Interazzjoni taċ-Ċelloli Immuni u Residenti tal-kliewi fil-Formazzjoni ta' Strutturi Limfojdi Terzjarji fin-Nefrite Lupus

għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

ASTRATT

Kilwal-involviment jagħti morbidità u mortalità sinifikanti f'pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku (SLE). Il-patoġenesi tal-lupus nefrite (LN) tinvolvi diversi mekkaniżmi instigati minn elementi tar-rispons awtoimmuni li jbiddlu l-bijoloġija ta’kliewiċelluli residenti. Il-proċessi fil-glomeruli u l-interstizju jistgħu jipproċedu b'mod indipendenti għalkemm crosstalk bejn it-tnejn huwa inevitabbli. Podoċiti, ċelluli mezanġjali, ċelluli epiteljali tubulari,kliewimakrofaġi residenti, u ċelluli stromali b'input minn ċitokini u awtoantikorpi preżenti fiċ-ċirkolazzjoni jbiddlu l-espressjoni ta 'enżimi, jipproduċu ċitokini u kimokini li jwasslu għall-ħsara tagħhom u ħsara lill-kliewi. Bosta minn dawn il-molekuli jistgħu jiġu mmirati b'mod indipendenti biex jipprevjenu u jreġġgħu lura l-insuffiċjenza tal-kliewi. Strutturi limfojdi terzjarji b'ċentri ġerminali veri huma preżenti fil-kliewi ta' pazjenti b'nefrite lupus u ġew rikonoxxuti dejjem aktar li jassoċjaw ma' aktar foqra.renaliriżultati. Ċelloli stromali, ċelluli epiteljali tubulari, bastimenti endoteljali għoljin, u ċelluli venule limfatiċi jipproduċu chemokines li jippermettu l-formazzjoni ta 'strutturi komposti minn żona b'ħafna ċelluli T b'ċelluli dendritiċi maturi ħdejn follikulu taċ-ċelluli B bil-karatteristiċi ta' ċentru ġerminali. imdawwar b'ċelluli tal-plażma. Wara ħarsa ġenerali dwar l-interazzjoni taċ-ċelloli immuni maċ-ċelloli residenti tal-kliewi, niddiskutu l-avvenimenti ċellulari u molekulari li jwasslu għall-formazzjoni ta’ strutturi limfoid terzjarji fl-interstizju tal-kliewi.kliewital-ġrieden u pazjenti b'lupus nefrite. B'mod parallel, huma ppreżentati molekuli u proċessi li jistgħu jiġu mmirati b'mod terapewtiku.

Ikklikkja għal Cistanche DHT għal mard tal-kliewi

Introduzzjoni

Lupus erythematosus sistemiku (SLE) hija marda awtoimmuni b'eteroġeneità klinika impressjonanti li tippreżenta manifestazzjonijiet minn organi multipli. Ġew identifikati numru kbir ta 'mogħdijiet patoġeniċi li joriġinaw minn fatturi ġenetiċi, epiġenetiċi, ormonali, ambjentali u immunoregolatorji u kollha jikkonverġu biex jikkawżaw infjammazzjoni ta' tessuti u ħsara lill-organi [1,2]. Kull aspett tar-rispons immuni intrinsiku u adattiv ġie rrappurtat li huwa involut f'pazjenti b'SLE u jikkontribwixxu għall-espressjoni tal-marda f'sottogruppi distinti ta' pazjenti. Il-preżenza ta 'pletora ta' awtoantikorpi tipifikat il-marda filwaqt li l-produzzjoni ta 'dawk diretti kontra l-antiġeni nukleari, ribonucleoproteins nukleari żgħar, DNA bi strand doppju (dsDNA) u nukleosomi jirrappreżentaw il-marka tal-marda [1,3]. Awtoantikorpi minn kumplessi immuni solubbli (IC) b'awtoantiġeni (bħal nukleosomi) rilaxxati b'mod abbundanti fiċ-ċirkolazzjoni ta' pazjenti b'SLE, jistgħu jiddepożitaw fil-membrani bażali f'diversi organi inklużi l-kliewi, u tibda l-infjammazzjoni. L-awtoantikorpi jistgħu jorbtu direttament ma'kliewiantiġeni u jiffurmaw IC in situ kif inhu tipifikat minn antikorpi katjoniċi anti-dsDNA li jingħaqdu mal-membrana tal-kantina glomerulari [4-6]. B'mod parallel, il-produzzjoni eċċessiva ta' ċitokini inkluż interferon tat-tip I (IFN), interleukin (IL)-17, u IL-23 tkompli tavvanza l-anormalitajiet taċ-ċelluli immuni jew taġixxi direttament fuqkliewiċelloli residenti biex jikkawżaw ħsara [7]. L-aħħar, iżda mhux l-inqas, iċ-ċelluli T awtoreattivi jinfiltraw il-kliewifejn jistgħu jiffurmaw struttura limfojde terzjarja (TLS) u jikkawżaw ħsara lill-organi.

Autoantibody jew IC depożizzjoni fi ħdan il-kliewi, flimkien ma 'l-azzjoni ta' ċitokini u l-infiltrazzjoni ta 'ċelluli immuni jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta' infjammazzjoni tal-kliewi f'pazjenti bi SLE li timmanifesta bħala lupus nefrite (LN) b'morbidità u mortalità sinifikanti [8,9]. Wara aġġornament dwar l-interazzjoni taċ-ċelluli tal-kliewi residenti u immuni, aħna ser niddiskutu fid-dettall il-formazzjoni ta 'TLS fil-renaliinterstizju u l-effett tiegħu fuq il-funzjoni tal-kliewi.

Ċelloli residenti tal-kliewi

2.1. Podoċiti

Il-podoċiti huma ċelluli speċjalizzati fuq in-naħa vixxerali tal-kapsula ta 'Bowman li jdawru l-kapillari glomerulari. Huma parti mill-makkinarju tal-filtrazzjoni glomerulari u huma kritiċi għaż-żammarenalifunzjoni [10]. Huma jesprimu proteini uniċi inklużi synaptopodin, nephrin [11], podocin [12], u l-proteina tat-tumur ta 'Wilms [13], li kollha huma essenzjali fiż-żamma tal-istruttura u l-funzjoni tagħhom [14]. Difetti ġenetiċi jew akkwistati fl-espressjoni ta’ molekuli ta’ podoċiti ewlenin iwasslu b’mod invarjabbli għad-distakk tagħhom u l-iżvilupp ta’renalifalliment [15]. Il-ħsara tal-podoċiti hija notevoli f'nies b'LN u tirrappreżenta l-iżvilupp ta 'proteinurja u ħsara glomerulari [16,17].

Il-podoċiti huma magħrufa li jipproduċu u jesprimu komponenti tal-mogħdija tal-komplement li flimkien mad-depożizzjoni u l-attivazzjoni tal-kompliment miċ-ċirkolazzjoni jikkontribwixxu għall-ħsara tal-podoċiti. L-inibizzjoni tal-mogħdija tal-kompliment ġiet milqugħa fi provi kliniċi biex jiġu kkurati nies b'LN [18]. Barra minn hekk, il-podoċiti jesprimu r-riċetturi kollha bħal Toll (TLR) u proteina tar-riċettur bħal Nod-3 (NLRP3) u caspase 1 [19]. Homocysteine ​​jattiva l-infjammażomi NLRP3 fil-podoċiti ta 'ġrieden suxxettibbli għal lupus u pazjenti b'LN [20] u s-soppressjoni tiegħu tnaqqas il-proteinurja, istoloġikarenalileżjonijiet, u tħassir tal-proċess tas-sieq tal-podoċiti [16] li jissuġġerixxi li NLRP3 jista 'jkun immirat terapewtikament.

Podoċiti minn ġrieden suxxettibbli għal lupus u nies b'LN jesprimu livelli miżjuda ta' molekuli ta' istokompatibilità maġġuri flimkien mal-molekuli costimulatory CD80 u CD86 li huma kkunsidrati bħala markaturi ta' ħsara taċ-ċelluli iżda fl-istess ħin jistgħu jattivaw limfoċiti li jgħaddu u jikkontribwixxu għall-akkumulazzjoni tagħhom f' ilrenaliparenkima. Bil-maqlub, il-ksur fil-kapsula ta 'Bowman, fil-glomerulonefrite crescentic tal-bniedem jista' jippermetti li ċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T jilħqu t-trofof glomerulari u l-podoċiti u jikkawżaw il-qerda tagħhom [21].

Il-podoċiti jesprimu r-riċettur Fc tat-twelid (FcRn) li jippermetti t-trasferiment ta 'IgG mill-kapillari għall-ispazju ta' l-awrina. IgG minn pazjenti b'LN tidħol fil-podoċiti bl-użu ta' FcRn u tikkawża upregulation tal-kalċju/kalmodulin-protein kinase IV (CaMK4) li phosphorylates 14–3-3, il-proteina scaffold tas-synaptopodin, li mar-rilaxx tagħha hija degradata. Synaptopodin huwa importanti fiż-żamma tal-istruttura tal-podocyte [22]. B'mod parallel, CaMK4 jattiva NFkB li jrażżan l-espressjoni ta 'nephrin, proteina importanti tad-dijaframma maqsuma, billi jippromwovi l-funzjoni tar-repressor traskrizzjoni SAIL [23]. IgG minn pazjenti b'LN attiv jikkawża r-regolazzjoni 'l fuq ta' CaMK4 taħt il-galactosylated [23]. It-tħassir globali ta 'Camk4 fi ġrieden suxxettibbli għall-lupus MRLlpr effettivament trażżan LN [24]. Aktar importanti minn hekk, il-kunsinna mmirata lejn podocyte ta 'inibitur CaMK4 irażżan l-elementi kollha ta' LN u tevita d-depożizzjoni ta 'IC [22], li tissuġġerixxi li l-manutenzjoni tal-istruttura u l-funzjoni tal-podocytes billi trażżan l-attività ta' CaMK4 IC mhumiex depożitati. Din il-linja ta 'informazzjoni turi l-importanza tal-fatturi lokali fl-iżvilupp ta' ħsara lill-organi u l-valur tal-kunsinna ta 'mediċini speċifiċi għal ċelluli/organi biex jillimitaw il-ħsara tal-organi fl-awtoimmunità.

Cistanche huwa tajjeb għalkliewi

2.2. Ċelloli mesanġjali

Iċ-ċelluli tal-mesanġjali u l-matriċi tal-mesanġjali jagħmlu l-renaliarblu vaskulari tal-korpuscle u huma importanti biex jitneħħew proteini aggregati u IC żgħar mill-membrana tal-kantina [19]. Huma involuti fil-patoġenesi tal-LN peress li l-proliferazzjoni taċ-ċelluli mesanġjali u l-matriċi tal-mesanġjali huma preżenti b'mod invarjabbli fl-LN.kliewi[25]. Iċ-ċelluli tal-mesanġjali jesprimu riċetturi li jixbħu Toll (TLRs) [25,26], u meta jiġu stimulati b'ligand TLR3 (dsRNA) jipproduċu tip I IFN [25] - ċitokin li huwa ddikjarat li huwa importanti fil-patoġenesi tal-SLE [25 ,27].

L-antikorpi għad-dsDNA jingħaqdu ma' ċelluli mesanġjali u jattivaw mogħdijiet infjammatorji u fibrotiċi, partikolarment dawk li jinvolvu l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni tal-proteina attivata minn mitoġenu (MAPK) u protein kinase C (PKC), li jwasslu għall-produzzjoni ta 'ċitokini proinfjammatorji [27,28]. Iċ-ċelloli tal-mesanġjali inixxu l-interleukin (IL)-6, li waħedha tista' tmexxi l-iżvilupp tal-glomerulonefrite [29]. CaMK4 huwa meħtieġ għall-proliferazzjoni ta 'ċelluli mesanġjali u l-produzzjoni ta' ċitokini. Speċifikament, ċelluli mesanġjali mill-ġrieden MRLlpr suxxettibbli għal lupus li m'għandhomx CaMK4 ġenetikament, ma jipproliferawx b'reazzjoni għal fatturi ta 'tkabbir derivati ​​mill-plejtlits u ma jipproduċux IL-6 [30].

2.3. Ċelluli epiteljali tubulari renali

Renaliċelluli epiteljali tubulari huma involuti fil-patofiżjoloġija ta 'LN. Huma inixxu ċitokini patoġeniċi, inklużi IFN tat-tip I [31] u fattur ta 'attivazzjoni taċ-ċelluli B (BAFF) [32], li t-tnejn għandhom rwoli sinifikanti fl-iżvilupp ta' SLE (Fig. 1). Barra minn hekk,renaliċelluli epiteljali tubulari minn pazjenti LN jesprimu l-molekula kostimulatorja B7-H4, li jissuġġerixxi li jistgħu jattivaw ċelluli T. Iż-żieda ta’ antikorpi anti-dsDNA maċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi fil-kultura twassal għal regolazzjoni sekwenzjali tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF), IL-1, u IL-6 [33], li jissuġġerixxi li ċ-ċelloli jikkontribwixxu għall-proċessi infjammatorji fit-tubulointerstitium fl-LN [34].KilwaIċ-ċelloli epiteljali tubulari jesprimu endonucleases apoptotiċi [35] li apparentement meta jiġu attivati ​​permezz ta' mekkaniżmi għadhom mhux magħrufa, jistgħu jikkawżaw mewt taċ-ċelluli [36]. Aktar reċentement, intwera li ċ-ċelloli epiteljali tubulari jistgħu jipproduċu CXCL12 bi tweġiba għal IL-23 biex jippromwovu l-interstizjali u t-tħassir ġenetiku tiegħu biss f'dawn iċ-ċelloli glomerulonefrite limitata fil-ġrieden suxxettibbli għal lupus [7].

BAFF, huwa fattur ta' tkabbir u divrenzjar taċ-ċelluli B stabbilit sew li jgħin liċ-ċelluli B awto-reattivi biex jgħixu u jaħarbu mit-tolleranza periferali [37,38]. L-imblokk tal-BAFF b'antikorp (Benlysta) ġie approvat biex jikkura b'SLE [39] u LN [40]. BAFF huwa espress ukoll minn ċelluli epiteljali tubulari ta 'nies b'LN proliferattiv u l-livelli ta' espressjoni jikkorrelataw mal-indiċi tal-attività ddefinit mill-istopatoloġija [32]. BAFF jista 'jippromwovi aktar differenzjazzjoni ta' ċelluli B li huma preżenti fl-ispazju interstizjali ta 'kliewiminn pazjenti b'LN [41]. Barra minn hekk, BAFF ġie ddikjarat li jippromwovi l-formazzjoni ta 'TLS fil-kliewibilli żżid in-numru ta 'ċelluli T pożizzjonati ġewwa l-glomeruli u żżid l-infjammazzjoni fil-ġrieden [42] li jistgħu jispjegaw l-effett terapewtiku ta' Benlysta f'pazjenti b'LN [40]. Benlysta jimmira lejn il-maturazzjoni u s-sinjalar taċ-ċelluli B billi jinibixxi s-sopravivenza taċ-ċelluli B, u jnaqqas id-differenzazzjoni għal ċelluli tal-plażma li jipproduċu Ig f'pazjenti b'LN [43].

2.4. Ċellula staminali mesenkimali

Iċ-ċelloli staminali mesenkimali (MSCs) huma ċelluli immunomodulatorji proġenitriċi multipotenti preżenti fit-tessuti kollha [44]. Jidher li għandhom rwol fis-soppressjoni dendritika u taċ-ċelluli T [45]. Studji preċedenti wrew li meta l-konċentrazzjonijiet ta 'ċitokini proinfjammatorji huma baxxi, l-MSCs jista' jkollhom potenzjal immunostimulatorju [45,46]. L-MSCs jistgħu jinstabu fil-ħajt tal-pelvi u TLS fil-kliewital-ġrieden suxxettibbli għall-lupus [47]. L-istimulazzjoni ta' MSCs b'ċitokini infjammatorji twassal għall-espressjoni ta' TNF- , IL-1 , CCL19, u ICAM [47]. Għalkemm mhux ċari, l-MSCs jidhru li għandhom rwol simili għal dak taċ-ċelloli organizzaturi tat-tessuti limfoid (LTo) u li l-MSCs speċifiċi għat-tessut residenti jiffunzjonaw bħal ċelluli indutturi tat-tessut limfoid (LTi). Jistgħu jipprogrammaw mill-ġdid u jibdew kaskata infjammatorja bikrija billi jinteraġixxu maċ-ċelluli T [47]. Id-divrenzjar tal-MSC u l-akkumulazzjoni taċ-ċelluli immuni jikkawżaw espansjoni tal-vini limfatiċi u għalhekk il-formazzjoni ta 'TLS [48].

Cistanche huwa tajjeb għalkliewi

2.5. Makrofagi

Makrofaġi residenti fil-kliewinormalment jidhru fl-interstizju madwar il-glomeruli [49]. Monoċiti periferali wara d-dħul għalkliewiit-tessut u d-differenzjazzjoni għall-makrofaġi jaġixxu bħala atturi ewlenin fl-infjammazzjoni, il-korriment u l-fibrożi f'disturbi akuti u kroniċi tal-kliewi [50]. CD16 plus jew CD14 plus makrofagi huma rreklutati għal midrubakliewifil-preżenza ta 'ċitokini u chemokines [50]. Diversi sottotipi ta 'makrofaġi (M1, M2a-c) [51] ġew irreġistrati preżenti f'tessuti LN b'oriġini u funzjoni mhux magħrufa [49,50,52]. B'mod ġenerali, jidher li jekk il-makrofaġi residenti huma esposti għal ligands TLR endosomali u molekuli ta 'mudell molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs) [53], huma jgħaddu minn fażi ta' riżoluzzjoni għal fażi infjammatorja. Matul il-fażi ta 'infjammazzjoni, makrofaġi jaqilbu l-fenotip tagħhom għal M1 u jesprimu Ly6C / Gr1 u ċitokini pro-infjammatorji sigrieti [54,55]. B'kuntrast, matul il-fażi ta 'tiswija jew riżoluzzjoni, huma polarizzaw fil-fenotip M2 [56,57]. Għalhekk, jidher li l-makrofaġi għandhom funzjonalità doppja u juru plastiċità għolja matul il-kors tal-mard tal-kliewi.

3. Strutturi limfoid terzjarji

It-terminu 'limfoid terzjarju' ġie introdott minn Picker u Butcher [58] biex jispjegaw is-siti extra-limfoid f'tessuti mhux limfoid. TLS ġie msemmi f'ħafna modi, inklużi organi limfoid terzjarji, tessuti limfoid terzjarji, u strutturi limfoid ektopiċi. L-akkumulazzjoni ta 'limfoċiti fit-tessuti periferali mhux limfoid, u l-grad li fih isiru organizzati, ivarja skond it-tip u t-tul ta' stimoli infjammatorji antiġeniċi [59]. Bħala riżultat, l-aggregati limfoid ivarjaw minn kollezzjonijiet laxki, li jinkludu ftit ċelluli T jew B, sa tessuti organizzati li juru l-karatteristiċi tat-TLS [60-63].

TLS huwa magħmul minn żona b'ħafna ċelluli T b'DCs maturi ħdejn follikulu taċ-ċelluli B bil-karatteristiċi ta 'ċentru ġerminali mdawwar b'ċelluli tal-plażma. L-attributi minimi meħtieġa biex jiffurmaw TLS funzjonali mhumiex magħrufa, iżda TLS huwa definit bħala aggregat limfoid b'komponenti stromali organizzati li jikkonsistu f'ċelluli dendritiċi follikulari (FDCs) u ċelluli retikulari fibroblastiċi (FRCs), u karatteristikament, b'venuli endoteljali għoljin (HEVs) u bastimenti limfatiċi (LVs) [64,65]. Definizzjoni bbażata fuq dawn il-kriterji teskludi aggregati ta' ċelluli B jew T b'reazzjoni għal infjammazzjoni nieqsa minn kompartimenti stromali differenzjati (Kaxxa 1).

TLS tiżviluppa f'diversikliewipatoloġiji, inkluża nefropatija IgA [66], nefrite tubulointerstizjali relatata mal-IgG4-stadju bikri [67], akutakliewikorriment [68,69], kanċer [70], pyelonefrite [71], trapjant u LN [41,72,73]. Fil-ġrieden suxxettibbli għall-lupus, it-TLS jinstabu qrib il-ħajt pelviku, ħdejn arterji u vini kbar [74]. F'mard awtoimmuni bħall-artrite rewmatojde, is-sindromu ta 'Sjogren, sklerożi multipla, dijabete, tirojdite ta' Hashimoto, kolanġite sklerożi primarja u ċirrożi biljari primarja, u myasthenia gravis, TLS jista 'jippermetti l-ġenerazzjonijiet in situ ta' ċelluli awtoantibodi u awtoattivi T u B. jipperpetwaw il-proċess patoġeniku [63,70,75,76].

3.1. Crosstalk taċ-ċelloli immuni tal-kliewi bi strutturi limfoid terzjarji

Iċ-ċelluli T iżommu l-omeostasi immuni taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u jippromwovu t-tolleranza kontra l-antiġeni personali. Fl-awtoimmunikliewidisturbi malfunzjoni tat-tolleranza taċ-ċelluli T għall-awtoantiġeni jistgħu jwasslu għall-ġenerazzjoni ta 'awtoantibodies, infjammazzjoni, infiltrazzjoni ta' ċelluli immuni, u żvilupp ta 'tipi differenti ta' nefrite [77,78].

Iċ-ċelluli T jistgħu jinfiltraw fil-kliewitessut jew minħabba li jkunu ġew attivati ​​fil-periferija u jesprimu molekuli ta’ adeżjoni jew jistgħu jkunu naïve u jiġu attivati ​​wara li jidħlu fil-kliewiparenkima minn podoċiti jew ċelluli epiteljali tubulari kif diskuss hawn fuq. Iċ-ċelluli attivati ​​jesprimu molekuli ta 'adeżjoni bħal CD44 li, meta assoċjati ma' ESRIN/redesign/moesin fosforilati [79], jingħaqdu mal-ligand aċidu hyaluronic tiegħu, li s-sintesi tiegħu tiżdied fil-kliewi ta 'ġrieden suxxettibbli għal lupus [80]. Peress li esrin/disinn mill-ġdid/moesin huwa fosforilat minn Rho-kinase, l-inibizzjoni tal-attività tagħha tillimita d-dħul taċ-ċelluli T fil-kliewi[81]. Bl-istess mod, l-inibizzjoni tas-sintesi tal-aċidu hyaluronic tnaqqas id-dħul taċ-ċelluli T fil-kliewi tal-ġrieden suxxettibbli għall-lupus [80] Interessanti, in-numri ta 'ċelluli CD3 flimkien ma' CD44 plus fid-demm periferali ta 'nies b'SLE jikkorrelataw mal-attività tal-mard tal-kliewi [82] .

Il-maġġoranza taċ-ċelluli fit-TLS huma ċelluli CD3 flimkien ma' T [74] u jinkludu ċelluli CD8 flimkien ma' T li jesprimu granuli ċitotossiċi u ċelluli CD4 flimkien ma' T li juru fenotip taċ-ċelluli TH1 u CD4 flimkien ma' ċelluli Treg [83–86 ]. Huwa preżunt li ċ-ċelluli dendritiċi maturi (DCs) jippreżentaw antiġen għal ċelluli CD4 flimkien ma' T fiż-żona taċ-ċelluli T ta' TLS [87], iżda DC-LAMP flimkien ma' DCs ġew skoperti wkoll fiċ-ċentri ġerminali, li jissuġġerixxu li għandhom rwol f' preżentazzjoni tal-antiġeni għaċ-ċelloli B [88]. Iċ-ċelloli B jorganizzaw f'ċentri ġerminali maċ-ċelloli tal-plażma. Iż-żoni taċ-ċelluli B fihom CD21 flimkien ma' FDCs filwaqt li ż-żoni taċ-ċelluli T fihom MIDC-8 flimkien ma' DCs [74].

Ċelloli T doppji negattivi (DN) huma definiti mill-preżenza ta 'riċettur taċ-ċelluli T (TCR) plus u n-nuqqas ta' molekuli CD4 u CD8. Huma estiżi fid-demm periferali ta' pazjenti b'SLE, jipprovdu għajnuna liċ-ċelloli B biex jipproduċu awtoantikorpi [89], u jipproduċu IL-17 [90]. Jidher li huma ġejjin minn ċelluli CD8 flimkien ma' T [91,92] b'reazzjoni għall-istimulazzjoni b'awtoantiġen u l-preżenza ta' IL-23 [93]. B'mod mekkaniku, il-locus CD8 jintefa permezz ta 'modifiki epiġenetiċi imposti mill-modulatur tal-element ta' rispons cAMP repressor (CREM) [94]. Aktar interessanti, iċ-ċelluli DN T huma preżenti fil-kliewita' pazjenti b'LN u jipproduċu IL-17 [90] li jindikaw il-kontribut dirett tagħhom għalkliewiinfjammazzjoni.

Is-subsett TH17 taċ-ċellula T huwa definit mill-espressjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni li jiddetermina nisel ROR t. Huma jippromwovu rispons awtoimmuni fil-bnedmin u fil-ġrieden billi jipproduċu fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti-makrofagi (GM-CSF), IFN , u IL-17, - 21 u - 22 [95,96]. Iċ-ċelloli TH17 jesprimu C–C motif chemokine receptor tip 6 (CCR6) u huma rreklutati għall-kliewiminn C–C motif chemokine 20 (CCL20), li huwa prodott minn ċelluli mesanġjali wara stimulazzjoni minn IL-17 (prodott ukoll minn newtrofili jew ċelluli δT) [97] u minn TEC espost għal IL-23 [ 7]. Ċelloli TH17 preżenti fil-kliewisigriet IL-17 u tippromwovi l-infjammazzjoni billi tiġġenera TLS [98], tippromwovi l-attivazzjoni taċ-ċelluli B u t-telf tat-tolleranza [99,100].

Iċ-ċelluli follicular T-helper (TFH) huma CD4 flimkien ma 'ċelluli T li jesprimu l-fattur ta' traskrizzjoni BCL6 u CXC motif chemokine receptor tip 5 (CXCR5). Dawn iċ-ċelloli jemigraw lejn ċentri ġerminali b'rispons għal CXC motif chemokine 13 (CXCL13). Jesprimu wkoll tliet uċuħ riċetturi, inkluż iċ-ċelluli T inducibbli costimulatory, CD40L, PD-1, u jipproduċu IL{-21 biex javvanzaw l-attivazzjoni taċ-ċelluli B u d-divrenzjar taċ-ċelluli B f'ċelluli B tal-memorja u plasmablasts [ 101–103].

Il-livelli ta 'ċelluli TFH li jiċċirkolaw huma miżjuda f'nies b'mard awtoimmuni inkluż SLE u studji fi ġrieden suxxettibbli għal-lupus ikkonfermaw ir-rwol patoġeniku tagħhom [102]. F'pazjenti SLE, il-frekwenza ta 'sottosett ta' dawn iċ-ċelluli - ċelluli TH extrafollikulari - tikkorrelata mal-livelli ta 'antikorp anti-dsDNA u l-kwantità ta' ċelluli B plasmablast. Ċelloli TH follikulari żejda jiddefinixxu subsett CCR6 plus, li jesprimi CXCR5 iżda mhux BCL6 u jista' joħroġ IL-17 u jiffaċilita l-produzzjoni ta' immunoglobulina miċ-ċelluli B [103,104].

Iċ-ċelloli Treg huma TCR flimkien ma' Foxp3 flimkien ma' CD4 flimkien ma' ċelluli T li jiżviluppaw fit-timu jew fil-periferija. Huma juru attività soppressiva u jikkontrollaw il-biċċa l-kbira tar-risponsi immuni permezz ta 'diversi mekkaniżmi [105]. Wieħed mill-aktar rwoli magħrufa tagħhom fil-kliewihija s-sekrezzjoni taċ-ċitokin anti-infjammatorju IL-10 [106]. Xi wħud mill-avvenimenti molekulari li jwasslu għal disfunzjoni taċ-ċelloli Treg ġew spjegati. Il-molekuli involuti jinkludu proteina fosfatażi 2A (PP2A), mira tal-mammiferi tal-kumpless rapamycin 1 (mTORC1), phosphatidylinositol 3,4,5-trisfosfat 3- fosfatażi, proteina fosfatażi b'speċifiċità doppja (PTEN), u kalċju /proteina kinażi dipendenti fuq calmodulin IV (CaMK4). L-immirar ta' dawn jista' jsalva jew irażżan il-funzjoni taċ-ċelluli Treg u jimmodulawkliewiinfjammazzjoni [107].

Analiżi ta’ klonotipi taċ-ċelluli T minn diversi tessuti ta’ ġrieden LN, kif ukoll mid-demm periferali jewkliewita' pazjenti bi SLE, wera espansjoni ta' sottosett ristrett ta' repertorju TCR, li jindika rispons għan-numru definit ta' awtoantiġeni [93]. Dan ir-repertorju jibqa’ stabbli għal xhur jew snin [108,109]. F'pazjenti SLE, il-kloni fid-demm periferali huma differenti minn dawk fil-kliewi [110], li jissuġġerixxi li ċ-ċelluli T naive huma attivati ​​b'mod indipendenti fil-periferija u l-kliewi.

Il-produzzjoni lokali ta 'antikorpi hija kritika fil-formazzjoni ta' TLS. Interessanti, il-kliewiIl-profil tal-ġene TLS relatat mas-sistema immuni fil-ġrieden suxxettibbli għal-lupus huwa simili għal dak fil-lymph nodes matul l-istadji attivi ta 'LN [74]. TLS jipprovdi l-fatturi tas-sopravivenza taċ-ċelluli T u B IL-7 u BAFF li jirreklutaw limfoċiti u jiffavorixxu l-interazzjoni bejn iċ-ċelluli T u B f'ambjent ristrett [111]. L-attivazzjoni lokali taċ-ċelluli B intweriet f'TLS bl-espressjoni ta 'Attivazzjoni Indotta Cytidine Deaminase (AICDA), enzima responsabbli għar-rikombinazzjoni tal-iswiċċ tal-klassi u ipermutazzjoni somatika [112] u proliferazzjoni attiva. Id-divrenzjar lokali taċ-ċelloli tal-plażma awtoreattivi ġie osservat ukoll [113].

F'mudell ta 'SLE murini indott minn pristane, iċ-ċelluli B jipproliferaw u jbiddlu l-klassi fi ħdan it-TLS, u ċ-ċelluli tal-plażma li jipproduċu l-antikorpi Sm/RNA u l-plasmablasts jipproduċu lokalment awtoantikorpi [114,115]. Barra minn hekk,kliewiminn pazjenti LN fihom strutturi simili għal ċentru ġerminali li fihom FDCs. Dawn iċ-ċentri jista' jkollhom rwol f'risponsi immuni lokali attivi speċifiċi għat-tessuti [41]. L-identifikazzjoni tal-avvenimenti li jibdew il-formazzjoni tat-TLS għandha tavvanza l-fehim tagħna dwarhomkliewiħsara f'pazjenti b'LN. BAFF u l-livelli ta' awtoantikorpi fis-serum jikkorrelataw mal-formazzjoni ta' TLS fil-kliewi[42]. It-tnaqqis tal-livelli ta 'BAFF naqqas in-numri taċ-ċelluli T fil-glomeruli u ppreveniet LN u l-formazzjoni jew iż-żamma ta' TLS [42].

Barra minn hekk, il-preżenza ta 'FDCs, jew l-irbit ta' IgG-ICs ma 'Fc RIIB, jistgħu jipprovdu sors ta' antiġen intatt [41,116,117] għall-espansjoni u l-attivazzjoni taċ-ċelluli B, u l-produzzjoni ta 'lymphotoxin 1 2, li tista' tkompli jippromwovu l-iżvilupp ta 'TLS [118,119]. Alternattivament, CD11b flimkien ma 'ċelluli majelojdi inixxu livell għoli ta' BAFF u jtejbu l-kapaċità kimotattika taċ-ċelluli B billi jimmodulaw is-sinjalar indott minn chemokine [120], u b'hekk iwassal għal aggregazzjoni taċ-ċelluli u kompartimentalizzazzjoni ta 'TLS. Peress li l-livelli miżjuda ta’ BAFF jamplifikaw l-attivazzjoni taċ-ċelluli T lokali [121], jistgħu jippromwovu l-attività ta’ TFH u jtawlu r-rispons taċ-ċentru ġerminali in situ ta’kliewiTLS. Barra minn hekk, f'pazjenti b'LN, interazzjonijiet ċelluli għal ċelluli biss bejn ċelluli TFH u ċelluli B jinduċu livelli għoljin ta 'Bcl-6 u IL-21 fl-interstizju [122]. Dan jista 'jirrappreżenta l-effett ta' BAFF li jippromwovi l-espressjoni ta 'ICOSL fuq ċelluli B attivati ​​[123] u jinduċi l-formazzjoni ta' ċelluli TFH [124,125]. Għalhekk,renaliTLS jista' jifforma f'LN minħabba infiltrazzjoni taċ-ċelluli ematopojetiċi fil-kliewi, iżda huma meħtieġa livelli għoljin ta' BAFF biex jiffurmaw jew iżommu TLS kompartimentalizzat b'mod korrett. Dan jissuġġerixxi li l-livell għoli jew il-produzzjoni fit-tul ta 'BAFF jista' jkun avveniment ewlieni fil-formazzjoni ta 'TLS kompartimentalizzat.

Cistanche huwa tajjeb għalkliewi

3.2. Suġġerimenti molekulari għall-formazzjoni ta 'strutturi limfoid terzjarji

CXCL13 li huwa prodott minn ċelluli fibroblastiċi stromali huwa chemokine kruċjali għaċ-ċelluli B u indutturi tat-tessut limfoid (LTi). Ġrieden nieqsa minn CXCL13 ma jiffurmawx lymph nodes ħlief għal dawk tal-wiċċ, ċervikali u mesenteric [126]. L-induzzjoni tal-formazzjoni ta’ TLS [127] fil-ġrieden tista’ titwettaq billi CXCL13 espressa żżejjed immexxi mill-promotur tal-insulina tal-firien (RIP), li huwa attiv fil-frixa u l-kliewi. Dan iwassal għall-formazzjoni ta 'TLS li hija kkaratterizzata minn żoni segregati ta' ċelluli B u T, il-preżenza ta 'DCs konvenzjonali, u netwerk dens ta' ċelluli stromali u vini tad-demm tat-tip high endothelial venules (HEV) [128]. CXCL12 (jew fattur 1 derivat miċ-ċelluli stromali (SDF1)) huwa espress minn ċelluli stromali tal-mudullun u huwa kritiku fl-ematopoiesis tal-mudullun u l-iżvilupp taċ-ċelluli B [129]. CXCL12 huwa espress minn HEVs f'organi limfoid sekondarji (SLO) u jaġixxi bħala chemokine essenzjali tar-reklutaġġ taċ-ċelluli B, filwaqt li ċ-ċelluli T fil-biċċa l-kbira ma jirrispondux [130] (Tabella 1).

Ċelloli epiteljali tubulari minn ġrieden suxxettibbli għal-lupus jistgħu jesprimu riċetturi IL-23 u jipproduċu l-chemokine CCL20 li jistgħu jattiraw limfoċiti lejn il-kliewiinterstizju (Fig. 1) [7]. Barra minn hekk, IL-23 li jaġixxi fuq ċelluli epiteljali tubulari jista 'jrażżan il-produzzjoni ta' arginase 1 li katabolizes arginine u għalhekk twassal għal konċentrazzjonijiet akbar ta 'arginine li huma meħtieġa għat-tkabbir lokali tal-limfoċiti [7]. Permezz tal-ewwel mekkaniżmu, ċelluli epiteljali tubulari huma kapaċi jipproduċu chemokines proinfjammatorji biex jattiraw limfoċiti li jistgħu jiġu attivati ​​lokalment. Permezz tat-tieni mekkaniżmu, ċelluli epiteljali tubulari jistgħu juru kapaċitajiet immunosoppressivi li jistgħu jiġu evitati fil-preżenza ta 'IL-23 u possibilment stimulanti oħra.

CCL19 u CCL21 huma espressi minn HEVs u xi ċelluli stromali. Huma l-ligandi għal CCR7 preżenti fuq ċelluli T, DCs, u ċelluli LTi. Ġrieden Plt li m'għandhomx il-ġene CCL19 u CCL21 espressi minn tessut limfoid fil-bastimenti limfatiċi żvelaw rwol kritiku għal CCR7 u CCL19/CCL21 fl-homing taċ-ċelluli T. Fil-mudell RIP-overexpression, CCL21 wera li kien aktar effettiv minn CCL19 fl-induzzjoni tal-formazzjoni ta 'TLS [131,132]. Madankollu, anke b'espressjoni żejda ta 'CCL21, m'hemm l-ebda formazzjoni ċara ta' follikuli taċ-ċelluli B [131]. CCL28 għandu rwol fir-reklutaġġ u l-homing taċ-ċelluli B u T u jippromwovi risponsi immuni adattivi [133-135]. Sinjali mill-interazzjoni bejn CCL28 u CCR3/CCR10 imexxu dawn il-proċessi u jattiraw diversi ċelluli immuni mill-viċinat lokali [135,136]. Riċentement, ġie osservat ir-reklutaġġ ta 'ċelluli Treg minn CCL28, li juri li għandu rwol fil-modulazzjoni tas-sistema immuni, iż-żamma tat-tolleranza għall-awto-antiġeni, u l-prevenzjoni tal-iżvilupp ta' mard awtoimmuni [137,138] (Tabella 1).

Membri tas-superfamilja TNF (TNFSF), jiġifieri TNF , lymphotoxin (LT) , u , u r-riċetturi tas-sinjalar tagħhom TNFRI/II u LT R, ġew ssuġġeriti biex jippromwovu l-formazzjoni ta 'TLS. Ukoll, espressjoni ektopika ta 'TNF jew LT, iżda mhux LT, taħt il-kontroll ta' RIP wasslet għall-formazzjoni ta 'TLS [139,140]. L-aktar effett sostanzjali deher meta LT u LT ġew ko-espressi, li rriżulta f'akkumulazzjoni ta 'lewkoċiti invażivi fil-gżejjer tal-frixa, u TLS sinifikament akbar minn dawk iffurmati fil-ġrieden transġeniċi LT [139]. TNFR-I huwa r-regolatur fundamentali tal-organoġenesi tat-tessut limfoid u l-formazzjoni taċ-ċentru ġerminali, aktar milli TNFR-II [141], u jimmedja t-TLS pankreatiku indott minn LT [142]. L-attivazzjoni ta 'TNFR-I u LT R ġiet implikata wkoll f'TLS aortiku, fejn l-aberrazzjoni tas-sinjalar LT R twassal għas-soppressjoni tal-espressjoni CCL21 u CXCL13, bil-konsegwenza ta' formazzjoni mnaqqsa ta 'HEV u żvilupp TLS imfixkel [143,144] (Fig. 2).

Filwaqt li effett ta' LT, waħdu jew ma' LT, jidher ċar, ir-rwol ta' TNF huwa kkontestat. F'xi mard infjammatorju, inklużi dawk li jinvolvu TLS, TNF għandu attività anti-infjammatorja [144]; l-insulite fil-ġrieden NOD u l-lupus fil-ġrieden New Zealand jitjiebu wara l-injezzjoni ta 'TNF [144,145].

Espressjoni żejda transġenika ta' IL-6 u IL-6R twassal għal akkumulazzjoni perivaskulari ta' ċelluli B u ċelluli B maturi tal-plażma [146]. IL-1 prodott minn MSCs huwa espress żżejjed fil-ġrieden suxxettibbli għal lupus u jista 'jikkontribwixxi għall-formazzjoni ta' TLS [47]. L-istimulazzjoni taċ-ċelluli T b'IL-4 jew IL-7 indotta espressjoni ta' LT; IL-7 kien l-aktar qawwi għaċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T [131]. Il-familja tal-ġeni IL-17 hija vitali fid-difiża kontra l-patoġeni u ġiet implikata f'diversi xenarji infjammatorji kroniċi. Bħall-membri tat-TNFRSF, is-sinjali tar-riċetturi IL-17 permezz taċ-ċelluli NF-κB u IL-17 T huma indotti minn IL{-6, TGF , u IL{-23, iżda inibiti minn IL-27. IL-17 huwa, għalhekk, medjatur essenzjali għal lipopolysaccharide indott madwar [147]. IL-7R huwa espress minn ċelloli LTi u flimkien ma' CXCR5) IL-7 jippromwovi l-formazzjoni tagħhom fl-SLOs [126].

BAFF jista' jippromwovi ħsara fit-tessuti billi jaffettwa l-kwalità u l-kwantità ta' ċitokini mmexxija miċ-ċelluli T bħal IL-17, IL-4, u IFN. Livelli miżjuda ta 'BAFF fil-kliewijista 'jwassal għal ħsara glomerulari billi jinvadi ċelluli T ġewwa l-glomeruli, jew billi jinduċi l-formazzjoni ta' ċelluli TH17. Mhuwiex ċar jekk il-pożizzjoni taċ-ċelluli T hijiex proċess parallel jew kodipendenti li jippromwovi glomerulonefrite u nefrite tubulointerstizjali. Intwera li l-imblukkar tal-ko-stimulazzjoni taċ-ċelluli T [148] jew in-newtralizzazzjoni ta' IFN u IL-4 [149,150], iwassal għal titjib jew dewmien fil-renalipatoloġija. B'mod komparabbli, l-infiltrazzjoni u l-aggregazzjoni taċ-ċelluli T instabu fikliewibijopsiji minn pazjenti SLE [151]. L-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni f'żoni tubulointerstizjali fl-SLE hija assoċjata ma' LN [41], li tissuġġerixxi li l-pożizzjoni taċ-ċelluli T fil-kliewi hija vitali fil-marda.

3.3. Bastimenti fi strutturi limfoid terzjarji

TLS huwa simili għal-lymph nodes f'termini ta 'struttura, vaskulatura, kompożizzjoni ċellulari, u profil ta' chemokine. Iċ-ċelloli immuni jinkludu żoni taċ-ċelluli T u B u ċelloli li jippreżentaw l-antiġeni, inklużi FDCs u DCs maturi. Il-bastimenti fit-TLS prinċipalment jinqasmu f'vini limfatiċi u demm (Fig. 3).

RenaliIl-bastimenti limfatiċi (LVs) huma kkunsidrati bħala parti mill-interstizju minħabba li m'għandhomx membrana tal-kantina, u huma blind-ended u m'għandhomx pericytes [152]. Kapillari limfatiċi jesprimu PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2, u VEGFR-3 [153]. Il-bastimenti limfatiċi tat-TLS jesprimu markaturi limfatiċi bħal LYVE-1, PROX{-1, podoplanin (kemm fil-ġrieden kif ukoll fil-bnedmin), u D2–40 (fil-bnedmin) [154], kif irrappurtat minn diversi studji ta’ kronikakliewirifjut [155,156], allografts kardijaċi [157], mudelli transġeniċi tal-ġrieden [158] u mudell tal-ġurdien ta' marda primarja simili ta' Sjogren ¨ relatata mal-età [159]. Madankollu, għad hemm ħafna x'jiġi spjegat.

Mhux magħruf jekk il-bastimenti TLS iwettqux l-istess funzjonijiet bħal dawk fil-lymph nodes. Jidher li jikkontribwixxu għad-drenaġġ tal-fluwidu, iżda dan ma ġiex esplorat bis-sħiħ. Mhux magħruf ukoll jekk l-LVs iġorrux antiġen u ċelluli fit-TLS u ċelluli 'l bogħod minn TLS, bħal bastimenti afferenti u efferenti fil-lymph nodes. Li TLS LVs spiss ikun fihom ċelluli [159,160], jissuġġerixxi li għandhom rwol bħala trasportaturi permezz tal-espressjoni ta 'CCL21, li jinteraġixxi ma' ċelloli li jesprimu CCR7-. Madankollu, LVs f'xi TLSs jakkumulaw ċelluli, li jissuġġerixxu li ma jiffaċilitawx id-drenaġġ ċellulari u għandhom funzjoni efferenti indebolita.

Iċ-ċelloli residenti tal-lymph node jesprimu sphingosine-1 phosphate (S1P) u l-interazzjoni tiegħu mar-riċettur S1P1 fuq il-limfoċiti hija importanti għall-egressjoni tagħhom mil-lymph nodes. FTY720 (fingolimod) huwa agonist S1P1 li jikkawża l-internalizzazzjoni u l-akkumulazzjoni tiegħu ta 'limfoċiti fil-lymph nodes [161], u b'hekk jiffunzjona bħala immunosoppressant. Meta ġrieden NOD b'TLS pankreatiku jiġu ttrattati b'FTY720, ma jkomplux jiżviluppaw il-qerda tal-gżejjer u d-dijabete [162]. FTY720 jinibixxi l-progressjoni tal-marda biss fiż-żmien li l-ġrieden juru TLS [163]. It-TLS tal-frixa tagħhom kienu assoċjati ma 'punteġġi għoljin ta' insulite wara trattament FTY720, li jindika li ċ-ċelloli huma maqbuda fihom. Il-qerda tal-gżejjer u d-dijabete seħħew fi żmien jiem mit-twaqqif tat-trattament FTY720 [162,164]. Għalhekk, jidher li l-gradjent S1P jaffettwa t-traffikar tal-limfoċiti fit-TLS LVs. Fingolimod jista' jġiegħel lil TLS jinħall f'pazjenti u ġrieden bil-lupus.

L-LVs jittrasportaw antiġeni solubbli jew assoċjati maċ-ċelluli f'lymph nodes. Proteina Plasmalemma assoċjata mal-vesikuli (PLVAP) hija espressa minn ċelluli endoteljali limfatiċi tal-vini tad-demm fis-sinus limfatiku fil-lymph nodes. Iċ-ċelloli endoteljali limfatiċi pożittivi PLVAP jikkontribwixxu għall-għarbil tal-limfoċiti u l-antiġeni ta 'piż molekulari għoli li jidħlu fil-lymph nodes [165]. Peress li TLS fihom sistema ta 'kondjuwit [166], huwa raġonevoli li wieħed jistaqsi jekk LVs fit-TLS u l-lymph nodes jiffunzjonawx bl-istess mod. It-trasport tal-antiġenu jista' jkun inqas kritiku milli fl-SLOs minħabba li l-antiġenu huwa komponent attwali tat-TLS. Madankollu, peress li ċ-ċelloli li jippreżentaw l-antiġeni huma ġeneralment preżenti fit-TLS, dan huwa dibattibbli.

Kif innutat hawn fuq, LVs fil-lymph nodes jippreżentaw awto-antiġeni [167–169] jew direttament permezz tal-espressjoni ta’ molekuli ta’ kumplessi maġġuri tal-istokompatibilità (MHC) jew antiġen fuq ċelluli ‘klassiċi’ li jippreżentaw l-antiġeni. Preżentazzjoni ta 'awto-antiġen minn LVs [167] tista' tiffaċilita l-induzzjoni ta 'tolleranza jew attivazzjoni taċ-ċelluli T fil-lymph nodes jew TLS. Ma sarux studji li jinvestigaw l-abbiltà tat-TLS LVs li jippreżentaw antiġen u jinduċu xi wieħed minn dawn ir-riżultati.

L-HEVs huma vini tad-demm pożittivi ta' l-indirizzin ta' nodi periferali (PNAd) bi struttura distinta. L-HEVs jidhru li għandhom rwol fit-trasport ta' limfoċiti li jinġarru mid-demm f'TLS. Dan il-fenomenu huwa tip ta 'infiltrazzjoni speċjalizzata li prinċipalment ċelluli T tal-memorja b'espressjoni baxxa ta' L-selectin (possibbilment minħabba l-espressjoni ta 'PNad) jistgħu jidħlu fil-kliewi[139]. Studju sperimentali fil-ġrieden defiċjenti jew f'LT jew LT LN sab li l-iżvilupp ta 'HEVs li jesprimu l-PNAd huwa stunted, li jwassal għal tnaqqis fid-daqs u ċ-ċellulità ta' infiltrati limfoid [139]. Għalhekk, is-sinjalar LT R jista 'jkun meħtieġ għal aggregazzjoni limfojde organizzata u formazzjoni ta' HEV.

4. Konklużjonijiet u mistoqsijiet miftuħa

Għalkemm ir-risponsi immuni ġġenerati fl-SLOs jistgħu jiġġeneraw protezzjoni kontra l-patoġeni, ir-risponsi awto-immuni fit-TLS jistgħu jkunu distruttivi. Iċ-ċentri ġerminali fit-TLS għandhom karatteristiċi simili għaċ-ċentri ġerminali fl-SLOs u jipprovdu bażi għall-espansjoni klonali taċ-ċelluli immuni u l-ipermutazzjoni somatika [41]. Għalkemm il-preżenza ta 'kumplessi immuni tqieset importanti fil-formazzjoni ta' TLS, evidenza aktar reċenti tissuġġerixxi li taħt l-influwenza ta 'ċitokini ċelluli epiteljali tubulari jistgħu jipproduċu ċitokini kapaċi jattiraw ċelluli T [7].

Iċ-ċelloli B preżenti fit-TLS intwerew li għaddew minn ipermutazzjoni somatika [41] u għalhekk il-produzzjoni lokali ta 'awtoantikorpi u l-formazzjoni possibbli ta' ICs in situ hija ċerta. Iċ-ċelloli Th17 huma preżenti fil-kliewita 'nies u ġrieden b'lupus li jindikaw il-kontribut dirett ta' dawn iċ-ċelloli fir-rispons infjammatorju ukliewiħsara [101,170–172]. Il-fatt li r-repertorju TCR takliewil-infiltrazzjoni taċ-ċelloli fil-ġrieden u n-nies bil-lupus hija ristretta [93] tindika li antiġeni speċifiċi għall-kliewi, li għadhom inġenerali, qed jiġu rikonoxxuti. Iċ-ċelloli Th17 huma vitali fil-formazzjoni ta 'TLS fil-propagazzjoni ta' infjammazzjoni fis-sistema nervuża ċentrali u l-pulmuni tat-twelid [173-175]. Rwol simili jista 'jiġi pproġettat għaċ-ċelloli fl-istabbiliment u ż-żamma ta' infjammazzjoni fl-LN.

Il-preżenza ta 'ċelluli Treg fil-kliewiIt-TLS u l-funzjoni possibbli tagħhom mhumiex magħrufa. Huwa possibbli li jiġu esklużi permezz ta' mekkaniżmi mhux magħrufa jew jekk ikunu preżenti ma jibqgħux jaqilgħu l-funzjoni mistennija tagħhom. Huwa magħruf li ċ-ċelloli Treg fil-preżenza ta 'ambjent infjammatorju jitilfu l-funzjoni regolatorja tagħhom [78].

Għalkemm ġie ddikjarat li l-intensità ta 'l-infjammazzjoni interstizjali tirrappreżenta sinjal ominous ta'renalifunzjoni għadu mhux magħruf kif TLS jikkontribwixxi għalihakliewiħsara. Iċ-ċelluli T jistgħu jeqirdukliewiċelluli residenti bħal dan intwera għall-podoċiti [21], permezz ta’ ċitotossiċità diretta jew billi tiġi kompromessa l-funzjoni taċ-ċelluli tal-kliewi permezz tal-azzjoni taċ-ċitokini kif intwera għal IL-23 [7] u BAFF [123].

Kompletament mhux mikrija huwa l-qasam tal-kontribuzzjoni ta 'TLS għall-iżvilupp ta'kliewifibrożi li hija irriversibbli u tiddefinixxi t-tmiem tal-funzjoni. Ċitokini prodotti miċ-ċelloli li jinfiltraw flimkien mal-kontribut ta 'fatturi oħra prodotti minn ċelloli residenti tal-kliewi jistgħu jippromwovu l-produzzjoni tal-kollaġen mill-fibroblasti.

Teknoloġiji li ġejjin inklużi s-sekwenzjar tal-RNA ta’ ċellula waħda [176] u t-traskriptomika spazjali se jippermettu l-karatterizzazzjoni tal-interazzjonijiet bejn iċ-ċelloli li jinkludu t-TLS ukliewiċelluli residenti. Jistgħu jippermettu wkoll il-karatterizzazzjoni ta' sottogruppi fost pazjenti b'LN, peress li huwa ċert li LN huwa eteroġenu klinikament u patoġenetikament. L-isforzi biex ireġġgħu lura l-patoloġija tal-kliewi billi jitwasslu drogi lilkliewiċelluli residenti (podoċiti [22], ċelluli epiteljali tubulari [7]) għandhom jippermettu restawr aktar effettiv tal-funzjoni taċ-ċelluli tal-kliewi filwaqt li l-effetti sekondarji li jirriżultaw mill-amministrazzjoni sistemika huma evitati.

Rikonoxximenti

Appoġġjat mill-għotja għar-riċerka tal-Awtorità Reġjonali tas-Saħħa tan-Norveġja tat-Tramuntana HNF 1427-18.

Minn: 'Interazzjoni ta' immuni ukliewiċelluli residenti fil-formazzjoni ta 'strutturi limfoid terzjarji fil-lupus nefrite' millSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 L-Awturi. Ippubblikat minn Elsevier BV Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ taħt il-liċenzja CC BY.