Tagħrif dwar il-Patoġenesi tal-Mard Newrodeġenerattiv: Iffoka Fuq Disfunzjoni Mitokondrijali U Stress Ossidattiv Parti 1

Astratt: Hekk kif il-popolazzjoni tixjieħ, l-inċidenza ta 'mard newrodeġenerattiv tiżdied. Minħabba riċerka intensiva, saru passi importanti fl-eluċidazzjoni ta 'kaskati patoġenetiċi u implikaw b'mod sinifikanti disfunzjoni mitokondrijali u stress ossidattiv.

Bit-titjib kontinwu għall-mediċina moderna u l-istandards tal-għajxien, l-istennija tal-ħajja medja tal-bnedmin qed titwal u itwal, li jfisser ukoll li t-tixjiħ tal-popolazzjoni qed isir aktar u aktar serju. Għalkemm l-anzjani għandhom jiffaċċjaw ħafna problemi tas-saħħa u tal-ħajja, it-telf tal-memorja mhux bilfors huwa wieħed minn dawn il-problemi.

Fil-fatt, hemm ħafna anzjani b’memorja eċċellenti. Huma jistgħu mhux biss iżommu l-ħajja tagħhom ta 'kuljum, iżda wkoll jużaw l-esperjenza tal-ħajja tagħhom biex isolvu l-problemi. Rigward it-tnaqqis fil-memorja, ħafna nies jaħsbu li dan huwa minħabba l-età, iżda fil-fatt dan huwa biss kunċett żbaljat.

Studji għandhom sh huwa l-ebda konnessjoni diretta beprovides telf u tixjiħ tal-popolazzjoni. Kemm jekk żgħażagħ jew kbar, imħuħ tagħna għandhom il-kapaċità li jsewwu lilhom infushom, sakemm nitħarrġu regolarment, nistgħu ntejbu l-memorja tagħna. It-tnaqqis fil-memorja tal-anzjani huwa aktar minħabba li l-imħuħ tagħhom mhumiex eżerċitati bis-sħiħ, li jwassal għal tnaqqis fil-moħħ.

Nistgħu nieħdu xi miżuri biex insaħħu l-memorja tagħna, bħall-eżerċizzju ta’ moħħna permezz ta’ diversi attivitajiet bħall-qari, il-kitba, il-pittura, l-ivvjaġġar u s-soċjalizzazzjoni. Barra minn hekk, nistgħu wkoll nagħtu attenzjoni għad-dieta u d-drawwiet tal-istil tal-ħajja, bħalma huma ż-żamma ta 'kwalità tajba ta' rqad, dieta bilanċjata, u nevitaw imġieba ħżiena għas-saħħa bħat-tipjip jew ix-xorb.

Għalhekk, m'għandniex nenfasizzaw it-tnaqqis fil-memorja minħabba t-tixjiħ tal-popolazzjoni, iżda għandna nkunu aktar attivi fl-eżerċizzju u ż-żamma tal-moħħ. Billi ntejbu l-memorja tagħna, nistgħu nipproteġu s-saħħa tagħna u l-ħajja ħielsa. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effett ta 'Cistanche ġej mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ b'diversi modi.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Madankollu, it-trattament disponibbli fil-marda ta 'Alzheimer, il-marda ta' Parkinson u l-isklerożi laterali amiotrofika huwa prinċipalment sintomatiku, li jipprovdi benefiċċji minuri u, l-aktar, inaqqas il-progressjoni tal-marda.

Għalkemm f'ambjent prekliniku, mediċini li jimmiraw disfunzjoni mitokondrijali u stress ossidattiv taw riżultati inkoraġġanti, provi kliniċi fallew jew kellhom riżultati inkonklussivi. Huwa probabbli li sal-ħin tad-dijanjosi klinika, il-kaskati patoġenetiċi huma sħaħ u numri sinifikanti ta 'newroni diġà ddeġeneraw, li jagħmilha impossibbli għal molekuli mmirati lejn il-mitokondrija jew antiossidanti li jwaqqfu jew ireġġgħu lura l-proċess.

Sakemm aktar riċerka se tipprovdi molekuli aktar effiċjenti, stil ta 'ħajja b'saħħtu, b'ħafna antiossidanti tad-dieta u l-evitar ta' ossidanti eżoġeni jistgħu jipposponu l-bidu ta 'newrodeġenerazzjoni, filwaqt li każijiet familjari jistgħu jibbenefikaw minn ittestjar ġenetiku u terapija aggressiva mibdija fl-istadju prekliniku.

Kliem ewlieni: disfunzjoni mitokondrijali; stress ossidattiv; antiossidanti; marda ta' Alzheimer; marda ta' Parkinson; sklerożi laterali ajotrofika.

1. Introduzzjoni

It-tixjiħ jassoċja serje ta 'defiċits fiżjoloġiċi u grad varjabbli ta' indeboliment konjittiv, li huwa wkoll fattur ta 'riskju kbir għal mard newrodeġenerattiv bħall-marda ta' Alzheimer (AD), il-marda ta 'Parkinson (PD), jew sklerożi laterali amjotrofika (ALS) [1].

Mill-ammont enormi ta 'riċerka mmirata biex tiżvela l-mekkaniżmi tat-tixjiħ u n-newrodeġenerazzjoni ħarġu diversi biċċiet tal-puzzle, iżda għad għandna triq twila biex naqbdu l-istampa kollha. Madankollu, jidher li l-ħsara ossidattiva indotta minn freeradicals u disfunzjoni mitokondrijali għandhom rwol ewlieni fiż-żewġ proċessi.

2. Tixjiħ Normali

It-tixjiħ tal-moħħ iseħħ f'livelli molekulari, ċellulari u istoloġiċi [2]. Huwa jassoċja livelli aktar baxxi ta 'attività metabolika newronali, alterazzjonijiet sottili fl-istruttura newronali f'diversi ċirkwiti newronali, kif ukoll atrofija sinaptika, anormalitajiet ċitoskeletali, akkumulazzjoni ta' pigmenti fluworexxenti, u astroċiti u mikroglia reattivi [3,4].

Ir-riċerka tindika l-ipotalamu bħala li jibda u jikkontrolla t-tnaqqis gradwali tal-metaboliżmu tal-enerġija tal-ġisem kollu [5,6]. Permezz tas-sekrezzjoni ta 'newroormoni, il-konnessjonijiet mas-sistema endokrinali, u l-projezzjonijiet tan-nukleu orexinerġiku għas-sistema ta' attivazzjoni reticular [5], l-ipotalamu jirregola l-livelli ta 'stress, il-metaboliżmu, l-irqad, u jinfluwenza l-kwalità tal-ħajja perċepita b'mod suġġettiv u l-istabbiliment ta' relazzjonijiet soċjali. 7–9].

Id-deġenerazzjoni tan-nukleu suprakjażmatiku tista' wkoll tikkontribwixxi għal disturbi ċirkadjani u rqad indebolit [10-12]. Il-limitazzjoni ta' l-irqad tista' tikkawża li jakkumulaw prodotti ta' skart tossiku newronali u jillimitaw in-newroġenesi fil-moħħ li qed jixjieħ, u jqabbad ċiklu vizzjuż li jkabbar il-proċess newrodeġenerattiv [13].

Fatturi addizzjonali jikkontribwixxu għat-tnaqqis fil-metaboliżmu taċ-ċelloli tal-moħħ. Il-metaboliżmu ċerebrali jiddependi prinċipalment fuq provvista kostanti ta 'glukożju u ossiġnu permezz tal-fluss tad-demm, u, sa ċertu punt, fuq lactate [14].

L-assorbiment tal-glukożju newronali huwa medjat minn trasportaturi tal-glukożju (GLUTs), u wara dan jiġi kkonvertit fi glucose-6-phosphate (G6P) mill-hexokinase. Bħala tali, id-disponibbiltà tal-ATP, skont il-provvista tal-ossiġnu u l-fosforilazzjoni ossidattiva mitokondrijali (OXPHOS), tinterferixxi mal-assorbiment tal-glukożju [5,15].OXPHOS jipproduċi ammonti ogħla konsiderevoli ta 'ATP meta mqabbel mal-glikolisi [16,17].

Fit-tixjiħ, metaboliżmu mnaqqas jista 'jkun ikkawżat minn disfunzjoni mitokondrijali u sinteżi mnaqqsa ta' ATP, kif ukoll minn bidliet vaskulari li jwasslu għal provvista limitata ta 'ossiġnu.

In-nefqa għolja tal-enerġija ċellulari fis-sistema nervuża, użata għat-trażmissjoni sinaptika (madwar 80% tal-konsum tal-enerġija tal-moħħ) [18,19], sinaptoġenesi, u żbir sinaptiku [18,20] jassoċja rata għolja ta 'ġenerazzjoni ta' ossiġnu reattiv speċi prinċipalment minn elettroni nixxew mill-katina tat-trasport tal-elettroni mitokondrijali (ETC).

Il-ġenerazzjoni eċċessiva ta’ radikali ħielsa ma tistax tiġi newtralizzata mid-difiżi antiossidanti u twassal għal stress ossidattiv, implikat fit-tixjiħ sa mill-1950s, meta Harman issuġġerixxa li l-ħsara kkawżata minn radikali ħielsa ta’ bijomolekuli, bħal proteini, lipidi u DNA, tikkawża tnaqqis tal-bijokimiċi u tad-DNA tagħhom. funzjoni fiżjoloġika fit-tixjiħ [21].

Tabilħaqq, ir-riċerka wriet kompożizzjoni mibdula ta’ fosfolipidi fl-imħuħ ta’ bnedmin u annimali ta’ età flimkien ma’ żieda fil-ġenerazzjoni ta’ malondialdehyde (markatur tal-perossidazzjoni tal-lipidi), li tifforma depożiti konnessi ma’ lipofuscin intranewronali [22], u residwi elevati ta’ karbonil (markatur ta’ ossidazzjoni tal-proteini) [2]. 23].

Barra minn hekk, it-tixjiħ inaqqas is-sistemi ta’ difiża antiossidanti, bħas-sistema tal-glutathione astroċitiku [24], li ssaħħaħ l-istress ossidattiv [2].Il-mitokondriji jgħaddu minn serje ta’ bidliet relatati mal-età bħal frammentazzjoni jew tkabbir [25], żieda fid-DNA mitokondrijali (mtDNA). ) ħsara ossidattiva [26], juru disfunzjonijiet tal-katina respiratorja [27] u tal-omeostasi tal-kalċju [28].

Dawn il-bidliet jassoċjaw tnaqqis fil-livelli NAD + intraċellulari li jfixkel il-funzjoni ta 'enzimi NA dipendenti bħal sirtuins (SIRT) u histone deacetylases [29,30]. Sirtuins huma enzimi kkonservati evoluzzjonarji ħafna involuti fir-regolazzjoni tal-ħajja u t-tixjiħ f'organiżmi differenti, mill-ħmira sal-mammiferi [31].

Fil-mammiferi, SIRT 3, 4, u 5 jinsabu fil-mitokondrija, SIRT 2 fiċ-ċitosol, u SIRT 1, 6, u 7 jinsabu fin-nukleu [32]. Ir-riċerka wriet li SIRT 1, prinċipalment fl-ipotalamu, huwa attur ewlieni fil-kontroll tat-tixjiħ u l-lonġevità fl-organiżmi tal-mammiferi [33,34].

It-tqassir tat-telomeri, li jippromwovi l-istabbiltà kromosomali waqt ir-replikazzjoni taċ-ċelluli [35], kien inizjalment injorat bħala li għandu influwenza importanti fil-moħħ peress li n-newroni huma essenzjalment ċelluli postmitotiċi li m'għadhomx jirreplikaw.

Madankollu, din il-fehma ġiet ikkontestata billi turi attività taċ-ċiklu taċ-ċelluli f'10-20% tan-newroni fil-kortiċi tal-imħuħ li qed jixjieħu b'saħħithom u f'AD [36,37], kif ukoll bil-preżenza ta 'ċelloli staminali newrali fiż-żoni subventrikulari u subgranulari, f' il-plexes tal-korojde u l-meninges [38]. Barra minn hekk, iċ-ċelluli gliali (speċjalment il-mikroglia) jirreplikaw b'mod attiv, bit-telomeri jitqassru gradwalment wara kull replikazzjoni ċellulari [39].

It-tixjiħ jinduċi wkoll fenotip infjammatorju li matulu, b'reazzjoni għal mutazzjonijiet u ħsara fid-DNA, il-fattur nukleari-κB (NF-κB) jibda t-traskrizzjoni tal-fattur tat-tumurnecrosis- (TNF-) u diversi interleukins infjammatorji (IL-1, IL). -6, IL-8) [40].

ROS għandhom rwol kruċjali f'dan il-proċess, peress li fosforilaw u jiddegradaw IκB, li jeħel ma' u jinattiva NF-κB [41]. Ammonti baxxi ta 'ROS jibdew kaskati ta' sinjalazzjoni favur is-sopravivenza, l-NF-κB attivat li jrażżnu c-Jun N-terminal kinases (JNKs) u l-apoptożi u jirregolaw ġeni antiossidanti u anti-apoptotiċi bħal manganese superoxidedismutase (MnSOD) [42].

Madankollu, konċentrazzjonijiet għoljin ta 'ROS jattivaw NF-κB permezz ta' protein kinases u jibdew mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ta' stress ċellulari. Newroni bil-ħsara jbiddlu l-bilanċ tejoniku fl-ispazju interstizjali u jwasslu għal rilaxx ta 'ċitokini, u b'hekk jattivaw il-mikroglia [43,44].

Għalkemm TNF- għandu rwoli importanti fit-tagħlim u l-plastiċità sinaptika [45], attivazzjoni mikrogliali eċċessiva tikkawża deġenerazzjoni tas-sinapsi u indebolimenti funzjonali, karatteristika ta 'tixjiħ u newrodeġenerazzjoni [46].

Barra minn hekk, ir-risponsi infjammatorji jinduċu fatturi oħra ta’ traskrizzjoni, bħal transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni (STAT-1) u riċettur-gamma attivat mill-proliferatur tal-peroxisome (PPAR), dawn tal-aħħar għandhom rwol importanti fil-bijoġenesi mitokondrijali [47] .

Bħala tali, is-sekrejorifenotip assoċjat mas-senescence (SASP), partikolarment fl-astroċiti, jista 'jikkawża mard newrodeġenerattiv relatat ma' diversi età [48].

3. Mitokondrija fil-Moħħ

L-attività metabolika ċerebrali għolja tiddependi prinċipalment fuq fosforilazzjoni ossidattiva għall-produzzjoni ta 'ATP. Madankollu, il-mitokondrija jeżerċitaw funzjonijiet importanti oħra fil-moħħ ukoll.

Is-sinjalar kostanti jwassal għal varjazzjonijiet kontinwi fil-konċentrazzjonijiet tal-kalċju ċitosoliku u l-mitokondrija b'kollaborazzjoni mar-retikulu endoplasmiku għandhom rwol kruċjali fir-regolazzjoni tan-newrotrażmissjoni billi jibferixxu l-kalċju fit-terminali presinattiċi u jirregolaw il-livelli tal-kalċju somato-dendritiku [49,50]. Barra minn hekk, il-mitokondriji jirregolaw iċ-ċiklu taċ-ċelluli u jikkontrollaw il-mewt taċ-ċelluli [51].

Sabiex jitwettqu dawn il-funzjonijiet diversi, iż-żamma tal-kundizzjoni mitokondrijali hija kruċjali, li teħtieġ mekkaniżmi effiċjenti ta 'kontroll tal-kwalità [52], miksuba permezz tal-bijoġenesi u l-fissjoni mitokondrijali (separazzjoni ta' organelle wieħed f'żewġ organelli bint jew aktar, essenzjali għall-popolazzjoni ta' ċelluli li jinqasmu jew jikbru b' numru adegwat ta 'mitokondrija), fużjoni (proċess li permezz tiegħu l-mitokondrija jaqsmu l-komponenti essenzjali), u mitofaġija (eliminazzjoni ta' mitokondrija bil-ħsara qabel ma jwasslu għal apoptożi taċ-ċellula kollha) [53,54].

Barra minn hekk, il-mitokondrija għandhom ikunu traffikati tul axons biex jipprovdu enerġija madwar l-axon kollu [2].

3.1. Katina Respiratorja Mitokondrijali u Produzzjoni ROS

Mitokondriju għandu membrana mitokondrijali ta 'barra sponża (OMM), li tippermetti moviment ħieles ta' jonji żgħar u molekuli mhux iċċarġjati, u membrana mitokondrijali ta 'ġewwa impermeabbli (IMM), li tiġbor il-matriċi mitokondrijali.

Bejn l-IMM u l-OMM jinsab l-ispazju intermembrana [55]. Il-katina tat-trasport tal-elettroni mitokondrijali (ETC) tikkonsisti f'diversi kumplessi ta' proteini li jinsabu fl-IMM li jużaw l-elettroni mneħħija permezz ta' nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) u flavinadenine dinucleotide (FADH2) miċ-ċiklu ta' Krebs biex jippompjaw protoni mill-matriċi fl-ispazju intermembrana, u b'hekk jiġġenera gradjent potenzjali madwar l-IMM, li se jintuża fil-pass finali ta 'OXPHOS biex jissintetizza ATP [56].

Sabiex jiffunzjonaw kif suppost, dawn il-kumplessi għandhom jiġu mmuntati mill-IMM mitwija (mitochondrial cristae) fi strutturi kkonfigurati speċifikament [57]. Anke f'kundizzjonijiet normali, 1-2% tal-ossiġnu totali kkunsmat tnixxijiet u jiġġenera ROS [58].

Mill-inqas tmien siti mitokondrijali huma kapaċi jiġġeneraw ROS, bil-kumplessi I, II, u III huma l-kontributuri ewlenin [55,59].Permezz tal-perossidazzjoni tal-lipidi, ossidazzjoni tal-proteini, u ħsara fid-DNA, ir-ROS iġġenerat jista 'jibdel il-funzjoni mitokondrijali u jżid ir-rata. tal-produzzjoni ta 'ROS, li wassal għal indeġenerazzjoni tan-newroni [60,61].

3.2. Mitokondrija u Omeostażi tal-Kalċju Ċellulari

Il-kalċju huwa involut f'ħafna funzjonijiet newronali, bħad-divrenzjar, ir-rilaxx tal-vesikuli u t-trasmissjoni sinaptika, jew il-mewt taċ-ċelluli u s-sopravivenza [62,63]. Fluttwazzjonijiet temporanji fiċ-ċitosolika Ca2+ jaġixxu bħala t-tieni messaġġiera.

Il-livelli ta' Ca2+ ċitosoliċi ħielsa huma f'arranġamenti nanomolar, filwaqt li l-livelli extraċellulari huma millimolari. L-influss tal-kalċju jseħħ permezz ta' kanali tal-kalċju ligandooperated jew voltage-gated (VGCCs), iżda Ca2+ jista' wkoll jiġi rilaxxat minn ħwienet ta' Ca2+ intraċellulari, li fosthom ir-retikulu endoplasmiku (ER) għandu rwol pivotal [64]. L-irbit ta' agonist ma' riċetturi ta' inositol 1,4,5-trifosfat (IP3) jew ma' riċetturi tar-ryanodine (RyRs) jikkawża rilaxx ta' Ca2+ mill-ER [65].

Madankollu, sabiex iż-żidiet ta' Ca2+ ċitosoliku jkunu fil-qosor, il-kalċju għandu jitneħħa malajr permezz tal-fluss tal-kalċju, jorbot mal-proteini ta' buffering ta' Ca2+-[66], jew assorbiment fl-ER jew il-mitokondrija [62] .

L-effluss ta' Ca2+ jinkiseb mill-membrana tal-plażma Ca2+-ATPase, li tippompja Ca2+kontra l-gradjent ta' konċentrazzjoni waqt li tidrolizza ATP, u l-iskambjatur Na+/Ca{2+ (NCX ), li tiddependi fuq il-gradjent tas-sodju biex testrudi Ca2+ [67].

L-assorbiment ta' ER Ca2+ isir mir-retikulu sarko-endoplasmiku dipendenti fuq l-ATP Ca2+-ATPase (SERCA) [68], filwaqt li l-assorbiment ta' Ca{2+ mitokondrijali huwa medjat minn selettiv ta' anjoni dipendenti fuq il-vultaġġ channelproteins (VDCAs), li jimmedjaw it-trasferiment tal-Ca2+ fl-ispazju intermembrana, minn fejn l-uniporter mitokondrijali tal-Ca2+ (MCU) li jinsab fl-IMM jittrasferixxi aktar il-kalċju fil-matriċi mitokondrijali.

Żidiet fil-kalċju mitokondrijali jattivaw l-ETC dehydrogenases u l-produzzjoni ATP [69]. Madankollu, it-tagħbija żejda tal-kalċju tista 'tbiddel il-potenzjal tal-membrana mitokondrijali, tiftaħ il-pori ta' transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali (MPTP), u twassal għar-rilaxx taċ-ċitokromju [70].

Bħala tali, il-konċentrazzjonijiet ta' Ca2+ mitokondrijali għandhom ikunu rfinati.

Skambjatur mitokondrijali Na+/Ca2+ li jinsab fl-IMM, u msejjaħ NCLX għax jista' wkoll jiskambja Li+ ma' Ca2+, jestrużi Ca2+ mill-matriċi mitokondrijali billi juża l-gradjent elettrokimiku ta' Na+[71], filwaqt li mill-intermembranespace Ca2+ jiġi estruż mill-iskambjatur Na+/Ca{2+ 3 u VDACs [72]. Figura 1 turi l-mekkaniżmi involuti fl-omeostażi tal-kalċju ċellulari.

Figura 1. Omeostażi tal-kalċju intraċellulari. L-influss ta' Ca2+ ċellulari huwa medjat minn kanali tal-kalċju vultaġġ (VGCC), kanali tal-kalċju ligand-gated (LGCC), u, f'ċirkostanzi eċċezzjonali, mill-funzjonament invers tas-sodium/calciumexchanger (NCX).

Barra minn hekk, Ca2+ jista' jiġi rilaxxat mill-ER wara li l-inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) jorbot ma' riċetturi speċifiċi (IP3R) jew ir-riċetturi tar-ryanodine (RyR).

IP3 huwa ġġenerat mill-irbit ta' ligands ma' riċetturi akkoppjati ma' Gprotein plasmalemmali, li jattiva l-phospholipase C biex jaqsam il-fosfatidilinositol 4,5-bifosfat, li jirriżulta fit-tieni messaġġier IP3.

Il-kalċju ċitosoliku żejjed jitneħħa permezz tal-effluss mill-NCX u l-membrana tal-plażmaCa2+ ATPase (PMCA) u assorbiment f'ER mir-retikulu sarkoendoplasmiku Ca2+-ATPase (SERCA).

Il-kalċju bufferscytosolic tal-mitokondrija permezz tal-uniporter tal-kalċju mitokondrijali (MCU) u jestrużi Ca2+ żejjed permezz tal-iskambjatur ta' Na+/Ca2+(NCLX). Barra minn hekk, proteini li jorbtu ċitosoliċi Ca2+ (CBP) jaġixxu bħala transducers tas-sinjali.

Fil-kontroll tal-konċentrazzjonijiet intraċellulari ta 'Ca2+, il-mitokondrija jinteraġixxu mal-ER permezz ta' membrani ER assoċjati mal-mitokondrija (MAMs) [73], mikrodominji fejn l-OMM huwa biss 10-100 nanometru apparti mill-ER [74,75].

Dawn iż-żoni huma riċetturi arrikkit ta' ininositol 1,4,5-trifosfat (IP3Rs) [76] li jiffurmaw kumplessi funzjonali ma' VDACs permezz ta' chaperone, Grp75 (proteina regolata bil-glukożju 75), li tappartjeni għall-familja tal-proteina heatshock 70 [77 ].

Il-kumplessi IP3R-Grp75-VDAC jirregolaw it-trasferiment ta' Ca2+ mill-ER għall-mitokondrija [74]. L-appożizzjoni ta' ER għall-mitokondrija hija kkontrollata minn proteina 2 ta' għażla ta' cluster aċiduż ta' fosfofurin (PACS2) [78]. Siti ta 'kuntatt imnaqqsa bejn l-ER u l-mitokondrija kkawżati mit-tħassir ta' PACS2 jirriżultaw fi frammentazzjoni mitokondrijali u apoptożi [79].

PACS2 huwa funzjonalment marbut ma' phosphatidylserine synthase-1 (PSS1), enzima li tinsab f'MAMs li timmedja t-trasferiment ta' lipidi bejn ER u mitokondrija [80]. PACS2 u PSS1 instabu upregolati fi ġrieden transġeniċi AD kif ukoll f'pazjenti umani b'AD li tibda tard [74,81]. Diversi komponenti oħra ta 'MAMs involuti fl-omeostażi tal-kalċju u kaskati tas-sinjalar ġew deskritti, bħal:

- Bap31 (proteina assoċjata mar-riċettur taċ-ċelluli B 31), li jinteraġixxi mal-proteina OMM Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B), li jinteraġixxi mal-proteina OMM tyrosine phosphatase-interacting protein 51 [83];

- Sig-1R (riċettur intraċellulari 1-sigma mhux opjojdi 1), chaperone li jorbot lil Grp78;taħt kundizzjonijiet ta' stress ER, Grp78 jiddissoċja mir-rafts tal-lipidi ER u jattiva r-rispons tal-proteini mhux mitwija (UPR) [ 84,85];

- Protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK), li, meta attivata tnaqqas is-sintesi tal-proteini sakemm il-proteina mhux mitwija akkumulata titneħħa [86].

3.3. Dinamika mitokondrijali

Il-mitokondrija huma organelli dinamiċi, li jistgħu jimmodulaw in-numru, il-forma, id-daqs u l-pożizzjoni tagħhom fiċ-ċitoplasma permezz ta’ bilanċ bir-reqqa ta’ żewġ proċessi opposti: il-fużjoni u l-fissjoni mitokondrijali [87].

Il-fissjoni hija rregolata minn żewġ proteini: Drp1 (proteina 1 relatata mad-dinamina/simili tad-dinamina) u Dnm2 (dinamina 2) [88]. Il-pass inizjali huwa t-tgeżwir tar-retikulu endoplasmiku madwar il-mitokondrija u t-tnaqqis tad-dijametru ta 'dawn tal-aħħar minn 300-500 nm għal madwar 150 nm [89]. L-assoċjazzjoni spazjali tar-replikazzjoni tal-mtDNA mas-siti ta' kuntatt ER-mitokondrija tispjega d-distribuzzjoni tal-mtDNA fl-organelli li jirreplikaw [90].

Wara dan il-pass, il-proteina ċitosolika Drp1 hija rreklutata fis-sit ta 'kostrizzjoni diġà mmarkat fuq l-OMM u marbuta mal-membrana fosfolipidi minn proteini adapter bħal MFF (fattur ta' fissjoni mitokondrijali) u proteini tad-dinamika mitokondrijali 49 u 51 (MiD49 u MiD51) [91].

Wara r-reklutaġġ ta 'Drp1, tiġi ffurmata struttura bħal ċirku madwar il-mitokondrija [92], u wara l-idroliżi tal-GTP ssaħħaħ il-kostrizzjoni tal-membrana mitokondrijali [87].

L-aħħar pass huwa r-reklutaġġ ta' Dnm2, GTPase li jinġabar fis-sit immarkat u jlesti l-proċess ta' fissjoni [93]. Il-kostrizzjoni u d-diviżjoni tal-IMM huma dipendenti fuq il-kalċju u jseħħu f'siti ta 'kuntatt ER-mitokondrija, possibilment anki qabel ir-reklutaġġ ta' Drp1 [94].

Il-fużjoni mitokondrijali hija l-proċess oppost, li bih il-membrani ta 'żewġ mitokondriji jingħaqdu, li jagħtu lok għal mitokondrija waħda u jippermettu l-qsim ta' komponenti essenzjali bejn iż-żewġ organelli.

Il-proċess huwa rregolat minn żewġ proteini oħra b'attività GTPase, Mfn1 u Mfn2 (mitofusins ​​1 u 2) għall-fużjoni tal-OMM, filwaqt li l-fużjoni tal-IMM hija taħt il-kontroll ta' GTPase ieħor, OPA1 (atrofija ottika 1) [95].

Wara l-irbit ta 'żewġ mitokondriji (medjati permezz tad-dominji GTP), iż-żewġ OMMs adjaċenti jżidu l-erja tal-wiċċ ta' kuntatt tagħhom segwiti mill-fużjoni tagħhom minħabba l-idroliżi tal-GTP, bidliet konformazzjonali sussegwenti, u oligomerizzazzjoni ta 'Mfns [96].

Wara l-OMMfusion, il-fużjoni IMM hija medjata minn OPA1 inserit bl-IMM, li jista’ jinqasam minn żewġ metalloproteases marbuta mal-membrana, OMA1 u YME1L, li jirriżultaw f’żewġ frammenti ta’ piż molekulari għoli (L-OPA1) u tliet frammenti iqsar (S-OPA1) [97] .

L-interazzjoni ta 'L-OPA1 ma' cardiolipin, imdaħħla fl-IMM, hija kruċjali għas-sewqan tal-fużjoni tal-membrana [98]. Il-bilanċ bejn il-qsim OMA1 jew YME1L ta 'OPA1 jirregola l-fissjoni mitokondrijali [99].

L-istimulazzjoni ta 'OXPHOS tinduċi qsim YME1L ta' OPA1 u mitokondrialfusion, filwaqt li l-qsim ta 'OPA1 minn OMA1 huwa rispons għall-istress, u jista' jinduċi frammentazzjoni mitokondrijali wkoll [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com