Interleukins, Chemokines, U Fattur tan-Nekrożi tat-Tumur Ligands tas-Superfamilja fil-Patoġenesi tal-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent

Astratt: Il-virus tan-Nil tal-Punent (WNV) huwa patoġenu li jinġarr min-nemus li jista' jwassal għal enċefalite u mewt f'ospiti suxxettibbli. Iċ-ċitokini għandhom rwol kritiku fl-infjammazzjoni u l-immunità b'reazzjoni għall-infezzjoni WNV. Mudelli murini jipprovdu evidenza li xi ċitokini joffru protezzjoni kontra infezzjoni akuta tal-WNV u jassistu fit-tneħħija virali, filwaqt li oħrajn għandhom rwol multidimensjonali fin-newropatoġenesi tal-WNV u ħsara fit-tessuti medjata mill-immunità. Dan l-artikolu għandu l-għan li jipprovdi reviżjoni aġġornata tal-mudelli tal-espressjoni taċ-ċitokini f'mudelli tal-bniedem u tal-annimali sperimentali tal-infezzjonijiet tal-WNV. Hawnhekk, aħna niddeskrivu l-interleukins, il-kimokini u l-ligandi tas-superfamilja tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur assoċjati mal-infezzjoni u l-patoġenesi tal-WNV u niddeskrivu r-rwoli kumplessi li għandhom fil-medjazzjoni kemm tal-protezzjoni kif ukoll tal-patoloġija tas-sistema nervuża ċentrali waqt jew wara t-tneħħija tal-virus. Billi nifhmu r-rwol ta 'dawn iċ-ċitokini waqt infezzjoni newroinvażiva WNV, nistgħu niżviluppaw għażliet ta' trattament immirati biex jimmodulaw dawn il-molekuli immuni biex inaqqsu n-newroinfjammazzjoni u jtejbu r-riżultati tal-pazjenti.

Kliem ewlieni: West Nile virus; ċitokini; interleukins; kimokini; ligandi tas-superfamilja tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur; mudell ta' infezzjoni

Ċiniż herb cistanche plant-Antitumor

1. Introduzzjoni

West Nile virus (WNV) huwa virus RNA single-stranded b'sens pożittiv li jappartjeni għas-serokumpless tal-enċefalite Ġappuniża, ġeneru Flavivirus, familja Flaviviridae [1]. Iċ-ċiklu tal-ħajja tiegħu prinċipalment jinvolvi għasafar u nemus, filwaqt li l-bnedmin, iż-żwiemel, u vertebrati oħra huma meqjusa bħala ospiti inċidentali [2]. Il-ġenoma tal-WNV huwa tradott f'polipeptide wieħed u pproċessat ko- u post-traduzzjonalment f'għaxar proteini: tliet strutturali (capsid C, prekursur tal-membrana prM, u envelope E), li jiffurmaw il-virion; seba 'proteini mhux strutturali (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B, u NS5) involuti fiċ-ċiklu ta' replikazzjoni virali, evażjoni tal-immunità innata ospitanti, u patoġenesi tal-WNV [3]; u peptide wieħed 2K, li għandu rwol fl-arranġament mill-ġdid tal-membrani ċitoplasmiċi u t-traffikar Golgi tal-proteina NS4A [4]. Is-suxxettibilità għall-WNV hija varjabbli ħafna fost l-ospiti tagħha [5]. Il-maġġoranza tal-infezzjonijiet tal-WNV fil-bnedmin huma jew bla sintomi jew ħfief, li jippreżentaw uġigħ ta’ ras, dgħjufija, u/jew deni [6]. Madankollu, persentaġġ żgħir ta’ pazjenti infettati bil-WNV (inqas minn 1% [7]) se jiżviluppaw mard newroinvażiv, inkluż meninġite, enċefalite, jew paraliżi flaċida akuta, li għalihom isseħħ il-mewt f’10-30% tal-każijiet [8,9] . Sequelaes fiżiċi u newrokognittivi fit-tul, inklużi dgħjufija, għeja, mijalġja, memorja jew telf tas-smigħ, depressjoni u disfunzjoni tal-mutur, jistgħu jseħħu wkoll fi 30 sa 60% tal-pazjenti li jiżviluppaw mard kliniku [9-11]. Għalkemm bħalissa meqjusa bħala marda żoonotika ta' prijorità ewlenija għall-popolazzjoni tal-Istati Uniti [12], m'hemm l-ebda linji gwida ta' trattament standard barra mill-kura ta' appoġġ, u lanqas m'hemm mediċina jew vaċċin approvat mill-FDA disponibbli għat-trattament jew il-prevenzjoni tal-mard newroinvażiv tal-WNV, rispettivament [8]. Il-patoġenesi tal-WNV hija kkaratterizzata minn tliet fażijiet: (1) fażi bikrija ta' infezzjoni tal-ġilda u tixrid għal-lymph nodes lokali li jbattu wara gidma minn nemus infettat, (2) disseminazzjoni virali għal organi periferali, u (3) invażjoni tal-parti ċentrali. sistema nervuża (CNS) [13]. Biex tiġġieled l-invażjoni tal-WNV, l-ospitant tal-mammiferi jimmobilizza tliet linji ta 'difiża: il-ġilda u l-immunità intrinsika fil-fażi bikrija segwita mill-immunità adattiva (umorali u ċellulari) fi stadji aktar tard [13,14]. Iċ-ċitokini huma proteini ta 'sinjalazzjoni li huma espressi minn ħafna ċelloli mammiferi immuni u mhux immuni (Figura 1). L-induzzjoni u r-regolamentazzjoni tagħhom huma marbuta sewwa mar-replikazzjoni tal-WNV matul il-fażi bikrija tal-infezzjoni [15-20]. Filwaqt li huma involuti fit-tliet linji ta 'difiża kontra l-WNV, jikkontribwixxu wkoll għal ħsara fit-tessuti medjata mill-immunità fil-moħħ. Fost dawn iċ-ċitokini, interleukins (ILs), chemokines, u ligands superfamily tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur (TNFSF) huma atturi ewlenin fl-immunità kontra l-WNV, kif evidenzjat mill-profiling tat-traskriptome ta 'ċelluli u tessuti infettati bil-WNV bl-użu ta' mikroarrays tad-DNA jew sekwenzar tal-RNA [21]. Diversi reviżjonijiet tefgħu dawl fuq ir-rwol tagħhom f'infezzjonijiet flaviviral b'mod ġenerali [22-24] u f'mard flaviviral speċifiku, inkluż viruses dengue [25,26] u Zika [27]. Flaviviruses relatati mill-qrib iġibu profili ta' immunomodulazzjoni differenti fl-ospiti tagħhom [28–30] u jantagonizzaw b'mod differenzjat il-mogħdijiet antivirali [31]; madankollu, il-patoġenesi tal-WNV tidher li għandha aspetti uniċi meta mqabbla ma 'viruses newrotropiċi oħra [28,32], li se jiġu diskussi matul din ir-reviżjoni. Għalhekk, huwa importanti li jiġi indirizzat ir-rwol taċ-ċitokini fil-kuntest speċifiku tal-infezzjoni tal-WNV.

Figura 1. Miri ċellulari tal-virus West Nile u rispons korrispondenti taċ-ċitokini fil-mammiferi. L-illustrazzjoni nħolqot f'Biorender.com. Abbrevjazzjonijiet: BAFF: Fattur attivatur taċ-ċelluli B; FasL: Fas ligand; TNF- : fattur tan-nekrożi tat-tumur - , TRAIL: ligand li jinduċi l-apoptożi relatat mat-TNF.

Hemm evidenza dejjem tikber li r-rispons immuni ospitanti, immexxi minn ċitokini, għandu rwol ċentrali fil-patoġenesi tal-WNV u r-riżultat tal-marda. L-ewwel, id-dejta klinika tappoġġja li diversi profili taċ-ċitokini, skont is-sess [33], il-kundizzjoni tas-saħħa [34], u l-polimorfiżmi umani f’dawn il-ġeni li jikkodifikaw l-immunità [35–37] jikkorrelataw ma’ riżultati differenti tal-infezzjoni, u b’hekk jinċitaw l-użu. ta' bijomarkaturi relatati biex ibassru s-severità tal-marda tal-WNV f'ambjent kliniku [33]. It-tieni nett, l-użu ta 'ċitokini bħala agonisti jew l-imblukkar tal-effetti tagħhom permezz ta' mezzi farmaċewtiċi jew ġenetiċi f'mudelli murini wrew il-kapaċità tagħhom li jbiddlu kompletament il-fenotipi tal-mard assoċjati mal-WNV [16,38-49]. Għalhekk, fehim imtejjeb tal-parteċipazzjoni taċ-ċitokini fil-patoġenesi tal-WNV jista 'mhux biss jgħin jottimizza d-dijanjosi u l-pronjosi iżda wkoll jiggwida r-riċerka dwar strateġiji modulatorji immuni biex jikkuraw mard newroloġiku indott minn WNV. F'din ir-reviżjoni, aħna nġabru fil-qosor is-sejbiet minn studji kliniċi kif ukoll esperimenti mwettqa matul l-aħħar żewġ deċennji bl-użu ta 'mudelli ta' infezzjoni WNV in vitro u in vivo biex jirrikapitulaw ILs, chemokines, u ligandi TNFSF li jipparteċipaw fl-infezzjoni WNV, jindikaw dawk ta 'rilevanza magħrufa f' patoġenesi tal-WNV, u jidentifika kandidati li jeħtieġu aktar riċerka biex jiskopru l-pertinenza tagħhom bħala miri terapewtiċi.

Benefiċċji ta 'cistanche tubulosa-Antitumor

2. Interleukins (ILs) fl-infezzjoni WNV

ILs huma proteini li jimmodulaw it-tkabbir taċ-ċelluli, id-divrenzjar u l-attivazzjoni waqt ir-rispons antivirali [50]. WNV jinduċi r-rilaxx ta 'mill-inqas 22 ILs f'ospiti mammiferi (Tabella S1). Sal-lum, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22, u IL{{ 9}} ġew investigati direttament (Tabella 1), filwaqt li ftit informazzjoni hija disponibbli dwar l-ILs li fadal involuti fir-rispons immuni għall-infezzjoni WNV. Tabella 1. Sommarju ta 'interleukins, chemokines, riċetturi tal-chemokine, u ligands tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur ikkawżati wara infezzjoni tal-virus West Nile (WNV), li l-patoġenesi tagħhom ġiet studjata f'mudelli ta' ġrieden in vivo.

2.1. Interleukin-1 Familja

Bħalissa, 11-il ċitokin huma meqjusa bħala membri tal-familja IL-1: IL-1 , IL-1 , l-antagonist tar-riċettur IL{-1 [IL{-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, u IL-38 [113,114]. Fosthom, IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117], u IL{-33 [118] huma magħrufa li jiġu rilaxxati bi tweġiba għall-infezzjoni WNV.

IL-1 hija ċitokina infjammatorja estremament qawwija, attivata b'reazzjoni għal infezzjoni tal-WNV kemm in vitro kif ukoll in vivo, fil-periferija u fis-CNS (Tabella S1). Ir-rwol ta' IL-1 fl-infezzjoni tal-WNV ġie studjat prinċipalment permezz ta' mudelli murini defiċjenti fl-IL-1R1 u ma jistgħux jirrispondu għal IL-1, IL{-1, jew IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. Is-sinjalar IL-1R1 ta protezzjoni lill-ġrieden kontra l-mard u l-mortalità tal-WNV [16]. Matul l-enċefalite bikrija tal-WNV, IL-1R1 ikkontrolla r-replikazzjoni virali u l-apoptożi sussegwenti fin-newroni [16,115]. Barra minn hekk, IL-1 ikkontrolla l-infiltrazzjoni tal-lewkoċiti kif ukoll ir-rispons taċ-ċelluli T fis-CNS [54,66,115] u rażżan l-infjammazzjoni billi rregola ċitokini pro-infjammatorji, bħal TNF- u IL-6 [16] u kimokini, bħal CCL2 u CCL5 [16,51,54]. Injezzjoni intrakranjali ta' WNV fi ġrieden C57BL/6 tat-tip selvaġġ wasslet għal riżultati paradossali dwar l-effett dirett ta' IL-1 fuq ir-replikazzjoni virali fil-moħħ. Filwaqt li IL-1 ma kellux impatt dirett fuq ir-replikazzjoni virali fi ħdan is-CNS f'xi studji [51,53,115], IL-1 instab li jimmedja r-restrizzjoni tal-virus intrinsiku tas-CNS fi studju ieħor [16]. Id-differenzi bejn dawn l-istudji minkejja l-użu tal-istess mudell ta 'infezzjoni jistgħu jiġu parzjalment spjegati mid-differenzi fir-razez virali użati biex jinfettaw il-ġrieden. Il-mudelli u r-rwoli ta' espressjoni taċ-ċitokini IL-1 pro-infjammatorji u IL-1ra anti-infjammatorji matul l-infezzjoni WNV għadhom mhumiex ċari. Fis-serum tal-bniedem, l-espressjoni ta' IL-1ra kienet varjabbli f'donaturi presintomatiċi u asintomatiċi infettati bil-WNV [29], iżda saħħet matul infezzjoni akuta minn WNV [16,34]. Filwaqt li l-ebda studju tal-bniedem għadu ma rrapporta regolamentazzjoni tal-IL-1 waqt l-infezzjoni naturali tal-WNV, il-modulazzjoni tal-IL{-1 waqt l-infezzjoni tal-WNV tvarja bejn studji li jużaw mudelli sperimentali (Tabella S1). IL-1 huwa attur ewlieni fil-patoġenesi tal-WNV bikrija, akuta u severa. Tabilħaqq, IL-1 huwa wieħed mill-aktar ċitokini bikrija misjuba wara gidma tan-nemus infettata f'mudelli murini [22,62,119]. Barra minn hekk, din iċ-ċellula dendritika epidermali medjata minn ċitokini (DC) u ċ-ċellula Langerhans migrazzjoni mill-epidermide għal-lymph nodes lokali tad-drenaġġ [22,62,119]. Fl-imħuħ tal-ġrieden, IL-1 kien rilaxxat matul il-fażi akuta, prinċipalment minn makrofaġi infiltranti/residenti [54,63], u saħansitra aktar tard waqt l-irkupru, prinċipalment minn astroċiti [63]. L-evidenza attwali turi li IL-1 għandu rwol doppju waqt il-mard indott mill-WNV, huwa protettiv matul il-fażi akuta, u jmexxi s-sekwla newroloġika fit-tul. Il-ġrieden huma defiċjenti kemm fis-sinjalar IL-1 kif ukoll f'proteina qisha speck assoċjata mal-Apoptożi li fiha dominju ta' reklutaġġ ta' caspase C-terminal (ASC), li jinduċi attivazzjoni in-inflammasome dipendenti fuq caspase-1- u IL{{76} } produzzjoni, instabu li jżidu t-titers virali tal-WNV u s-severità tal-marda speċifikament fis-CNS [16,51]. Barra minn hekk, f'bnedmin bi storja ta' infezzjoni WNV bla sintomi jew severa, tnaqqis fl-induzzjoni ta' IL-1 fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali u l-makrofaġi tagħhom kien karatteristika ta' mard sever [94]. F'donaturi tad-demm li rriżultaw pożittivi għal WNV RNA wara screening tad-demm ta' rutina, IL-1 kien regolat 'il fuq fil-plażma għal sitt xhur wara d-donazzjoni tad-demm inizjali tagħhom u kkorrelata inversament ma' tagħbijiet ta' WNV RNA [16]. Fil-ġrieden, tali espressjoni żejda sostnuta ta' IL-1, indotta speċifikament mill-qsim tal-infjammasomi tal-proteini 3 li fihom riċettur-pirina bħal NOD (NLRP3) fl-astroċiti wara l-perjodu ta' rkupru tal-enċefalite WNV [16,22,63,119], irriżulta f'tagħlim spazjali difettuż u rkupru sinaptiku [53,63]. Għalhekk, attivazzjoni mhux xierqa tal-inflammasome NLRP3 u sekrezzjoni ta' IL-1 fil-moħħ bħalissa huma kkunsidrati bħala mekkaniżmu plawżibbli għall-iżvilupp ta' sequela newroloġika fit-tul wara infezzjoni WNV [120]. IL-18 hija wkoll ċitokina pro-infjammatorja prodotta wara l-attivazzjoni tal-infjammasomi [121,122]. L-infezzjoni tal-WNV ta' DCs derivati ​​minn monoċiti primarji umani jew linja taċ-ċelluli tan-newroblastoma umana trasformata (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) ma żiedetx il-produzzjoni ta' IL-18 [52,117]. Madankollu, IL-18 kien regolat 'il fuq fit-tessuti tal-milsa u tal-pulmun ta' ġrieden infettati bil-WNV [76]. IL-18 huwa ssuġġerit biex ikompli l-immunopatoġenesi tad-DENV [123], iżda għadhom ma saru l-ebda investigazzjonijiet biex dan jiġi ttestjat waqt l-infezzjoni WNV. Membru ieħor tal-familja IL-1, IL-33, ġie regolat 'il fuq fil-makrofaġi tal-milsa ta' ġrieden infettati bil-WNV [118]. Is-sinjalar IL-33 permezz tar-riċettur ST2 jista’ jwassal għal reazzjonijiet pro-infjammatorji u anti-infjammatorji [124,125]. Ġeneralment, f'infezzjonijiet virali, IL-33 jitqies bħala aġent protettiv billi jsaħħaħ ir-rispons taċ-ċelluli CD8+ T [126] u jattenwa l-enċefalite virali billi jirregola l-espressjoni ta' iNOS fis-CNS [127].

Għalhekk, b'dan il-fehim, il-promozzjoni tal-attività jew il-produzzjoni ta 'din iċ-ċitokina waqt l-infezzjoni tal-WNV tista' tippreżenta vantaġġi terapewtiċi. Hemm bżonn ta' aktar xogħol biex jiġu investigati l-funzjonijiet ta' din iċ-ċitokina fil-kuntest ta' infezzjoni bil-WNV.

Superman ħwawar cistanche—Anti-infjammatorji

2.2. Interleukin 6 Familja

IL-6 hija ċitokina plejotropika involuta f'ħafna proċessi bijoloġiċi, inklużi risponsi immuni, ematopoiesis, metaboliżmu tal-għadam, u żvilupp embrijoniku [128]. Hija waħda miċ-ċitokini l-aktar importanti waqt l-infezzjoni virali [129], u studji li jużaw mudelli sperimentali differenti jiddeskrivu bidliet IL-6 waqt infezzjoni WNV (Tabella S1). Studji taċ-ċitokini umani wara infezzjoni WNV jissuġġerixxu ħafna rwol importanti għal IL-6. Infezzjoni akuta fil-bnedmin tista' twassal għal sintesi għolja ta' IL-6 fis-CSF [130] u fis-serum [130,131] ta' pazjenti b'deni WNV u mard newroinvażiv tal-WNV. Barra minn hekk, fi studju ieħor, il-livelli ta' IL-6 fis-serum kienu aktar baxxi f'individwi viremiċi b'saħħithom meta mqabbla ma' individwi mhux infettati qabel u wara serokonverżjoni IgM [124]. IL-6 espressjoni fit-tul ġiet irrappurtata fis-serum ta' individwi li jesperjenzaw għeja severa fit-tul wara infezzjoni sintomatika tal-WNV [132]; madankollu, għadhom ma saru l-ebda studji biex jappoġġaw ir-relazzjoni kawżali bejn il-livelli ta' IL-6 u s-severità tal-mard assoċjat mal-WNV fil-bnedmin. Studju wieħed in vivo investiga l-involviment ta' IL-6 fl-infezzjoni tal-WNV [67] u ddeskriva li, meta ġew infettati bil-WNV, ġrieden defiċjenti IL-6-urew rati ta' mortalità simili bħal ġrieden tat-tip selvaġġ [67] . Hemm bżonn ta' aktar ħidma biex jiġi ċċarat jekk dan huwiex dovut għal rwol minuri ta' din iċ-ċitokina fl-infezzjoni tal-WNV jew għall-kundizzjonijiet sperimentali speċifiċi użati f'dan l-istudju

2.3. Interleukin 17 Familja

Bħalissa, 6 ċitokini infjammatorji jirrappreżentaw il-familja IL-17, jiġifieri IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E, u IL-17F [133]. Fost dawn, IL-17A, ċitokina pro-infjammatorja, hija rregolata 'l fuq in vitro [43] u in vivo [43,76,85] wara infezzjoni WNV (Tabella S1). Fil-bnedmin, fin-nuqqas ta' sintomi, instabu livelli miżjuda ta' IL-17 f'individwi infettati bil-WNV meta mqabbla ma' livelli minn donaturi tad-demm mhux infettati [29]. Għall-kuntrarju, livelli baxxi ħafna tas-serum ta' IL-17A, kif ukoll in-nuqqas sħiħ ta' espressjoni ta' IL{-17A fis-CSF [130], instabu kemm f'pazjenti bid-deni kif ukoll f'pazjenti newroinvażivi. F'erba' pazjenti seroloġikament ikkonfermati b'WNV b'sintomi persistenti ta' wara l-infezzjoni, ma setgħet tinstab l-ebda żieda fl-IL-17 [125]. Dawn is-sejbiet, li jissuġġerixxu rabta bejn l-espressjoni ta' IL-17A u riżultat favorevoli ta' infezzjoni umana bil-WNV, huma appoġġjati minn studju wieħed in vivo fil-ġrieden, fejn sabu li IL-17A ffaċilitat it-tneħħija tal-WNV billi jinduċu espressjoni ta' ġeni medjaturi ċitotossiċi u promozzjoni taċ-ċitotossiċità taċ-ċelluli CD8+ T [43].

2.4. Interleukin 12 Familja

Il-familja IL-12 tinkludi erba' membri: IL-12, IL-23, IL-27, u IL-35 [134], fosthom IL{{6 }} u IL-23 huma regolati 'l fuq in vivo wara infezzjoni WNV (Tabella S1). IL-12 huwa magħmul minn żewġ subunitajiet marbuta b'mod kovalenti, p40 u p35, li jiffurmaw meta kkombinati mal-IL-12p70 bijoattiva [134]. IL-23 jinkludi wkoll żewġ subunitajiet, p19 u p40, u din tal-aħħar hija kondiviża ma' IL-12 [134]. Bħalissa, l-ebda studju fuq il-bniedem ma enfasizza bidliet fil-IL-23 wara infezzjoni bil-WNV, iżda IL-12 kien irrappurtat li kien espress ħafna f'donaturi tad-demm infettati bil-WNV presentomatiċi u bla sintomi [29] u mhux mibdul f'infettati sintomatiċi bil-WNV. donaturi tad-demm matul il-fażi bikrija tal-infezzjoni [34]. Analiżi taċ-ċitokini f'individwi infettati bil-WNV ikkonfermaw li IL-12p70 jista' jiġi espress żżejjed fis-serum għal xhur [132] u anke snin [135] wara l-infezzjoni. Ġrieden defiċjenti f'subunitajiet individwali ta' IL-12 (p35) IL-23 (p19) jew is-subunità p40 kondiviża ntużaw biex jiddeterminaw ir-rwol speċifiku ta' kull ċitokin. Annimali defiċjenti f'IL-12p40 jew IL-23p19, iżda mhux IL{-12p35, kienu naqsu l-lewkocyte homing għall-imħuħ u żdiedu l-mortalità, li jappoġġjaw l-importanza tal-IL-23 fl-infiltrazzjoni protettiva taċ-ċelluli immuni u homing matul il-fażi akuta ta 'infezzjoni [82].

Aktar riċerka hija ġġustifikata biex titfa' dawl fuq il-parteċipazzjoni ta 'dawn iċ-ċitokini matul il-fażi ta' rkupru mill-infezzjoni WNV.

2.5. Interleukin 10 Familja

Il-familja IL-10 taċ-ċitokini fiha IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28, u IL-29 [114], fosthom l-espressjoni ta' IL{-10 u IL{-22 huma regolati 'l fuq f'mudelli ta' infezzjoni WNV (Tabella S1). Livelli miżjuda ta' IL-10 ġew skoperti fil-plażma ta' donaturi tad-demm akuti, viremiċi [124], bla sintomi dijanjostikati b'WNV [29]. Madankollu, ma nstabet l-ebda differenza sinifikanti fl-IL-10 fis-serum [130,131] u CSF [130] kampjuni minn pazjenti b'deni WNV u mard newroinvażiv WNV [130]. L-imblokk ġenetiku jew farmakoloġiku tas-sinjalar tal-IL-10 għen biex tiżdied is-sopravivenza wara sfida letali tal-WNV fil-ġrieden [79], u studji addizzjonali jikkorroboraw rwol patoġeniku tal-IL-10 f'infezzjoni akuta tal-WNV. L-ewwel, sensitizzazzjoni preċedenti għal proteini tal-bżieq mogħtija minn gdim multipli ta' A. aegypti irriżulta f'żieda fl-espressjoni ta' IL-10 assoċjata ma' marda aggravata [136]. It-tieni, fi ġrieden infettati b'razza WNV derivata mill-ħamster, produzzjoni mnaqqsa ta' IL-10 kienet korrelata ma' frekwenza aktar baxxa ta' persistenza tal-virus fil-milsa meta mqabbla ma' dik ta' ġrieden infettati WNV NY99-[78]. L-uniku studju li jinvestiga IL-22 iddeskriva effett minimu fil-periferija, iżda ġrieden defiċjenti fl-IL-22 kienu aktar reżistenti għall-infezzjoni letali tal-WNV, u IL-22 ippromwoviet id-dħul bikri tal-virus -il-ġarr tan-newtrofili fis-CNS billi jirregola l-kimotassi (prinċipalment permezz tas-sinjalar Cxcr2) fil-barriera tad-demm u l-moħħ (BBB) ​​[42].

3. Chemokines fl-infezzjoni WNV

Il-kimokini huma ċitokini kimotattiċi li jingħaqdu ma' riċetturi akkoppjati mal-proteini G biex jidderieġu l-moviment taċ-ċelluli waqt l-omeostasi u l-infjammazzjoni [114]. Dawn il-proteini huma maqsuma f'erba 'sottofamilji: C chemokine, CC chemokine, CXC chemokine, u CX3C chemokine, ibbażati fuq in-numru u l-ippożizzjonar tar-residwi kkonservati taċ-ċisteina N-terminal [114]. Bidliet fl-espressjoni tal-kimokini u r-riċetturi tagħhom ġew osservati b'reazzjoni għall-infezzjoni tal-WNV f'mudelli tal-mammiferi (Tabella S2). Studji li jiffokaw fuq riċetturi tal-chemokines, inklużi Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4, u Cx3cr1 f'mudelli infettati bil-WNV għenu biex jiddefinixxu l-importanza tal-chemokines b'mod speċifiku għall-ħin u l-organi (Tabella 1). Madankollu, kull wieħed minn dawn ir-riċetturi jista 'jkun marbut ma' diversi chemokines, u ftit rapporti dwar il-parteċipazzjoni ta 'chemokines fl-infezzjoni WNV jeżistu sal-lum, inklużi CCL2, CCL7, u CXCL10 (Tabella 1). Għalhekk, l-importanza preċiża ta 'chemokines individwali waqt l-infezzjoni WNV titlob riċerka addizzjonali.

3.1. CC Chemokines

3.1.1. CCL2, CCL7 u CCL12 (Agonisti Ccr2)

Ccr2 u l-ligandi tiegħu għandhom rwoli importanti fil-mobilizzazzjoni tal-monoċiti taħt kundizzjonijiet infjammatorji [137], u jistgħu jiġu indotti wara infezzjonijiet sperimentali tal-WNV (Tabella S2). Ccr2 agonist CCL2 huwa espress ħafna waqt infezzjonijiet tal-WNV tal-bniedem. L-espressjoni tal-ġene CCL2 hija regolata 'l fuq fit-tessuti tal-moħħ ta' pazjenti li jċedu għall-enċefalomielite WNV [56]. Għaldaqstant, il-produzzjoni ta 'CCL2 kienet elevata b'mod sinifikanti fis-serum ta' pazjenti infettati bil-WNV [124], b'donaturi tad-demm maskili li għandhom livelli ogħla ta 'CCL2 minn donaturi tad-demm nisa fil-fażi ta' wara l-IgM [33]. Barra minn hekk, l-elevazzjoni ta 'CCL2 fil-fażi ta' serokonverżjoni ta 'wara l-IgM kienet assoċjata ma' riżultati mtejba tas-sintomi wara infezzjoni WNV [33,34]. Matul l-infezzjoni WNV, l-attivazzjoni ta 'Ccr2 indotta mono ċitożi dipendenti fuq CCL2 u CCL7, iżda mhux CCL12, u pproteġiet ġrieden minn sfida letali prinċipalment billi tirregola l-livelli ta' monoċiti fid-demm [44]. CCL2-medjat il-migrazzjoni tal-monoċiti lejn id-dermis infettati u l-lymph node li drain, kif ukoll ir-ritorn tagħhom mid-demm għall-mudullun u d-divrenzjar tagħhom f'DCs matul il-fażi bikrija fil-ġrieden infettati bil-WNV [89]. CCL2 medja wkoll l-akkumulazzjoni ta 'monoċiti infjammatorji fil-moħħ, u d-differenzazzjoni tagħhom għal mikroglia naqqset is-sopravivenza, u b'hekk kellha rwol patoġeniku fl-enċefalite WNV [90]. Madankollu, fi studju ieħor li juża mudelli murini, CCL2 kien biss parzjalment involut fir-reklutaġġ tal-monoċiti u ma kellux rwol ċentrali fis-sopravivenza wara sfida letali [45]. B'kuntrast, id-defiċjenza ta' CCL7 irriżulta f'żieda fil-piż virali fil-moħħ, mortalità mtejba, u migrazzjoni mdewma ta' newtrofili u ċelluli CD8+ T fis-CNS [45]. CCL7 naqas b'mod sinifikanti fil-bnedmin b'riżultat agħar meta mqabbel ma 'dawk b'riżultat aħjar fil-fażi ta' wara l-IgM [34]. Filwaqt li r-rwol ta 'CCL2 fil-patoġenesi tal-WNV għadu mhux solvut, CCL7 jidher li għandu effetti favorevoli, li jtejjeb ir-riżultat tal-infezzjoni tal-WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4, u CCL5 (Agonisti Ccr5)

CCR5 u l-interazzjoni tiegħu mal-ligandi tal-kimokini jimmedjaw l-attività kimotattika fil-lewkoċiti u huma involuti fl-ematopoiesis u r-rispons immuni [138]. Il-kimokini CCL3, 4 u 5 li jorbtu mar-riċettur tal-chemokine Ccr5 ma setgħux jiġu skoperti fis-serum tal-bniedem matul il-fażijiet bikrija u tard tal-infezzjoni [34,124] iżda ġew indotti bil-qawwa fis-CNS tal-ġrieden wara infezzjoni sperimentali b'WNV (Tabella S2). Fil-bnedmin, id-defiċjenza ta 'Ccr5 ma ppredisponix għal infezzjoni WNV, iżda ladarba jkunu infettati, il-pazjenti jistgħu jkunu partikolarment suxxettibbli li jippreżentaw manifestazzjonijiet kliniċi bikrija u tard jekk il-funzjoni Ccr5 tagħhom kienet nieqsa jew imblukkata [35,36,139]. F'konformità ma 'dawn is-sejbiet, studji fil-ġrieden jiddeskrivu li d-defiċjenza ta' Ccr5 wasslet għal żieda fil-mard sintomatiku u mortalità wara infezzjoni taħt il-ġilda b'WNV, għalkemm Ccr5 ma kienx meħtieġ għal immunità medjata minn ċelluli fil-periferija [32,93]. Ġrieden Ccr5-/- infettati bil-WNV kellhom kapaċità mnaqqsa b'mod sinifikanti biex jirreklutaw ċelluli mononukleari antivirali speċifikament fil-moħħ infettat bil-WNV tagħhom, żieda fil-permeabilità BBB, u livelli elevati ta 'ligandi Ccr5 [32,93]. Ir-rwoli individwali tal-ligands Ccr5 għadhom mhux ċari, peress li l-ebda mudelli in vivo ma ġew applikati biex jindirizzaw il-kontribut tagħhom għall-patoġenesi tal-WNV. Studju wieħed in vitro iddeskriva li l-induzzjoni ta 'CCL5 bi tweġiba għall-infezzjoni WNV ma kinitx biżżejjed biex tippromwovi t-trasmigrazzjoni tal-lewkoċiti tul is-saff endoteljali f'mudell tal-BBB li fih kemm ċelluli endoteljali kif ukoll astroċiti [140].

3.1.3. CCL19 u CCL21 (Agonisti Ccr7)

L-interazzjonijiet bejn Ccr7 u l-ligandi konnessi tiegħu huma involuti fl-induzzjoni ta 'risponsi infjammatorji u taċ-ċelluli T [141]. L-infezzjoni tal-WNV f'mudelli murini tappoġġja li Ccr7 u l-ligandi CCL19 u CCL21 jistgħu jiġu rregolati fil-livelli tal-ġeni [64,76,110] u jikkontribwixxu għar-reżistenza tal-ospiti kontra WNV. Ir-riċettur tal-chemokine Ccr7 kien essenzjali għas-sopravivenza wara sfida letali tal-WNV fil-ġrieden [46]. Barra minn hekk, Ccr7 kien meħtieġ għall-infiltrazzjoni taċ-ċelloli majelojdi fil-lymph nodes u llimita d-dħul tagħhom fil-moħħ, jassisti fit-tneħħija virali u jnaqqas l-effetti patoloġiċi ta 'produzzjoni eċċessiva ta' ċitokini [46].

3.2. Chemokines CXC

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Agonisti Cxcr2)

Cxcr2 għandu rwol mhux redundant fil-medjazzjoni tat-traffikar tan-newtrofili, li huma ssuġġeriti bħala trasportatur tal-WNV fid-demm [49]. Ġrieden defiċjenti f'Cxcr2 kellhom rata ta 'mortalità simili bħall-ġrieden tat-tip selvaġġ, għalkemm il-ħin tagħhom għall-mewt ġie ttardjat [49]. Cxcr2 jeħel ma' CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7, u CXCL8 [114], li huma kollha modulati minn infezzjoni WNV (Tabella S2). CXCL8 huwa regolat 'il fuq f'kulturi umani primarji infettati bil-WNV [88] u linji taċ-ċelluli [18,52,57,75,88,98] kif ukoll kampjuni tal-moħħ u tas-sinsla tad-dahar minn xadini Rhesus infettati b'mod sperimentali (Macaca mulatta) [77]. Ġeni assoċjati mal-produzzjoni u r-regolazzjoni 'l fuq ta' CXCL8 ġew indotti fil-fniek bojod ta 'New Zealand (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 jinstab ukoll f'livelli għoljin f'individwi infettati bil-WNV [131,135]. Barra minn hekk, pazjenti b'sintomi aktar severi matul il-fażi bikrija ta 'infezzjoni kellhom espressjoni CXCL8 ogħla b'mod sinifikanti fis-serum tagħhom meta mqabbla ma' kontrolli negattivi għall-WNV [34]. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu rwol importanti ta 'din iċ-ċitokina fil-patoġenesi ta' infezzjonijiet naturali fil-bnedmin. Madankollu, sal-lum, l-ebda studju in vivo ma investiga din l-osservazzjoni. Dan jista 'jiġi spjegat min-nuqqas ta' omologi CXCL8 veri fil-ġrieden [142], li bħalissa huma l-aktar mudelli ta 'annimali użati biex tistudja l-patoġenesi tal-WNV.

L-użu ta' mudelli ta' infezzjoni WNV alternattivi li għandhom ġene ortholog CXCL8, bħal fniek [70,143–146] u primati mhux umani, [77,147] se jkun meħtieġ biex tiġi evitata din il-kwistjoni.

X'tagħmel cistanche—Anti-infjammatorji

3.2.2. CXCL9 u CXCL10 (Ligandi Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 xhur) wara infezzjoni sintomatika minn WNV [132]. Għalhekk, it-tranżizzjoni ta 'CXCL10 minn rispons immuni protettiv għal dawk ta' ħsara teħtieġ aktar riċerka bħala mira terapewtika possibbli.

3.2.3. CXCL12 (Ligand Cxcr4)

Cxcr4 huwa l-aktar riċettur tal-chemokine espress b'mod wiesa 'u huwa involut fil-migrazzjoni taċ-ċelluli, l-ematopoiesi u l-homing taċ-ċelluli [148]. Bidliet fl-espressjoni ta 'Cxcr4 u l-ligandi kanoniċi tiegħu CXCL12 jistgħu jiġu indotti wara infezzjoni sperimentali tal-WNV (Tabella S2), filwaqt li l-mudelli ta' espressjoni tagħhom f'pazjenti infettati bil-WNV għadhom mhux ċari. L-evidenza attwali minn infezzjonijiet sperimentali tissuġġerixxi li CXCL12 jiffavorixxi n-newrospatoġenesi tal-WNV. L-espressjoni CXCL12, li kienet medjata minn IL-1 fil-mikrovaskulatura tas-CNS [54], irristrinġi d-dħul taċ-ċelluli T fil-BBB u pprevenut liċ-ċelluli T CD8+ speċifiċi għall-virus milli jneħħu l-WNV fi ħdan il-parenkima tas-CNS, li jirriżulta f'mortalità msaħħa f'mudell murin ta 'infezzjoni [100].

Cistanche deserticola-Anti-infjammatorji

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche

【Staqsi għal aktar】Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. Chemokines CX3C

Chemokine CX3CL1 u r-riċettur tiegħu CX3CR1 jistgħu jeżerċitaw reazzjonijiet pro-infjammatorji jew anti-infjammatorji [149]. Il-ġeni tal-kodifikazzjoni tagħhom ġew regolati 'l fuq in vivo wara infezzjoni WNV fil-ġrieden B6129PF2 u C57BL6/J [32] u xadini Rhesus [77] (Tabella S2). Investigazzjoni f'mudell murini ma appoġġjatx li jkollhom rwol li jgħin fis-sopravivenza kontra l-infezzjoni WNV [32].

4. Ligandi tas-Superfamilja tal-Fattur tan-Necrosis tat-Tumur

L-interazzjonijiet bejn il-ligandi TNFSF u r-riċetturi konnessi tagħhom jikkontrollaw is-sopravivenza, il-proliferazzjoni, id-divrenzjar, u l-funzjonijiet taċ-ċelloli immuni [111]. Fost il-ligands TNFSF, TNF- [72,99,103-105], Fas ligand (FasL) [39,76,110], ligand li jinduċi l-apoptosi relatat mat-TNF (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111] fattur attivatur taċ-ċelluli B (BAFF) [112], induttur dgħajjef tal-apoptożi relatat mat-TNF (TWEAK) [85], OX40L [117], u l-membru tas-superfamilja tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur 14 (LIGHT) [76,150] huma implikati fil-patoġenesi tal-WNV (Tabella S3).

4.1. Fattur tan-Nekrożi tat-Tumur

TNF-, ċitokina li għandha proprjetajiet pro- u anti-infjammatorji [151], għandha mudelli ta' espressjoni inkonsistenti wara infezzjoni tal-WNV fil-bnedmin. L-analiżi tas-sera tal-bniedem waqt id-deni WNV u l-mard newroinvażiv tal-WNV ma wriet l-ebda bidla li tista’ tinkixef fl-espressjoni tat-TNF [131], iżda oħrajn jiddeskrivu r-regolazzjoni sinifikanti tat-TNF f’pazjenti infettati bil-WNV matul il-fażi akuta [124,130] u anke ħafna wara li l-virus kien preżumibbilment ġiet imneħħija mis-sistema immuni [125]. TNF- kien ogħla b'mod sinifikanti f'individwi bi storja ta 'infezzjoni WNV u żvilupp sussegwenti ta' mard kroniku tal-kliewi meta mqabbel ma 'individwi b'saħħithom [135]. Skont l-aħħar rapporti umani, kważi l-istudji kollha li jużaw mudelli sperimentali jiddeskrivu żieda fit-TNF- waqt l-infezzjoni tal-WNV (Tabella S3). Studji li jinvestigaw l-importanza ta 'TNF- fil-patoġenesi ta' infezzjoni bil-WNV jindikaw li din iċ-ċitokina għandha rwol limitat fil-kontroll tal-infezzjoni tal-WNV f'organi periferali [38,104], mingħajr ebda kunsens dwar il-kaskata tas-sinjalar u l-kontribut għall-kontroll tal-WNV fis-CNS (Tabella S3). ). Pereżempju, is-sinjalar tat-TNF-riċettur 1 (TNF-R1) kien issuġġerit 'l isfel minn Toll-like receptor (TLR)-3, peress li defiċjenza ta' TLR3 wasslet għal indeboliment fil-produzzjoni ta' TNF waqt l-infezzjoni tal-WNV fil-mikroglia [67], iżda l- l-istess osservazzjoni ma seħħitx f'DCs derivati ​​mill-mudullun [152]. Billi fi studju wieħed, ġrieden defiċjenti f'TNF-R1 kellhom rata ta 'mortalità akbar b'mod sinifikanti minn dik fil-ġrieden tat-tip selvaġġ wara l-isfida tal-WNV [104], il-fenomenu oppost ġie osservat fi studju ieħor bl-użu tal-istess mudell [67]. L-ewwel studju ssuġġerixxa li l-interazzjoni ta’ TNF ma’ TNF-R1 ipproteġiet ġrieden kontra l-infezzjoni WNV billi tirregola l-migrazzjoni ta’ ċelluli infjammatorji fil-moħħ waqt infezzjoni akuta [104], filwaqt li tal-aħħar issuġġerixxa li TNF jista’ jkun responsabbli għan-newroinvażjoni bikrija tal-WNV minħabba l- żieda fil-permeabilità tal-BBB [67]. L-immunizzazzjoni tal-ġrieden b'komponenti tal-glandola tal-bżieq wasslet għal produzzjoni bikrija ta 'infezzjoni WNV wara TNF, li allinjat ma' dewmien fl-infezzjoni tas-CNS u tittri tal-moħħ tal-WNV aktar baxxi b'mod sinifikanti meta mqabbla ma 'ġrieden immunizzati finta [153], li jissuġġerixxi rwol protettiv waqt l-enċefalite tal-WNV. Madankollu, studju ieħor iddeskriva livelli ogħla ta 'TNF- li kkorroboraw patoġeniċità akbar ta' varjanti newroinvażivi tal-WNV meta mqabbla ma 'varjanti mhux newroinvażivi fil-ġrieden, [73] u TNF- kien involut fin-newrotossiċità indotta minn WNV [52]. Riċerka addizzjonali hija meħtieġa

4.2. TRAIL u FasL

TRAIL u FasL jattivaw l-apoptożi permezz tar-riċetturi tal-mewt tal-wiċċ taċ-ċelluli [111]. Dawn iċ-ċitokini huma regolati 'l fuq fuq il-livelli tal-ġeni bl-użu ta' mudelli in vivo, inklużi ġrieden (Tabella S3). F'mudelli tal-ġrieden, TRAIL jikkontribwixxi għar-riżoluzzjoni tal-mard [38], filwaqt li r-rwol ta 'FasL jibqa' elużiv [28,39]. Fil-ġrieden, id-defiċjenza ġenetika ta' TRAIL żiedet is-suxxettibilità għall-isfida letali tal-WNV, u ċ-ċelluli CD8+ T iltaqgħu ma' diffikultà biex ineħħu WNV min-newroni [38]. Espressjoni ta' Fas indotta minn WNV fin-newroni, FasL funzjonali kien meħtieġ biex jipproteġi ġrieden C57BL/6 defiċjenti ta' IFN minn infezzjoni WNV letali, u ċ-ċelluli CD8+ T utilizzaw FasL biex jirrestrinġu l-infezzjoni WNV fin-newroni [39]. Madankollu, studju ieħor li uża l-istess ġrieden defiċjenti jew f'Fas jew FasL ma sabx differenzi fil-mortalità jew fil-piż virali fil-moħħ [28]. Riżultati inkonsistenti minn dawn l-istudji jistgħu jiġu attribwiti għad-differenzi fir-razez virali (razza WNV 3000.0259 [39] kontra r-razza WNV Sarafend [28]) kif ukoll ir-rotta tal-infezzjoni tal-annimali (footpad [39] versus rotta ġol-vini [28]) .

4.3. CD40L

CD40L huwa modulatur ta 'firxa wiesgħa ta' risponsi immuni umorali u ċellulari [111] u huwa regolat minn infezzjoni WNV fil-moħħ tal-ġurdien [64]. Fil-ġrieden, interazzjonijiet CD40-CD40L kienu meħtieġa għall-protezzjoni mill-isfida letali tal-WNV, produzzjoni effiċjenti tal-antikorpi minn ċelluli B, u migrazzjoni taċ-ċelluli T madwar il-BBB [40]. Filwaqt li hemm evidenza li tissuġġerixxi rwol għal CD40L fl-infezzjoni tal-WNV, hija meħtieġa aktar riċerka.

4.4. BAFF

BAFF huwa meħtieġ għas-sopravivenza taċ-ċelluli B periferali u l-omeostażi u huwa regolat 'il fuq fin-newtrofili tal-ġrieden u d-DCs wara l-isfida tal-WNV [112]. Is-sinjalar BAFF kien essenzjali għas-sopravivenza kontra l-infezzjoni letali tal-WNV fil-ġrieden [41]. BAFF minn DCs, mhux newtrofili, għen biex isostni jew jippromwovi risponsi umorali taċ-ċelluli B għal WNV peress li r-risponsi ta 'antikorpi speċifiċi għal WNV naqsu fil-ġrieden li ma kellhomx espressjoni BAFF fuq DCs [112]. Barra minn hekk, ġrieden defiċjenti tar-riċettur BAFF kienu suxxettibbli għall-infezzjoni WNV iżda setgħu jiżviluppaw immunità protettiva sostnuta meta ttrattati b'serum immuni minn ġurdien tat-tip selvaġġ b'antikorpi għall-WNV [41].

sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche

5. Konklużjonijiet

Il-karatterizzazzjoni taċ-ċitokini tirrappreżenta avvanz kbir fil-fehim tagħna tar-regolamentazzjoni ġenerali tar-risponsi immuni mmexxija mill-WNV. Is-sinjalar taċ-ċitokini ta' IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L, u BAFF jipproteġi kontra infezzjoni akuta tal-WNV fil-ġrieden; IL-10 u IL-22 jgħinu fil-patoġeniċità tal-WNV; IL-6 u IL-12 ma kellhom l-ebda effett apparenti waqt l-infezzjoni; u r-rwoli CCL2, TNF-, u FasL jibqgħu elużivi. Id-determinazzjoni tal-funzjoni eżatta ta 'ċitokin partikolari tista' tkun ta 'sfida u jenfasizza l-messaġġi l-aktar importanti minn din ir-reviżjoni: L-ewwel, il-kuntest bijoloġiku, bħas-sors ċellulari, il-mira, il-fażi tar-rispons immuni, u l-preżenza jew in-nuqqas ta' ċitokini jinfluwenzaw il-mudell tal-espressjoni u l-funzjoni tagħhom. Kundizzjonijiet sperimentali, li jvarjaw bejn l-istudji, bħal razez jew passaġġi virali, tekniki ta 'investigazzjoni fil-laboratorju, u punti ta' żmien tal-ħsad tal-kampjuni, jistgħu wkoll jispjegaw riżultati inkonsistenti, xi kultant paradossali fir-rigward tar-rwoli taċ-ċitokini waqt l-infezzjoni WNV. It-tieni, ir-riżultati ta 'infezzjoni WNV jiddependu mhux biss fuq it-tneħħija virali iżda wkoll fuq il-firxa tar-rispons infjammatorju mmexxi minn ċitokini. L-infezzjonijiet tal-WNV fil-bnedmin u l-annimali tal-laboratorju jipprovdu evidenza li ċ-ċitokini pro-infjammatorji, bħal IL-1, TNF- , IL-12p70, CXCL10, u IL-6, jistgħu jkunu kronikament elevati wara WNV jitneħħa. Dan jindika li trattament effettiv kontra l-mard newroinvażiv tal-WNV għandu jinkludi mediċini anti-infjammatorji biex jikkura r-rispons infjammatorju aggravat matul il-fażi akuta u biex jipprevjeni konsegwenzi newroloġiċi fit-tul, peress li dawn iċ-ċitokini huma marbuta ma’ korriment newronali f’diversi mard newrodeġenerattiv [154] . Studji futuri huma kritiċi biex wieħed jifhem kif ir-regolamentazzjoni ta 'dawn iċ-ċitokini tista' ttejjeb il-kors tal-mard. Dan jista 'jsir billi jiġu studjati mediċini eżistenti jew molekuli żgħar kontra ċ-ċitokini msemmija hawn fuq, kif ukoll l-iżvilupp ta' terapewtiċi ġodda li jinterferixxu ma 'dawn il-mogħdijiet taċ-ċitokini. Fl-aħħarnett, din ir-reviżjoni tenfasizza l-ħtieġa għal riċerka addizzjonali f'dawn iċ-ċitokini, meta titqies l-importanza bijoloġika li jżommu, li tgħin biex jiġu identifikati miri terapewtiċi immunomodulatorji kontra l-mard newroinvażiv tal-WNV. Per eżempju, mudelli ta 'infezzjoni alternattivi għandhom jiġu żviluppati għall-istudju ta' CXCL8, imxekkla sal-lum min-nuqqas ta 'omologi veri fil-firien u l-ġrieden. Aktar xogħol immirat lejn id-dissezzjoni tar-rwoli ta 'ċitokini importanti mpinġi minn studji kliniċi umani, bħal IL-15, CCL8, CCL11, CCL13, u CCL20 huwa ġġustifikat biex jifhem il-kontribut tagħhom għall-immunopatoġenesi ta' infezzjoni WNV.

Referenzi

1. Chambers, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Ross, CM Flavivirus Genome Organizzazzjoni, Espressjoni, u Replikazzjoni. Annu. Dun Microbiol. 1990, 44, 649–688. [CrossRef]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Trażmissjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent u Ekoloġija fl-Għasafar. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Evażjoni immuni Innata Medjata minn Proteini Mhux Strutturali Flaviviridae. Viruses 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Irregolat Cleavages fil-West Nile Virus NS4A -2K-NS4B Junctions għandhom Rwol Maġġuri fir-Rarranġament tal-Membrani Ċitoplasmiċi u t-Traffikar ta' Golgi tal-Proteina NS4A. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [CrossRef]

5. Samuel, il-Varjabbiltà Ġenetika Ospitanti CE u s-Suxxettibilità tal-Virus tan-Nil tal-Punent. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Fehim kurrenti tal-Manifestazzjonijiet Kliniċi tal-Virus tan-Nil tal-Punent, Rispons Immuni, Neuroinvasion, u Implikazzjonijiet Immunoterapewtiċi. Patoġeni 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Infettiv, Z.; Servizzi, H.; Collins, F. West Nile Virus: Reviżjoni tal-Letteratura. JAMA 2013, 310, 308–315. [CrossRef]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Ġestjoni tal-Enċefalite tan-Nil tal-Punent: Kumplikazzjoni Mhux Komuni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbidità, Mortalità u Sequelae fit-Tul tal-Mard tal-Virus tan-Nil tal-Punent fil-Québec. Epidemjol. Infetta. 2018, 146, 867–874. [CrossRef]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Bidliet Newroloġiċi Indotti mill-Virus tal-Punent tan-Nil fit-Tul: Tqabbil ta 'Pazjenti u Mudelli ta' Rodituri. Imġieba tal-moħħ. Immun. Saħħa 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Miller, VE; Garcia, MN; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Riżultati Newroloġiċi fit-Tul f'Pazjenti Infettati bil-Virus tan-Nil tal-Punent: Studju ta' Osservazzjoni. Em. J. Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Xtiewi, A.; Kim, D.; Catalano, R.; et al. Tnaqqis ta' CD163 Solubbli, Sustanza P, Mewt Programmat 1 u Markers Infjammatorji: Prova ta' Fażi 1B ta' Aprepitant f'Adulti Infettati bl-HIV-1-. AIDS 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Suthar, MS; Diamond, MS; Gale, M., Jr. Infezzjoni u Immunità tal-Virus tan-Nil tal-Punent. Nat. Dun Microbiol. 2013, 11, 115–128. [CrossRef]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Rwol taċ-Ċelloli CD8 + T fil-Kontroll tal-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS West Nile Virus Infection Blocks Inflflammatory Response and T Cell Costimulatory Capacity of Human Monocyte-Derived Dendritic Cells. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [CrossRef]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brassil, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, MP; Norris, PJ; et al. IL-1 Is-Sinjali Tippromwovi l-Kontroll Immuni Intrinsiku tas-CNS tal-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. PLoS Pathog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

17. Martina, BEE; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN Ittejjeb l-Infezzjoni taċ-Ċelloli b'Glycosylated West Nile Virus in Vitro u Replikazzjoni tal-Virus f'Ċelloli Dendritiċi tal-Bniedem Induċi Produzzjoni ta' IFN- u TNF-. Virus Res. 2008, 135, 64–71. [CrossRef]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR West Nile Virus Attenwa l-Attivazzjoni tal-Makrofagi tal-Bniedem Primarji. Immunol virali. 2008, 21, 78–82. [CrossRef]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Induzzjoni ta 'Reazzjoni taċ-Ċelloli Immune tal-Effettur Speċifiku għall-Virus Limita r-Replikazzjoni tal-Virus u Mard Sever fil-Ġrieden Infettati b'Strain Eg101 tal-Virus West Nile mhux Letali. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 178. [CrossRef]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Rispons Differenzjali taċ-Ċelloli tal-Bniedem tal-Bniedem għall-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [CrossRef]

21. Kosch, R.; Delaroque, J.; Claus, P.; Becker, SC; Jung, K. Profili tal-Espressjoni tal-Ġene f'Tessuti Newroloġiċi matul Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent: Meta-Analiżi Kritika. BMC Genom. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Ir-Rwol Temporali taċ-Ċitokini fil-Protezzjoni u l-Patoġenesi tal-Flavivirus. Curr. Clin. Microbiol. Rep 2019, 6, 25–33. [CrossRef]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flaviviruses: Immunità Innata, Attivazzjoni ta 'Inflflammasome, Mewt taċ-Ċelloli Inflfjammatorji, u Ċitokini. Quddiem. Immunol. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

24. Bardina, SV; Lim, JK Ir-Rwol ta 'Chemokines fil-Patoġenesi ta' Flaviviruses Newrotropiċi. Immunol. Res. 2012, 54, 121–132. [CrossRef]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Markers tas-Severità tad-Dengue: Reviżjoni Sistematika ta 'Citokines u Chemokines. J. Ġen Virol. 2016, 97, 3103–3119. [CrossRef]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Highlights għal Dengue Immunopathogenesis: Titjib Dipendenti mill-Antikorp, Storm Cytokine, u Lil hinn. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [CrossRef]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Virus Zika fl-Għajn tal-Maltempata Cytokine. Eur. Cytokine Netw. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Eżoċitożi u Mekkaniżmi Ċitolitiċi Medjati minn Fas Jeżerċitaw Protezzjoni mill-Enċefalite Indotta mill-Virus tan-Nil tal-Punent fil-ġrieden. Immunol. Cell Biol. 2004, 82, 170–173. [CrossRef]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Mudell Differenzjali ta 'Markers Immune Solubbli f'Infezzjonijiet Asintomatiki ta' Dengue, West Nile u Virus Zika. Sci. Rep 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Il-Kontribuzzjoni ta 'Mudelli ta' Rodituri għall-Valutazzjoni Patoloġika ta 'Infezzjonijiet Flaviviral tas-Sistema Nervuża Ċentrali. Arch. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [CrossRef]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Żgħażagħ, E.; Baric, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: Mira ta' Antagoniżmu minn Flaviviruses Newrotropiċi. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. Ħġieġ, WG; Lim, JK; Kolera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR5 Tippromwovi t-Traffikar tal-Lewkoċiti għall-Moħħ u s-Sopravivenza fl-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Differenzi fis-Sess fil-Produzzjoni taċ-Ċitokini Wara Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent: Implikazzjonijiet għall-Manifestazzjoni tas-Sintomi. Pathog. Dis. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, CA; Sum, J.; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Differenzi fil-Produzzjoni Bikrija taċ-Ċitokini huma Assoċjati mal-Iżvilupp ta 'Għadd Iktar ta' Sintomi Wara Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Infetta. Dis. 2016, 214, 634–643. [CrossRef]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Defiċjenza Ġenetika tar-Riċettur Chemokine CCR5 Huwa Fattur ta 'Riskju Qawwija għal Infezzjoni Sintomatika tal-Virus West Nile: Meta-Analiżi ta' 4 Koorti fl-Epidemija tal-Istati Uniti. J. Infetta. Dis. 2008, 197, 262–265. [CrossRef]

36. Ħġieġ, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM CCR5 Defiċjenza Żid ir-Riskju ta 'Infezzjoni Sintomatika tal-Virus West Nile. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [CrossRef]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Mark, L.; Richard, B. Assoċjazzjoni bejn l-Alleli tal-Fattur Inibitorju tal-Migrazzjoni tal-Makrofaġi tal-Espressjoni Għolja (MIF) u l-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. Cytokine 2016, 78, 51–54. [CrossRef]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Aħdar, S.; Bosch, I.; Diamond, MS CD8+ Ċelloli T Uża TRAIL Biex Jirrestrinġi l-Patoġenesi tal-Virus tal-West Nile billi Tikkontrolla l-Infezzjoni fin-Newroni. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, MS Fas Ligand Interactions Jikkontribwixxi għal CD8 + Kontroll Medjat Miċ-Ċelluli T tal-Infezzjoni tal-Virus West Nile fis-Sistema Nervuża Ċentrali. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [CrossRef]

40. Sitati, E.; Mccandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-CD40 Ligand Interactions Jippromwovu t-Traffikar ta' CD8 + T Cells fil-Moħħ u Protezzjoni kontra West Nile Virus Encephalitis. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [CrossRef]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Żgħażagħ, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Diamond, MS; Gale, M.; Clark, EA Protezzjoni ta 'Ġrieden Defiċjenti f'Ċelloli B Maturi minn Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent permezz ta' Immunizzazzjoni Passiva u Attiva. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Gate, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; et al. IL-22 Is-Sinjali Jikkontribwixxi għall-Patoġenesi tal-Enċefalite tan-Nil tal-Punent. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Pawlu, A.; Dai, J.; Gate, D.; Lowery, J.; Stokic, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Town, T.; et al. Interleukin-17A Tippromwovi ċ-Ċitotossiċità taċ-Ċellola CD8+ T biex Tiffaċilita t-tneħħija tal-Virus Nile tal-Punent. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR2 Huwa Kritiku għall-Akkumulazzjoni u s-Sopravivenza tal-Monoċiti fl-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [CrossRef]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Sum, J.; Charo, IF; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Rwoli Differenzjali ta 'Chemokines CCL2 u CCL7 fil-Monoċitosi u l-Migrazzjoni tal-Lewkoċiti waqt l-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. Physiol. Imġiba. 2015, 195, 4306–4318. [CrossRef]

46. ​​Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokine Receptor Ccr7 Jirrestrinġi l-Enċefalite Fatali tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Lin, E.; Zhang, B.; Luster, AD; Tollett, J.; Samwel, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 Tidderieġi CD8 + Reklutaġġ u Kontroll taċ-Ċelloli T tal-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diamond, MS; Klein, RS CXCR3 Medja t-Traffikar taċ-Ċelloli T Antivirali Speċifiċi għar-Reġjun fi ħdan is-Sistema Nervuża Ċentrali matul l-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [CrossRef]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Kannella, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Rwol Paradossali għan-Newtrofili fil-Patoġenesi tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Infetta. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [CrossRef]

50. Brocker, C.; Mastrudaxxa, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Diverġenza Evoluttiva u Funzjonijiet tal-Familja tal-Ġene tal-Bniedem Acyl-CoA Thioesterase (ACOT). Hum. Genom. 2010, 4, 411–420. [CrossRef]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasome Adapter Protein Apoptosis Assoċjat Speck-Like Protein Containing CARD (ASC) Huwa Kritiku għar-Rispons Immune u s-Sopravivenza fl-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, VR Pro-Inflflammatory Cytokines Derivati ​​minn West Nile Virus (WNV)-Ċelloli SK-N-SH Infettati Medja Markers Neuroinflflammatory u Mewt Newronali. J. Neuroinflflamm. 2010, 7, 73. [CrossRef]

53. Song, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 L-ipprogrammar mill-ġdid ta' Ċelloli Staminali Newrali Adulti jillimita l-Irkupru Newrokognittiv wara Enċefalite Virali billi jżomm Stat Proinflammatorju. Imġieba tal-moħħ. Immun. 2022, 99, 383–396. [CrossRef]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1R1 Signaling Jirregola CXCL12-Lokalizzazzjoni u Destin Medjati taċ-Ċelloli T fi ħdan is-CNS waqt l-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modeling tal-West Nile Virus u l-Patoġeniċità tal-Virus Usutu fiċ-Ċelloli Stem Neural tal-Bniedem. Viruses 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antony, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Tqaxxir, J.; et al. Newroinfjammazzjoni Indotta mill-Virus tan-Nil tal-Punent: Infezzjoni Glial u Neurovirulence Medjata mill-Proteina Capsid. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [CrossRef]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Alexander, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; et al. Identifikazzjoni ta' Ġeni Kritiċi għar-Reżistenza għall-Infezzjoni mill-Virus tan-Nil tal-Punent bl-użu ta' Analiżi RNA-Seq. Viruses 2013, 5, 1664–1681. [CrossRef]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, MN; Murray, KO; Blish, CA; Montgomery, RR Ir-Rispons Naturali taċ-Ċelloli Killer għall-Virus tan-Nil tal-Punent f'Individwi Żgħażagħ u Qodma bi jew mingħajr Storja ta' Infezzjoni minn Qabel. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Aħdar, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukin-1 Is-sinjalar fiċ-Ċelloli Dendritiċi Induċi Rispons ta' Interferon Antivirali. mBio 2018, 9, e00342-18. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Hall, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetics of the West Nile Virus Induced Transcripts of Selected Cytokines and Toll-like Receptors in Equine Peripheral Demm Mononuclear Cells. Vet. Res. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barċelon, J.; Suen, WW; Wang, W.; Hall, RA; Bowen, RA Karatterizzazzjoni tal-Patoġenesi Mikrobjali ta 'Infezzjoni mhux Letali tal-West Nile Virus (WNV) fiż-Żwiemel: Patoloġija Subklinika u Rispons Immunitarju Innat. Mikrob. Pathog. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, GM; Johnston, LJ; King, NJC Interleukin-1 iżda Mhux Fattur tan-Nekrożi tat-Tumur Huwa Involut fil-Migrazzjoni taċ-Ċelloli Langerhans Indotta mill-Virus tan-Nil tal-Punent mill-Ġilda fil-Ġrieden C57BL/6. J. Investig. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Sun, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrocytes Inaqqas in-Newroġenesi tal-Adulti waqt Disfunzjoni tal-Memorja Indotta mill-Virus permezz ta' Interleukin-1. Nat. Immunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, Analiżi Integrata VR ta 'MicroRNAs u l-Miri Relatati mal-Mard tagħhom fil-Moħħ ta' Ġrieden Infettati bil-Virus tan-Nil tal-Punent. Viroloġija 2014, 452–453, 143–151. [CrossRef]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; et al. Analiżi Traskriptomiċi Jiżvelaw Espressjoni tal-ġeni differenzjali ta 'mogħdijiet ta' Mewt Immune u Ċellulari fl-imħuħ ta 'ġrieden infettati bil-Virus tan-Nil tal-Punent u l-Virus Chikungunya. Quddiem. Microbiol. 2017, 8, 1556. [CrossRef]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. A West Nile Virus NS4B-P38G Mutant Strain Induċi Immunità Adattiva permezz TLR 7-MyD88- Mogħdijiet ta 'Sinjali Dipendenti u Indipendenti. Vaċċin 2013, 31, 4143–4151. [CrossRef]

67. Wang, T.; Town, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like Riċettur 3 Medja d-Dħul tal-Virus tan-Nil tal-Punent fil-moħħ li jikkawża Enċefalite Letali. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [CrossRef]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Profil tat-Traskrizzjoni Speċifiku għat-Tessuti tal-Ġeni Ċitokini u Chemokine Assoċjati mal-Kontroll tal-Flavivirus u Neuropatoġenesi Mhux Letali fil-Fniek. Viroloġija 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Quick, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Attivazzjoni ta 'Risposti Immuni Intrinsiċi u Fagoċitożi Mikrogliali f'Mudell ta' Kultura tal-Mudell tal-Mudell tal-Mudell tal-Kultura tal-Mudell Ex Vivo ta 'West Nile Virus Infezzjoni. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. L-Isfida tal-Virus tan-Nil tal-Punent Tbiddel il-Profili tat-Traskrizzjoni tal-Ġeni Immuni Innati fiċ-Ċelloli Mononukleari tad-Demm Periferali tal-Fenek. Quddiem. Vet. Sci. 2015, 2, 76. [CrossRef]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Il-Kinetika taċ-Ċitokini Proinfjammatorji f'Macrophages Peritoneali Murine Infettati b'Virus tal-West Nile tal-Protein-Glycosylated jew Mhux Glycosylated tal-Envelope. Virus Res. 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Strain tal-Virus tan-Nil tal-Punent Derivat mill-Ħamster Huwa Attenwat ħafna u Jinduċi Rispons Differenzjali Proinflflammatory Cytokine f'Żewġ Linji Ċelloli Murini. Virus Res. 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, VP; Gore, Varjant ta 'Ħarba ta' Newtralizzazzjoni MM tal-Virus tan-Nil tal-Punent Assoċjat ma 'Patoġeniċità Periferali Mibdula u Profil Differenzjali taċ-Citokine. Virus Res. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, MR; Soong, L.; Wang, T. δd T Cells Jippromwovu l-Maturazzjoni taċ-Ċelloli Dendritiċi Waqt l-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Missé, D.; Lévêque, N.; Bodet, C. Rispons Immunitarju Innat tal-keratinoċiti tal-Bniedem Primarji għall-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent u l-Modulazzjoni tagħha mill-bżieq tan-Nemus. Quddiem. Ċellula. Infetta. Microbiol. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Multiplexed Digital MRNA Profiling tar-Rispons Infjammatorju fil-Mudell tal-West Nile Swiss Webster Mouse. PLoS Negl. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [CrossRef]

77. Maximova, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; et al. Infezzjoni tal-Virus tas-CNS tfixkel l-Assi Immune-Neural-Synaptic permezz tal-Induzzjoni tar-Regolamentazzjoni tal-Ġeni Plejotropiċi tar-Resposti tal-Ospitanti. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; et al. Iżolat tal-Virus tal-West Nile Derivat mill-Ħamster Jinduċi Infezzjoni Renali Persistenti fil-ġrieden. PLoS Negl. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. Bai, F.; Town, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Gate, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 L-Imblokk tas-Sinjali Jikkontrolla Infezzjoni tal-Virus Murine West Nile. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. A West Nile Virus NS4B-P38G Mutant Strain Induċi Ċellola Intrinsic Innate Cytokine Rispons f'Ċelloli Monoċitiċi u Makrofaġi tal-Bniedem. Vaċċin 2015, 33, 869–878. [CrossRef]

81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Aħdar, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; et al. Mudell tal-Ġurdien tal-Marda Kronika tal-Virus tal-Punent tan-Nil. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Town, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Toll-like Riċettur 7 Ittaffi l-Enċefalite Letali tan-Nil tal-Punent permezz ta' Interleukin 23-Infiltrazzjoni u Homing ta' Ċellola Immune Dipendenti. Immunità 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Toll-like Riċettur 7-Reazzjoni Immune Indotta għall-Infezzjoni tal-Virus tal-West Nile tal-ġilda. J. Ġen Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; et al. Peli1 Jiffaċilita r-Replikazzjoni tal-Virus u Tippromwovi Newroinflflammation waqt l-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Clin. Investig. 2018, 128, 4980–4991. [CrossRef]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, Bidliet Traskrizzjonali Indotti mill-Virus KL fil-Moħħ Inkludu l-Espressjoni Differenzjali tal-Ġeni Assoċjati ma 'Interferon, Apoptosis, Interleukin 17 Receptor A, u Glutamate Signaling kif ukoll Upregulation Speċifiku ta' Flavivirus ta 'TRNA Synthetases. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. Bourgeois, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Barbier, DS; Long, MT Gene Expression Analysis fil-Talamus u Ċerebru taż-Żwiemel Infettati Sperimentalment bil-Virus tan-Nil tal-Punent. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent: Avvenimenti Istopatoloġiċi u Immunoloġiċi Sekwenzjali f'Mudell ta' Infezzjoni Murine. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonathan, N.; King, C. Analiżi Microarray tal-Espressjoni tal-Ġene fl-Epitelju tal-pigment tar-retina tal-bniedem infettat mill-Virus tan-Nil tal-Punent. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, AM; King, NJC Aċċellerat Id-Differenzjazzjoni taċ-Ċelloli Dendritiċi mill-Migrazzjoni tal-Monoċiti tal-Mudullun Ly6C Lo f'Infezzjoni Bikrija tal-Virus Dermal West Nile. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [CrossRef]

90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, IL; King, NJC Ly6c + "Monoċiti Inflfjammatorji" Huma Prekursuri Mikrogliali Reklutati b'mod Patoġeniku fl-Enċefalite tal-Virus tan-Nil tal-Punent. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [CrossRef]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Jiddefinixxi l-Bażi Chemokine għar-Reklutaġġ tal-Lewkoċiti waqt l-Enċefalite Viral. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [CrossRef]

92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Tixrid tal-Virus tan-Nil tal-Punent u Rispons Differenzjali ta' Chemokine fis-Sistema Nervuża Ċentrali tal-Ġrieden: Rwol f'Mekkaniżmi Patoġeniċi ta' Enċefalite. Transbound. Emerġenza. Dis. 2020, 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 Illimita Tagħbijiet Virali Kortikali waqt Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent tas-Sistema Nervuża Ċentrali. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Inti, F.; Devine, L.; Raddassi, K.; Garcia, MN; Murray, KO; Bolen, CR; et al. L-Immunoloġija tas-Sistemi Tiżvela Markers ta' Suxxettibilità għall-Infezzjoni tal-Virus tan-Nil tal-Punent. Clin. Vaċċin Immunol. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brassil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Approċċ tal-Bijoloġija tas-Sistemi Jiżvela Li t-Tropiżmu tat-Tessuti għall-Virus tan-Nil tal-Punent huwa rregolat minn Ġeni Antivirali u Proċessi Ċellulari Immunitarji Innati. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]