam tal-ġisem, taġixxi fil-moħħ biex tnaqqas it-teħid tal-ikel [19].

Dan il-finanzjament ġie replikat ripetutament [20, 21] u l-insulini issa meqjusa bħala sinjal importanti ta' adiposità li jipprovdi feedback mill-periferija tal-ġisem għal ċirkwiti tas-CNS li jikkontrollaw il-konsum tal-enerġija [22]. Mhux ta' sorpriża għal sinjal ta' rilevanza daqshekk ovvja għall-metaboliżmu, l-attivitajiet ta 'riċerka l-ewwel iffokaw fuq dan l-aspett tas-sinjalar tal-insulina tal-moħħ. Sadanittant, madankollu, deher ċar li l-funzjoni tas-CNS tal-insulina hija relatata mal-proċessi konjittivi, li jissuġġerixxi li l-azzjoni tal-braininsulin tikkostitwixxi wkoll rabta newroendokrinali bejn il-metaboliżmu u l-konjizzjoni u tista 'tkun mira xierqa fit-trattament kemm ta' disturbi metaboliċi kif ukoll konjittivi [23].

F'pazjenti b'obeżità u/jew dijabete mellitus tat-tip 2, li jesperjenzaw gradi varjabbli ta' reżistenza periferali għall-insulina (jiġifieri, tnaqqis jew nuqqas ta' sinjalazzjoni effettiva ta' l-insulina), il-moħħ huwa bl-istess mod inqas sensittiv għall-insulina, li jappoġġja l-idea li reżistenza relattiva għall-insulina tal-moħħ jew nuqqas ta' insulina fis-CNS huwa fattur ewlieni fil-kontroll metaboliku li ma jiffunzjonax [24].

Kif se jiġi diskuss f'din ir-reviżjoni, sensittività indebolita għall-insulina tal-moħħ x'aktarx tikkontribwixxi għal indebolimenti tal-memorja inkluż AD; il-potenzjal tal-insulina fil-prevenzjoni u t-terapija tal-AD huwa muri mill-evidenza li l-kunsinna tal-insulina lis-CNS ittejjeb il-funzjoni konjittiva f'individwi b'saħħithom u, barra minn hekk, pazjenti b'indebolimenti konjittivi jew AD.

F'dan ir-rigward, l-approċċ intranażali (IN) biex tiżdied id-disponibbiltà tal-insulina fis-CNS huwa ta 'interess partikolari għaliex intuża b'suċċess f'ħafna mill-investigazzjonijiet aktar riċenti li din ir-reviżjoni narrattiva tiffoka fuqhom.

L-istrateġija ta' tfittxija mdawwar madwar ir-riżultati ta' PubMed fil-lingwa Ingliża bit-termini "intranasal", "brain", "insulina", "kognition", "memory", u "AD" miksuba sa Settembru 2020 u l-listi ta' referenza tal-pubblikazzjonijiet rispettivi, b’enfasi fuq xogħol ippubblikat mill-2017.

Innota li r-rilevanza tas-sinjalar tal-insulina tal-moħħ (u l-effetti ta’ benefiċċju rispettivi tal-insulina IN) tappartjeni għal kundizzjonijiet newroloġiċi u psikjatriċi bħal indeboliment konjittiv vaskulari[25], marda ta’ Parkinson [26, 27], ħsara trawmatika fil-moħħ[28], marda ta’ Huntington [29] , 30], dipressjoni [31], u imġieba vizzju [32], li huma barra mill-ambitu tal-karta preżenti.

2 Amministrazzjoni intranasali ta' l-insulina lis-CNS

Il-BBB, saff endoteljali ta 'ċelluli u junctions stretti, jifred il-bastimenti li jxerrdu s-CNS mill-ambjent tiegħu, u b'hekk jipproteġu l-moħħ kontra tossini u infezzjonijiet filwaqt li jippermetti skambju ta' gass u joni. Jirregola d-dħul u l-ħruġ ta’ molekuli ġewwa u barra mill-moħħ u jservi bħala interface ta’ komunikazzjoni li huwa mogħni b’riċetturi u trasportaturi għal sinjali ormonali inkluża l-insulina [33].

Il-BBB huwa permeabbli b'mod passiv għal molekuli ta' daqs bejn wieħed u ieħor < 400 Da u b'inqas minn tmienja sa għaxar bonds ta' idroġenu; barra minn hekk, itenables it-trasport attiv, spiss saturabbli ta 'molekuli akbar [34]. B'piż molekulari ta' 5808 Da, l-insulina hija kbira wisq biex taqsam il-BBB b'mod passiv u għalhekk tiddependi minn mekkaniżmi ta' trasport attivi biex tidħol fil-moħħ [35].

Il-konċentrazzjonijiet tal-insulina fis-CSF jiżdiedu wara infużjoni ġol-vini fl-irġiel [7], iżda l-effiċjenza tat-trasport tad-demm għal-CSF hija limitata minn kundizzjonijiet bħal żidiet fil-piż tal-ġisem [36]. F'esperimenti fl-annimali, l-insulina tiġi amministrata b'mod regolari lis-CNS permezz, pereżempju, ta' infużjoni diretta intraċerebroventrikulari [19] jew ipotalamika [37]. L-amministrazzjoni tas-sistemiċinsulina biex tinvestiga l-effetti tas-CNS tal-ormon ilha żmien twil il-metodu tal-għażla fl-esperimenti fil-bnedmin [eż., 38-41], iżda dan l-approċċ jiġi ma 'xi żvantaġġi importanti.

It-tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-glukos fid-demm indotti minn infużjoni sistemika ta' insulina taħt ċerti limiti inevitabbilment ifixkel il-konjizzjoni [42] u jattiva assi endokrinali (stress) li jistgħu jaffettwaw il-funzjoni tal-moħħ [43]. L-ipogliċemija kkaġunata mill-insulina tista' tiġi evitata permezz ta' infużjoni simultanja ta' glukożju li, madankollu, tista' stess teżerċita impatt preġudikanti fuq il-funzjonijiet (konjittivi) tal-moħħ. Il-klamps ewgliċemiċi–iperinsulinemiċi huma barra minn hekk u jagħmlu xogħol intensiv u ma jippermettux id-divrenzjar bejn l-effetti diretti tal-moħħ u l-effetti medjati permezz tal-mogħdijiet periferali.

Ir-rotta IN tal-għoti tal-insulina tegħleb dawn l-impedimenti metodoloġiċi. William H.

Frey II fl-1989 [44], segwit mit-tieni privattiva fuq l-insulina IN biex tikkura l-AD u l-marda ta' Parkinson [45] u dimostrazzjonijiet ta' proof-of-concept fl-annimali[eż, 46–48]. Esperimenti fil-firien Sprague-Dawley li jiddependu fuq l-għadd gamma u l-immaġini tal-fosfru b'riżoluzzjoni għolja ta 'sezzjonijiet tat-tessut jissuġġerixxu li wara l-amministrazzjoni ta' IN fattur ta 'tkabbir bħal insulina-1 jattiva malajr bosta siti fil-moħħ u l-korda spinali [48]. Intwera bl-istess mod li newropeptidi amministrati fl-imnieħer jilħqu strutturi tal-moħħ li huma rilevanti għall-funzjoni konjittiva [49].

Meta wieħed iqis li t-trasport intra-newronali ta’ newropeptidi mill-kavità nażali għall-bozza tax-xamm jieħu diversi sigħat [50], huwa preżunt li l-peptidi amministrati fl-imnieħer primarjament jivvjaġġaw tul rotot extra-newronali, jiġifieri, permezz ta’ xquq interċellulari tal-epitelju tax-xamm li jinsab fuq turbinate superjuri u biswit is-septum nażali[51, 52]; trasport addizzjonali tul il-fergħat tan-nervituri trigeminali għar-reġjuni tal-brainstem intwera [48, 53]. Studji fil-bnedmin jindikaw li l-insulina mogħtija fl-imnieħer tista' taqbeż il-BBB u tilħaq is-CNS fi żmien siegħa wara l-għoti [54].

L-assorbiment sistemiku wara l-għoti ta' insulina IN huwa negliġibbli f'dożi moderati [54] u jidher li jqajjem effetti sekondarji bħal żidiet fil-kortisol u l-ormon tat-tkabbir biss meta dożi kumulattivi jaqbżu madwar 200IU [55]. Għalhekk, huwa improbabbli wkoll li t-trasport tal-BBB wara l-assorbiment fid-demm ikun kontributur ewlieni għall-assorbiment tal-moħħ u l-impatt funzjonali tal-insulina IN. Barra minn hekk, l-INpathway testendi l-half-life tal-insulina billi timminimizza l-eliminazzjoni epatika first-pass [56]. Jista' jkun possibbli wkoll li jiġu mmirati żoni speċifiċi tal-moħħ, speċjalment dawk qrib is-sit tal-amministrazzjoni [57].

Minħabba l-metodoloġija faċli tiegħu u l-profil ta’ sigurtà favorevoli [58] (ara Taqsima 4.3), il-metodu IN tal-għoti tal-insulina lill-moħħ joffri approċċ mhux invażiv u faċli biex jintuża li issa ġie applikat b’mod wiesa’ f’ambjenti sperimentali ta’ prekliniċi iżda ukoll riċerka klinika (reviżjonijiet fil-fond dwar l-amministrazzjoni IN ta 'insulina u peptidi oħra ara, per eżempju, [52, 59, 60]). Tabilħaqq, jidher li minbarra l-ossitoċina [61], l-insulina hija l-ormon bl-aktar evidenza promettenti ta’ effikaċja funzjonali wara l-kunsinna IN.

3 Insulina u Memorja intranasali

3.1 Titjib fil-Memorja Indotta mill-Insulina intranasali fil-Bnedmin Mingħajr Indebolimenti Konjittivi

Effetti konjittivi ta' benefiċċju ta' l-amministrazzjoni ta' l-insulina tas-CNS permezz tar-rotta IN intwerew f'serje ta' studji f'bnedmin b'saħħithom [62-66]. Tmien ġimgħat ta 'amministrazzjoni ta' insulina IN (4 × 40 IU / jum vs dilwent) lil irġiel u nisa żgħażagħ [63] tejbu l-irtirar ittardjat ta 'lista ta' 30 kelma kodifikata ġimgħa qabel, miżura ta 'memorja dikjarattiva dipendenti fuq l-ippocampus.

B'kuntrast, wordrecall immedjat 3 min wara l-kodifikazzjoni u l-funzjonijiet tal-memorja mhux dikjarattivi baqgħu mhux affettwati [63]. It-titjib tal-memorja indikjarattiva jista 'saħansitra jiġi intensifikat bl-amministrazzjoni ta' l-insulina analoga insulina aspart ta 'azzjoni rapida [64]; l-insulina aspart għandha tendenza mnaqqsa li tassoċja lilha nnifisha iżda taqsam il-profil ta' rbit tar-riċettur ta 'insulina regolari [67].

F'paradigmi akuti, inkisbet evidenza preliminari għall-effetti tal-insulina dipendenti fuq is-sess fuq il-funzjoni tal-memorja minħabba li n-nisa, iżda mhux l-irġiel, tejbu l-prestazzjoni fuq kompiti ta 'memorja ta' dikjarazzjoni u ta 'ħidma wara li rċevew 160 IU ta' insulina meta mqabbla ma 'plaċebo (dilwent) [62]. F'esperimenti sussegwenti, l-insulina IN meta mqabbla mal-amministrazzjoni tal-plaċebo (dilwent) qabel l-irqad bil-lejl kellha t-tendenza li ttejjeb l-akkwist ta 'pari ta' kliem f'lejla sussegwenti fin-nisa, b'effetti opposti fl-irġiel [65].

F'esperiment akut li inkluda biss parteċipanti rġiel b'saħħithom [66], l-insulina IN meta mqabbla mal-plaċebo (dilwent) tejbet it-tifkira tar-riħa tal-memorja spazjali, filwaqt li ġie osservat effett ta 'ħsara ta' INinsulin (vs dilwent) fuq is-sensittività tax-xamm f'nisa żgħażagħ b'saħħithom iżda mhux fl-irġiel. [68].

Għalkemm indikaturi sperimentali ta’ preponderanza ta’ effetti metaboliċi ta’ l-insulina IN fl-irġiel aktar milli fin-nisa [62, 69] jissaħħu l-assunzjoni ta’ differenza bejn is-sess fir-rispons funzjonali għall-insulina IN, studji f’kampjuni akbar ta’ parteċipanti rġiel u nisa b’indebolimenti konjittivi taw biss evidenza sporadika. 70]. Esperimenti fuq l-annimali jissuġġerixxu li l-impatt tas-CNS ta 'l-insulina huwa modifikat b'sinjalazzjoni ta' l-estroġenu [71], iżda studji relatati fil-bnedmin ma jappoġġjawx is-suppożizzjoni li l-estroġenu jista 'jsaħħaħ is-sensittività għall-effett tal-memorja ta' l-insulina [72].

Investigazzjonijiet sistematiċi dwar id-differenzi bejn is-sess fl-effetti tal-insulina fil-moħħ, il-mekkaniżmi sottostanti jew l-implikazzjonijiet possibbli għall-prevenzjoni u t-trattament tal-AD bħalissa huma nieqsa. Dan huwa xi ftit sorprendenti meta wieħed iqis li l-prevalenza tal-AD speċifika għall-età hija ogħla fin-nisa [1]-fl-Istati Uniti, żewġ terzi tal-individwi bl-AD huma nisa[73]- u li r-riskju tal-AD f’ġarriera tal-varjant ɛ4 tal- il-ġene tal-apolipoproteina E (apoE ε4), fattur ta' riskju għall-AD sporadika [74] li l-frekwenza tiegħu ma tvarjax bejn l-irġiel u n-nisa, hija erba' darbiet ogħla fin-nisa milli menaged bejn 65 u 75 sena [75] (għal aktar differenzi relatati mal-AD tas-sess, ara [76]).

Barra minn hekk, in-nisa għandhom riskju akbar li jiżviluppaw reżistenza sistemika għall-insulina [77]. Għar-riżultati f’individwi ta’ piż normali [63], irġiel obeżi li ngħataw insulina IN meta mqabbla ma’ plaċebo (dilwent) għal 8 ġimgħat skont l-istess paradigma wkoll urew titjib. memorja indikjarattiva [78]. Evidenza elettrofiżjoloġika għall-impatt ta 'IN inulin fuq il-funzjoni tal-moħħ inkisbet f'esperimenti li jiddependu fuq manjetoenċefalografija [79] jew kejl tal-qorriegħa rrekordjata mal-avvenimenti relatati [80] u potenzjali tal-moħħ kurrenti dirett [81].

Fl-aħħar studju, bidla negattiva komparabbli fil-biċċa l-kbira tal-potenzjali tal-kurrent dirett kienet osservata fi ftit minuti wara IN u għoti ta 'bolus ġol-vini ta' insulina li kien preżunt li jirrifletti bidliet f'konċentrazzjonijiet joniċi extraċellulari minħabba attività glial[82]. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu effett rapidu tal-insulina fuq l-attività tal-moħħ fil-bnedmin u li l-kunsinna ta 'l-insulina IN tista' timita l-impatt fuq il-moħħ ta 'insulina mogħtija fil-vini u, preżumibbilment, endoġena. L-insulina tal-moħħ jista' jkollha mhux biss funzjonijiet konjittivi iżda wkoll emozzjonali. Il-8-paradigma tal-ġimgħa ta' l-amministrazzjoni ta' l-insulina IN induċiet titjib fil-burdata awto-rated f'parteċipanti ta' piż normali [63] kif ukoll parteċipanti obeżi[78].

Fil-ġrieden, l-insulina IN ittejjeb il-memorja tal-oġġett u tinduċi effetti ansjolitiċi fuq l-imġieba [83], filwaqt li r-regolazzjoni baxxa medjata minn lentivirus tal-espressjoni tar-riċetturi tal-insulina ipotalamika fil-firien iqanqal imġieba depressiva u bħal ansjetà [84]. It-tolleranza indebolita tal-glukożju minħabba l-obeżità kkaġunata mid-dieta wkoll tħassar l-impatt ta 'l-insulina li jtejjeb il-memorja u ansjolitiku [83]. Meħuda flimkien, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li s-sinjalar indebolit ta' l-insulina tas-CNS jista' jikkontribwixxi għall-assoċjazzjoni bejn disturbi metaboliċi bħall-obeżità u d-dijabete u indebolimenti konjittivi kif ukoll disforija [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com