Tagħrif dwar il-Patoġenesi tal-Mard Newrodeġenerattiv: Iffoka Fuq Disfunzjoni Mitokondrijali U Stress Ossidattiv Parti 2

Diversi modifiki wara t-traduzzjoni jirregolaw ukoll id-dinamika mitokondrijali. Drp1phosphorylation jista 'jistimula jew fissjoni jew fużjoni skond is-sit ta' fosforilazzjoni [100,101].

Bl-iżvilupp kontinwu tan-newroxjenza, aktar u aktar studji wrew li hemm relazzjoni mill-qrib bejn id-dinamika mitokondrijali u l-memorja, li għandha tifsira pożittiva u progressiva.

Il-mitokondrija huma organu importanti fiċ-ċelloli, b'żewġ funzjonijiet ewlenin: waħda hija li tipprovdi enerġija għaċ-ċelloli, u l-oħra hija li tirregola l-iżvilupp taċ-ċelluli u l-attivitajiet tal-ħajja. Il-funzjoni tal-mitokondrija mhix biss relatata mas-saħħa taċ-ċelluli iżda wkoll relatata mill-qrib mas-saħħa fiżika tal-ġisem tal-bniedem. Il-memorja tal-bniedem hija waħda minnhom.

Studji sabu li fil-moħħ tal-bniedem, seħħew ħafna bidliet fid-dinamika mitokondrijali, bħal żieda fid-densità mitokondrijali, migrazzjoni mitokondrijali u riġenerazzjoni mitokondrijali. Dawn il-bidliet mhumiex biss relatati mas-saħħa tan-newroni fil-moħħ iżda wkoll relatati mill-qrib mat-titjib tal-memorja tal-moħħ.

Speċifikament, id-dinamika mitokondrijali tista 'tippromwovi t-trażmissjoni tal-informazzjoni bejn in-newroni tal-moħħ, u b'hekk tippromwovi l-formazzjoni, il-konsolidazzjoni u t-tiġdid tal-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, sports estremi u tipi oħra ta 'sports jistgħu jippromwovu ż-żieda tad-densità mitokondrijali, u b'hekk itejbu l-memorja tal-moħħ u l-kapaċità konjittiva.

Għalhekk, għandna nipparteċipaw b'mod attiv f'xi attivitajiet li huma ta 'benefiċċju għas-saħħa fiżika, bħal eżerċizzju, fitness, żvilupp ta' drawwiet ta 'ikel tajbin, eċċ., Biex nippromwovu l-iżvilupp tad-dinamika mitokondrijali u ntejbu l-memorja u l-kapaċità konjittiva. Fl-istess ħin, għandna nagħtu attenzjoni wkoll għall-mistrieħ, innaqqsu l-istress, inżommu saħħa tajba, u b'hekk nittrattaw b'mod attiv il-ħajja futura.

Fil-qosor, hemm relazzjoni mill-qrib bejn id-dinamika mitokondrijali u l-memorja. Stil ta 'ħajja attiv u drawwiet sani huma ta' benefiċċju għall-iżvilupp tad-dinamika mitokondrijali, u b'hekk itejbu l-memorja tal-moħħ u l-kapaċità konjittiva. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu biex jitnaqqsu r-risponsi ossidattivi u infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tal- sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf modi biex ittejjeb il-funzjoni tal-moħħ

Il-fosforilazzjoni ta 'MFF iżid ir-reklutaġġ ta' Drp1, u l-fissjoni mitokondrijali sussegwenti [102], filwaqt li l-ubiquitination ta 'Mfn1 aċetilat jippromwovi d-degradazzjoni proteasomali tiegħu [103]; il-fosforilazzjoni ta 'Mfn1 minn ERK tinibixxi l-fużjoni mitokondrijali, u tippromwovi l-apoptożi [104].

Stati nutrijenti speċifiċi wkoll indirettament jirregolaw il-bilanċ bejn dawn iż-żewġ proċessi. Filwaqt li l-ġuħ iwassal għal mitokondrija mdewba u tawwalija, ambjent rikk fin-nutrijenti huwa akkumpanjat minn mitokondrija frammentata [105,106].

3.4. Awtofaġija

L-awtofaġija hija pass essenzjali ieħor fiż-żamma tal-bilanċ bejn is-sintesi tal-proteini u t-tneħħija, il-bijoġenesi tal-organelli, u d-degradazzjoni, u b'hekk tippromwovi s-saħħa ċellulari [107]. Ibbażat fuq kif il-merkanzija mmirata titwassal għad-degradazzjoni tolysosomes, l-awtofaġija tista 'tiġi kklassifikata fi [107,108]:

- Makroawtofaġija, li fiha l-awtofagosoma, vesikula b'membrana doppja, tifforma, u tgħaqqad ma' liżosomi u wara dan il-kontenut tagħhom jiġi degradat mill-idrolasi aċidużi tal-liżosomi;

- Mikroawtofaġija, proċess li matulu l-liżosomi jdawru diversi komposti ċitosoliċi li huma degradati wara l-involuzzjoni tal-membrana [109];

- Awtofaġija medjata minn Chaperone, proċess li matulu chaperones jeħlu ma' proteini u riċetturi bil-ħsara fuq il-membrana liżosomali, segwit minn traslokazzjoni tal-proteina fil-liżosoma għad-degradazzjoni [110].

L-awtofaġija għal mitokondrija bil-ħsara hija magħrufa wkoll bħala mitofaġija. L-ewwel bidu tal-mitofaġija stepin hija l-formazzjoni ta’ membrana ta’ iżolament, l-awtofagosoma, maħsub li ġej minn MAMs, membrani tal-ER, jew membrana tal-plażma [111,112], segwita mill-attivazzjoni tal-kumpless ta’ qabel il-bidu, li fih ULK1 (Unc{{{ 4}}bħal kinase1, Atg 13 u 101 (proteini relatati mal-awtofaġija), u FIP200 (focal adhesion kinase familyinteracting partner 200) [113] Il-kumpless ta' qabel l-inizjazzjoni jirrekluta phosphatidylinositide klassi III 3-kinase (PI3K). beclin1, Atg 14, awtofaġija, u regolatur beclin 1 (AMBRA1), kif ukoll issortjar tal-proteini vaskulari 34 u 15 (Vps 34 u 15) biex jipproduċu fosfatidilinositol3-fosfat (PI3P).

Pi3P huwa magħruf ukoll bħala l-kumpless tal-bidu [114]. Wara l-attivazzjoni, iż-żewġ kumplessi jittraslokaw għas-sit tan-nukleazzjoni tal-fagoforu [108]. PI3P huwa rikonoxxut u jinteraġixxi ma 'proteini oħra li jinsabu fl-IM, bħal proteini ripetuti WD li jinteraġixxu mal-fosfoinositide (WIPI) u proteini li fihom dominju FYVE [115] u jwassal għal serje ta' konjugazzjonijiet ta 'Atgs fuq il-fagofor, li jwassal għal qsim ta' pro-LC3. (katina ħafifa 3) minn Atg4 għal LC3-I, trasformat aktar minn phosphatidylethanolamine toLC3-II, u li jwassal għal titwil u għeluq tal-membrana ta 'iżolament [116,117].

Proteina assoċjata mar-riċettur tat-tip A ta' Υaminobutiric acid (GABARAP) u proteina GABARAP-like1 (GABARAPL1) huma maħsuba li għandhom rwoli simili ma' LC3 f'autophagosomeexpansion [118].

Il-proteina tas-sinjalar mTOR (mira tal-mammiferi ta' rapamicin) timmodula b'mod qawwi l-awtofaġija. L-inibizzjoni ta' mTOR, kif jiġri fil-ġuħ, tiddefosforila u tattiva Atg13, u taqbad il-proċess tal-mitofaġija [119].

Meta l-fatturi tat-tkabbir u n-nutrijenti ċellulari huma abbundanti, mTOR fosforila Atg 13, u jipprevjeni l-irbit tiegħu ma 'ULK1 u r-reklutaġġ ta' FIP200 [107]. Il-fużjoni ta' awtofagożomi ma' liżosomi hija medjata minnRab7 u LAMP-2, proteina transmembrana liżosomali [120,121]. Wara l-fużjoni, lisosomalenzymes, prinċipalment cathepsins, jiddegradaw il-kontenut awtofagosomali [122].

F'mitofaġija mhux medjata mir-riċetturi, il-proċess ta 'induzzjoni ta' mitofaġija jattiva kinase 1 indotta minn PTEN (PINK1), li jakkumula fuq l-OMM u jirrekluta u fosforila Parkin [123,124]. Parkin jakkumula fuq l-OMM u ubiquitinates OMMproteins, li jwassal għal aktar attività ta 'PINK1 u aktar reklutaġġ ta' Parkin [113].

Fost il-proteini ubikwitinati minn Parkin hemm kanali anjoniċi dipendenti mill-vultaġġ 1 (VDAC1), Mfn1, u Mfn2, kif ukoll TOM20 (translocase tal-membrana mitokondrijali ta 'barra 20), li jirregolaw il-fużjoni mitokondrijali.

Ubikwitinazzjoni ta 'Mfn1/2 se timblokka l-proċess ta' fużjoni u tippermetti l-iżolament tal-mitokondrija żgħar u bil-ħsara [125].

Il-proteini ubikwitinati jirreklutaw proteini adapter autophagy, bħal OPTN (optineurin), NBR1 (ġirien BRCA1), TAX1BP1 (Tax-1 proteina li torbot), NDP52 (nuclear dot protein52), jew sequestosome-1, li jinteraġixxu bi proteini awtofagożomi bħal GABARAP jew LC3 permezz ta 'reġjuni ta' interazzjoni LC3 (LIR) biex jimmedjaw il-formazzjoni u l-fużjoni ta 'awtofagożomi ma' liżosomi [126,127]. Il-Figura 2 turi b'mod skematiku l-proċess tal-mitofaġija.

Figura 2. Dijagramma skematika tal-mitofaġija. Il-proċess ta 'induzzjoni tal-mitofaġija jattiva PINK1, li jakkumula fuq l-OMM u jirrekluta u fosforila Parkin.

Dawn tal-aħħar ubiquitinates OMM proteini, bħal mitofusins ​​1 u 2 (Mfn), kanali anjoniċi dipendenti fuq il-vultaġġ 1 (VDAC1), u TOM20 (translocase tal-membrana mitokondrijali ta 'barra 20).

Il-formazzjoni tal-awtofagożomi tibda bl-attivazzjoni tal-kumpless ta’ qabel il-bidu, li jkun fih ULK1 (Unc-51-bħal kinase 1), Atg 13 u 101 (proteini relatati mal-awtofaġija), u FIP200 (sieħeb tal-familja ta’ adeżjoni fokali kinase interazzjoni 200), u tkompli b’ reklutaġġ ta' klassi III phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K), beclin1, Atg 14,AMBA1 (regolatur autophagy u beclin 1), u Vps 34 u 15 (għażla tal-proteini vaskulari), li jirriżulta fil-produzzjoni ta' phosphatidylinositol 3- fosfat (PI3P).

Il-proteini ubiquitinated recruitautophagy adapter proteini, bħall-ġirien BRCA1 ġene (NBR1), optineurin (OPTN), Tax-1proteina li torbot (TAX1BP1), nuclear dot protein 52 (NDP52), jew sequestosome-1, li jinteraġixxi ma' proteini awtofagożomi bħal GABARAP jew LC3 biex jimmedjaw il-formazzjoni awtofagożomi. Il-fużjoni tal-awtofagosoma mal-liżosomi hija medjata minn LC3, Rab7, LRRK2, u LAMP-2 (ara t-test).

Madankollu, mogħdijiet ta' mitofaġija indipendenti minn Parkin jeżistu wkoll [113], bħal mitofaġija medjata mir-riċetturi. L-aktar proteini studjati involuti fil-mitofaġija medjata mir-riċetturi huma AMBRA1, FUNDC1 (proteina 1 li fiha dominju FUN14), NIX (Nip3-likeprotein), u BNIP3, li jinsabu fuq l-OMM, kif ukoll cardiolipin u prohibitin 2 (PHB2). )fuq l-IMM [113].

Dawn ir-riċetturi jistgħu jorbtu ma' LC3 b'mod indipendenti minn Parkin [128] u jinduċu mitofaġija. It-traskrizzjoni tagħhom tista 'tiġi attivata taħt diversi kundizzjonijiet. Pereżempju, it-traskrizzjoni ta 'BNIP3 u NIX huma attivati ​​minn ipoksja permezz ta' hypoxia-induciblefactor 1 alpha (HIF1) [129], li, wara fosforilazzjoni għandha affinità ta 'rbit għolja għal LC3 [130]. Id-defosforilazzjoni ta' FUNDC1 mill-ipoksja tiffaċilita l-irbit tiegħu ma' LC3 [131].

F'dawn l-aħħar snin, ir-riċerkaturi wrew li l-mitokondrija tista 'tiġi estruża minn ċelluli u meħuda minn endoċitożi jew fagoċitożi minn ċelloli ġirien, fejn fl-aħħar mill-aħħar jgħaddu minn mitofaġija, fenomenu msejjaħ mitofaġija transċellulari [113,132].

Huwa raġonevoli li wieħed jassumi li t-trasferiment tal-mitokondrija lura lejn is-soma taċ-ċellula minn dendrites oraxons ikun enerġetikament sfavorevoli, u huwa għalhekk li n-newroni jirrilaxxaw atsynapses tal-mitokondrija biex jiġu degradati minn ċelluli gliali [133].

Min-naħa tagħhom, iċ-ċelloli gliali jistgħu jittrasferixxu l-mitokondrija għan-newroni u jipproteġu lil dawn tal-aħħar mill-ipoksja u l-falliment enerġetiku [134]. Il-mogħdijiet preċiżi għat-trasferiment mitokondrijali għadhom qed jiġu investigati, iżda xi studji ssuġġerew rwol importanti għal proteina li tgħaqqad il-mitokondrija mal-proteini tal-mutur ċitoskeletali, jiġifieri MIRO1 [135] filwaqt li oħrajn wrew involviment ta 'GFAP astroċitiku (proteina fibrillarja aċiduża glial) u UCP2 newronali (proteina ta' uncoupling 22). ) [136].Mod ieħor ta 'rimi ta' mitokondrija bil-ħsara ġie identifikat fl-1992 [137]u msemmi mitoptożi.

Jippermetti liċ-ċelloli jiddegradaw il-mitokondrija mingħajr ma jiftħu l-MPTP u jaqbdu l-apoptożi [113]. Il-mitoptożi x'aktarx hija attivata minn depolarizzazzjoni tal-membrana mitokondrijali, ħsara lid-DNA mitokondrijali (mtDNA), u ROS [113].

Il-mekkaniżmi eżatti tal-mitoptożi jeħtieġu aktar studju, iżda ġew deskritti diversi sitwazzjonijiet, bħal nefħa u frammentazzjoni ta' cristae segwiti minn estrużjoni ċitoplasmika ta' frammenti ta' cristae permezz tat-tifqigħ tal-OMM [138], jew deterjorazzjoni ta' cristae permezz ta' koalescence tal-IMM bil-preservazzjoni ta' OMM intatt. [138].

ROS għandu rwol ewlieni fir-regolamentazzjoni tal-awtofaġija u l-mitofaġija. Mogħdija waħda, imsemmija hawn fuq, hija l-mogħdija mTOR. Ambjent b'ħafna aċidu amminiku jwassal għat-traslokazzjoni tal-kumpless mTOR 1 (mTORC1) għall-wiċċ lisosomali, fejn jinteraġixxi ma 'Rheband jattiva mTOR [139], filwaqt li fil-ġuħ mTOR jikkololizza ma' LC3 u jibda l-awtofaġija [140].

Meta wieħed iqis li l-ossidazzjoni mTOR tinibixxi l-attività tagħha, huwa probabbli ħafna li ROS jirregola dan il-pass [141]. Barra minn hekk, S-nitrosazzjoni ta 'IκB kinase u JNK1 mill-ossidu nitriku jinibixxi l-attività tagħhom, li, min-naħa tagħha, tipprevjeni l-inattivazzjoni ta' mTOR u r-rilaxx ta 'Beclin mill-kumpless Beclin-Bcl-2 [93,142].

Mogħdija oħra hija l-kumpless tal-beclin-1-klassi III PI3K, b'serje ta' kofatturi bħal AMBRA1, Bax-interacting factor 1 (Bif-1), jew Rubicon (RUN dominju u cysteine-richdomain li fihom beclin -1-proteina interazzjoni) [143]. Regolaturi oħra tal-awtofaġija jinkludu r-riċettur IP3, AMPK (50-proteina kinażi attivata mill-AMP), u DAPK (proteina kinażi assoċjata mal-mewt) [144,145].

ROS u speċi reattivi tan-nitroġenu jinduċu modifiki tal-proteini wara t-traduzzjoni li jirregolaw ukoll l-attività tal-fatturi tat-traskrizzjoni. Pereżempju, fil-mogħdija ta' Nrf2 (fattur nukleari-erythroid 2-relatat 2)/Keap1 (enoyl-CoA hydratase-associatedprotein 1) bħal Kelch, modifiki ta' Keap1 iwasslu għar-rilaxx ta' Nrf2, li jorbot ma' ARE( element antiossidant-rispons) u jittrasloka għan-nukleu, fejn jattiva t-traskrizzjoni ta 'ġeni u proteini ta' enzimi antiossidanti, bħal p62 jew p53.

Filwaqt li p62 jattiva l-awtofaġija [146,147], p5 huwa marbut kemm ma' ġeni li jinibixxu l-awtofaġija kif ukoll ma '-promotinggenes permezz ta' TIGAR (proteina tat-tumur 53-indotta glycolysis u regolatur tal-apoptożi) u DRAM (modulatur awtofaġiku regolat bil-ħsara), rispettivament [148,149].

Min-naħa tiegħu, regolazzjoni indebolita tal-awtofaġija twassal għal stress ossidattiv akbar u akkumulazzjoni ta 'proteini ubikwitinati, dawn tal-aħħar jikkawżaw disfunzjoni mitokondrijali u jkabbru aktar il-ġenerazzjoni ta' ROS f'linja feed-forward [93].

4. Il-Moħħ u l-Istress Ossidattiv

L-ossiġnu huwa kruċjali għall-funzjonament ċellulari tajjeb, billi huwa involut fil-ġenerazzjoni ta 'ATP [61]. Sfortunatament, minħabba l-istatus ta 'tnaqqis metaboliku univalenti ta' l-ossiġnu, biż-żewġ elettroni waħedhom ta 'ossiġnu li jduru b'mod parallel, jista' jaċċetta elettron wieħed biss kull darba [150], li jwassal għall-ġenerazzjoni ta 'speċi li jkollhom elettron wieħed mhux imqabbad li jista' jeżisti tagħhom stess, definiti minn Halliwell bħala radikali ħielsa [151].

Id-derivattivi ta' l-ossiġnu huma jew radikali ħielsa, bħall-anjoni superossidu (•O2−), radikali idroksil (HO•), idroperossilradikali (HO2•), u radikali perossil (ROO•), jew mhux radikali li jistgħu jiġu trasformati f'radikali, bħal bħala idroġenu perossidu (H2O2) [61,152].

Is-sinjalar Redox jintuża b'mod estensiv fil-moħħ [153], billi huwa involut fit-trasduzzjoni tas-sinjali u t-traskrizzjoni tal-ġeni. Pereżempju, NADPH oxidases (NOXs) jirregolaw il-potenzament fit-tul tal-hippocampal [154], u NOX2-superossidu u perossidu tal-idroġenu derivati ​​jirregolaw it-tkabbir taċ-ċelluli proġenitriċi tal-hippocampal fil-moħħ adult permezz tal-mogħdija tas-sinjalar tal-phosphatidyl inositol 3 kinase (PI3K)/Akt [155].

Bl-istess mod, H2O2 derivat minn NOX għandu rwoli ta 'benefiċċju fir-riġenerazzjoni assonali u fit-tfittxija tal-passaġġ assonali waqt il-wajers tal-moħħ li qed jiżviluppa [156,157]. Bħala konsegwenza tal-ipoksja, is-sinjalar indott mis-superossidu derivat mill-mitokondrija jwassal għal reazzjonijiet adattivi [158].

Biex jibbilanċjaw l-effetti ħżiena possibbli ta 'radikali ħielsa eċċessivi, is-sistemi bijoloġiċi għandhom serje ta' difiżi antiossidanti, li jistgħu jinqasmu f'enzymaticones (superoxide dismutases, catalase, glutathione peroxidases, glutathione transferases, thioredoxins, u peroxiredoxin) u difiżi mhux enżimatiċi, bħal vitamini A, C, E, beta-carotene, jew glutathione [159].

Kull meta r-rata ta 'produzzjoni radikali ħielsa teċċedi l-abbiltà tas-sistema bijoloġika li tinnewtralizzahom, jirriżulta stress ossidattiv.

4.1. Vulnerabbiltà tal-Moħħ għal Stress Ossidattiv

Is-sistema nervuża hija sensittiva ħafna għall-istress ossidattiv, minħabba sensiela ta’ raġunijiet [153,160–162]:- Il-potenzjali ta’ azzjoni jikkawżaw influss tal-kalċju u jgħollu l-konċentrazzjoni tal-kalċju intraċellulari minn madwar 0.001 µm għal madwar 100 µm [ 163].

Intraċellulari għoljaCa2+ jattiva nNOS (newronal nitric oxide synthase) u jwassal għall-formazzjoni ta' NO (nitric oxide) [164], li jingħaqad ma' cytochrome c oxidase u jinibixxi r-respirazzjoni mitokondrijali [165]. Il-mitokondrija jippruvaw jibferixxu l-kalċju intraċellulari, iżda t-tagħbija żejda tal-kalċju sussegwenti tikkawża ftuħ fit-tul tal-MPTP u jinibixxi l-ġenerazzjoni tal-ATP, li tinduċi apoptożi [166].

Il-moħħ għandu talbiet għoljin ħafna ta 'enerġija biex iżomm il-gradjenti joniċi u jappoġġja t-trażmissjoni sinaptika [19] u jiddependi prinċipalment fuq il-mitokondrija sinaptika għall-ġenerazzjoni tal-enerġija meħtieġa [167]. Pereżempju, ir-rilaxx tal-vesikula tan-newrotrasmettitur jeħtieġ 1.64 × 105 ATP/s/vesicle [19].

- Il-moħħ għandu difiżi antiossidanti baxxi. Iċ-ċelloli newronali għandhom 50 darba inqas catalasethan epatocytes [168], filwaqt li cytosolic glutathione huwa madwar 50% inqas fin-newroni meta mqabbel ma 'ċelloli oħra [153], u dan jista' jnaqqas l-attività tal-perossiredoxin [169].- Il-mikroglia, iċ-ċelloli immuni tal-moħħ, huma attivat minn H2O2 [170] u jipproduċi superossidu permezz ta' isoformi NADPH oxidase, meħtieġa għall-qtil batterjali [171].

- Il-metaboliżmu ta 'newrotrażmettituri, bħall-metaboliżmu tad-dopamine permezz ta' monoamineoxidases, jiġġenera ROS [153,172].- In-newrotrażmettituri, bħal dopamine, serotonin, jew adrenalina, jistgħu awto-ossidaw u jiġġeneraw superoxide [173,174].

- Il-moħħ huwa arrikkit f'metalli ta' transizzjoni redox-attivi, bħal Cu+ jew Fe2+ [175]. Ironis katalizzatur fir-reazzjoni Fenton li tiġġenera r-radikali idroksil, u wkoll katalizza l-ġenerazzjoni tar-radikali tal-perossil u alkoxyl, u b'hekk tikkontribwixxi għal ferroptosi, forma ta 'mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq perossidazzjoni tal-lipidi u Fe2+ [176]. Cu+ huwa ko-fattur għal Cu/ZnSOD u huwa importanti għas-sinjalar taċ-ċelluli [177,178] iżda jtejjeb ir-reazzjoni Fenton katalizzata bir-ram [175].

- Il-moħħ huwa partikolarment għani fil-kolesterol, li jista’ jgħaddi minn awto-ossidazzjoni [179] u ċ-ċelloli tal-moħħ għandhom proporzjon ogħla tal-wiċċ tal-membrana/volum ċitoplasmiku, il-membrani ċellulari huma sinjuri f’aċidi grassi polyunsaturated (PUFA), li huma suxxettibbli ħafna għall-perossidazzjoni permezz ta’ ħielsa. attakk radikali [153].- L-iżvilupp tal-moħħ u l-plastiċità jiddependu fuq RNAs mhux kodifikanti (RNAs u microRNAs twal mhux kodifikanti) [180], iżda dawn il-molekuli m'għandhomx histones protettivi u huma faċilment ossidizzati [181]. L-RNA messaġġier ossidizzat jirriżulta fi proteini maqtugħin u mutati, suxxettibbli li jintwew ħażin [182].

4.2. Sorsi ta 'Radikali Ħieles

Radikali ħielsa żejda jistgħu jiġu ġġenerati minn ħafna sorsi.

4.2.1. Mitokondrija u Stress Ossidattiv

Il-mitokondrija huma tradizzjonalment meqjusa bħala s-sorsi ewlenin ta 'ROS. Mill-inqas 10 sorsi potenzjali ta 'produzzjoni ta' ROS ġew identifikati [183] ​​iżda l-kumplessi I (NADH dehydrogenase) u III (ubiquinone cytochrome c reductase) tal-ETC [184] huma l-aktar importanti.

It-trasferiment ta' elettroni għal coenzyme Q jew ubiquinone permezz ta' kumplessi I u II jirriżulta inubiquinol (ubiquinone imnaqqas, QH2), li jirriġenera l-koenzima Q permezz ta' semiquinone anion (•Q−), intermedju instabbli li jista' jittrasferixxi elettroni għal ossiġnu molekulari, li jirriżulta f'formazzjoni ta' superossidu. [60]. Billi hija reazzjoni mhux enżimatika, metabolikrati ogħla jwasslu għal żieda fil-produzzjoni tas-superossidu [185].

Superoxide huwa ferm instabbli u istransformed mill-mitokondrijali superoxide dismutase 2 (SOD2, manganese SOD) u cytosolic SOD1 (ram-żingu SOD) fil-perossidu idroġenu aktar stabbli (H2O2).

Dan tal-aħħar jista 'joħroġ mill-IMM permezz ta' kanali tal-akkwaporin u jinfirex permezz tal-OMM fiċ-ċitoplasma, fejn iservi għal sinjalazzjoni redox, jew jitnaqqas aktar għal ilma bycatalase, glutathione peroxidases, u peroxiredoxins [186-189]. Komponenti mitokondrijali oħra li jikkontribwixxu għall-formazzjoni ta 'ROS jinkludu monoamine oxidase, glycerol phosphatedehydrogenase, -ketoglutarate dehydrogenase, u p66shc [60,183,190].

Il-produzzjoni ta 'ROS mitokondrijali hija soġġetta għal varjazzjonijiet indotti minn fatturi metaboliċi. Per eżempju, il-proporzjon NADH / NAD + jaffettwa r-rata ta' ġenerazzjoni ta 'ROS, li tiżdied kważi b'mod lineari bit-tnaqqis NADH [191]. Il-livelli tas-succinat jistgħu jvarjaw anke f'kundizzjonijiet normali bejn 0.3 u 1 mM [192], b'konċentrazzjonijiet miżjuda ta 'succinat li jżidu b'mod qawwi l-ġenerazzjoni ta' ROS mitokondrijali [183,193].

Ir-rata tal-produzzjoni ta 'ROS hija wkoll influwenzata mill-potenzjal tal-membrana mitokondrijali [183]. Il-fosforilazzjoni mitokondrijali attiva ta 'ADP jew l-assorbiment tal-kalċju mitokondrijali tnaqqas il-potenzjal tal-membrana, li tinfluwenza l-potenzjal redox tal-ETC u tnaqqas il-produzzjoni ta' ROS [194]. Deprivazzjoni ta 'ossiġnu jew iskemija żżid b'mod sinifikanti l-ġenerazzjoni ta' ROS mitokondrijali [195], għalkemm dan l-effett jista 'ma jkunx attribwit għal mitokondrija per se, iżda pjuttost għal mogħdija ta' sinjalazzjoni mmexxija minn ipoksja [196].

4.2.2. NADPH Oxidase bħala Sors ta 'ROS

NADPH oxidase (NOX) ġiet deskritta għall-ewwel darba fil-fagoċiti [197], u wara ġew identifikati seba' ġeni NOX: NOX 1–5 u DUOX 1 u 2 [198]. Il-moħħ jesprimi prinċipalment NOX2, kif ukoll NOX4, it-tnejn li huma deskritti fil-kortiċi u l-ippocampalareas CA1 [199].

Il-kumpless tal-enżimi NOX2 għandu ċitokromu b558 marbut mal-membrana, diversi proteini ċitosoliċi, u l-proteina G Rac. Wara l-fosforilazzjoni tal-proteini ċitosoliċi u l-attivazzjoni ta 'Rac, l-enzima tittrasloka għall-membrana u tifforma activeNOX2 ma' cytochrome b558 [200]. Barra minn hekk, NOX2 jittrasferixxi protoni tul il-membrana u jwassal għall-ġenerazzjoni tas-superossidu [198].

NOX4 jipproduċi prinċipalment H2O2, użat bħala messaġġier sekondarju għall-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli [201].

NOX ġie deskritt fin-newroni, l-astroċiti u l-mikroglia [202], filwaqt li fil-livell ċellulari, l-isoformi NOX lokalizzati fir-retikulu endoplasmiku, in-nukleu, il-membrana tal-plażma u l-mitokondrija [203,204]. Ir-ROS iġġenerat minn NOX attivat jista 'jiddepolarizza l-membrana mitokondrijali u, flimkien mal-kalċju, jista' jwassal għall-ftuħ tal-MPTP [205] kif ukoll jattiva l-fosfolipasi C b'bidliet sussegwenti fl-istruttura tal-membrana [198].

4.2.3. Monoamine Oxidase bħala Sors ta 'ROS

Il-monoamine oxidases (MAO A u B) huma flavoenzymes li jinsabu fuq l-OMM li jikkatabolizzaw in-newrotrasmettituri tal-amine, bħal serotonin, epinephrine u dopamine [206].

MAO-A huwa espress fin-newroni, filwaqt li MAO A u B jistgħu jinstabu fiċ-ċelloli gliali [198]. Huma jużaw FAD biex ikissru l-monoamini, proċess li matulu jiġu prodotti l-aldeidi, filwaqt li l-H2O2 jirriżulta miċ-ċiklu FAD-FADH2 [198].

4.2.4. Peroxisomes u ROS Produzzjoni

Għalkemm il-proċess perossisomali metaboliku ewlieni li jwassal għall-ġenerazzjoni ta’ H2O2 huwa l-ossidazzjoni ta’ aċidi grassi ħielsa [60], bosta enzimi perossisomali oħra, bħal xanthineoxidase, D-aspartate oxidase, acyl CoA oxidases, D-amino acid oxidase, urate oxidase, jew L - -hydroxy oxidase, jista 'jipproduċi varjetà ta' ROS, bħal superoxide, hydrogenperoxide, nitric oxide, jew radikali hydroxyl [207].

4.2.5. Sorsi Eżoġeni ta 'ROS

Minbarra s-sorsi multipli ta 'ROS endoġenu, ROS eżoġenu jista' jżid l-istress ossidattiv. L-aktar sorsi komuni huma t-tniġġis tal-ilma u tal-arja, espożizzjoni għad-dawl ultravjola, duħħan tal-alkoħol u tat-tabakk, pestiċidi, solventi industrijali, dieti ħżiena għas-saħħa (b’laħam affumikat, dieta b’ħafna xaħam), espożizzjoni għal metalli tqal jew metalli ta’ tranżizzjoni (Fe, Cr, Co, Cu). ,Hg, Pb, As), kif ukoll ċerti mediċini, bħal Doxorubicin, Bleomycin, Metronidazole, oreven Paracetamol [60].

4.3. Miri tar-ROS

Ir-radikali ħielsa reattivi ħafna jagħmlu ħsara lill-proteini, lill-lipidi u lill-aċidi nuklejċi [152].

4.3.1. Proteini u ROS

Proteini jistgħu jiġu ossidizzati minn radikali, bħal superoxide, hydroxyl radical, peroxyl, hydroperoxyl, jew radikali alkoxyl, kif ukoll minn speċi mhux radikali jew ossiġnu singlet [208].

L-ossidazzjoni ta 'aċidi amminiċi bħal lysine, arginine, proline, jew threonine twassal għal carbonylderivatives, użati bħala markaturi ta' stress ossidattiv [209]. Methionine u cysteine, bħala aċidi amminiċi li fihom il-kubrit, huma suxxettibbli ħafna għall-ossidazzjoni, li jwasslu għal disulfidi u methionine sulphoxide [210].

L-ossidazzjoni tal-proteini twassal għal konnessjonijiet inkroċjati proteini-proteini, tibdil tal-funzjoni, telf ta 'attività enżimatika, u modifiki funzjonali tar-riċettur u l-proteini tat-trasport [211].

Barra minn hekk, il-perossidu tal-idroġenu u r-radikali tal-hydroxyl jinibixxu l-assorbiment tal-glutamate mill-astroċiti, u jżidu l-eċċitotossiċità [212]. Bħala konsegwenza, dawn il-proteini mibdula għandhom jitneħħew, jew permezz tal-mogħdija autophagy-lysosome jew bis-sistema theubiquitin-proteasome [213,214].

Is-sistema ubiquitin-proteasomal (UPS), il-mogħdija tad-degradazzjoni ewlenija ta 'proteini ubiquitinated misfolded u molekuli ta' sinjalazzjoni ta 'ħajja qasira, fiha subunità 19S u qalba 20S attiva katalitikament [215]. Il-limitu regolatorju bil-proteini chaperone jiżvolġi l-proteina fil-mira, u tneħħi t-tikketta tal-ubiquitin fi proċess dipendenti fuq anATP, u wara l-proteina fil-mira tiġi mitmugħa fil-qalba katalitika u tiġi degradata mill-enzimi proteasomali.

Taħt stress sever, l-UPS huwa megħlub, u l-mogħdija awtofaġika-liżosoma tikkumpensa għaż-żieda fil-ħsara fil-proteini [107].Serje ta’ riċetturi awtofaġiċi, bħal p62, NDP52, jew NBR1 jirrikonoxxu l-ubiquitinmoiety u l-proteini mmarkati fil-mira mal-awtofagosoma billi jorbtu. sa Atg8/LC3 [216,217].

FOXO3 (forkhead box O3) huwa fattur ta 'traskrizzjoni attivat minn stress ossidattiv, li jirregola t-traskrizzjoni ta' ġeni involuti fid-degradazzjoni proteasomali kif ukoll awtofaġika tal-proteina [218]. Barra minn hekk, Parkin, ubiquitin ligases, u CHIP (C-terminus tal-proteina interazzjoni Hsc70-) jikkontribwixxu kemm għad-degradazzjoni proteasomali kif ukoll awtofagosomali tal-proteini [107,219].

Il-livelli relattivi bejn BAG (Bcl-2 transġene assoċjat) 1 u BAG3, proteini co-chaperone, jidderieġu l-mogħdija tad-degradazzjoni tal-proteini ċellulari lejn dik proteasomali jew fagosomali [220].

4.3.2. Lipidi u ROS

Radikali ħielsa jew speċi ossidattivi mhux radikali jattakkaw ir-rabtiet doppji CC tal-lipidi, u huwa għalhekk li l-aċidi grassi polyunsaturated huma vulnerabbli ħafna għal attakk ossidattiv [221].

Fil-fażi inizjali, radikali ħielsa jinteraġixxi ma 'grupp tal-metilin fl-aċidu xaħmi u jiġġenera radikali tal-lipidi billi jiddissoċja atomu tal-idroġenu [222]. Barra minn hekk, ir-radikali tal-lipidi jirreaġixxu ma 'O2 molekulari biex jiffurmaw radikali peroxyl (ROO•) [223], li jibdew katina ta' reazzjonijiet awtososteniti li jamplifikaw il-proċess.

Dan jirriżulta f'perossidi ċikliċi u idroperossidi, li jistgħu jiġu degradati aktar għal aldeidi, il-prodotti finali jkunu malondialdehyde (MDA), hydroxynonenal (HNE), u acrolein [224].

Il-proċess huwa terminat jew permezz tal-interazzjoni ta 'radikali tal-lipidi ma' perossidi tal-lipidi, li jirriżultaw fi speċi stabbli mhux reattivi [221], jew permezz tal-intervent ta 'antiossidanti endoġeni jew eżoġeni (vitamini Ċ u E) [222,225].

F'konċentrazzjonijiet baxxi, 4-HNE għandu rwoli omeostatiċi importanti billi jaġixxi bħala molekula ta' sinjalazzjoni u jimmodula l-espressjoni tal-ġeni billi jinduċi modifiki tal-proteini wara t-traduzzjoni.

L-aktar miri komuni huma residwi ta' thiol [225]. Billi jinteraġixxi ma 'cysteine ​​thiols f'Keap1, 4-HNE jwassal għar-rilaxx ta' Nrf2, li wara li jittrasloka għan-nukleu jattiva l-espressjoni tal-ġeni ARE bħal glutathione-S-transferase, quinone reductase dipendenti fuq NADPH, jew heme oxygenase{ {7}} [226]. Mira oħra ta' 4-HNEis NF-κB, fattur ta' traskrizzjoni għal ċitokini pro-infjammatorji, normalment miżmuma kwiexxenti billi jorbot ma' IκB (inibitur kappa B).

Taħt stress ċellulari, IκB kinase phosphorylates IκB li jiffaċilita r-rilaxx ta 'NF-κB, fattur ta' traskrizzjoni li jimmedja t-traskrizzjoni ta 'proteini Bcl-2 antiapoptotiċi u ċitokini infjammatorji, bħal interleukin-6 (IL-6) .

4-HNE jinibixxi IκB kinase, u b'hekk jipprevjeni l-fosforilazzjoni IκB u t-traslokazzjoni nukleari NF-κB [227].Madankollu, bħala konsegwenza tal-perossidazzjoni tal-lipidi tal-membrana, il-membrana tbiddel il-permeabilità, iżżid ir-riġidità tagħha, u tista 'saħansitra titlef l-integrità [228] .

Barra minn hekk, il-prodotti tal-perossidazzjoni tal-lipidi huma involuti f'mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni kumplessi. L-akkumulazzjoni intraċellulari ta' 4-HNE tista' twassal għal apoptożi kemm permezz tal-mogħdijiet intrinsiċi kif ukoll estrinsiċi [225]. 4-HNE iżid l-espressjoni ta 'p53, segwita mill-attivazzjoni ta' p21, JNK, Bax, u caspase 3 [229], li jwassal għal apoptożi medjata minn caspase.

Barra minn hekk, 4-HNE jibda l-irbit tal-proteina assoċjata mal-mewt Daxx mal-wiċċ intraċellulari ta 'Fas [230], u b'hekk ikun involut fil-modulazzjoni tal-mogħdija estrinsika ta' apoptosi permezz tal-proteini ta 'sinjalazzjoni downstream ASK1 u JNK [225].

Barra minn hekk, livelli għoljin ta 'HNE jistgħu jiffurmaw konjugati ma' JNK, responsabbli għall-modifika tal-histone u li jiffaċilitaw it-traslokazzjoni nukleari [231], jew jistgħu jattivaw JNK permezz tal-attivazzjoni ta' SPKK1 (proteinkinase kinase attivat mill-istress-1) [232]. Bl-istess mod, HNE jista 'jattiva ERK permezz ta' attivazzjoni ta 'MEK1/2 u p38MAPK (proteina kinase attivata minn mitoġenu) [233,234].

For more information:1950477648nn@gmail.com