Mgħaqqda U Ibbilanċjat Fin: Morfoloġija, Dinamika, Funzjoni, U Mard tar-Retikulu Endoplasmiku Parti 3

2.2.4. MCSs: Skambju tal-Lipidi

Lipidi li għadhom kif ġew sintetizzati għandhom jitwasslu mis-subdominji tas-sintesi tal-lipidi tal-ER għad-destinazzjoni finali tagħhom. Kull organelle marbut mal-membrana għandu kompożizzjoni speċifika tal-lipidi [107] u għalhekk ir-rekwiżiti tat-trasferiment tal-lipidi huma mfassla apposta għal kull organelle.

Il-lipidi huma klassi estremament importanti ta 'bijomolekuli li għandhom rwol vitali f'kull aspett ta' ħajjitna. Minbarra r-rwol essenzjali tagħhom fil-kompożizzjoni tal-membrani taċ-ċelluli, il-lipidi huma wkoll marbuta mill-qrib ma 'memorja mtejba.

L-ewwel, il-lipidi huma wieħed mill-komponenti importanti tas-sistema nervuża. Il-moħħ u s-sistema nervuża tagħna jeħtieġu ammonti kbar ta’ lipidi biex iżommu funzjonijiet bijoloġiċi normali. Ir-riċerka tal-passat wriet li l-kontenut tal-lipidi huwa relatat mill-qrib mat-titjib tal-kapaċitajiet konjittivi tal-moħħ, speċjalment it-titjib tal-memorja.

It-tieni nett, il-lipidi għandhom rwol importanti fil-protezzjoni u t-tiswija taċ-ċelloli tal-moħħ. Numru kbir ta 'studji wrew li fl-anzjani, ix-xjuħija u l-ħsara liċ-ċelloli tal-moħħ ħafna drabi jwasslu għal tnaqqis fil-memorja. It-teħid regolari ta 'ikel jew vitamini b'ħafna lipidi jista' jgħin biex jipproteġi u jsewwi ċ-ċelloli tal-moħħ tagħna, u b'hekk ittejjeb il-memorja tagħna.

B'mod ġenerali, il-lipidi huma marbuta b'mod inseparabbli mal-memorja. Għandna regolarment nikkunsmaw ikel b'ħafna lipidi u nżommu drawwiet ta 'ikel u stili ta' ħajja tajbin għas-saħħa fil-ħajja tagħna ta 'kuljum biex inżommu s-saħħa u l-memorja tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir. Dawn is-sustanzi huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li jista 'jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrijenti u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Il-kompożizzjoni tal-lipidi taffettwa ħafna proprjetajiet ta 'membrana ta' organelle, inkluża l-kurvatura tagħha u l-proteini reklutati kemm għall-wiċċ ċitoplasmika tal-organelle kif ukoll għall-proteini transmembrane [108].

Il-lipidi huma magħrufa li jiġu ttrasportati mill-ER għal organelli oħra permezz ta’ mekkaniżmi ta’ trasport veżikulari u mhux vesikulari, bħal proteini ta’ trasferiment tal-lipidi. permezz tat-trasport monomolekulari tal-lipidi medjat minn proteini tat-trasferiment tal-lipidi fl-interface ER-Golgi.

Fir-rotta tat-trasport vesikulari, il-membrana tħalli l-ER permezz tal-ERES (Taqsima 2.2.2) u l-istess vesicles/tubular-vesicularclusters li jġorru proteini sintetizzati mill-ER mill-ER sal-Golgi jista 'jkun fihom ukoll lipidi metabolizzati fl-ER [109]. Dawn il-lipidi mbagħad ikomplu tul il-mogħdija tas-sekrezzjoni lejn id-destinazzjoni tagħhom. Il-proteini tat-trasferiment tal-lipidi jittraffikaw il-lipidi bejn organelli li mhumiex konnessi b'mogħdijiet ta' trasport vesikulari [83].

Dawn il-proteini ta 'trasferiment huma arrikkit f'siti ta' kuntatt tal-membrana bejn l-ER u l-membrana tal-plażma [110-116], l-apparat Golgi [117-119], u endosomi [120-125] (proteini ta 'trasferiment tal-lipidi fl-ER MCSs ġew riveduti reċentement fi [108] ). Riċentement ġiet skoperta evidenza għal MCSs bi tliet direzzjonijiet bejn l-ER, l-endosomi tard, u l-mitokondrija, permezz ta’ PDZD8, proteina li tippossjedi qasam ta’ trasferiment tal-lipidi u jinteraġixxi ma’ protrudin, komponent ewlieni għall-motilità ER (Taqsima 3.1.2) u Rab7 [126]. Dan il-kuntatt bi tliet direzzjonijiet huwa ipotetizzat li jiffaċilita t-trasferiment tal-lipidi bejn dawn it-tliet organelli.

Kuntatti bejn l-ER u endosomi/liżosomi tard jinvolvu l-proteini VAP ankrati fl-ER (eż., [82,127-129]), u dawn l-interazzjonijiet huma sensittivi għall-istat tan-nutrijenti [128,129]. B'mod importanti, is-siti ta 'kuntatt bejn endosomi bikrija u l-ER f'kundizzjonijiet ta' kolesterol baxx jiffaċilitaw it-trasferiment tal-kolesterol mill-ER għall-korp multisikulari, fejn huwa meħtieġ li jmexxi l-għażla endosomali permezz tal-formazzjoni ta 'vesicles intraluminali (ILVs) [120].

Barra minn hekk, il-kuntatti tal-endosomi bikrija ER jiffaċilitaw ukoll il-formazzjoni tal-ILV billi jipprovdu siti fejn il-proteina tyrosine phosphatase1B lokalizzata fl-ER tiddefosforila riċetturi endoċitosati tal-fattur tat-tkabbir attiv bħar-riċettur tal-fattur epidermalgrowth, li huwa meħtieġ biex EGFR jiġi magħżul f'ILVs [130] . Dan forsi għaliex endosomi bikrija mobbli dehru jieqaf fit-tubuli ER [74].

It-trasferiment bidirezzjonali tal-kolesterol iseħħ ukoll f'kuntatti bejn l-ER u endosomes/lysosomes tard (reveduti f'[{0}},131]), u dawn is-siti jinvolvu diversi proteini implikati fir-reklutaġġ ta' muturi tal-mikrotubuli (ara hawn taħt). Peroxisomes u l-ER għandhom jiskambjaw il-lipidi peress li s-sinteżi ta 'xi lipidi, pereżempju, fosfolipidi ta' l-etere, tibda fil-peroxisomes iżda titlesta fl-ER [132,133].

Il-proteina tat-trasferiment tal-lipidi VPS13D ġiet skoperta kemm fil-kuntatti ER-peroxisome, kif ukoll ER-mitokondrija, fejn jinteraġixxi ma 'Miro [134], u ieħor, VPS13A, instab f'kuntatti ER-mitokondrija [124], u dan it-trasport tal-lipidi huwa importanti għall-bijoġenesi tal-perossisome [135]. Il-makkinarju involut fil-ħolqien ta 'ER-peroxisome MCSs ġie skopert reċentement [136] u hemm xi evidenza għal ER mhux vesikulari għat-trasport tal-lipidi perossisomi [137].

Bl-istess mod, il-fosfatidilserina trid tiġi trasferita mill-ER, fejn tiġi sintetizzata, għall-mitokondrija, fejn tiġi kkonvertita għal fosfatidiletanolamina [138-140]. Intwera li dan it-trasferiment tal-lipidi jseħħ anke mingħajr proteini ta’ skambju ta’ fosfolipidi ċitosoliċi jew vesicles żgħar [139,140] u għalhekk x’aktarx li jseħħ permezz ta’ proteini ta’ trasferiment tal-lipidi f’ER-mitochondria MCSs.ERMES (ER-mitochondria encounter structure), kumpless ta’ proteini misjub f’ ħmira, ġiet proposta bħala kumpless li jifforma l-irbit bejn iż-żewġ organelli [141-144].

Dan il-kumpless jista 'wkoll jittrasferixxi lipidi f'siti ta' kuntatt, permezz ta 'proteini tat-trasport bħal Lam6/Ltc1. Lam6 jinteraġixxi mal-proteini mitokondrijali Tom70 u Tom71 f'ER-mitokondrijali MCSsand huwa magħruf li jittrasferixxi steroli in vitro [145-147]. Bl-istess mod, PDZD8 jista 'jwettaq rwol simili [126]. Dawn il-mogħdijiet mhux vesikulari huma mekkaniżmu sinifikanti tat-traffikar tal-lipidi.

Tabilħaqq, instab li r-rata ta 'trasferiment tal-lipidi mill-ER għall-membrana tal-plażma ma tonqosx b'mod apprezzabbli meta l-mogħdijiet vesikulari jiġu mblukkati [148-151], li jindika li t-trasport mhux vesikulari waħdu jista' jsostni t-trasferiment tal-lipidi meħtieġ għall-membrana tal-plażma.

Peress li l-MCSs bejn l-ER u organelli oħra, partikolarment il-membrana tal-plażma, il-mitokondrija, u l-endosomi [73-78], jiffurmaw preferenzjali fin-netwerk tubulari ER, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li t-trasferiment tal-lipidi jseħħ primarjament fl-ER tubulari.

2.2.5. MCSs: Kontroll tal-Kalċju

Funzjoni importanti oħra tal-ER hija s-sekwestru u r-rilaxx tal-jone tal-kalċju. Ca2+ hija molekula ta' sinjalar importanti, li l-konċentrazzjoni tagħha taffettwa mhux biss il-funzjoni tal-ER iżda wkoll firxa wiesgħa ta' mogħdijiet oħra, inklużi l-metaboliżmu mitokondrijali u l-apoptożi [152–154].

Proteini chaperoni fi ħdan l-ER bħal calnexin [155], calreticulin [156], u protein disulfide isomerase [157], fost oħrajn, jeħlu ma' Ca2+ u l-funzjoni tagħhom bħala chaperoni fit-tiwi tal-proteini hija dipendenti fuq il-konċentrazzjoni tal-jone tal-kalċju. fl-ER [158,159]. L-akkumulazzjoni ta 'proteini mitwija ħażin twassal għal stress ER u tattiva r-rispons tal-proteini mhux mitwija (UPR), li jista' jew jirrestawra l-omeostażi ER jew jinduċi apoptożi, skont iċ-ċirkostanzi ċellulari (revedut f'[160]). Għalhekk, ir-regolazzjoni tal-konċentrazzjoni ta' Ca2+ hija imperattiva għall-funzjoni normali taċ-ċelluli.

Il-joni tal-kalċju huma rilaxxati mill-ER minn riċetturi transmembrana, primarjament ir-riċettur ta' theryanodine (RyR) u r-riċettur ta' inositol 1,4,5-trifosfat (IP3R), b'reazzjoni għal indikazzjonijiet intraċellulari.

Il-mitokondrija jinsabu f'pożizzjonijiet qrib l-IP3Rs [161,162] biex jieħdu joni Ca2+ malli jinħelsu. Il-joni tal-kalċju huma meħtieġa għall-metaboliżmu mitokondrijali, inkluża l-produzzjoni tal-ATP u t-tnaqqis tan-nukleotidi tal-piridina [152,153]. Biex tittrasferixxi Ca2+, jiġi ffurmat kumpless bejn l-IP3R residenti ER u l-kanal anjoniku 1 li jiddependi mill-vultaġġ (VDAC1) fil- membrana mitokondrijali ta' barra [161,163,164].Grp75, proteina ċitosolika, tifforma rbit bejn il-kanali biex tiffaċilita t-trasferiment ta' Ca2+ lejn il-mitokondrija [165].

Mitofusin 2 huwa implikat ukoll kemm fl-ER-tethering mitokondrijali kif ukoll fl-assorbiment tal-kalċju mitokondrijali [105], għalkemm hemm xi dibattitu dwar ir-rwol eżatt tiegħu (rivedut fi [166]). L-MCSs bejn l-ER u l-mitokondrija, li jseħħu primarjament fl-ER tubulari, huma b'mod ċar ta 'importanza kbira għall-omeostażi tal-jone tal-kalċju [85]. L-IP3Rs jimmedjaw ukoll it-trasferiment tal-kalċju għal liżosomi f'MCSs ER-lysosome [167].

Mat-tnaqqis tal-jone tal-kalċju ER, influss ta' Ca2+ minn sorsi extraċellulari huwa meħtieġ biex terġa' timla l-konċentrazzjoni lumenali ta' Ca2+. It-trasport ta' Ca2+ fiċ-ċellula jitwettaq bil-kooperazzjoni ta' STIM1 u Orai1.

Wara li l-ħażniet tal-kalċju jkunu ġew eżawriti, il-proteina ERresident STIM1 [168] u l-kanal tal-kalċju tal-membrana tal-plażma, Orai1 [169], huma reklutati għal ER-PM MCSs [170] fejn jiffurmaw kumpless [171]. Orai1 huwa kanal tal-kalċju attivat mir-rilaxx tal-kalċju (CRAC) li jinfetaħ meta sseħħ l-interazzjoni ma 'STIM1 [172]. Dan il-proċess ta' influss ta' Ca2+ huwa magħruf bħala d-dħul tal-kalċju mħaddem mill-maħżen (SOCE).

Il-Ca2+ li jidħol fiċ-ċellula mbagħad jiġi ttrasportat fl-ER permezz ta' pompi sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPase (SERCA). Dawn il-pompi jonfqu l-ATP biex jittrasportaw joni tal-kalċju kontra l-gradjent tal-konċentrazzjoni tal-Ca2+ fl-ER, u jimlew mill-ġdid il-ħażniet tal-kalċju lumenali [173–175].

Mix-xogħol imqassar hawn, jidher li l-MCSs bil-mitokondrija u l-membrana tal-plażma huma responsabbli għar-rilaxx tal-jone tal-kalċju mill-ER u l-influss mir-reġjun extraċellulari rispettivament. STIM1 għandu wkoll rwol importanti fid-dinamika ER, billi jgħaqqad it-tubuli ER ma 'mikrotubuli li qed jikbru biex jiffurmaw kumplessi ta' twaħħil tal-ponta (TACs), kif deskritt fit-Taqsima 3.1.3.

2.2.6. MCSs: Kontroll tal-Fisjoni u l-Fużjoni tal-Membrana

Aspett affaxxinanti tal-funzjoni tal-MCS huwa li f'diversi każijiet, jaġixxu bħala hotspots għall-fissjoni tal-membrana jew fużjoni tal-organelle marbut mal-ER. Pereżempju, il-fissjoni mitokondrijali sseħħ f'punti fejn jikkuntattjaw it-tubuli ER u jsiru kostretti qabel ma tiġi arrikkita l-proteina tal-fissjoni Drp1 [38,73].

Drp1 huwa dejjem akkumulat fi, jew ħdejn, kuntatti ER-ER-mitokondrijali. Interessanti, Drp1 reċentement intwera li jiffaċilita l-formazzjoni ta 'ERtubuli u li jiġi lokalizzat fuq it-tubuli ER kollha f'livelli baxxi, kif ukoll siti ta' ġenerazzjoni għal interazzjoni mitokondrijali-ER u fissjoni mitokondrijali [42]. Madankollu, dan ir-rwol li jiġġenera t-tubuli ER ma jeħtieġx attività Drp10s GTPase, li hija essenzjali għall-fissjoni mitokondrijali [42].

Intwera wkoll li l-fużjoni mitokondrijali sseħħ b'mod aktar frekwenti meta l-mitokondrija huma mwaħħla mal-ER [38]. Kif issemma hawn fuq, l-ER jifforma wkoll kuntatti ma 'endosomi bikrija, u dawn il-kanalso jkunu s-sit tal-fissjoni tal-endosome [176].

Isoforma waħda tal-proteina li jaqtgħu l-mikrotubuli lokalizzata fuq il-membrana ER, u tinteraġixxi mal-proteina ESCRT endosomal bikrija IST1 f'kuntatti endosome bikrija ER biex tmexxi l-fissjoni u l-għażla tat-tubuli endosomali. li x'aktarx tkun ir-raġuni sottostanti għaliex mutazzjonijiet spastin jikkawżaw parapleġija spastika ereditarja [177].

Proteina ER oħra, reticulon 3L, reċentement intweriet li tiġi reklutata f'siti ta' kuntatt ER-endosomi minn Rab9 u tippromwovi l-maturazzjoni u l-għażla tal-endosomi [178], li x'aktarx tispjega għaliex il-maturazzjoni tal-endosomi tikkorrelata ma' interazzjonijiet imsaħħa mal-ER [75]. Ikun interessanti li jiġi ddeterminat jekk dawn humiex l-istess mogħdijiet differenti.

Aktar minn 90% tal-endosomi/liżosomi tard huma assoċjati mal-ER [38,179] u 80% tal-avvenimenti tal-fissjoni endosomali jseħħu meta assoċjati mal-ER [176]. Retromer jmexxi l-għażla u r-riċiklaġġ tal-materjal mill-endosoma tard għall-apparat Golgi, u l-qasma tat-tubuli retromer iseħħ f’punti ta’ kuntatt mal-ER u teħtieġ proteina tal-membrana ER, TMCC1 li jakkumula fis-siti ta’ kuntatt ER-endosomi, il-proteina li torbot l-actin. coronin 1 [179], u l-kumpless WASH [127] u l-interazzjoni tiegħu, strumpelin [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com