Interleukin-1 Links Awtoimmuni U Patofiżjoloġija Awtoinfjammatorja fil-Psorajiżi b'Disinn Imħallat Parti 2

3.1. Proċessi Awtoimmuni fil-Psorajiżi. Awtoimmuni

Proċessi Awtoimmuni fil-Psorajiżi. Firma awtoimmuni fil-psorjasi tidher immexxija minn mudelli Th17 lokali u sistemiċi, li jesprimu IL-17A, IL-22, u IFN- [10] (Figura 3). Iċ-ċelluli dendritiċi stimulati b'mod kroniku jsostnu l-attivazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli leżjonali Th17 primarjament permezz ta 'sekrezzjoni ta' IL-23 [15].

Kemm ir-restrizzjoni HLA kif ukoll l-ispeċifiċità tal-peptide taċ-ċelluli T huma determinati mir-repertorju tar-riċettur taċ-ċelluli T. L-istimulazzjoni antiġenika tikkawża l-attivazzjoni taċ-ċelluli T u l-espansjoni klonali. Fin-nuqqas ta 'antiġeni barranin, l-espansjoni taċ-ċelluli T klonali x'aktarx tissuġġerixxi awtoimmunità f'mard infjammatorju [16].

Il-psorjasi tidher li hija mmexxija minn antiġeni prevalenti lokalment [17]. Fatturi ambjentali huma l-aktar ikklassifikati, inklużi stress, tipjip, drogi, u infezzjonijiet [18]. Iċ-ċelluli T klonali attivati ​​jeżerċitaw proċess infjammatorju tal-mard flimkien ma 'lewkoċiti infjammatorji lokalment. Fl-aħħar snin, awtoantiġeni putattivi bħal cathelicidin LL-37, melanocytic ADAMTSL5, antiġen tal-lipidi PLA2G4D, u keratin 17 ġew identifikati fil-psorjasi [19–22].

Il-psorjasi hija marda tal-ġilda medjata mill-immunità, li għandha ċerta relazzjoni mal-immunità.

1. Reazzjoni żejda tas-sistema immuni

Is-sistema immunitarja ta 'pazjenti bi psorjasi tista' tirreaġixxi żżejjed, li twassal għal sekrezzjoni anormali ta 'ċitokini u żbilanċ fil-metaboliżmu taċ-ċelluli tal-ġilda, li jirriżulta fil-bidu tal-marda. Dan jissuġġerixxi li r-regolamentazzjoni normali tas-sistema immuni hija essenzjali għas-saħħa tal-pazjenti bil-psorjasi.

2. Tnaqqis fil-funzjoni ta 'regolazzjoni immuni

Il-funzjoni immunoregolatorja ta 'pazjenti bi psorjasi ġeneralment tonqos, inkluż it-tnaqqis fin-numru u l-attività ta' ċelluli immuni bħal ċelluli T ġenerali, ċelluli T CD4 flimkien ma 'ċelluli T, ċelluli CD8 plus T, u ċelluli NK. Dan jista 'jkun relatat ma' ċerti awtoantikorpi, kumplessi immuni, u fatturi oħra fis-serum tal-pazjent.

3. Assoċjat ma 'rispons infjammatorju

Psorajiżi sseħħ fuq il-wiċċ tal-ġilda, u l-leżjoni ta 'spiss tippreżenta reazzjonijiet infjammatorji bħal eritema, skali, u papules. Għalhekk, hija relatata mill-qrib ma 'fatturi relatati mal-infjammazzjoni fil-ġisem (bħal IL-6, TNF- , IL-1 , eċċ.). L-effetti tas-sistema immuni jistgħu jkunu relatati mill-qrib mar-rispons infjammatorju.

B'mod ġenerali, l-immunità għandha relazzjoni inseparabbli mal-okkorrenza u l-iżvilupp tal-psorjasi. Iċ-ċavetta għat-trattament tal-psorjasi hija li tirregola l-funzjoni tas-sistema immuni, tnaqqas ir-rispons infjammatorju, u tevita t-tixrid ulterjuri tal-marda. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu b'mod sinifikanti l-immunità biex nirreżistu l-viruses. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità. Cistanche għandu wkoll effetti kontra l-virus u kontra l-kanċer, li jistgħu jsaħħu l-abbiltà tas-sistema immunitarja biex tiġġieled u ttejjeb l-immunità tal-ġisem.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

3.2. Crosstalk bejn l-Immunità Adattiva u Innata fil-Psorajiżi.

Crosstalk kumpless bejn is-sistemi immuni intrinsika u adattivi fil-psorjasi żżid sa taħrix ta 'infjammazzjoni speċifika għall-antiġeni fil-psorjasi. L-evidenza ċirkostanzjali li takkumula tissuġġerixxi li f'pazjenti bi psorjasi stabbli u ħafifa, l-immunità adattiva x'aktarx hija aktar prevalenti, filwaqt li l-immunità intrinsika tista 'tikkontribwixxi aktar għal mard attiv u sever, involviment sistemiku, u kundizzjonijiet komorbidi [23] (Figura 3). Il-koeżistenza ta 'komorbiditajiet bħall-aterosklerożi fi psorjasi severa ġiet interpretata bħala reazzjoni infjammatorja sistemika għall-infjammazzjoni lokali innata fit-tessuti affettwati [24]. Il-fatturi involuti mhumiex speċifiċi għall-psorjasi, għalkemm ikabbar il-piż infjammatorju ġenerali f'pazjenti bi psorjasi severa.

L-istudji li jindirizzaw l-interazzjoni bejn l-infjammazzjoni mmexxija mill-IL-17- u mill-IL-36-jistgħu jgħinu biex jifhmu kif ċerti medjaturi jinfluwenzaw l-ispettru tal-psorjasi billi jbiddlu l-immunità intrinsika jew adattiva [25]. L-iżoformi kollha IL-36 (IL-36 , , u ) huma membri tal-familja IL-1 u huma espressi fil-ġilda psorjatika [26]. Jingħaqdu ma' riċettur speċifiku (IL-1RL2), li jikkawża t-traskrizzjoni ta' diversi medjaturi infjammatorji permezz tal-attivazzjoni ta' NF-κB.

L-IL-36 jidher li huwa assoċjat mal-manifestazzjoni klinika ta' fenotipi psorjatiċi speċifiċi. Il-ġilda fil-psorjasi vulgaris tvarja b'mod sinifikanti minn dik fil-psorjasi pustulari, li tirrappreżenta truf opposti tal-ispettru tal-psorjasi. Il-bilanċ bejn IL-36 u IL-17 jista' jikkontribwixxi għal sintomi kliniċi differenzjali bejn il-forom vulgaris u pustulosa, f'konformità mar-rispons għal terapiji mogħtija [27].

L-assi IL-23/IL{-17 huwa essenzjali peress li jinkludi immunità intrinsika (ċelluli majelojdi li jipproduċu IL-23-) u immunità adattiva (Th17- u IL{-17- jesprimu CD8 flimkien ma' ċelluli T). Il-fehim tal-psorjasi jista 'jgħin biex jitfa' dawl fuq relazzjonijiet bħal dawn.

3.3. Dwar Kif IL-1 u IL-8 Jipparteċipaw fl-Attivazzjoni Th1 u Th17 minn IL-12/23.

Xi ċitokini, inkluż IL-1, jinduċu rilaxx ta' IL-17 fil-limfoċiti T umani. Il-kapaċità tagħhom li jippromwovu ċ-ċelloli Th17 tiddependi mhux biss fuq l-induzzjoni ta' IL-23, IL-6, u TGF- minn ċelluli dendritiċi iżda wkoll fuq l-attivazzjoni diretta jew indiretta tal-inflammasome u l-induzzjoni ta' IL-1 .

IL-12 u IL-23 huma estremament importanti biex jinduċu Th1 u Th17, rispettivament, u l-produzzjoni tagħhom medjata minn ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni hija regolata b'mod distintiv. Stimuli derivati ​​mill-immunità innata jirregolaw il-produzzjoni ta' IL-12 u IL-23, u jinfluwenzaw il-fenotip tal-limfoċiti T indott. IL23 jippromwovi l-espressjoni ta' IL-23R fiċ-ċelloli majelojdi u jinduċi produzzjoni ta' TNF- u IL-1 ċitokini proinfjammatorji. Barra minn hekk, IL-23 jippromwovi d-differenzjazzjoni ta' CD4 flimkien mal-prekursuri għall-effettitur Th17 fin-nuqqas ta' IFN- u IL-4 [28].

IL-1 jippromwovi t-tkabbir u d-divrenzjar tal-limfoċiti. L-espressjoni differenzjali ta 'IL1R1 fis-sottotipi ta' limfoċiti T CD4 tagħti funzjonijiet effettur differenti.

Ir-rispons taċ-ċelloli Th17 għal IL-12 u l-espożizzjoni sostnuta għal IL-23 jippromwovu bidla Th17 għall-fenotip Th1 [29], li jindika l-influwenza ambjentali qawwija [30]. Iċ-ċelloli Th1 derivati ​​minn Th17- jissejħu "Th1 mhux klassiku" u jesprimu CD161 u IL1R1 [31]. Il-kombinazzjoni ta' IL-1 u IL{-23 tippromwovi l-produzzjoni taċ-ċelluli T bil-fenotip Th17 u Th1 fil-frazzjonijiet taċ-ċelluli CD4 plus CD161 plus u CD4 plus CD161-. Dan jissuġġerixxi li ċ-ċelloli Th1 jirrispondu għal IL-1 u li CD4 flimkien ma' CD161 flimkien ma' kloni f'tessut infjammat jistgħu jipproduċu IFNgamma u jesprimu IL1R1 mRNA [32].

IL-8 (CXCL8) tipparteċipa fil-patofiżjoloġija tal-psorjasi li tirrekluta newtrofili u lewkoċiti infjammatorji oħra. IL-8 jesprimi ħafna fil-psorjasi tal-plakka u, sa għaxar darbiet, fi psorjasi pustulari [25].

IL-36, espress ħafna fil-psorjasi tal-plakka, jaġixxi fuq keratinoċiti u ċelluli dendritiċi majelojdi [33] u huwa induttur qawwi taċ-ċitokini kimotattiċi newtrofili CXCL1 u IL-8. In-newtrofili li jinfiltraw għandhom rwol fundamentali fil-plakka psorjatika, li jamplifikaw il-linja awtoinfjammatorja medjata mill-IL-36-fil-psorjasi [13].

4. Assoċjazzjoni ta 'Inflammasomi b'Immunità Innata u Adattiva

Inflammasomi huma kumplessi tripartitiċi li jinkludu sensor ċitoplasmiku, adapter magħruf bħala ASC, u procaspase1. Inflammasomi huma definiti mis-sensorju ċitoplasmiku tagħhom, li jinkludi AIM2, Pyrin, NLRP1, NLRP3, u NLRC4 u jappartjenu għall-familja tar-riċetturi bħal NOD2-. Id-diversità u l-ispeċifiċità tas-sensuri jippermettu lill-infjammasomi jirrispondu għal firxa wiesgħa ta' stimuli jew estrinsiċi (molekuli mikrobiċi) jew intrinsiċi (sinjali ta' periklu).

L-inflammasome NLRP3 huwa l-infjammasoma prototipiku u l-aħjar karatterizzat, u l-attivazzjoni tiegħu ġiet sekwenzata [34]. L-ewwel sinjal, priming, ipprovdut minn molekuli mikrobjali bħal lipopolysaccharide jinduċi espressjoni NLRP3 u pro-IL1 b'mod dipendenti fuq NF-κB. Molekuli mikrobjali bħal tossini jew sinjali ta 'periklu bħall-urat tal-monosodju joffru t-tieni sinjal u jqanqlu multimerizzazzjoni biex jiffurmaw inflammasome (Figura 4).

L-NLRP3 jingħaqad ma' ASCs, li jwassal għal attivazzjoni ta' caspase-1, li jinduċi maturazzjoni proteolitika ta' IL-1 u IL-18 u qsim ta' Gasdermin D. Il-formazzjoni tal-pori li jmiss ta 'Gasdermin D fil-membrana taċ-ċellula tinduċi piroptosi, mewt taċ-ċelluli proinfjammatorji mgħaġġla [35]. Il-piroptosi assoċjata mar-rilaxx ta' IL-1, IL-18, u alarmins tikkontribwixxi għall-propagazzjoni tas-sinjali ta' periklu lil hinn miċ-ċellula bil-ħsara jew infettata, billi tirrekluta fagoċiti mono- u polimorfonukleari (Figura 3). Partiċelli oligomeriċi jistgħu jiġu rilaxxati mill-infjammasoma biex ikomplu jamplifikaw ir-rispons infjammatorju wara l-fagoċitosi mill-makrofaġi tal-madwar.

F'fagoċiti intatti, is-sekrezzjoni ta' IL-1 tista' sseħħ b'mod indipendenti mill-piroptosi. L-awtofaġija tirregola ċ-ċitokini pproċessati bl-inflammasome, li jinduċu IL-17. L-awtofaġija taqsam mal-ġenerazzjoni dipendenti mill-infjammazzjoni ta' IL-1 u IL-18 fi stadji differenti. L-awtofagosomi jistgħu jneħħu stimoli endoġeni li jattivaw l-infjammasomi, inklużi DNA mitokondrijali, ROS, liżosomi bil-ħsara, pro-IL-1 , u komponenti inflammasome ukoll. L-awtofaġija tinibixxi s-sekrezzjoni ta' IL-23 minħabba l-effetti tagħha fuq IL-1 [36].

Figura 3: Rappreżentazzjoni skematika ta 'mekkaniżmi ta' sinjalazzjoni inflammasome f'mard infjammatorju ta 'mudell imħallat. L-aġenti infjammatorji u l-patoġeni jqanqlu l-passaġġ kanoniku inflammasome. PAMPs u DAMPs huma skoperti minn sensuri immuni innati speċifiċi, li jwasslu għal oligomerizzazzjoni u assemblaġġ inflammasome. Il-miri terapewtiċi f'mard awtoinfjammatorju huma kif ġej: sinjal 1 attivazzjoni tal-infjammasomi: riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell tal-wiċċ bħal riċetturi Toll-like (TLR) u mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu jistimulaw il-produzzjoni ta 'molekuli bħal NF-κB u jattivaw assemblaġġ tal-infjammasomi permezz ta' proċessi immunoloġiċi downstream ; sinjal 2 attivazzjoni inflammasome: kristalli fil-gotta, proteini ta 'xokk tas-sħana, u tessut bil-ħsara bħal fil-ħruq, mudell molekulari ieħor assoċjat ma' patoġenu u ħsara, jattiva assemblaġġ ta 'inflammasome permezz ta' produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) u proċessi immunoloġiċi downstream. Ċerti medjaturi jinfluwenzaw l-ispettru tal-psorjasi, bidla għal proċessi immuni intrinsika jew adattivi.

L-interazzjoni bejn IL-17- u l-infjammazzjoni mmexxija mill-IL-36-tidher involuta fil-bilanċ immuni innat-adatattiv. Iċ-ċelloli dendritiċi iperattivi (DC) indotti mill-inflammasome iqanqlu risponsi mtejba taċ-ċelluli T, jippreservaw il-preżentazzjoni tal-antiġeni u awtoantiġeni u jikkontestwalizzaw ir-risponsi taċ-ċelluli T helper permezz ta' sekrezzjoni ta' IL-1, IL{-18, u IL-23. Dawn iċ-ċitokini jqanqlu risponsi Th1/Th17. IL-18 jamplifika l-produzzjoni ta' IFN miċ-ċelluli Th1 u jsaħħaħ id-divrenzjar Th1, filwaqt li IL-1 jippromwovi l-polarizzazzjoni Th17 u t-tnixxija ta' IL-17, li jikkawża patoloġija awtoinfjammatorja-awtoimmuni mħallta.

L-immaġni turi s-siti potenzjali għal intervent terapewtiku bbażat fuq antikorpi (ABTI). ASC: proteina speck assoċjata mal-apoptosi; ER: retikulu endoplasmiku; IFNAR: riċettur assoċjat mal-interferon; IFN: interferon; IL-1: interleukin1; IL-1 R: IL-1 riċettur; IL-1Ra: IL-1 antagonist tar-riċettur; IL-6: interleukin 6; IL-6R: IL-6 riċettur; IL-18: interleukin-18; JAK: Janus kinase; NLRP3: riċettur P3 bħal NOD; ROS: speċi ta' ossiġnu reattiv; TLR: Riċettur li jixbaħ it-triq; TNF: fattur tan-nekrożi tat-tumur; TNF-R: riċettur TNF; ASC: proteina qisha speck assoċjata mal-apoptosi li fiha CARD; CARD: dominju ta' reklutaġġ ta' caspase; DAMP: mudell molekulari assoċjat mal-ħsara; LPS: lipopolysaccharide; NLR: riċettur bħal NOD; NOD: dominju ta' oligomerizzazzjoni li torbot in-nukleotidi; PAMP: mudell molekulari assoċjat mal-patoġenu; PYD: Pyrin dominju; MMC: kumpless multimolekulari; HMGB1: kaxxa tal-grupp ta 'mobilità għolja 1; TCR: Riċettur taċ-ċelluli T.

L-involviment f'varjetà ta 'kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi joħloq inflammasomes bħala miri interessanti ta' intervent terapewtiku bbażati fuq antikorpi (Figura 3). Minn perspettiva patoġenetika, huma kkaratterizzati minn attivazzjoni kronika tas-sistema immuni, li tikkawża infjammazzjoni tat-tessuti f'individwi predisposti ġenetikament. Madankollu, l-effettituri speċifiċi għall-ħsara huma differenti. F'mard awtoinfjammatorju, is-sistema immuni intrinsika tikkawża direttament infjammazzjoni tat-tessuti, filwaqt li f'disturbi awtoimmuni, is-sistema immuni intrinsika tattiva s-sistema immuni adattiva, fl-aħħar mill-aħħar responsabbli għall-proċess infjammatorju [37].

Xi mard għandu għerq imħallat awtoimmuni-awtoinfjammatorju [38]. Id-disregolazzjoni tal-inflammasome hija assoċjata ma 'mard awtoinfjammatorju u awtoimmuni bħad-deni familjari tal-Mediterran, artrite rewmatika, psorjasi u lupus erythematosus sistemiku [4, 39]. Xi mard immuni-infjammatorju jista 'jirrifletti espressjoni varjabbli fil-fatturi awtoinfjammatorji u awtoimmuni patoġenetiċi [40].

F'tentattiv ta' spjegazzjoni, Polly Matzinger ressqet it-teorija tas-sinjali tal-periklu. Dan jipproponi li s-sistema immuni ma tiddiskriminax daqshekk bejn sinjali endoġeni u eżoġeni iżda żżid ir-reazzjonijiet għal sinjali ta’ periklu, irrispettivament jekk humiex batterji patoġeniċi eżoġeni jew tessuti endoġeni bil-ħsara [41]. Madankollu, il-mudell tal-periklu ma jispjegax b'mod adegwat l-ispeċifiċità exquisite tar-risponsi immuni adattivi f'mard awtoimmuni. L-avvanzi reċenti fl-istudji ġenetiċi u molekulari jippermettu konverġenza għal klassifikazzjoni magħquda għall-mard immunoloġiku kollu f'qafas teoretiku. Psorajiżi, spondylitis ankylosing, sindromu ta 'Behcet, uveite, u mard ieħor juru mudell imħallat.

Iċ-ċelluli dendritiċi iperattivati ​​bl-inflammasome iġibu risponsi mtejba taċ-ċelluli T. Jippreservaw il-funzjoni tagħhom li jippreżentaw l-antiġeni u jikkontestwalizzaw ir-risponsi taċ-ċelluli T-helper permezz tas-sekrezzjoni ta' IL-1 u IL-18. Dawn iċ-ċitokini jmexxu r-risponsi Th1/Th17 b'mod partikolari. L-IL-18 jamplifika l-produzzjoni ta' IFN miċ-ċelloli Th1, filwaqt li IL-1 jippromwovi l-polarizzazzjoni Th17 u t-tnixxija ta' IL{-17 [42] (Figura 3).

Ir-risponsi Th17 mmexxija mill-IL-1 -inflammasome huma essenzjali għad-difiża tal-host kontra infezzjonijiet minn fungi bħal Candida albicans. Il-lectins tat-tip C Dectin-1 huma involuti f'mekkaniżmi ta' difiża tal-ospitanti kontra l-infezzjoni fungali, li jmexxu risponsi immuni infjammatorji u adattivi. Dectin-1 huwa riċettur tal-lectin tat-tip Ċ li jiskopri -glucans [43]. Dan iwassal għal attivazzjoni NF-κB dipendenti fuq Syk u assemblaġġ inflammasome NLRP3, filwaqt li r-risponsi Th17 jagħtu protezzjoni immuni kontra l-patoġenu [44]. Notevolment, is-sinjalar tad-Dectin-1 iqajjem ukoll il-produzzjoni ta' IL-1 permezz ta' caspase-8 infjammasoma mhux kanoniku [45].

Ir-rwoli diverġenti ta' IL-1 u IL-18 fis-sistema tal-immunità adattiva ġibdu ħafna attenzjoni għall-infjammasomi bħala aġġuvanti għall-vaċċini. Ir-risponsi umorali medjati minn Th1-, l-immunità taċ-ċelluli T ċitotossiċi/Th1/Th17, u l-memorja immuni jistgħu jiġu mmanipulati bl-użu ta' ligandi li jattivaw l-infjammasomi [46]. L-interferoni tat-tip I jinibixxu s-sinteżi pro-IL-1, jippromwovu l-maturazzjoni tal-IL-18, u, flimkien mal-attivazzjoni tal-infjammasomi, jistgħu jgħinu fl-immudellar tar-risponsi protettivi Th1 [47]. L-adjuvant tal-vaċċin chitosan huwa polysaccharide katjoniku li jinduċi produzzjoni ta 'IFN tat-tip I, attivazzjoni ta' inflammasome NLRP3, u risponsi Th1 intensi. Jinħtieġu aktar studji biex jifhmu aħjar ir-rwol tal-inflammasomes fl-immunità patoloġika u protettiva.

L-apoptożi u l-piroptożi huma żewġ mudelli ta 'mewt taċ-ċelluli studjati sew, tradizzjonalment maħsuba bħala mhux relatati. L-evidenza emerġenti turi l-interrelazzjoni estensiva tagħhom bħala mogħdijiet konverġenti, li jattivaw l-istess effettur tal-mewt taċ-ċelluli, il-proteina li tifforma l-pori Gasdermin D [48].

Il-piroptożi hija l-mewt taċ-ċelluli infjammatorji ikkawżata minn skoperta intraċellulari ta 'sinjali ta' ħsara jew patoġeni [49]. Iċ-ċelloli piroptotiċi juru nefħa, materjal ġenetiku frammentat, formazzjoni tal-pori tal-membrana, qsim tal-membrana tal-plażma, u rilaxx ta 'medjaturi infjammatorji u kontenut ċitoplasmiku fl-ispazju extraċellulari [50]. Lipopolysaccharide, karatteristika tal-ħajt taċ-ċelluli batteriċi gram-negattivi, huwa trigger prototip tal-piroptosi taċ-ċelluli immuni. Il-piroptosi tibda bil-pass innat ta 'attivazzjoni ta' TLR4. Dan jinduċi attivazzjoni u traslokazzjoni ta' NF-κB għan-nukleu biex tingħata spinta lit-traskrizzjoni tal-ġeni għal prekursuri pro-IL-1, pro-IL{-18, u procaspases u traskrizzjoni intraċellulari ta' riċetturi Nod-like. F'leżjonijiet psorjatiċi, ir-regolazzjoni 'l fuq tad-Dectin-1 tidher taħt il-kontroll taċ-ċitokini assoċjati mal-psorjasi, filwaqt li r-rwol tagħha fil-bijoloġija tal-infjammazzjoni u l-infezzjoni tal-ġilda għandu jiġi esplorat [51].

It-tieni sinjal jinduċi l-oligomerizzazzjoni ta' kumplessi intraċellulari msejħa inflammasomes [52], li jiffaċilitaw il-maturazzjoni ta' pro-IL-1 u procaspase-1 fil-forom attivi tagħhom. Filwaqt li IL-1 jiġi rilaxxat u jinduċi stat proinfjammatorju, caspase-1 tkisser il-gasdermin D ċitoplasmika, tifforma pori fil-membrana u tiskatta l-mewt taċ-ċelluli permezz tat-tnixxija tal-komponenti ċitoplasmiċi.

L-awtofaġija hija proċess li jiddegrada lilu nnifsu meħtieġ biex tiġi restawrata l-omeostażi taċ-ċelluli meta jinstabu fatturi ta 'theddid [53]. Dan il-mekkaniżmu ta 'degradazzjoni liżosomali kullimkien ineħħi proteini u organelli bil-ħsara, jikkontribwixxi għall-preżentazzjoni tal-antiġeni fil-wiċċ taċ-ċellula, jipproteġi kontra l-instabilità tal-ġenoma, u jipprevjeni ħsara fit-tessuti. L-awtofaġija hija ta 'rilevanza fiżjoloġika, li tgħin tiddefendi kontra stress li jagħmel ħsara filwaqt li twassal għal patoloġija meta tkun eċċessiva jew difett [54].

Bħala mekkaniżmu omeostatiku essenzjali, l-awtofaġija hija regolata 'l fuq b'reazzjoni għal triggers ambjentali u farmakoloġiċi. Għandu rwol importanti ħafna fil-kanċer, newrodeġenerazzjoni, dijabete, u mard tal-fwied u awtoimmuni. Elementi molekulari li jwasslu għal dan it-tip ta 'mewt taċ-ċelluli jikkollaboraw ukoll fir-rispons għall-istress.

Fis-sistema immuni, l-awtofaġija sservi bħala sors ta 'peptidi għall-preżentazzjoni tal-antiġeni [55], tipprovdi mekkaniżmu għall-assorbiment u d-degradazzjoni ta' patoġeni intraċellulari, u hija regolatur ewlieni taċ-ċitokini infjammatorji. Huwa involut ukoll fir-regolazzjoni tal-attivazzjoni tal-infjammasomi u jgħin fit-tneħħija tal-komponenti tal-infjammasomi u attivaturi endoġeni [56] u għandu rwol fid-determinazzjoni tad-destin tal-IL-1 fl-awtofagosomi. Il-fehim preżenti jissuġġerixxi li l-awtofaġija hija regolatur kritiku tal-attivazzjoni tal-infjammasomi u r-rilaxx taċ-ċitokini tal-familja IL-1 [57].

5. IL-1 Indotta mill-Inflammasome Tippromwovi IL-17-Resposti Medjati

Infjammasoma huwa kumpless multiprotein li jikkontribwixxi għad-difiża kontra l-patoġeni u t-tiswija waqt proċessi infjammatorji filwaqt li jipproduċi mard infjammatorju taħt kundizzjonijiet kroniċi aberranti. L-assemblaġġ ta' l-inflammasome iqanqal l-attivazzjoni tal-caspases, li jneħħu ċ-ċitokini infjammatorji, inkluża l-attivazzjoni ta' IL-1.

Is-sejba taċ-ċelluli T li jissekretaw IL-17 u IL-17-tejbet il-fehim tagħna tar-rwol taċ-ċellula T f'mard awtoimmuni u mard infjammatorju ieħor. Iċ-ċelloli Th1 l-ewwel ġew ikkunsidrati bħala ċelluli T patoġeniċi ewlenin f'ħafna mard awtoimmuni. Madankollu, ġrieden defiċjenti fis-sinjalar IFN- jew IL-12 kellhom sintomi aggravati f'ċertu mard awtoimmuni [58].

Iċ-ċelloli dendritiċi assoċjati ma' l-iperattività ta' inflammasome jagħtu spinta lill-attività tal-limfoċiti T (Th1/Th17) permezz ta' żieda fir-rilaxx ta' IL-1, IL-18, u IL-23. IL-18 jamplifika l-produzzjoni ta' IFN taċ-ċelluli Th1 u jsaħħaħ id-divrenzjar Th1 filwaqt li IL-1 jippromwovi l-polarizzazzjoni Th17 u r-rilaxx ta' IL{-17, li jikkawża profil awtoinfjammatorju u awtoimmuni patoloġiku.

Barra minn hekk, IL-1 u IL-23 (Figura 4) jistgħu jinduċu u jattivaw id-divrenzjar taċ-ċelluli Th1/Th17 tal-bniedem. IL-1 jista' jinduċi ċelloli tas-sistema immuni intrinsika biex jipproduċu IL-6, li jistimula d-divrenzjar naïve taċ-ċelluli T għal Th17 [59].

6. Konklużjonijiet

Minn perspettiva patoġenika, il-biċċa l-kbira tal-mard awtoinfjammatorju u awtoimmuni jaqsam attivazzjoni kronika aberranti tas-sistema immuni, li twassal għal infjammazzjoni tat-tessuti u ħsara ta 'kobor li jvarja f'individwi predisposti ġenetikament. IL-1 kiber f'familja kumplessa u multidimensjonali ta' ċitokini b'mekkaniżmi regolatorji kumplessi u funzjonijiet diversi fis-saħħa u l-mard.

IL-1 u inflammasome huma assoċjati b'mod qawwi ma' disturbi adattivi u awtoimmuni. Ir-rwol tal-familja taċ-ċitokini IL-1 assoċjati mal-inflammasome fit-tiswir tar-risponsi immuni adattivi issa huwa stabbilit sew fir-rigward tad-divrenzjar taċ-ċelloli Th17 u l-promozzjoni tal-funzjonijiet effetturi taċ-ċelloli Th1 u ċ-ċelloli T CD8. Barra minn hekk, il-liżi taċ-ċelluli tixpruna l-attivazzjoni tal-inflammasome, tirrilaxxa DAMPs u awto-antiġeni addizzjonali, li tgħaqqad l-awtoinfjammazzjoni u l-awtoimmunità. Il-kontribut tal-IL-1 u l-molekuli assoċjati għar-regolamentazzjoni tal-infjammazzjoni jeħtieġ esplorazzjoni biex intejbu l-fehim tagħna tal-mard infjammatorju.

Ir-rilevanza taċ-ċitokini relatati mal-IL1-lessqet l-immunopatoloġija klassika u hija pont kritiku għall-fehim tal-mard b'mudell imħallat.

Strateġiji ġodda ta 'intervent terapewtiku jistgħu jiġu antiċipati wara li napprofondixxu l-fehim tagħna ta' disturbi infjammatorji u l-mogħdijiet molekulari ta 'awtoinfjammazzjoni, awtoimmunità u regolazzjoni tal-omeostasi immuni.

Disponibbiltà tad-Data

Id-dejta li tappoġġja din ir-reviżjoni hija minn studji rrappurtati qabel, li ġew ikkwotati.

Kunflitti ta' Interess

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Kontribuzzjonijiet ta' l-Awturi

Rodolfo Kölliker Frers u Tamara Kobiec jaqsmu l-awtur.

Rikonoxximenti

Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn Għotjiet tal-CONICET (PIP 0779 2016–2022), l-Universidad de Buenos Aires (UBACyT 2017–2022), u FONCyT (PICD 0031 2016-2022), l-Arġentina.

Referenzi

[1] DE Smilek u EW St Clair, "Solving the puzzle of autoimmunity: critical questions," Rapporti F1000Prime, vol. 7, p. 17, 2015.

[2] D. McGonagle u MF McDermott, "Klassifikazzjoni proposta tal-mard immunoloġiku," PLoS Medicine, vol. 3, Nru. 8, artikolu e297, 2006.

[3] G. Lopalco, L. Cantarini, A. Vitale, et al., "Interleukin-1 as a common denominator from autoinflammatory to autoimmune disorders: premises, perils, and perspectives," Mediators of Inflammation, vol. 2015, Artikolu ID 194864, 21 paġna, 2015.

[4] S. Tartey u TD Kanneganti, "Inflammasomi fil-patofiżjoloġija ta 'sindromi awtoinfjammatorji," Ġurnal tal-Bijoloġija tal-Leukoċiti, vol. 107, Nru. 3, pp. 379–391, 2020.

[5] CA Dinarello, "Il-familja IL-1 taċ-ċitokini u r-riċetturi fil-mard rewmatiku," Nature Reviews Rheumatology, vol. 15, Nru. 10, pp. 612–632, 2019.

[6] C. Garlanda, F. Riva, E. Bonavita, u A. Mantovani, "Negative regulatory receptors of the IL-1 family," Seminars in Immunology, vol. 25, Nru. 6, pp. 408–415, 2013.

[7] A. Mantovani, CA Dinarello, M. Molgora, u C. Garlanda, "Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity," Immunity, vol. 50, Nru. 4, pp. 778–795, 2019.

[8] WH Boehncke u W. Sterry, "Psorajiżi–disturb infjammatorju sistemiku: klinika, patoġenesi, u perspettivi terapewtiċi," Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, vol. 7, Nru. 11, pp. 946–952, 2009.

[9] K. Schäkel, MP Schön, u K. Ghoreschi, "Pathogenese der psorjasis vulgaris [patoġenesi tal-psorjasi]," Der Hautarzt, vol. 67, Nru. 6, pp. 422–431, 2016.

[10] WH Boehncke u MP Schön, "Psorajiżi," Lancet, vol. 386, Nru. 9997, pp. 983–994, 2015.

[11] JC Prinz, "Alleli tal-antiġen tal-klassi I tal-lewkoċiti umani u r-rispons taċ-ċelluli T awtoreattivi fil-patoġenesi tal-psorjasi", Frontiers in Immunology, vol. 9, p. 954, 2018.

[12] Y. Liang, MK Sarkar, LC Tsoi, u JE Gudjonsson, "Psorajiżi: marda awtoimmuni u awtoinfjammatorja mħallta," Opinjoni kurrenti fl-Immunoloġija, vol. 49, pp. 1–8, 2017.

[13] AM Foster, J. Baliwag, CS Chen, et al., "IL-36 jippromwovi l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli majelojdi, l-attivazzjoni, u l-attività infjammatorja fil-ġilda," Journal of Immunology, vol. 192, Nru. 12, pp. 6053– 6061, 2014.

[14] B. Germán, R. Wei, P. Hener et al., "It-tfixkil tal-linja IL-36 u IL-23/IL-17 hija l-bażi tal-effikaċja tat-terapija tal-kalcipotriol u tal-kortikosterojdi għall-psorjasi," JCI Insight, vol. 4, Nru. 2, artikolu e123390, 2019.

[15] MP Schön u L. Erpenbeck, "The interleukin-23/interleukin-17 axis links adaptive and innate immunity in psorjasis," Frontiers in Immunology, vol. 9, p. 1323, 2018. [16] DJ Woodsworth u M. Castellarin, "Holt review sequence analysis of T-cell repertoires in health and disease," Ġenoma Mediċina, vol. 5, Nru. 10, p. 98, 2013.

[17] SM Kim, L. Bhonsle, P. Besgen, et al., "Analiżi tat-TCR paired - u -kains ta 'ċelluli T umani singoli," PLoS One, vol. 7, Nru. 5, artikolu e37338, 2012.

[18] M. Roszkiewicz, K. Dopytalska, E. Szymańska, A. Jakimiuk, u I. Walecka, "Fatturi ta' riskju ambjentali u alternazzjonijiet epiġenetiċi fil-psorjasi", Annals of Agricultural and Environmental Medicine, vol. 27, Nru. 3, pp. 335–342, 2020.

[19] H. Valdimarsson, RH Thorleifsdottir, SL Sigurdardottir, JE Gudjonsson, u A. Johnston, "Psorajiżi–as an autoimmune disease caused by molecolari mimicry," Trends in Immunology, vol. 30, Nru. 10, pp. 494–501, 2009.

[20] JM Kahlenberg u MJ Kaplan, "Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease," Journal of Immunology, vol. 191, Nru. 10, pp. 4895–4901, 2013.

For more information:1950477648nn@gmail.com