Tagħrif dwar il-Patoġenesi tal-Mard Newrodeġenerattiv: Iffoka Fuq Disfunzjoni Mitokondrijali U Stress Ossidattiv Parti 5

7.2. Timmira ta' Stress Ossidattiv u Disfunzjoni Mitokondrijali fil-Marda ta' Parkinson

Kura preskritta bħalissa għall-PD huma levodopa b'{0}}amino acid decarboxylaseinhibitors, agonisti tad-dopamine (pramipexole, ropinirole, rotigotine), inibituri MAO-B (selegiline, rasagiline), inibituri tal-catechol-O-methyltransferase (entacapone), u mediċini antikolinerġiċi [415], filwaqt li każijiet refrattorji jistgħu jgħaddu minn proċeduri kirurġiċi ta 'stimulazzjoni profonda tal-moħħ.

Catechol huwa newrotrasmettitur qawwi li jippromwovi t-trażmissjoni tas-sinjali tan-nervituri, li għandu rwol vitali fil-funzjonijiet konjittivi tal-bniedem bħall-memorja, it-tagħlim u l-ħsieb. Bosta studji wrew li l-katekol u l-memorja huma relatati mill-qrib.

Skont ir-riċerka, il-catechol jidher prinċipalment fil-kortiċi ċerebrali, l-ippokampus u l-ġirbu cingulat fil-moħħ tal-bniedem, li huma l-oqsma ewlenin tal-konjizzjoni tal-bniedem. Għalhekk, in-nuqqas u n-nuqqas ta 'catechol se jwassal għal tnaqqis fil-kapaċitajiet konjittivi u tal-memorja tan-nies.

Barra minn hekk, il-catechol jista 'wkoll jippromwovi l-ġenerazzjoni u l-ħażna ta' memorja fit-tul, li tista 'tgħinna niftakru aħjar il-kontenut tat-tagħlim, l-esperjenzi u s-sentimenti, u b'hekk napprofondixxu l-fehim tagħna tad-dinja, intejbu l-ħila tal-ħsieb u l-kreattività tagħna, u nippromwovu s-suċċess fil- karrieri u ħajjitna.

Barra minn hekk, xi studji f'dawn l-aħħar snin sabu li l-catechol mhux biss għandu impatt sinifikanti fuq il-funzjoni tal-memorja tal-bniedem iżda jista 'wkoll jgħin lin-nies jipprevjenu u jittrattaw xi mard newrodeġenerattiv, bħall-marda ta' Alzheimer u l-marda ta 'Parkinson. Għalhekk, għandna nieklu aktar ikel rikk fil-katekoli, bħal tè, kawkaw, żbib, eċċ., u nżommu drawwiet ta 'għajxien tajbin u drawwiet tal-ikel biex nipproteġu l-imħuħ tagħna u nippromwovu l-abbiltajiet konjittivi u tal-memorja.

Fil-qosor, il-katekoli u l-memorja huma marbuta b'mod inseparabbli. Għandna nżommu attitudni ottimista u nesploraw b'mod attiv modi kif intejbu l-konjizzjoni u l-memorja, li mhux biss jistgħu jgħinuna niffaċċjaw aħjar l-isfidi tal-ħajja iżda wkoll jgħinuna nipproteġu s-saħħa mentali u fiżika tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Għalkemm utli biex itaffi s-sintomi, l-ebda wieħed minn dawn l-approċċi ma jinterferixxi mal-proċess newrodeġenerattiv, u tqajmu xi tħassib dwar in-newrodeġenerazzjoni aċċellerata kkawżata mill-metaboliżmu tal-levodopa u ż-żieda sussegwenti fl-istress ossidattiv [416].

Żviluppi reċenti fit-trattament tal-PD jiffokaw fuq [417] immunoterapiji biex jirrestrinġu l-propagazzjoni ta '-synuclein, fatturi newrotrofiċi, bħal GDNF (fattur newrotrofiku derivat minn ċelluli gliali), terapiji riġenerattivi li jużaw approċċi u ġenetiċi bbażati fuq iċ-ċelluli biex jissostitwixxu l-funzjoni tal-mitluf. newroni dopaminerġiċi, li jistabbilixxu mill-ġdid il-bilanċ bejn in-newrotrasmettituri billi jimmiraw newrotrażmissjoni mhux dopaminerġika, jinterferixxu mar-rispons newroinfjammatorju, jew itejbu t-trattamenti kirurġiċi sterjotattiċi.

Fir-rigward ta 'appoġġ / titjib tal-funzjoni mitokondrijali u l-mira ta' stress ossidattiv, il-provi kliniċi mwettqa s'issa u l-konklużjonijiet tagħhom huma deskritti hawn taħt.Creatine taġixxi bħala antiossidant u ttejjeb il-funzjoni mitokondrijali [418].

Għalkemm studju pilota rrappurtat fl-2006 ma setax jikxef l-ebda titjib fil-punteġġi UPDRS tal-pazjenti PD wara 2–4 ​​g kreatina/jum għal sentejn [419], studju pilota sussegwenti ta’ minoċiklina u kreatina, multi-ċentriku, double-blind, tal-fażi 2 sussegwenti. twettqet f’195 pazjent b’PD mhux ikkurat kmieni biex tiġi ttestjata l-effikaċja fit-tnaqqis tal-progressjoni tal-marda (Istitut Nazzjonali għal Disturbi Newroloġiċi u Prova ta’ Neuroprotezzjoni tal-Mard ta’ Parkinson, NCT00063193) u wera riżultati promettenti [420], segwit minn fażi 3 akbar double-blind, paralleli ,studju kkontrollat ​​bil-plaċebo (NET-PD LS-1, NCT00449865), li rreġistra 1741 parteċipantli ngħataw 10 kreatina/jum għal 5 snin, li naqas milli juri titjib fir-riżultat inkliniku [421].

Il-Vitamina E ġiet evalwata wkoll f'diversi studji, b'riżultati mħallta. Wara li studju bbażat fuq il-popolazzjoni wera assoċjazzjoni negattiva bejn it-teħid ta 'vitamina E u l-PD inċidentali [422], studji sussegwenti simili naqsu milli jikkonfermaw ir-riskju mnaqqas ta' PD assoċjat ma 'antiossidanti tad-dieta [423].

Studju pilota open-label evalwa l-effikaċja tat-tokoferol biex inaqqas il-progressjoni tal-marda u sostna li l-vitamina E tista’ tipposponi l-ħtieġa għal terapija b’levodopa b’2.5 snin [424], dikjarazzjoni kontradetta mis-sejbiet ta’ studju sussegwenti multiċentriku, randomised, ikkontrollat ​​bil-plaċebo. (DATATOP)twettqet fuq 800 pazjent biex jevalwaw l-effett ta’ selegiline u/jew tocopherol versus placebo fuq il-bidu ta’ diżabilità li wasslet għall-ħtieġa ta’ terapija b’levodopa [425] u li sabet effetti ta’ benefiċċju għal selegiline iżda mhux għal tocopherol.

Fil-preżent, prova pilota ta' fażi 2, randomised, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo (NCT04491383) qed tirrekluta 100 parteċipant f'Singapor biex tevalwa l-effikaċja tat-tocotrienols fit-dewmien tad-diżabbiltà tal-mutur fil-PD [394].

Peress li l-attività tal-kumpless I nstabet imnaqqsa fil-PD, il-koenzima Q10, aċċettatur antiossidant u elettroni għall-kumplessi I u II deher approċċ raġonevoli. Prova randomizzata, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo li rreġistra 80 pazjent bi PD fi stadju bikri wriet li 300-1200 mg koenzima Q10 / jum jista 'jnaqqas b'mod sinifikanti d-diżabilità b'mod dipendenti fuq l-adose [426].

Madankollu, prova klinika kbira ta' fażi 3 multi-ċentrika, randomised, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo li kienet tinkludi 600 parteċipant (QE3, NCT00740714) naqset milli turi benefiċċji kliniċi għal 1200 jew 2400 mg ta' coenzyme Q10 kuljum [427]. Biex tingħeleb il-permeabilità mnaqqsa tal-BBB tal-koenzima Q10, ingħatat f'soluzzjoni nano-dispersa f'dożi ta '300 mg (ekwivalenti għal 1200 mg coenzyme Q10) / jum lil 132 parteċipant fi prova klinika ta' fażi 3 (NCT00180037), li wriet ukoll null riżultati [428].

Analog tal-koenzima Q10 sintetiku mmirat lejn l-amitokondrija, MitoQ, għandu piżijiet pożittivi u proprjetajiet lipofiliċi, li jippermettulha jaqsam faċilment il-BBB u jakkumula fil-mitokondrija.

Madankollu, naqas ukoll milli jibdel il-kors tal-marda fi prova klinika ta 'fażi 2 li rreġistra 128 parteċipant (NCT00329056) [429].Glutathione hija molekula antiossidant endoġena li ġiet ittestjata f'diversi provi kliniċi.

Filwaqt li l-għoti ġol-vini ta '1200 mg / jum ta' glutathione imnaqqas intwera li jtejjeb b'mod sinifikanti d-diżabilità [430], prova sussegwenti b'700 mg glutathione / jum mogħti wkoll IV naqset milli tikkonferma dawn ir-riżultati [431].

Wara prova ta 'sikurezza ta' fażi 1 (NCT01398748), glutathione mogħti fl-imnieħer ġie ttestjat fi studju ta 'fażi 2b fuq 45 parteċipant fuq 12-il ġimgħa għal effikaċja fuq il-progressjoni tal-marda ((in) GSH,NCT02424708) iżda wera riżultati nulli [432].

Studji b'antiossidanti tad-dieta oħra huma fażijiet mhux prekliniċi, iżda, meta wieħed iqis il-penetrazzjoni fqira tal-BBB ta 'dawn il-komposti [433], huwa improbabbli li jittraduċu b'suċċess f'ambjenti kliniċi.

Il-melatonin, peress li huwa anfifiliku, jista 'jaqsam il-BBB u juri attività antiossidanti fis-sistema nervuża ċentrali. Wara riżultati promettenti f'mudelli ta 'annimali, l-effett ta' 3 mgmelatonin/jum għal 4 ġimgħat fuq il-prestazzjonijiet tal-mutur u l-kwalità ta 'rqad ġie vvalutat fi studju żgħir li jinvolvi 18-il pazjent PD.

Disturbi fl-irqad huma ilmenti komuni fil-PD u jistgħu jħabbru kors aktar aggressiv u progressjoni aktar mgħaġġla lejn tnaqqis konjittiv [434]. Il-prova wriet li l-melatonin tejbet il-kwalità suġġettiva tal-irqad iżda ma kellha l-ebda effett fuq il-prestazzjoni tal-mutur [435].

Minħabba l-livelli għoljin ta 'ħadid fin-newroni nigrali u l-involviment tal-ħadid fil-produzzjoni ta' ROS, l-effikaċja tal-kelaturi tal-ħadid ġiet evalwata l-ewwel fi studju pilota fuq 22 parteċipant (DeferipronPD, NCT01539837) u wriet titjib tal-mutur mhux sinifikanti [436] segwit minn fażi 2/3 prova li rreġistra 37 pazjent fil-fergħa attiva u 40 fil-plaċeboarm (FAIR PARK-I, NCT00943748) u li wriet tnaqqis tal-ħadid fil-substantanigra kif ukoll titjib tal-mutur [437].

Bħalissa, prova klinika estiża, li tirreġistra 372 parteċipant (FAIR PARK-II, NCT02655315), hija attiva iżda mhux tirrekluta [394].

Aġenti oħra, bħall-agonisti tal-koattivatur PPAR-1 (PGC-1), li jsaħħu Nrf2, jew komposti antiossidanti naturali huma biss fi stadji prekliniċi [415] ħlief għal pioglitazone, agonist tal-koattivatur PPAR-1, li, mogħtija f'dożi ta '15-45 mg / jum f'210 PDpatients (NCT01280123) ma setgħux juru benefiċċji sinifikanti tal-mutur [438].

7.3. Timmira ta' Stress Ossidattiv u Mitokondrija fl-ALS

Għal bosta snin l-unika terapija approvata fl-ALS kienet riluzole, antagonist tal-glutamat li jinterferixxi mal-mewt newronali eċitotossika [439].Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ diversi studji li jevalwaw l-effett ta’ edaravone (3-methyl-1-phenyl{{ 3}}pyrazoline-5-one, jew MCI-186), l-FDA approvat il-molekula fl-2017 għall-użu fl-ALS [440].

Edaravone jaġixxi bħala kennies radikali ħielsa ta 'hydroxyl u radicals peroxyl, hydrogen peroxide, u peroxynitrite [441], u jattiva l-passaġġ ta' sinjalazzjoni Nrf2/HO-1, jipproteġi ċ-ċelloli kontra l-apoptożi [440], u b'hekk joffri benefiċċju kliniku modest .Melatonin, molekula endoġena involuta fir-regolamentazzjoni taċ-ċiklu ta 'rqad-qawmien, turi wkoll proprjetajiet antiossidanti [442].

F'pazjenti ALS, naqqset il-progressjoni tal-indeboliment tal-mutur [443]. Madankollu, l-ebda prova klinika b'melatonin fl-ALS bħalissa għadha għaddejja [394]. L-aċidu alfa-lipoic huwa scavenger radikali hydroxyl u jinduċi l-ERK/PI3K/Aktpathway, u b'hekk jirregola l-espressjoni tal-ġeni antiossidanti.

Is-sigurtà u l-effikaċja tagħha fl-ALS bħalissa qed jiġu esplorati u mqabbla mar-riluzole fil-prova Esplora NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid fl-Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), immexxija mill-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta 'Zhejiang [394].

Mediċini dopaminerġiċi, bħal pramipexole, inaqqsu l-istress ossidattiv [444] u l-eċitotossiċità tal-glutamate [445]. Is-sigurtà u l-effikaċja ta' dexpramipexole ġew evalwati f'diversi studji kliniċi ta' fażi 1, 2, u 3.

S'issa, ir-riżultati ppubblikati minn studju multiċentriku randomised, double-blind, ikkontrollat ​​bil-plaċebo ta' fażi 3 li rreġistra 942 parteċipant (EMPOWER, NCT 01281189) wrew profil ta' sigurtà tajjeb iżda effikaċja mhux sinifikanti tal-fergħa ta' trattament meta mqabbla mal-plaċebo [446] minkejja riżultati promettenti ta 'fażi 2 randomised, double-blind sigurtà u tollerabilità (NCT00647296) [447].

Ir-riżultati tal-fażi ta' estensjoni, NCT01622088 għadhom mistennija [394]. Mediċina oħra użata bħalissa fit-trattament tal-PD, rasagiline, inibitur tal-monoamine oxidase B, turi wkoll attivitajiet antiossidattivi u anti-apoptotiċi, li jagħmilha għażla terapewtika potenzjali fl-ALS.

Is-sigurtà u l-effikaċja tiegħu ġew evalwati f'żewġ provi ta' fażi 2, waħda open-label li rreġistra 36 parteċipant (NCT01232738), li ma wriet l-ebda kors kliniku mtejjeb iżda ssuġġeriet tnaqqis fl-apoptożi [448] u t-tieni fażi 2, prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo. (NCT017866030)evalwa l-effikaċja, li wriet riżultati nulli wara 12-il xahar ta 'trattament [449].

L-antiossidanti tad-dieta u s-supplimenti tal-ikel antiossidanti ġew ukoll ittestjati f'diversi provi. Prova ta' fażi 2 b'dożi għoljin ta' koenzima Q10 fl-ALS (NCT00243932) ikkonkludiet li m'hemmx biżżejjed evidenza biex tiġġustifika prova ta' fażi 3 [450], filwaqt li NCT02588807, prova ta' fażi 1 b'supplimenti tal-ikel għat-trattament ta' pazjenti bl-ALS hija sospiża. [394].

Madankollu, żewġ studji oħra, ippjanati iżda li għadhom ma ġewx ingaġġati, se jevalwaw is-sigurtà u l-effikaċja tal-koenzima Q10 bil-vitamina E, N-acetyl cysteine, u L-cysteine ​​(MICABO-ALS, NCT04244630) u tal-liposomi polifenoli resveratrol u curcumin (NCT68965468965) ) f'pazjenti bl-ALS.

8. Rimarki tal-Konklużjoni

Mill-fallimenti ripetuti ta 'mediċini li jimmiraw disfunzjoni mitokondrijali u stress ossidattiv f'mard newrodeġenerattiv, jidher li l-bidu ta' dawn l-interventi saż-żmien tad-dijanjosi klinika huwa probabbilment tard wisq.

Minħabba r-reżiljenza tal-moħħ għall-insulti, il-kaskati u l-linji patoġenetiċi deskritti diġà huma sħaħ, u diġà seħħ telf ta 'newronali sinifikanti meta s-sintomi kliniċi jippermettu d-dijanjosi. Testjar ġenetiku f'mard newrodeġenerattiv familjari jista' jippermetti li jinbdew dawn it-terapiji fl-istadju prekliniku.

Peress li s-sistemi tal-kura tas-saħħa preżenti ma jistgħux jaffordjaw evalwazzjonijiet estensivi u invażivi tal-popolazzjoni inġenerali, il-promozzjoni ta 'stil ta' ħajja b'saħħtu, b'ħafna konsum ta 'antiossidanti fid-dieta u l-evitar ta' ossidanti eżoġeni jistgħu jipposponu l-bidu ta 'mard newrodeġenerattiv.

Nisperaw, ir-riċerka li għaddejja se tipprovdi molekuli aktar effiċjenti u multimodali biex jinterferixxu mal-patoġenesi ta 'dan il-mard, li, minħabba t-tixjiħ tal-popolazzjoni, huwa theddida globali.

Finanzjament: Din ir-riċerka ma rċeviet l-ebda finanzjament estern.

Rikonoxximenti: L-awtur jixtieq jirringrazzja lil José L. Quiles talli editja din il-kollezzjoni topika interessanti, kif ukoll liż-żewġ reviżuri anonimi talli apprezzaw din ir-reviżjoni.

Kunflitti ta' Interess: L-awtur ma jiddikjara l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Disfunzjoni mitokondrijali u Stress Ossidattiv fix-Xjuħija u l-Mard Newrodeġenerattiv. Fil Advancesin Riċerka tad-Dimenzja; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Vjenna, l-Awstrija, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Mogħdijiet molekulari u ċellulari li jikkontribwixxu għall-brainaging. Imġiba. Funzjoni tal-moħħ. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ L-iżvilupp, neokortex li qed tixjieħ: Kif il-ġenetika u l-epiġenetika jinfluwenzaw il-mudelli tal-iżvilupp bikri u l-bidla relatata mal-età. Quddiem. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Intake kaloriku, u tixjiħ: Mekkaniżmi f'annimali gerriema u studju fil-primati mhux umani. Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Tnaqqis tal-metaboliżmu tal-enerġija fit-tixjiħ tal-moħħ–patoġenesi ta 'disturbi newrodeġenerattivi. Metaboliti 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metaboliżmu tal-moħħ fis-saħħa, ix-xjuħija u n-newrodeġenerazzjoni. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Regolament ċentrali tat-teħid tal-ikel fit-tixjiħ. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Funzjonijiet ċentrali tas-sistema orexinerġika. Newrosci. Bull. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Ir-regolazzjoni newronali tal-omeostasi tal-enerġija: Lil hinn mill-ipotalamu u l-għalf. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Kontroll ipotalamiku ta 'rqad fit-tixjiħ. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Reviżjoni sistematika tal-letteratura dwar id-disturb ta 'rqad u wakefulness fil-marda ta' Parkinson mill-2005 sal-2015. Sleep Med. Rev 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; et al. Disturbi fl-irqad assoċjati mal-marda ta 'Alzheimer: Perspettiva. Quddiem. Newrosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com