Immunità Innata U Adattiva Waqt Infezzjoni SARS-CoV-2: Markers Ċellulari Bijomolekulari U Mekkaniżmi

Astratt

Il-pandemija tal-koronavirus 2019 (COVID-19) kienet ikkawżata minn koronavirus 2 tas-sindromu respiratorju akut sever ta' RNA single-stranded (ssRNA) b'sens pożittiv (SARS-CoV-2). Madankollu, jeżistu koronavirus umani oħra (hCoVs). Il-pandemiji storiċi jinkludu l-ġidri u l-influwenza, b'terapewtiċi effikaċi utilizzati biex inaqqsu l-piż ġenerali tal-mard billi jimmiraw b'mod effettiv rispons tas-sistema immuni tal-ospitanti kompetenti. Is-sistema immunitarja hija magħmula minn strutturi limfoid primarji/sekondarji bi inizjalment tmien tipi ta 'tipi ta' ċelluli immuni, u ħafna sottotipi oħra, li jaqsmu membrani taċ-ċelluli li jutilizzaw kaskati ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli li jikkontribwixxu għat-tneħħija ta' proteini patoġeniċi. Proteini oħra diskussi jinkludu markaturi cluster ta 'differenzjazzjoni (CD), kumplessi maġġuri ta' istokompatibilità (MHC), interleukins plejotropiċi (IL), u chemokines (CXC). Il-kunċetti storiċi tal-immunità tal-ospitanti huma s-sistemi immuni intrinsiċi u adattivi. Is-sistema immuni adattiva hija rappreżentata minn ċelluli T, ċelluli B u antikorpi. Is-sistema immuni intrinsika hija rappreżentata minn makrofaġi, newtrofili, ċelluli dendritiċi, u s-sistema komplementari. Vajrusis oħra jistgħu jaffettwaw u jirregolaw il-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli pereżempju, f'kanċer li jinkludu l-papillomavirus uman (HPV: karċinoma ċervikali), il-virus Epstein-Barr (EBV: limfoma), l-Epatite B u C (HB/HC: karċinoma epatoċellulari), u l-bniedem. Virus tal-Lewkimja taċ-ċelluli T-1 (lewkimja taċ-ċelluli T). Infezzjonijiet batteriċi jżidu wkoll ir-riskju li jiżviluppaw kanċer (eż., Helicobacter pylori). Fatturi virali u batteriċi jistgħu jikkawżaw kemm morbożità kif ukoll mortalità flimkien ma' trażmissjoni f'ambjenti kliniċi u komunitarji billi jaffettwaw ir-rispons immuni ta' ospitanti. Għalhekk, huwa xieraq li jiġu kkuntestwalizzati l-avvanzi fis-sekwenzjar ta 'ċellula waħda flimkien ma' tekniki oħra tal-laboratorju li jippermettu għarfien dwar il-karatterizzazzjoni taċ-ċelluli immuni. Dawn l-iżviluppi joffru ċarezza u fehim imtejba li jikkoinċidu ma 'kundizzjonijiet awtoimmuni li jistgħu jiġu affettwati minn ċelluli B intrinsika (B1+ jew ċelluli taż-żona marġinali) jew risponsi taċ-ċelluli T adattivi għal infezzjoni SARS-CoV-2 u patoloġiji oħra . Għalhekk, din ir-reviżjoni tibda b'introduzzjoni biex tospita infezzjoni respiratorja qabel teżamina proteini messaġġier ċellulari imprezzabbli u mbagħad markaturi taċ-ċelluli immuni individwali.

Kliem ewlieni: COVID-19; Ċelloli B; newtrofili; ċelluli dendritiċi; Ċelloli T; Ċelloli NK; monoċiti; makrofaġi; intrinsika; adattivi; ċitokini; kimokini; molekuli ta' adeżjoni; antikorp; raggruppament ta' differenzjazzjoni; riċetturi; proteini; SARS-CoV-2; seroloġija

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

1. Introduzzjoni

1.1. Ħarsa ġenerali

Il-virion kawżali SARS-CoV-2 tal-pandemija COVID-19 fih aktar minn erba' proteini immunoġeniċi magħmulin minn spike (proteina S), nukleokapsid (proteina N), envelope (proteina E), u membrana (M proteina) u subunitajiet assoċjati ma 'proteini aċċessorji [1,2]. L-iżvilupp terapewtiku attwali seħħ qabel/wara Marzu 2020 meta l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) iddikjarat pandemija; SARS-CoV-2 huwa magħruf li jinfirex bejn l-annimali u bejn il-ġenerazzjonijiet [3]. Huwa maħsub li madwar 15% tal-mortalità tal-marda COVID-19 tista’ tkun dovuta għal pnewmonja jew sindromu ta’ distress respiratorju akkwistat (ARDS) [4]. L-immunoġeni attwali tal-vaċċini ġew żviluppati fil-biċċa l-kbira bħala derivattivi tal-proteina S ta' qabel il-fużjoni b'kandidati aktar ġodda li qed jipprogressaw permezz ta' provi kliniċi bil-għan li jitnaqqas il-piż tal-mard kroniku tal-COVID-19 fi ħdan il-popolazzjonijiet hekk kif tkompli r-riċerka. Il-ġenoma tas-SARS-CoV-2 huwa bejn wieħed u ieħor 30 kilobase li jikkodifika 9860 aċidu amminiku u huwa definit minn frames ta' qari miftuħa (ORF) u proteini mhux strutturali (NSP) meħtieġa għall-propagazzjoni virali fl-ospiti kollha tal-annimali [5]. Il-ġenoma tas-SARS-CoV-2 jospita 16-il ORF li jikkodifikaw 29 proteina meħtieġa għall-propagazzjoni virali u l-inibizzjoni tar-rispons immuni tal-ospitanti. Pereżempju, ORF1a u ORF1ab jikkodifikaw polipeptidi maqsumin f'16-il NSP. Metodi ta' ttestjar molekulari (eż., PCR) huma għodod dijanjostiċi użati b'mod komuni li jippermettu l-analiżi u l-iskoperta ta' sekwenzi speċifiċi ta' RNA fil-kampjuni. SARS-CoV-2 jinfetta ċ-ċelloli permezz tal-mogħdijiet respiratorji u pnewmoċiti tat-tip II (ATII) bl-użu tal-enzima 2 li jikkonvertu angiotensin (ACE-2) bħala r-riċettur predominanti għad-dħul [6]. It-tfixkil u l-infezzjoni taċ-ċelloli ATII li jesprimu ACE2 iseħħu permezz ta 'membrani fosfolipidi. Riċetturi oħra espressi fuq il-lewkoċiti, il-plejtlits u ċ-ċelluli endoteljali kollha jinkludu raggruppamenti varji ta 'markaturi ta' differenzjazzjoni (CD), pereżempju, CD3, CD4, u CD19, fost oħrajn. Xi wħud huma wkoll implikati bħalissa fid-dħul ċellulari inizjali tas-SARS-CoV-2 li jinkludi tip II transmembrane protease (TMPRSS2), riċettur asialoglycoprotein-1 (ASGR1) u kringle li fih proteina transmembrana 1 (KREMEN1), dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), neuropilin (NRP1), CD147 u vimentin [7-12]. Għalhekk, minħabba infezzjoni ċellulari, iċ-ċelloli immuni jirregolaw u jiżviluppaw fi ħdan l-organi limfatiċi primarji (eż. mudullun u timu), iżda wkoll permezz ta’ netwerk ta’ organi limfatiċi sekondarji (eż. tunsilli u oħrajn) li jutilizzaw lymph nodes (LNs) u membrani ċellulari. li jippermettu l-permeabilità ċellulari u l-migrazzjoni tal-limfoċiti biex jipproċessaw proteini patoġeniċi infettivi fil-barrieri kollha permezz tas-sistemi nervużi, diġestivi, endokrinali, respiratorji, ċirkolatorji, muskolari u skeletriċi. L-avvanz teknoloġiku mill-2017 ippermetta wkoll analiżi fenotipika akbar u, għalhekk, huwa aktar ċar issa li l-proteini SARS-CoV-2 għandhom rwoli ospitanti differenti. L-analiżi kkonfermaw li l-proteina M hija vitali għall-assemblaġġ, il-proteina S hija għad-dħul tar-riċetturi ċellulari, u l-proteini N u E jidhru li huma proteini potenzjali li jiffurmaw il-pori [13,14]. Is-sekwenzjar tal-RNA b'ċellula waħda (scRNA-Seq), iċ-ċitometrija tal-fluss spettrali (FACS), u ċ-ċitometrija tal-massa (CyTOF) jistgħu jiskopru markaturi li jippermettu analiżi fenotipika tas-sottosettijiet kollha taċ-ċelluli immuni [15-18]. Ta' min jinnota li l-proteini tal-antikorpi involuti fl-ittestjar għall-infezzjonijiet tas-SARS-CoV-2 għandhom fatturi varjabbli u konċentrazzjonijiet ta' antikorpi umani. Dawn huma mkejla permezz ta' dijanjostiċi ta' antikorpi monoklonali predominanti li għalihom jeżistu ħafna skali li jgħaddu minn validazzjoni irrispettivament mill-manifattur. Pereżempju, istituzzjonijiet ikejlu l-konċentrazzjonijiet fis-sera billi jutilizzaw diversi analiżi li jkejlu l-antikorpi li jorbtu (BAU/mL), oħrajn ikejlu l-antikorpi newtralizzanti (nAb f’IU/mL), u oħrajn ikejlu l-konċentrazzjoni (ng/mL) hekk kif isseħħ l-istandardizzazzjoni biex tiġi żgurata l-konsistenza fuq skala globali (Materjali Supplimentari u Dejta S1–S5) [19,20]. Għalhekk, f'dan id-dokument, aħna nirrevedu studji eżistenti attwali tal-laboratorju u kliniċi li kejlu u wrew is-sinifikat statistiku biex juru l-ambjent li qed jinbidel tal-maturazzjoni ċellulari immuni, biex wieħed ipotetizza li ħafna mill-effetti infjammatorji li dehru bl-infezzjoni SARS-CoV-2 jistgħu ikunu risponsi immuni adattivi disregolati. Patoloġiji batteriċi, virali u fungali multipli għandhom fatturi ta 'varjabilità kemm immunoloġiċi kif ukoll ġenetiċi affettwati mir-regolazzjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli u fatturi tal-preżentazzjoni tal-antiġen. Dawn jaffettwaw patoloġiji multipli, u għalhekk ir-riskju huwa affettwat minn fatturi ta 'suxxettibilità ġenetika. Dan jinkludi ġeni li jikkodifikaw proteini espressi fuq membrani taċ-ċelluli immuni, bħall-antiġeni tal-lewkoċiti umani (HLA), imsejħa l-kumpless maġġuri tal-istokompatibilità (MHC). Dawn jippreżentaw frammenti qosra ta 'proteina (peptide) għaċ-ċelloli tas-sistema immuni u markaturi ċellulari lokalizzati affettwati minn proteini medjaturi oħra, kif niddiskutu hawn taħt. Iċ-ċelluli immuni diskussi f'dan id-dokument jipprovdu kuntest ġenerali b'aktar karatterizzazzjoni taċ-ċelluli permezz tal-interazzjoni taċ-ċelluli B, ċelluli T, u kull wieħed mill-erba 'sottotipi taċ-ċelluli l-oħra diskussi hawn taħt, ikklassifikati speċifikament skond cluster ta' proteini ta' differenzjazzjoni (CD) espressi fuq uċuħ taċ-ċelluli dipendenti. fuq ċitokini u chemokines li jaġixxu bħala sinjali taċ-ċelluli immuni affettwati minn patoġeni esterni.

1.2. Rispons kurrenti għall-immunoġenu tal-vaċċin SARS-CoV-2

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

L-antiġeni attwali tal-vaċċin jew l-antiġeni virali jmexxu s-sistema immuni biex tagħraf proteini patoġeniċi permezz ta’ epitopi li jistgħu jinbidlu, u b’hekk jaffettwaw ir-rikonoxximent taċ-ċelluli immuni permezz ta’ riċetturi taċ-ċelluli B u T (BCR/TCR). Il-prevenzjoni tal-marda kronika tal-COVID-19 għal varjanti pre-Omicron kienet stmata f'dawn il-proporzjonijiet fi ħdan l-immunoġeni tal-vaċċin attwali, żviluppati minn Pfizer/BioNTech, Astra Zeneca, Sinopharm, u Novavax: BNT162b2: 95.3%, AZD1222: 70.4%, BBIBP -CorV: 79%. L-iżvilupp tal-immunoġenu jindika NVX-CoV2373 f'72% meta skrinjat kontra Omicron BA.1 u BA4/BA5 [21]. Tnaqqis addizzjonali tar-riskju tal-marda COVID-19 kien stmat għal 86%. Studji tal-popolazzjoni juru risponsi varjabbli tal-antikorpi tal-proteina SARS-CoV-2 (76%:24% rispons/nuqqas ta' rispons). Il-produzzjoni stmata ta 'antikorpi funzjonali għall-immunoġeni tal-proteina S bħalissa tvarja minn 6 xhur sa 1.5 snin. Mutazzjonijiet tal-proteina SARS-CoV-2 S issa huma dokumentati tajjeb fi studji oħra biex jiġu aċċertati epitopi potenzjali li jaffettwaw ir-rispons immuni [22]. Ir-reazzjonijiet taċ-ċelluli T funzjonali, jew helper (TH) jew ċitotossiċi (TC), jissuġġerixxu wkoll CD4+: CD8+ okkorrenza ta' attività fil-proporzjon 96%:54% f'COVID{{35} } marda [21]. Meta mqabbla ma' viruses respiratorji oħra bħall-influwenza, il-proteina SARS-CoV-2 S tippossjedi rati ta' mutazzjoni ogħla fl-interface spike/ACE2, u l-emerġenza ta' varjanti Omicron jappoġġjaw dan, indikati b'BA1, BA2, BA2.75, BA4, BA5, BQ1, u XBB [23]. Fortunatament, jeżistu teknoloġija u tekniki tal-laboratorju li jiffaċilitaw profili preċiżi taċ-ċelluli u jippermettu tqabbil taċ-ċelloli immuni rilevanti. Għalhekk, f'dan id-dokument, ser niddiskutu r-rotta ta 'infezzjoni, ċitokini predominanti u markaturi tal-proteini, u, finalment, risponsi ċellulari individwali ta' linji ta 'ċelluli immuni predominanti f'ordni ta' ċelluli B, newtrofili, monoċiti / makrofaġi / ċelluli dendritiċi (DC), qattiel naturali (ċelluli NK), u sottotipi taċ-ċelluli T.

1.3. Mikroambjent Respiratorju

L-organi tal-passaġġ respiratorju affettwati huma l-imnieħer, il-gerżuma, il-larinġi, it-trakea, il-bronki u l-pulmuni esposti għal antiġeni esterni magħmulin minn saffi ta 'ċelluli epiteljali tal-wiċċ. Erja tas-superfiċje tal-pulmun tal-bniedem adult fiha madwar 700 miljun alveoli, b'erja tal-wiċċ ta' 70 m2 u dijametru ta' bejn 200 µm u 500 µm, mgħottija minn kapillari. Fi ħdan dan is-saff alveolari definit hemm ċelluli pnewmoċiti tat-tip I (ATI) ċiljati, kif ukoll ċelluli pnewmoċiti tat-tip II (ATII) u Mφ alveolari (AMφ) li jirregolaw ir-respirazzjoni, is-sekrezzjoni ta 'surfactant, u r-regolamentazzjoni taċ-ċelluli immuni, rispettivament, flimkien ma' ċelluli goblet, ċelluli bażali, u tipi oħra ta 'ċelluli [24]. Studji bikrija (n=7) f'mard kroniku indott minn SARS-CoV-2- juru infezzjoni diretta taċ-ċelluli ATII permezz tas-saff tal-glycocalyx u tas-surfactant, u b'hekk jikkompromettu l-ostakli omeostatiċi u l-funzjonijiet tal-valv permezz ta' pressjoni akbar ta' O2 inalat jew imneħħi. CO2 fi ħdan in-nanobżieżaq tul il-membrani taċ-ċelluli fejn is-CO2 jiġi prodott permezz taċ-ċiklu tal-aċidu trikarbossiliku (TCA) [25]. Is-saff ta 'glycocalyx huwa magħruf li fih abbundanza ta' proteini li jaffettwaw il-funzjoni vaskulari (eż., syndecans) li jistgħu jiġu degradati u jaffettwaw il-vaskulatura, bħalma huma matrix metalloproteinases (MMP), heparanase, u hyaluronidase, permezz tal-azzjoni ta 'cytokines (IL{ {13}} u oħrajn) [26,27]. Dan il-proċess ta 'respirazzjoni huwa dipendenti fuq il-ħxuna tal-membrana u s-solubilità tal-gass ta' nanobubbles O2, N2, u CO2 [28] (ara Figura 1).

Figura 1. Ħarsa ġenerali lejn l-interazzjonijiet taċ-ċelluli immuni SARS-CoV-2.

1.4. Ċitokini u Proteini tas-Serum waqt l-infezzjoni tas-SARS-CoV-2

L-elevazzjoni tal-proteini fis-serum, iddokumentata bħala "maltempata taċ-ċitokini" li hija elevata jew ma tiffunzjonax fil-marda COVID-19 kronika kkaġunata minn SARS-CoV-2-, isseħħ f'ħafna patoloġiji oħra [32]. Iċ-ċitokini huma grupp ta 'proteini ta' ħajja qasira rilaxxati minn diversi ċelloli li jaġixxu bħala messaġġiera interċellulari. Is-sinteżi taċ-ċitokini u l-mekkaniżmi ta' sekrezzjoni jinkludu rilaxx minn liżosomi, twaqqigħ ta' vesikli minn membrani tal-plażma, u rilaxx minn membrani tal-plażma. Ħafna studji jiddokumentaw dawn, li mhumiex is-suġġett ewlieni ta 'din ir-reviżjoni. B'paragun, fl-infezzjoni tal-influwenza (ġeneru Influenza A/B/C/D), iċ-ċitokini IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL{{ {9}}, IL-12, IL-13, TNF- , u IFN- huma rilevanti għall-interazzjoni taċ-ċelluli immuni, kif deskritt hawn taħt fil-figuri. Matul il-marda COVID-19 ikkawżata mill-infezzjoni tas-SARS-CoV-2, ġew ikkunsidrati proteini oħra, li jinkludu fatturi tat-tkabbir ċellulari endoteljali tat-trasformazzjoni u vaskulari (TGF-/VEGF) flimkien ma' MMPs speċifiċi (MMP2, MMP3). , MMP9) [33–36]. Dawn jirrappreżentaw proteini li jimmudellaw mill-ġdid tat-tessuti b'fatturi kimotattiċi speċifiċi meħtieġa wkoll biex tidderieġi l-kemotassi tal-lewkoċiti bejn is-sistemi tal-limfa taċ-ċentru ġerminali (GC) u madwar il-ġisem [34-36]. Il-kimokini rilevanti kkunsidrati hawn taħt jinkludu CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP{1- ), u CCL11 [33-37]. Madankollu, qabel il-pandemija tal-2020, f'koronavirus relatat (MERS-CoV) li jikkawża s-Sindrome Respiratorju tal-Lvant Nofsani (MERS), il-proteini taċ-ċitokini IL-1, IL-6 u IL-8 kienu enfasizzat bħala ċavetta għar-rispons tal-host, filwaqt li, fl-infezzjoni, CXCL10 u kimokini plejotropiċi oħra huma investigati aktar li jutilizzaw CXCR3 espress fuq Mφ, ċelluli T, DCs, u ż-żewġ ċelluli NK / B [38-40]. Iċ-ċitokini u l-kimokini ta' hawn fuq huma, għalhekk, ir-regolaturi innati/adattivi kollha li jikkontribwixxu għall-kontroll u r-regolamentazzjoni tal-infezzjoni fis-serum tad-demm. Studji jindikaw li l-koagulopatija assoċjata mal-COVID-19-(CAC) hija fattur kawżali f'mard kroniku b'kumplessi ffurmati bejn ċelloli immuni intrinsiċi li jaffettwaw il-koagulazzjoni u l-proċessi fibrinolitiċi permezz ta' mekkaniżmi mhux magħrufa. Il-kategorizzazzjoni ta' COVID-19, għalhekk, seħħet f'disfunzjoni taċ-ċelluli endoteljali vaskulari, rispons iper-infjammatorju, u iperkoagulabbiltà, li tiddokumenta dan l-aspett ta' patoloġija indotta minn SARS-CoV-2 b'elevazzjoni li tirriżulta fis-serum fil-livelli ta' D fil-plażma. -dimer, proteina C-reattiva, P-selectin, u fibrinoġen [41]. Aktar reċentement, fi stampar minn qabel li għad irid jiġi rivedut, 7315 proteina ġew investigati speċifikament fil-marda kronika tal-COVID-19, relatata mal-proteina komplementari bħala ċavetta fil-mogħdijiet tal-koagulazzjoni; is-subunitajiet tas-subkomponenti ta' C1q komplementari A, B, u C (C1QA, C1QB, u C1QC) kienu prinċipalment arrikkit fil-pulmuni u l-LNs [42]. Fatturi komplementari C3, C5, C7, u C9, b'kuntrast, kienu komunement upregolati f'LNs u ħitan tal-aorta/vapuri b'SP-C downregulated fiċ-ċelloli ATII [42]. L-investigazzjonijiet jindikaw żewġ proteini oħra, ir-riċettur għall-prodotti finali avvanzati tal-glikazzjoni (RAGE/AGER) u l-kanal intraċellulari tal-klorur (CLIC5), assoċjati wkoll maċ-ċelloli ATI, iżda li proteina relatata mal-SP-C kienet irregolata speċifikament għaċ-ċelloli ATII, kif hawn fuq [42]. Interessanti, l-awturi nnutaw tnaqqis sinifikanti fil-produzzjoni IL-12 fl-LN li jista 'jaffettwa l-maturazzjoni tad-DC, kif diskuss hawn taħt. Ġew imkejla ħafna proteini regolatorji taċ-ċiklu taċ-ċelluli, bħal kinażi dipendenti fuq iċ-ċiklin (CDK2), iżda wkoll kumpless ta 'replikazzjoni tal-oriġini (ORC) u nukleoporini (NUC), li ġew osservati li kienu regolati f'LNs. Barra minn hekk, ħafna bidliet fil-proteini ġew innutati bħala li jikkorrispondu ma 'bidliet ċellulari fit-tessut fi ħdan il-glycocalyx. Fi studju simili ta’ kontroll ta’ każi li ħares lejn bijomarkaturi f’individwi seropożittivi (n=400), seħħew ukoll bidliet sinifikanti fl-E-selectin (CD62) u l-cathepsin B, u sintomi persistenti jistgħu jkunu assoċjati ma’ ko- cluster ta’ ħadid-kubrit. proteina chaperone (HSCB), proteina xokk tas-sħana HSP 90-beta (HSP90AB1), proteina prekursur tal-amyloid-beta (APP), phospholipase D Family Member 3 (PLD3), cystatin-C (CST3), u calprotectin (S{{ {93}}A9) [43].

1.5. Kuntest ta' Riċerka tal--2022 Laboratorju

Mill-2015, studji ta’ riċerka ċċaraw li l-SP jista’ jimmodula r-risponsi immuni tal-ospitanti fl-infjammazzjoni tal-pulmun u, għalhekk, jista’ jkun mira terapewtika matul iż-żieda ta’ disregolazzjoni li tidher fil-marda kronika tal-COVID-19 [44]. Hemm nuqqas ta' qbil fil-letteratura, u din setgħet ġiet injorata matul il-pandemija tal-influwenza H1N1 tal-2009 [44]. Kif jiċċaraw bosta rapporti (n=10), b'infezzjoni SARS-CoV-2, hemm ħsara alveolari estensiva b'korriment endoteljali tal-membrani taċ-ċelluli, trombożi vaskulari, okklużjoni ta' kapillari alveolari, edema bi tkabbir ta 'vini anġjoġeniċi, u l-migrazzjoni tal-limfoċiti [44]. Il-mekkaniżmi li jirriżultaw li jikkontrollaw ir-regolazzjoni taċ-ċitokini jseħħu bejn il-lewkoċiti kollha b'mistoqsijiet li jirriżultaw fuq ċelloli immuni u interleukins rispettivi (IL), fatturi tat-tkabbir (GF), chemokines (CXC), u riċetturi jew ligandi rispettivi (eż., CXCR3 u/jew CXCR4) li jeħtieġu aktar kjarifika hawn taħt [45]. Il-patoġenesi tas-SARS-CoV-2 tibda b'omeostażi tal-membrana mfixkla b'formazzjoni ta' syncytia li tirriżulta, fużjoni taċ-ċelluli, u ċelloli multinukleati akkumpanjati minn disregolazzjoni tas-sistema immuni [46-48]. Din il-formazzjoni ta 'syncytia tista' tinbeda minn proteini transmembrane (eż., TMEM16) li jirregolaw membrani taċ-ċelluli b'ħafna fosfolipidi inkluż phosphatidylserine (PS) [49-51]. Braga et al. utilizzat assaġġi ta' inibizzjoni tal-fużjoni taċ-ċelluli (CFIA) u kejl in situ ta' studji ta' analiżi tal-RNA virali (n=41) f'individwi affettwati biex jiċċaraw li individwi infettati b'SARS-CoV-2 kienu fused cell syncytia dominanti li kien fih srievet, li jipproċessa SP-B komuni għaċ-ċelloli ATII [50]. Huma nnutaw li, billi tirregola kanal tal-joni dipendenti fuq il-kalċju u enzima waħda scramblase li tirregola l-PS, il-proteina S tidher b'mod ċar li tattiva proteini transmembrane (TMEM) fil-wiċċ tal-membrana taċ-ċellula jew fil-membrani tal-organelli [49]. Pereżempju, wieħed minn dawn it-TMEM16 huwa parti minn familja ta 'proteini li tikkonsisti minn kanali joniċi dipendenti fuq il-kalċju responsabbli għar-regolamentazzjoni tal-PS f'saff normali b'ħafna kalċju u arginine [49]. Fl-istess ħin, issa huwa magħruf li SARS-CoV-2 ORF3a jista 'jaffettwa kanal tal-joni regolat bil-kalċju, TMEM16F, regolat minn PS, li jista' jżid l-attività prokoagulanti permezz ta 'kumplessi ta' tenase u prothrombinase, li huma regolaturi ewlenin tal-mogħdija tal-koagulazzjoni. [50–52]. Għalhekk, bidliet lokalizzati bħal dawn jiddeduċu rotot tad-dħul tas-SARS-CoV-2 fil-mikroambjent epiteljali. Tabilħaqq, is-saff ta 'glycocalyx b'ħafna karboidrati li jkopri ċelluli epiteljali mukosali fih ukoll taħlita ta' glikoproteini muċin (MUC), glikosaminoglikani, u glikoproteini oħra, li jestendu u jdawru ċilja u normalment jiffunzjonaw biex jitneħħew batterji akbar. Riċerka espansiva reċentement żvelat li ċilja, mikrovilli, u l-funzjoni tal-mukus jibqgħu ewlenin għall-adeżjoni tas-SARS-CoV-2 u d-dħul medjat mir-riċettur fiċ-ċelloli epiteljali, li jidhru li jaġixxu bħala adeżivi. Il-proteini MUC huma proteini ta 'piż molekulari għoli li jiffurmaw gruppi ta' mukus. Fil-marda COVID-19, inizjalment (n=16) ġew investigati b'mod estensiv żewġ tipi ta' muċini, li minnhom MUC1 marbut mal-membrana u l-MUC5AC li jifforma ġel dehru f'livelli elevati b'mod sinifikanti. Għalhekk, it-tneħħija patoġenika normali permezz tal-proteini muċini tista 'tiġi mfixkla, u tiffaċilita d-dħul ta' SARS-CoV-2 biex tippermetti persistenza virali [53-56]. Importanti, riċerka oħra tindika li, minbarra l-ORF3a, proteini oħra SARS-CoV-2 inklużi E u ORF8 jistgħu jaġixxu biex jiġbru u jiffurmaw kanali joniċi tossiċi [57,58].

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. Rwol ta' Riċetturi li jixbħu Toll (TLR) jew Disregolazzjoni ta' IFN Indotta minn TLR

Sabiex jiġi mmuntat rispons anti-virali, ġeneralment jiġi prodott IFN tat-tip I [59]. Ir-riċerka attwali tikkontradixxi dan, peress li l-produzzjoni ta' IFN tat-tip I tippreżenta bħala ta' benefiċċju u detrimentali fil-marda COVID-19; madankollu, studji li jeżaminaw is-sindromu respiratorju tal-Lvant Nofsani (MERS) u l-virus sinċizjali respiratorju (RSV) jindikaw li ż-żmien tal-produzzjoni ta 'IFN tat-tip I jaffettwa r-rispons ċellulari [59,60]. Konsiderazzjonijiet addizzjonali huma riċetturi tar-rikonoxximent tal-mudell tal-wiċċ u taċ-ċitosol (PRRs) li jibdew kaskati ta 'sinjalazzjoni downstream li jutilizzaw NF-kB, IFN tat-tip I, u mogħdijiet inflammasome [43-46,61]. Dawn jinkludu proteini molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMP) li jinkludu numru kbir ta 'proteini madwar u fi spazji nukleari u extraċellulari li jinkludu għaxar riċetturi Toll-like konservati (TLRs), ġene I-(RIG-I) li jinduċibbli mill-aċidu retinojku. riċetturi, riċetturi Nod-like (NLRs), riċetturi bħal AIM2-, u sensuri tad-DNA u RNA intraċellulari, li jwasslu għall-produzzjoni ta’ ċitokini pro-infjammatorji jew anti-virali meħtieġa għal reazzjonijiet adattivi speċifiċi għall-antiġeni [61,62 ]. Pereżempju, IL-1RA huwa riċettur DAMP, li, ladarba rilaxxat intraċellulari, jeħel ma' u jibda r-rilaxx ta' IL-1, li huwa appoġġjat minn studji ta' każijiet (n=71) li wrew dan kien il-każ fil-marda kronika COVID-19 fl-istess ħin mal-IL-10, li fil-biċċa l-kbira hija immunosoppressiva [63,64]. Huwa magħruf li l-proteini SARS-CoV-2 huma rikonoxxuti minn sensuri ċellulari u, għalhekk, ir-rwoli ta 'TLR3/4/7 huma ta' interess f'termini ta 'liema ċelluli immuni jesprimu dawn. TLR3 huwa aktar abbundanti fiċ-ċelloli NK, filwaqt li TLR4 huwa aktar komuni f'Mφ. Ir-riċetturi li jixbħu n-nol (TLRs) jittrasduċu sinjali permezz ta' MyD88 u TRIF. Il-biċċa l-kbira tat-TLRs jużaw MyD88 biex jagħtu bidu għall-produzzjoni ta 'ċitokini infjammatorji; TLR3 hija l-eċċezzjoni u s-sinjali esklussivament permezz ta' TRIF, filwaqt li TLR4 huwa uniku peress li jista' jorbot u jagħmel sinjal jew permezz ta' MyD88 jew TRIF għal fatturi ta' traskrizzjoni nukleari. Studji in vitro preċedenti jindikaw li TLR3/7 jista' jkun assoċjat mar-rilaxx ta' IL-1, IL-1, IL-4, u IL-6 [65]. Għalhekk, studji oħra investigaw in-natura ta’ TLR7 bħala fattur ta’ riskju f’mard sever tal-COVID-19 [66]. Ir-rwol tat-TLRs fis-sinjalar taċ-ċelluli immuni fil-biċċa l-kbira mhuwiex ċar, u bla dubju se jeħtieġ aktar riċerka, iżda huwa implikat fis-sinjalar taċ-ċelluli T [67]. TLR4 jippreżenta fuq monoċiti, Mφ, u DCs, u f'xi ċelluli mhux immuni, bħal ċelluli endoteljali, u għandu rwol kemm fit-traffikar taċ-ċelluli immuni CD14 batterjali Gram-negattivi indotti minn LPS, u, b'mod interessanti, jista 'jirregola ROR t + risponsi regolatorji taċ-ċelluli T fil-kolite [68-70]. Provi kliniċi dwar terapewtiċi ġodda li jaffettwaw it-TLR għadhom għaddejjin (NCT05089110, NCT04526977, u NCT05293236) kemm fil-patoloġiji tal-COVID kif ukoll tal-HIV li se jiċċaraw dan aktar (ara Materjali Supplimentari). Ir-rwol ta 'SP-A, kif diskuss hawn fuq, huwa taħt riċerka, u huwa plawsibbli li l-espressjoni TLR4 għandha effetti differenzjali fi ħdan sistemi ta' organi magħżula skont l-attivazzjoni, kif jidher fi trabi tat-twelid, fejn l-attivazzjoni TLR2/4 intweriet li tistimula sinjal extraċellulari downstream. kinażi regolat (ERK) u proteina kinażi B (AKT) b'mogħdijiet IL-6 mhux mibdula bejn it-tfal u l-adulti [71]. L-espressjoni kemm fuq il-plejtlits kif ukoll fuq l-Mφ alveolari tista 'taffettwa mogħdijiet trombotiċi u immuni simultanjament ma' espressjoni mnaqqsa fuq ċelloli ATII, u konferma fi studji fuq l-annimali, li reċentement intwerew li jgħaqqdu TLR4 mal-espressjoni mRNA taċ-ċitokini intestinali [72-74]. TLR4 b'mod ċar għandu influwenza fuq il-plejtlits permezz tal-aggregazzjoni u l-espressjoni tal-P-selectin, u l-formazzjoni ta 'aggregati mħallta bejn il-plejtlits u n-newtrofili, u f'mikrobi b'LPS iqanqal sinteżi u/jew sekrezzjoni tal-fattur von Willebrand (vWF), fattur tal-plejtlits 4 (CXCR4). ), u thromboxaneA2 (TXA2), flimkien ma 'NETosis ma' CD11b upregulation u molekuli oħra ta 'adeżjoni (Data Supplimentari S1) [75,76]. Oriġinarjament identifikati fl-1957 minn Isaacs u Lindemann, IFNs instabu f'tnixxijiet biex jinibixxu t-tkabbir virali u tat-tumur. Bħalissa huma kklassifikati fi tliet gruppi u sottotipi individwali: Tip I, II, u III. L-IFNs tat-Tip I jikkonsistu f'IFN- u IFN- (ukoll IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-ω, u IFN-ζ) iżda wkoll fit-Tip II hemm IFN- , filwaqt li IFNs tat-tip III jinkludi IFN-λ [77]. Fir-rigward tas-sensittività tas-SARS-CoV-2 għal IFN, studji ta' każijiet kliniċi bikrija jindikaw sensittività tas-SARS-CoV{-2 għal IFN- u IFN- in vitro, madankollu, studji tat-tessuti aktar riċenti jindikaw li IFN- u IFN - ir-rispons jista' paradossalment jiffaċilita l-propagazzjoni virali mill-epitelju respiratorju għall-vaskulatura permezz ta' infezzjoni diretta taċ-ċelluli endoteljali [78,79]. Riċentement, it-tip III IFN-λ ġie investigat u qiegħed taħt riċerka klinika wara studji preċedenti (n=257) li jiddokumentaw IFN-λ2 imnaqqas waqt marda kronika COVID-19 [80]. Is-sors ċellulari tal-produzzjoni ta' IFN indotta mill-infezzjoni SARS-CoV-2 huwa fil-biċċa l-kbira mhux magħruf bħalissa, peress li r-riċetturi tal-IFN jinsabu fiċ-ċelluli B, monoċiti, Mφ, limfoċiti T, ċelluli gliali, newroni, u ċelluli dendritiċi plasmoċitojdi (pDCs) , fost oħrajn [60,61]. Interessanti, studji in vitro dwar ir-rispons epiteljali juru li IFN- jista' jippromwovi l-infezzjoni SARS-CoV-2 fil-kultura taċ-ċelluli biex itejjeb id-divrenzjar taċ-ċelluli fi ħdan l-enteroċiti in vitro [81]. IFN-λ deher li jiġi attivat minn batterji, inkluż Staphylococcus aureus [82]. Ta' min jinnota li l-IFN tat-tip II u l-IFN tat-tip III jistgħu jiġu rilaxxati minn ċelluli NK u T, u ftit studji jiddokumentaw jekk l-IFN tat-tip III jaffettwax il-klassijiet tal-antikorpi witching. Għalhekk, bħala medjatur ewlieni tar-risponsi anti-virali fi ħdan il-passaġġ respiratorju, issa qed jidher li l-espressjoni tal-ġeni IFNA2 u IFNG fil-passaġġ respiratorju hija akkumpanjata minn żidiet fl-IFNB1, u wkoll b'IFNA2 bikri mnaqqas, iżda li dan ir-rispons IFN jidher li jseħħ fis-sera aktar milli fit-tessuti [83–85].

2. Sistemi Immuni Initi u Riċerka dwar is-SARS-CoV-2

2.1. Dipendenza tal-Iżvilupp taċ-Ċellola B fuq l-Attivazzjoni taċ-ċelluli T

Il-limfoċiti B jirrappreżentaw 10% taċ-ċelluli bojod tad-demm (lewkoċiti). Ċentrali għal risponsi immuni intrinsiċi bħala sensuri tal-patoġeni, dawn jiżviluppaw f'ċentri ġerminali (GC) u mbagħad jitqassmu man-netwerk tas-sistema limfatika permezz ta' sekrezzjoni ta' immunoglobulini (Ig), li jiddeterminaw l-iskoperta u n-newtralizzazzjoni tal-antiġeni permezz ta' proċessi ta' żvilupp ċellulari [86 ]. Iċ-ċelluli B jirrispondu għal antiġeni mhux ospitanti dipendenti fuq riċetturi li jinkludu antikorpi mxerrda mill-wiċċ taċ-ċellula (eż., IgM, CD79a, u CD79b) (ara Figura 2).

Figura 2. Interazzjonijiet taċ-ċelluli B u taċ-ċelluli T

L-iżvilupp taċ-ċelluli B minn ċelluli prekursuri ematopojetiċi (HPSC) iseħħ fi stadji minn ċelluli pro-B, ċelluli pre-B, ċelluli B immaturi, u jikbru f'ċelluli B maturi fil-fwied tal-fetu u mbagħad fil-mudullun. Ir-risponsi taċ-ċelluli B huma definiti minn markaturi CD li jevolvu f'sottopopolazzjonijiet maturi taċ-ċelluli B, bħal B-1, B-2, u ċelluli B regolatorji [87,88]. Ir-riċerka dwar sottotipi ġodda taċ-ċelluli B definiti minn markaturi CD fenotipiċi oħra b'sekwenzjar ta' ċellula waħda seħħet mis-2017. B'mod notevoli, il-limfoċiti B jissintetizzaw sa 1011-il antikorpi, jew riċetturi taċ-ċelluli B (BCR), fi ħdan host li jgħaddi minn għażla klonali u ipermutazzjoni somatika (SHM) li twassal għall-ispeċifiċità tar-rikonoxximent tal-proteini epitopi antiġeniċi. BCR jikkonsisti f'sezzjoni transmembrana li testendi miċ-ċitoplasma b'sekwenzi ta' proteini li jiddependu fuq ko-attivazzjoni jew stimulazzjoni minn proteini oħra biex jattivaw iċ-ċelluli B. Molekuli CD oħra jiddefinixxu l-iżvilupp jew in-nisel taċ-ċelluli B (eż. CD19, CD21). Dawn huma rilevanti għal postijiet li joqogħdu fiċ-ċelluli, stadji ta 'żvilupp, maturazzjoni, u stati ta' attivazzjoni. L-espressjoni ta’ CD10 isseħħ fuq ċelluli ta’ nisel taċ-ċelluli B tal-ewwel stadju (eż., pro-B, pre-B cell, u GC) u tista’ tinbidel matul il-maturazzjoni b’oħrajn murija (ara Figura 3) [89]. Barra minn hekk, CD27 jirrisjedi esklussivament fiċ-ċelloli tal-plażma B tal-memorja, filwaqt li CD5 jikkaratterizza ċ-ċelloli B-1 u DCs (ara l-Figura 3). Il-kumplessi tar-riċettur taċ-ċelluli B (BCR) ma’ markaturi oħra taċ-ċelluli T (TCR) li jinfluwenzaw il-maturazzjoni u l-preżentazzjoni tal-antiġeni jirriżultaw f’ċelluli B tal-memorja pre-GC (MBCs pre-GC) u ċelluli tal-plażma b’ħajja qasira (SLPCs) li jipproduċu antikorpi bikrija b’affinità baxxa . Ċelloli B oħra jilħqu l-GC, fejn l-affinità u l-għażla tal-antikorpi jistgħu jseħħu permezz ta’ għażla klonali/SHM, li timmodifika l-istruttura tal-proteini permezz ta’ rikombinazzjoni ta’ bidla fil-klassi (CSR), li tirriżulta f’ċelluli tal-plażma b’ħajja twila (LLPCs) u ċelluli B tal-memorja (MBCs) b’ iżotipi speċifiċi ta 'antikorpi, iżda wkoll plasmablasts (PB) li jipproduċu Ig tal-ħames iżotipi ewlenin li jseħħu bħala proteini multimeriċi (IgM, IgG, IgA, IgE, u IgD) f'risponsi immuni speċifiċi għall-ospitanti normali. Dawn huma indikati f'dawn il-firxiet fis-sera IgG: 80%, IgA:15%, IgM:5%, u IgD:0.2%, bi traċċi ta' IgE (ara Tabella 1) [90].

Figura 3. Fenotipi taċ-ċelluli B matul il-maturazzjoni.

Tabella 1. Konċentrazzjonijiet tal-isotipi tal-antikorpi fis-serum u l-kapaċità tal-attivazzjoni tal-kompliment [83].

2.3. Rwol ta 'B Cell Markers fir-Riċerka Kurrenti

CD19 ilu jintuża bħala bijomarkatur taċ-ċelluli B [104]. F'dawn l-aħħar snin, dan kiber fil-karatterizzazzjoni, kif hawn taħt, ta 'ċelluli B minn riċetturi espressi fi stadji differenti ta' maturazzjoni matul in-nisel taċ-ċelluli B, li jinkludu ċelluli B naïve, ċelluli B tal-memorja mhux mibdula, ċelluli B tal-memorja maqluba, u doppju negattiv (DN). ) Ċelloli B, iżda wkoll, flimkien ma' dan, riċetturi tal-chemokine responsabbli għad-direzzjoni limfatika sistemika. Xi studji jissuġġerixxu li m'hemm l-ebda kunsens dwar iċ-ċelluli DN B; madankollu, dawn il-markaturi ċellulari taċ-ċelluli DN B ikkaratterizzati reċentement huma aktar ċari (ara Figura 3 jew Dejta Supplimentari S2). Aktar analiżi taċ-ċelluli DN B ta 'CD11c irfinat dawn f'sottogruppi li jesprimu CXCR5 ipotetizzat li joħroġ minn attivazzjoni naïve taċ-ċelluli B barra mill-GC [105]. Ir-riċerkaturi espandew dan reċentement għal żewġ sottotipi oħra, ċelluli B DN3 u DN4 (ara Figura 3). L-arrikkiment f'ċerti sottogruppi ta' ċelluli DN B ġie diskuss li għandu rwol ewlieni f'mard awtoimmuni ieħor komparattivament karatterizzat tajjeb (sklerożi multipla (MS), lupus erythematosus sistemiku (SLE), myasthenia gravis (MG) u artrite rewmatojde (RA) 105–107]. Pereżempju, CD27+ IgD+ ġie ssuġġerit li għandu sinjalar tal-ġeni indebolit f'RA permezz ta' VH3-23D sa VH1-8, li jaffettwa l-produzzjoni jew, aħjar, id-diversità BCR imnaqqsa. waqt l-għażla [108]. Għalhekk, sottotipi reċenti eżaminaw il-fenotip taċ-ċelluli B DN CD11c (n=18) biex juru dawn f'patoloġiji awtoimmuni meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom (SLE, sindromu ta' Sjøgren). Barra minn hekk, ċelluli B (CD19) li jesprimi CD11c+ flimkien ma' livelli elevati ta' CD69, Ki-67, CD45RO, u CD45RA, bħala markaturi metaboliċi u markaturi tal-fenotip tal-memorja taċ-ċelluli B, flimkien ma 'nuqqas ta' markaturi taċ-ċelluli DN CD21, jistgħu jaħarbu tajjeb mir-regolamentazzjoni normali taċ-ċelluli immuni [109,110 Għalhekk, it-tnaqqis tas-sottosettijiet taċ-ċelluli B ġie eżaminat ukoll fl-età, imsejħa ċelluli B assoċjati mal-età (ABCs), fir-rigward tal-effett tal-produzzjoni ta 'awtoantikorpi [111-118].

2.4. Rispons ta' Antikorpi taċ-Ċellula B waqt Infezzjonijiet Respiratorji

IgG1 u IgG3 kienu inizjalment assoċjati ma' mard sever f'adulti anzjani bil-marda COVID-19 (n=123) u irregolaritajiet ta' akkumpanjament fl-antikorpi newtralizzanti (nAbs), kimokini, u risponsi taċ-ċelluli T, li hija anomalija hekk kif IgG3 qabel kien maħsub li jipprovdi rispons imtejjeb għall-patoġenu [91,119,120]. Madankollu, defiċjenza ta' IgG ġiet osservata li hija assoċjata ma' żieda fir-riskju ta' mortalità f'pazjenti b'Mard Ostruttiv tal-Pulmun Kronika (COPD) (n=489) ​​f'dawn il-proporzjonijiet: 56% IgG1: 27%: IgG2: 24% IgG3: 31% IgG4 [120]. Studju preċedenti (n=105) li qabbel seroloġija ta' hCoV-229E, hCoV-OC43, hCoV-NL63, u hCoV-HKU1 ippreċiża li l-parteċipanti juru f'risponsi oħra ta' antikorpi hCoV fir-rigward ta' IgG li kienu 99. %:100%:98%:91%, b'IgA f'kampjuni tal-ħasil tal-imnieħer, misjuba f'bejn 8% u 31% tal-parteċipanti [121]. HCoVs patoġeniċi aktar baxxi jirrappreżentaw 15-30% ta 'infezzjonijiet komuni tal-passaġġ respiratorju kiesaħ fil-bnedmin kull sena, ukoll b'seropożittività stmata għal 90% fl-adulti, li jindika li r-rwoli taċ-ċelluli T jeħtieġu kjarifika ulterjuri [122]. Tqabbil tal-antiġeni mhux tal-coronavirus ikun għalhekk il-virus tal-influwenza li jesprimi proteini haemagglutinin (HA) u neuraminidase (NA) li jippreżentaw staġjonalment. F'dawn il-każijiet, ir-riċerka tindika żidiet fl-antikorpi HA speċifiċi għall-IgM fis-serum matul il-pandemija H1N1 tal-2009 f'dawn il-proporzjonijiet: IgM (86-94%), IgG (100%), u IgA (76 sa 96%) [ 123,124].

2.5. Ċelloli B u Rispons ta' Antikorpi għal Infezzjoni SARS-CoV-2

Fl-aħħar tal-2020, Plume et al. wettaq studju uniku (fil-qosor, ara Tabella 2) li eżamina frammenti tal-antiġeni tal-proteini SARS-CoV-2, janalizza dawn kontra iżotipi tal-antikorpi kontra l-biċċa l-kbira tal-antiġeni tal-virus, u indikaw li serokonverżjoni fl-20 jum tista’ tikkawża problemi, peress li 97.3% irreaġixxew kontra l-epitopi magħżula tas-SARS-CoV-2, iżda l-proteina E ma ġietx investigata f'dan l-istudju [125-127]. Il-frekwenza ġenerali ta' dawk li jirrispondu għall-antikorpi individwali f'individwi (n=103) f'dan l-istudju, li sar bejn April 2020 sa Jannar 2021, hija indikata (ara Tabella 2). Rispons ta' antikorpi poliklonali differenzjali normalment iseħħu hekk kif iċ-ċelloli immuni jimmaturaw kontra antiġeni ta' proteini virali differenti. Għalhekk, ġiet eżaminata l-frekwenza ta' individwi li jipproduċu antikorpi poliklonali kontra sottotipi ta' proteina SARS-CoV-2 S (S1, S2), proteina M, u antiġeni tal-proteina N f'kampjuni ta' qabel Jannar 2021. Dan varja b'IgG dominanti kontra oqsma tal-proteini RBD, S1, u M f'100% tal-kampjuni tagħhom f'mard moderat għal sever (ara Dejta Supplimentari S3). Il-frekwenza ta' dawk li rrispondew għall-IgA kienet meqjusa bħala 24.7–35.6%, li tirreaġixxi kontra d-dominju sħiħ tal-proteini S, RBD, S1, S2, M, u N tad-dominji tal-proteini, b'dawn tal-aħħar mhux predominanti fis-severità. Ta 'min jinnota li dan l-istudju rrikonoxxa limitazzjonijiet tas-sensittività tal-assaġġ IgE f'dak il-mument, u jkun denju ta' aktar investigazzjoni fi studji komparabbli [126,127].

Tabella 2. Frekwenza ta' Rispons Seroloġiku Individwali Waqt Infezzjoni SARS-CoV-2 (%) [127]. Il-permess tad-drittijiet tal-awtur jirreferi għal ċitazzjonijiet u/jew Data Supplimentari.

Ġiet imkejla l-memorja taċ-ċelluli B u l-produzzjoni ta 'Ig speċifika għall-proteina S, u issa jista' jidher li rwol putattiv għal sottotipi ta 'ċelluli B mhux magħrufa, bħal ċelluli B DN2 li jirregolaw CXCR5, jew riċetturi speċifiċi għal direzzjoni oħra bħal CD62L ( L selectin) li huma normalment espressi, jistgħu jaffettwaw ir-risponsi immuni [125]. Iċ-ċelluli CD19+ CD24+ CD27+ CD{38+ B jindikaw li r-risponsi tal-antikorpi għaċ-ċelluli B speċifiċi għall-proteina SARS-CoV-2 S qed jiżdiedu, għalkemm aktar dettalji jistgħu jiġu osservati rigward iż-żewġ ċelluli B transitorji rilevanti oħra (ara Dejta Supplimentari S2) [107,126]. B'kuntrast ma 'studji oħra, instab li peptide ta' 32 aċidu amminiku (V551-L582) fid-dominju RBD attwalment immappjat jista 'jkun epitope taċ-ċelluli B immunodominanti, li jikkorrispondi għal 58.7% tal-kampjuni IgG ittestjati [127]. Madankollu, l-analiżi tal-proteina E twettqu fi studji konkorrenti li ma dehrux, fl-analiżi storika, li kellhom proprjetajiet ta 'newtralizzazzjoni virali simili qabel l-2020, li jindikaw li espożizzjoni minn qabel setgħet ma seħħetx peress li l-epitopi jvarjaw fl-antiġeni virali. Assaġġi inizjali tan-newtralizzazzjoni tal-plakka jindikaw li konċentrazzjonijiet suffiċjenti ta 'nAbs jistgħu jseħħu f'dominji S1, RBD, u potenzjalment għal N proteina SARS-CoV-2 b'rispons predominantement IgG. Bħal hawn fuq, ċelluli B naïve li jesprimu IgD+CD19+CD27− (ara Figura 3, Tabella 3, u Dejta Supplimentari S2) jistgħu jkunu tbassir waħdieni tat-titrazzjonijiet tal-antikorpi meta mqabbla ma 'gruppi ta' kontroll b'sinifikat għoli (p {{33} }.009) [128].

Tabella 3. Fenotipi taċ-ċelluli B (adattati minn Li et al.) [107]. Il-permess tad-drittijiet tal-awtur jirreferi għal ċitazzjonijiet u/jew Dejta Supplimentari S2, ara wkoll il-Figura 3.

Madankollu, pazjenti b'mard kroniku COVID-19 li jippreżentaw b'ċelluli B DN (IgD− CD27−) jintwerew li jesperjenzaw severità u kumplikazzjonijiet agħar tal-marda. Is-subsett DN1 huwa notevoli li jżomm potenzjal għal ċelluli tal-memorja attivati ​​bikrija, filwaqt li ċ-ċelluli DN2 jinkludu ċelluli li jxerrdu l-antikorpi PB-PB li ġew ipprajmata minn qabel; madankollu, għadu inċert x'impatt għandu kull sottotip taċ-ċelluli DN B u proprjetà mekkanistika fuq ir-riżoluzzjoni tal-mard [129]. Interessanti, aktar kmieni fil-pandemija, in-natura tar-rispons tal-antikorpi tad-dominju SARS-CoV-2 S2 kienet indikattiva li kienet komparattivament immunoġenika, u tistimula kemm IgA kif ukoll IgG. Statistikament, sitta u tmenin fil-mija (86%) ta’ individwi dehru li kellhom antikorpi kontra dan id-dominju S2 konservat, b’aktar konċentrazzjonijiet ta’ antikorpi prodotti kontra d-dominju S2 milli d-dominju RBD [130]. SARS-CoV-2 jista' jitqies bħala ġdid billi ma jqanqalx livell ogħla ta' IgA sekretorja, bħall-influwenza u hCoVs patoġeniċi aktar baxxi. Fil-fatt, il-marda kronika COVID-19 stimulat livelli elevati ta' ħames tipi ta' antikorpi tas-serum ta' IgM, IgG1, IgA1, IgG2, u IgG3 [131–133]. Intwera fil-marda kronika tal-COVID-19 li IgG1, IgG2, u IgG3 b'mod sinifikanti seħħew fit-3 jum flimkien ma' elevazzjoni temporanja f'IgA1, li għeb sas-7 jum; l-impatt ta 'dan mhuwiex ċar, kif huma l-mekkaniżmi ċellulari li jaffettwaw dan, iżda r-riċerka għadha għaddejja. Studju fl-istess ħin ikkonferma wkoll li IgM–IgA1, IgM–IgG1, u IgM–IgG2 ġew arrikkit f'infezzjoni akuta SARS-CoV-2, u wera rispons immuni inizjali robust [84]. Għalhekk, fuq dawn il-linji, il-varjabbiltà tal-IgA ġiet investigata fis-sera biex jiġu ddeterminati l-fenotipi ċellulari, inkluża l-analiżi FACS (n=135) taċ-ċelluli PB B biex turi f'infezzjoni akuta li IgM u IgG ġew rilaxxati bejn 10 u 15-il jum wara l-infezzjoni. , f'dawn il-proporzjonijiet: IgM: 10.5% (medda 4.2-54.1), IgG: 27.9% (medda 7.4-64.8). Għalhekk, iċ-ċelluli tal-plażma B (PBs) li jipproduċu IgA ġew ikkwantifikati aktar bl-espressjoni ta 'markaturi ta' proliferazzjoni u markaturi taċ-ċelluli B Ki67+CD19loCD27hiCD38hi biex jipproduċu IgA: 61.4% (medda 18.1-87.6) li jseħħu f'dawn is-sottotipi ta 'antikorpi, IgA1: 66% (medda 26.8-88.5), meta mqabbla ma 'IgA2: 31.6% (medda 3.7-70.8), li huma konformi mar-risponsi immuni mukosali ġenerali ta' hawn fuq [134]. Madankollu, individwi b'risponsi dominanti ta' IgA dehru li għandhom riskju assoċjat ta' mortalità f'mard sever tal-COVID-19, kif hawn taħt, li esperjenzaw risponsi majelopojetiċi disregolati. Titrazzjonijiet ta' IgA għolja għal IgG baxxi jistgħu jikkawżaw konsegwenzi patoloġiċi fl-ospitant, li jinvolvu tnaqqis fil-fagoċitożi patoġenika, żieda fl-apoptożi ċellulari, u NETosis miżjuda, kif irrappurtat fi stadju tard tal-marda fatali COVID-19. Individwi li għandhom proporzjon għoli ta' IgG għal IgA jesperjenzaw żieda fit-tnaqqis tal-infjammazzjoni permezz ta' rispons immuni, li jirriżulta fi pronjosi aħjar u riżoluzzjoni tal-marda fl-istadju bikri. Teżisti dejta limitata biex tiżvela għaliex il-marda COVID-19 indotta minn SARS-CoV-19 turi profil ta' antikorpi ġdid bħal dan fir-rigward tar-risponsi IgG1/IgA1. Huwa kkunsidrat li alterazzjonijiet fl-istruttura Ig jistgħu jipproduċu kumplikazzjonijiet, jew iżidu l-infezzjonijiet jew il-formazzjoni ta 'kumpless immuni u f'mard patoloġiku ieħor bħal titjib dipendenti fuq l-antikorpi dengue (ADE), l-istruttura tal-antikorpi IgG ġiet eżaminata. Dawn il-bidliet jinkludu glycosylation (glycan jew karboidrati li jmissu ma 'hydroxyl jew gruppi funzjonali oħra) u fucosylation (trasferiment ta' fucose taz-zokkor minn GDP-fucose għal proteini jew glycans oħra), u, għalhekk, dan jista 'jaffettwa l-estravasazzjoni tal-lewkoċiti u t-twaħħil medjat minn selectin permezz ċellulari. membrani, li huwa rikonoxxut bħala fattur potenzjali fit-terapewtiċi tal-kanċer [135,136]. Għalhekk, studji matul il-pandemija (n=33) eżaminaw dan fil-marda kronika COVID-19 biex jikkonfermaw li IgG, kontra l-proteina SARS-CoV-2 RBD, jista' potenzjalment jaffettwa r-rilaxx ta' Mφ ta' IL -1 , IL-6, IL-8, u TNF [137]. Madankollu, IgG3 u IgM huma dedotti li huma responsabbli għal 80% tan-newtralizzazzjoni ta' SARS-CoV-2, b'suġġerimenti li l-glikosilazzjoni ta' IgG3 taffettwa l-ispeċifiċità li torbot SARS-CoV-2 mal-proteina S [132,138]. Kif issemma qabel, glycosylation tista 'sseħħ fejn glycan N-N-linked jifforma fir-reġjun IgG-Fc. Skont l-eżami tas-sottotipi IgG, studju reċenti mill-Brażil eżamina l-avidità tal-IgG (n=47) għall-proteini SARS-CoV{-2 biex juri żieda fil-livelli IgG1 u IgG3 fit-8 jum, u Il-livelli ta' konċentrazzjoni ta' IgG4 kienu inqas skoperti matul il-perjodu ta' studju. Il-mortalità fi 8-21 jum wriet livelli ogħla ta 'anti-RBD IgG4 meta mqabbla ma' dawk irkuprati, li jikkontradixxi studji oħra u huwa relattivament mhux magħruf fir-rigward tar-riċerka tal-patoloġija IgG4 [139]. Skrins inizjali ta' proteini N/S/E SARS-CoV-2 f'koorti iżgħar (n=320) indikaw li anti-N IgG u anti-N IgA ġew prodotti b'reazzjoni għal SARS-CoV{{121 }}, u antikorpi IgG ġew prodotti għall-proteini S1 u E, iżda wkoll li l-antikorpi tal-proteini anti-E evokati ma kinux ogħla b'mod sinifikanti, li huwa indikattiv tal-immunoġeni attwali fi provi kliniċi u dawk użati fl-ittestjar tal-fluss laterali [140]. Bħalissa, in vitro, ġie ddeterminat li ċelluli B speċifiċi tal-memorja huma prodotti sa 6 xhur, meta mqabbla mal-proteina S, b'IgG imkejla f'66% u IgM f'100%, li jkunu konsistenti jew ma' infezzjoni naturali jew tilqim. 126].

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

2.6. Rwol ta' Markers taċ-Ċellula B waqt Infezzjoni SARS-CoV-2 u Kundizzjonijiet Oħra

Ir-risponsi tal-antikorpi għall-immunoġeni SARS-CoV-2 jistgħu jinkisbu f'individwi fuq terapija kontra CD20 permezz tal-bidu tar-ripopolazzjoni taċ-ċelluli B [150]. Fin-nuqqas ta' ċelluli B, madankollu jiġi ġġenerat rispons qawwi taċ-ċelluli T, li jista' jgħin biex jipproteġi kontra l-marda kronika tal-COVID-19 indotta minn SARS-CoV-2-f'din il-popolazzjoni ta' riskju għoli [150]. Għalhekk, huwa essenzjali li wieħed jifhem in-natura ta 'din ir-rispons. Riċerkaturi fl-2020 sabu, aktar kmieni fil-pandemija, li fi ħdan il-marda kronika COVID-19 (n=52), il-kwantitajiet ġenerali ta' ċelluli B affettwati tal-individwi ma nbidlux b'mod sinifikanti. Madankollu, meta mqabbla ma 'individwi b'saħħithom, iċ-ċelluli DN1 B jonqsu b'mod sinifikanti mas-severità, b'żidiet fiċ-ċelluli DN2 B li dehru bejn mard moderat għal kroniku, iżda jinnota żieda sinifikanti fil-pazjenti waqt is-severità tal-marda taċ-ċelluli DN3, iżda mingħajr bidliet konkorrenti fid-DN4. Ċelloli B. Sottogruppi oħra ta' ċelluli B ġew għalhekk investigati biex jiskopru subsett ġdid ta' ċelluli B jismu "ċelluli B tranżizzjonali jew TR" li jistgħu jikkorrelataw ma' riżultat kliniku kif imkejjel minn ċelluli B li jesprimu aktar CD24 milli CD21 [129]. Din kienet sejba interessanti minħabba li l-espressjoni ta 'CD24 hija magħrufa li taffettwa l-migrazzjoni taċ-ċelluli, l-invażjoni u l-proliferazzjoni, filwaqt li l-espressjoni jew in-nuqqas ta' CD21 hija assoċjata ma 'bdil taċ-ċelluli B u memorja ma' proteini komplementari. CD21 huwa espress ukoll fuq ċelluli dendritiċi follikulari u magħruf li jassoċja bħala kumpless ma 'proteini komplementari (C3dg, C3d, u C3b inattivi) fuq il-wiċċ tal-antiġen, flimkien ma' CD19/CD81 [115,129,151]. Interessanti, iż-żieda ta' ċelluli TR kienet tikkorrelata mal-marda ta' COVID-19 li ntużaw regolarment markaturi tal-proteini tad-demm misjuba, inkluż il-proporzjon tan-newtrofili/limfoċiti, proteini tal-fażi akuta, livelli ta' ferritin, D-dimer, u oħrajn. In-natura eżatta taċ-ċelluli DN B teħtieġ aktar kjarifika, peress li sottogruppi huma assoċjati mal-SLE [152]. Bħal qabel, it-tnaqqis taċ-ċellula B DN1/żieda DN2 f'COVID kroniku-19 kienet akkumpanjata minn livelli għoljin ta 'CD69 u CD89 fiċ-ċelloli DN2, flimkien ma' dik li tidher li hija għażla DN2 ta' IgG, iżda tissuġġerixxi wkoll li ċ-ċelloli DN3 jistgħu jipproduċu Antikorpi awtoreattivi VH4-34 IgG, li wħud minnhom jistgħu jkunu protettivi [118]. Kien hemm indikazzjonijiet inizjali li l-katina tqila varjabbli tal-linja ġerminali Ig VH4-34 wriet frekwenzi SHM imnaqqsa, li jaffettwaw il-maturazzjoni tal-Ig taċ-ċelluli B permezz tal-proċess SHM [153]. Iċ-ċelluli B tal-memorja mhux mibdula (CD27+ IgD+ ), storikament, huma parti minn risponsi immuni normali u patoloġiċi b'ċelluli B ġenerali mnaqqsa li jxerrdu l-IgM. Pereżempju, f'RA, ċelluli B mhux mibdula huma maħsuba li jseħħu minħabba r-rikombinazzjoni tal-ġeni, li jikkontribwixxu għall-għażla tal-antikorpi minn VH3-23D għal VH1-8 [108]. Interessanti, ir-repertorju BCR ta 'dawn iċ-ċelloli ġie mibdul f'RA, li juri wħud mill-istess markaturi bħaċ-ċelloli DN2, bħal CD11c, FcRL5, u fattur ta' traskrizzjoni (T-bet) [154,155]. Filwaqt li l-antikorpi ġġenerati miċ-ċelluli B huma storikament karatterizzati tajjeb, mhuwiex ċar għaliex SARS-CoV-2 jiġġenera risponsi għoljin ta 'antikorpi f'severità kronika u mhux f'infezzjoni akuta. Iż-żmien tar-rispons tal-antikorpi huwa importanti fit-terapewtiċi bbażati fuq l-antikorpi, peress li l-applikazzjoni tad-droga tinfluwenza r-riżultati tal-pazjent [156,157]. Iċ-ċelluli B naïve huma attivati ​​bl-għajnuna taċ-ċelluli follikulari T (TFH) [158]. Għalhekk, din l-espressjoni ġdida ta’ antikorpi kkawżata minn marda kronika COVID-19 ikkawżata minn infezzjoni SARS-CoV-19 instabet li kienet ta’ tliet klassijiet u iżotipi ta’ antikorpi, inklużi IgM, IgG1, IgA1, IgG2 u IgG3, li jeħtieġu aktar analiżi. Analiżi reċenti tal-immunoġeni tal-proteina SARS-CoV-2 S jindikaw espressjoni ta' Ig minn ċelluli B speċifiċi għal spike f'sitt xhur ġiet prodotta f'dawn il-firxiet: IgG: 61.33–77.46%, b'IgA konkorrenti: 3.04–7.37%, u IgM : 12.30-24.97%, biex tinnota tnaqqis sinifikanti f'IgG / IgA b'żieda sinifikanti fl-IgM speċifika għaċ-ċelluli B f'sitt xhur [159,160]. Kif ġie diskuss qabel, iċ-ċelluli B jiżviluppaw f'GCs u, permezz ta' studju ta' koorti żgħir (n=15), ġie spjegat rwol għaċ-ċelluli TFH li jiċċirkolaw biex juri li ċ-ċelluli B speċifiċi għall-proteina S jiżviluppaw permezz ta' SHM. F'ħames xhur, 66% ta 'din il-koorti kellhom ċelluli tal-memorja B għall-vaċċin ta' immunoġeni, u din ir-riċerka ssuġġeriet li kien hemm żieda żgħira fin-nAb [160-163]. Fl-istess ħin ma 'studji oħra, mhux sorpriża, differenzi żgħar fiċ-ċelloli mibdula bil-memorja bħala l-popolazzjoni ewlenija kienu rappreżentati (medjan: 59.92%) [163]. L-analiżi tagħhom eżaminat markaturi taċ-ċelluli B speċifiċi għal SARS-CoV{-2, CD27 u CD38, li kienu akkumpanjati minn żieda sinifikanti fil-PBs CD27hiCD38hi. Dan seħħ f'individwi rkuprati meta mqabbel ma' individwi mhux infettati f'sitt xhur, b'ċelluli IgD+CD27+ u IgD− CD{27+ B li tnaqqsu b'mod sinifikanti f'infezzjoni kronika SARS-CoV-2 [161,163 ]. Ir-rispons follikulari żejjed għadu taħt investigazzjoni u Woodruff et al., fi studju ta' koorti, issuġġerixxa li l-proporzjon taċ-ċelluli B DN2/DN1 jista' jsostni xi wħud mill-anomaliji tas-seroloġija f'mard sever ta' COVID-19 b'CXCR5 regolat 'l isfel u CXCR3 regolat 'il fuq. CXCR5 huwa chemokine espress b'mod kostituttiv fuq speċifikament ċelluli B u ċelluli TFH responsabbli biex jidderieġu ċelluli B lejn GCs, filwaqt li CXCR3 għandu ligands multipli, inkluż CXCL8/9/10, iżda huwa preferenzjali espress fuq ċelluli TH1 u l-maġġoranza tal-popolazzjoni taċ-ċelluli T, DCs, u ċelluli B tal-memorja. Qed toħroġ evidenza li r-regolazzjoni 'l fuq jew bidliet f'dawn il-kimokini u oħrajn (CXCR3, CXCR5, CCR7) f'infezzjoni akuta u tnaqqis fis-severità jkunu indikatur ieħor rilevanti għall-maturazzjoni tad-DCs [162,163]. Is-sinifikat statistiku kien evidenti bejn l-espansjoni taċ-ċelluli li jnixxu l-antikorpi (ASC) b'livelli għoljin ta 'ċelluli CD21-B indipendenti mit-tul tal-infezzjoni [164,165]. Iċ-ċelluli B jikkontrollaw is-sekrezzjoni tal-antikorpi, u r-rapporti jindikaw li IL-10 u IL{-21 huma responsabbli għall-bidla tal-klassi taċ-ċelluli B għal IgG1, bidla tal-klassi IFN għal IgG2, u bidla TGF minn IgA1 għal IgA2 tweġibiet [133]. Ir-riċerka turi li IgG1 u IgG3 (n=123) jikkorrelataw fis-severità kronika ta' SARS-CoV-2 ma' rispons ta' cytokine IL{-1 [119]. IgG2 huwa maħsub li huwa aktar rilevanti għar-risponsi batterjali għall-antiġeni tal-polysaccharide kapsulari. Studji in vitro fl-istess ħin jindikaw ukoll li SARS-CoV-2 IgA1 u IgG3 jista' jkollhom effett protettiv newtralizzanti fl-infezzjoni SARS-CoV{-2 [164,165]. Aktar riċerka tkun meħtieġa biex tiċċara din it-talba. Studji oħra (n=82) jikkonfermaw li f'infezzjoni kronika SARS-CoV-2, fi żmien sebat ijiem, ir-rispons tal-antikorpi fis-serum huwa 60% IgA, 53.3% IgM, u 46.7% IgG, b'IgG jilħaq 100. % sa jum 2 [166,167]. Għalhekk, analiżi ta' studju transcriptomic b'ċellula waħda tal-marda COVID-19 severa tenfasizza fid-dettall li ċ-ċelluli DN1 jesprimu ġeni IgA2, u għalhekk jistgħu potenzjalment inixxu IgA2, filwaqt li ċ-ċelluli B DN3 dehru li jesprimu ġeni IgM assenti fiċ-ċelluli DN2, b'ċelloli DN4 li jippossjedu ġeni IgE u ġeni korrispondenti tar-riċetturi Fc (ara Figura 3) [118]. Interessanti, dan iqajjem il-possibbiltà li hemm mogħdijiet distinti indipendenti miċ-ċelluli T u dipendenti miċ-ċelluli T fiċ-ċelluli B waqt il-marda COVID-19, li issa hija ssuġġerita fi studji konkorrenti oħra. IgE, għalhekk, tista' tiġi prodotta minn ċelluli DN4 B, iżda s-seroloġija minn pazjenti COVID-19 ma kinitx ikkunsidrata bħala statistikament rilevanti għal dan is-sottosett ċellulari [118,129,168,169]. IgE huwa magħruf li jikkawża degranulazzjoni taċ-ċelluli mast permezz ta 'riċettur FcεRI ta' affinità ogħla, u s-sensittivitajiet tal-assaġġ jeħtieġu validazzjoni u żvilupp għal dan l-antikorp li normalment jidher f'risponsi allerġiċi bir-rispons IgG predominanti waqt l-infezzjoni. Huwa notevoli li r-riċettur H2, preżenti fil-mukoża gastrika, fil-moħħ, u fiċ-ċelluli mast, kien immirat bl-użu ta’ famotidina antagonista fi provi, u deher li kellu xi effetti fil-modulazzjoni tas-sintomi kkawżati mill-infezzjoni tas-SARS-CoV-2-b' sinerġiżmu maċ-ċitokini TH2 tal-makrofagi [170-172].

3. Ċelloli Infjammatorji u Fagoċiti

3.1. Introduzzjoni tan-newtrofili

In-newtrofili polimorfonukleari (PMN) huma granulari u trilobuti, u huma l-lewkoċiti li jiċċirkolaw l-aktar komuni, li jirrappreżentaw bejn 40% u 80% tal-lewkoċiti f'adulti normali. L-infiltrazzjoni tan-newtrofili fit-tessuti respiratorji hija karatteristika ta' ħafna mard infjammatorju [173]. In-newtrofili huma granulari, jaġixxu kontra l-antiġeni billi jxerrdu granuli ċitoplasmiċi azurofiliċi bl-użu ta' azzjonijiet ta' enzimi proteolitiċi (eż., myeloperoxidase, elastases, u proteinase-3) iżda wkoll lactotransferrin, lysozyme, jew speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS), li huma wkoll anti-mikrobiċi. , għall-ikklerjar tal-patoġeni [174,175]. Stimuli patoġeniċi jqanqlu rilaxx tal-kalċju ċellulari permezz tar-retikulu endoplasmiku (ER), li jirriżulta f'attivazzjoni ta 'proteina kinase C (PKC) u assemblaġġ tal-kumpless NADPH oxidase li jiġġenera ROS. In-newtrofili jiffurmaw ċelloli staminali ematopojetiċi (HPSCs) fil-mudullun u għandhom ħajja qasira, bejn jum u 7 ijiem, u jgħaddu minn membrani taċ-ċelluli permezz ta' qbid dipendenti fuq is-selezzjoni u adeżjoni medjata mill-integrin (ara Dejta Supplimentari S1), u wara l-migrazzjoni lejn it-tessuti jseħħu, u jibqgħu ħajjin għal 1-2 ijiem waqt li jiċċirkolaw u jikklerjaw billi jiffagoċitaw Mφ. L-iżvilupp tan-newtrofili jseħħ fil-mudullun minn newtrofili proġenitriċi u jista' jiġi kklassifikat b'mod wiesa' skont il-markaturi tas-CD bħala CD81+CD43+CD{15+CD63+CD66b+, li jiddifferenzjaw f'immaturi newtrofili li jesprimu CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD16+/- qabel ma jimmaturaw fil-mudullun biex jesprimu CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 [ 176]. CD16 huwa ko-espress fuq ċelluli oħra inklużi ċelluli NK, monoċiti, Mφ, u ċerti ċelluli T [176]. CD16 (Fc RIII) għandu sottotipi inklużi CD16a u CD16b (Fc RIIIa/Fc RIIIb), filwaqt li CD11 u, speċifikament, CD11b huma kklassifikati bħala aktar rilevanti għall-migrazzjoni u l-infjammazzjoni tal-pulmun [177-179]. Huwa notevoli li CXCR2 u CXCR4 jidhru li huma regolaturi ewlenin fi ħdan dan is-subsett taċ-ċelluli implikati fil-fibrożi tal-pulmun, iżda dawn jimmodulaw ukoll l-attività mitokondrijali ċellulari, il-migrazzjoni tan-newtrofili u l-homing tan-newtrofili li jutilizzaw riċetturi ta 'adeżjoni li jinkludu CD62L [180-184]. Madankollu, aktar reċentement, CD11b u CD18, li huma espressi kullimkien, issa huma maħsuba li jeħtieġu CD47 fit-trasmigrazzjoni epiteljali [185,186]. Interessanti, Alberca et al. eżamina sottotip ta' ċellula ġdid, definit bħala ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSC), fi studji ta' każijiet fil-laboratorju: CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ u CD{33+CD11b+HLA–DR− CD14+Ċelloli CD66b. F'markaturi tad-demm periferali tal-marda kronika COVID-19, dan deher li jikkorrelata M-MDSC possibbli u P-MDSC polimorfonukleari, li ġew marbuta ma' infjammazzjoni kronika [186]. Dawn iċ-ċelloli definiti mill-MDSC ġew deskritti inizjalment fil-kanċer, HCV, u HIV biex jaffettwaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli T. Kjarifika reċenti dwar fenotipi putattivi emerġenti bħala M–MDSC (CD11bloD14+CD15−HLA-DR−) u P-MDSC bħala CD11bloCD14−CD{15+ HLA-DR− ġew issuġġeriti li jaffettwaw TREGS kif hawn taħt permezz TGF – li jaffettwa l-bilanċ ġenerali kemm tat-TREGS kif ukoll tad-DCs awtotolleranti [187].

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

3.2. Markers Ċellulari Newtrofili wara l-Ospitanti SARS-CoV-2 Infezzjoni waqt il-Marda COVID-19

Matul il-marda kronika tal-COVID-19, huwa maħsub li n-newtrofili jiffurmaw nases extraċellulari tan-newtrofili (NETs), kif iddiskutejna hawn fuq, fejn is-sinjalar taċ-ċelluli ġewwa huwa mfixkel, u jikkawża degranulazzjoni attiva jew "NETosis/apoptożi tan-newtrofili" [188]. Il-mekkaniżmi eżatti tal-kontribuzzjoni NETosis għadhom mhux magħrufa [189]. Għalhekk, studji ta' każijiet reċenti (n=64) iffokaw fuq l-identifikazzjoni ulterjuri tal-markaturi ċellulari tan-newtrofili. Matul il-marda COVID-19, xi wħud jidhru li jrażżnu l-istimulazzjoni tal-produzzjoni ta’ IFN b’sottogruppi ta’ ċelluli mhux magħrufa li jistimulaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli T iżda jonqsu milli jattivaw iċ-ċelluli T [190]. Diversi awturi jissuġġerixxu li r-rispons immuni mmexxi mill-host huwa kawżali fin-nuqqas ta 'produzzjoni ta' interferoni tat-tip I u III flimkien ma 'kimokini elevati, u IL-6 huwa fattur kawżali fil-patoloġija tal-koronavirus [191,192]. Filwaqt li IL-6 jista’ jkun ir-regolatur predominanti taċ-ċitokini ta’ NETosis, markaturi oħra ta’ proteini huma aktar ċari, dawk li huma DNA extraċellulari (cDNA), attività newtrophil elastase (NE), jew myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA), u dawn jikkorrelataw. bis-severità tal-marda, imkejla f'newtrofili b'markaturi CD33loCD16+CD11b+ [193]. Riċerkaturi reċentement sabu (n=155) li NE, histone-DNA, MPO-DNA, u d-DNA doppju ħieles (dsDNA) żdiedu bi tnaqqis fl-istess ħin tad-DNase u l-aggravar tal-istimulazzjoni tan-newtrofili li seħħew permezz tal-IL-8 , CXCR2, u DAMPs b'degradazzjoni indebolita ta 'NETs permezz ta' DNase 1 u DNase 11L3, li huma ssuġġeriti li jaġixxu bħala regolaturi tal-metaboliżmu tad-DNA tan-newtrofili [194]. L-astratti riċenti jimplikaw ukoll korrelazzjoni bejn dawn u CD13 jew marbut mal-membrana jew solubbli [195]. Analiżi komprensiva tan-newtrofili (n=384) li tuża analiżi ta’ ċellula waħda kklassifikat sitt stati taċ-ċelluli definiti mill-firma tal-ġene infjammatorju (IGS) biex tindika li l-proporzjonijiet konkordanti IgA1:IgG1 huma elevati fil-mortalità tal-marda tal-koronavirus, b’IgG li jindika li jiddependu mill-antikorpi fagoċitożi tan-newtrofili u apoptożi li tinduċi IgA2 [133]. Interessanti, in-newtrofili esprimew livelli miżjuda b'mod sinifikanti matul il-maturazzjoni ta 'CD32 (Fc RII), CD16b (Fc RIIIb), u CD89 (Fc R), ir-riċetturi Ig ewlenin li għandhom ligandi rispettivi fuq ċelluli B, hawn fuq. Bħalissa ma jeżistu l-ebda studji magħrufa li jgħaqqdu l-IFN tat-tip III ma' dan il-bdil tal-isotip. Investigazzjoni simili dwar IgA2 (n=97) ikkonfermat li l-anti-SARS-CoV-2 IgA2 f'mard sever ta' COVID-19 ikkorrelata ma' cDNA [131]. Il-formazzjoni ta 'sinċitia u NETosis x'aktarx fil-formazzjoni ta' kumplessi immuni bħala żbilanċ minħabba jew ikkawżat minn koagulopatija u immunotrombożi [131,193]. Iċ-ċelloli endoteljali kemm fl-istudji fuq l-annimali kif ukoll fil-bniedem żvelaw li ċ-ċelloli endoteljali jistgħu jiġu infettati direttament; madankollu, studji juru kolokalizzazzjoni ma 'CD31 f'saff endoteljali infjammat imfixkel, kif jidher b'mod ċar minn regolazzjoni 'l fuq ta' ħafna molekuli ta 'adeżjoni (eż., P-selectin) u rilaxx tal-fattur kimotattiku ta' CXCL10 flimkien ma 'IL-6 (ara Dejta Supplimentari S4) [ 196,197]. Fatturi addizzjonali involuti fil-koagulazzjoni tal-plejtlits huma vWF, b'regolazzjoni għolja ta' P-selectin u E-selectin, osservati f'pazjenti b'marda kronika tal-COVID-19, li huma kollha involuti b'disfunzjoni endoteljali [76,198]. Jesploraw dan aktar, Kuchroo et al. wettaq studju ta’ analiżi ta’ ċellula waħda (n=168) ta’ pazjenti SARS-CoV-2 infettati li ddifferenzjaw bejn popolazzjonijiet ta’ newtrofili u monoċiti b’markaturi ta’ monoċiti (CD16hiCD66b/CD14−CD16hiHLA–DRlo) biex isibu T helper 17 (TH17) rispons taċ-ċelluli ġġenerat IFN- u granzyme B [199]. F'din is-sejba ewlenija, il-monoċiti CD14-CD16hi ġew arrikkit f'infezzjoni severa, u ġie kkonfermat li r-regolazzjoni HLA-DR kienet korrelata mas-severità. Fl-2020, intwera f'pazjenti b'mard kroniku tal-COVID-19 li IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- , u IFN - bi proteina C-reattiva (CRP) korrelata ma' IL-10 [34]. IL-1 hija ċitokina ewlenija involuta fl-attivazzjoni tan-newtrofili, li taqsam omoloġija u funzjonijiet simili mal-familji TLR imsemmija hawn fuq [64,200]. IL-1 u IL-1 ġew implikati fil-marda COVID-19 fi studji oħra. Għalhekk, il-mekkaniżmi eżatti tal-enżima regolatorja glycosyltransferase, -1,6-fucosyltransferase (FUT8) ġew eżaminati, biss biex instab ftit korrelazzjoni mal-pronjosi tal-mard, iżda nstab li l-espressjoni tar-riċettur kienet regolata 'l fuq fi ħdan majelojdi oħra. kompartimenti tal-monoċiti li jesprimu CD16a (Fc RIIIa), inklużi wkoll klassiċi (CD14hi/+, CD16−−) u intermedji (CD14hi/+, CD16lo/+), u mhux klassiċi (CD14−−/lo, CD{{108} } ) markaturi li jinkludu wkoll CD11c DCs li huma wkoll ċelluli majelojdi HLA-DR + [146,201–204]. Provi kliniċi għadhom għaddejjin biex ikomplu jiċċaraw iċ-ċitokini IL-1, IL-6, IL-8, TNF- , TGF- , IFN- , IL{-17, IL{{122} }, IL-22, IL-23, u IL-10, u ROS produzzjoni fil-pnewmonja COVID, bir-riżultati jistennew (Dejta Supplimentari) (NCT04930757, NCT04434157, u NCT05520918). Bħal hawn fuq, proteini newtrofili mfixkla waqt NETosis b'mod naturali jaffettwaw joni extraċellulari u, speċifikament, omeostażi tal-kalċju meħtieġa minn proteini ċitoskeletali oħra b'enzimi intraċellulari, mhux neċessarjament degradati, li jinkludu MPO, histones, u proteases oħra f'dan iċ-ċitokin u l-ambjent taċ-ċelluli immuni [205] ].

3.3. Żvilupp Ċellulari tal-Monoċiti

Mill-miġja tal-FACS u l-iskoperta ta’ monoċiti minn Ehrlich u Metchnikoff, sottosettijiet ta’ monoċiti identifikati bħalissa huma definiti b’mod wiesa’ minn klassiċi (CD14hi/+, CD16−), intermedji (CD14hi/+, CD16lo/+), u mhux klassiċi (CD14). −/lo, CD16+ ) markaturi [203,206,207]. Il-monoċiti jirrappreżentaw madwar 10% tal-popolazzjoni tal-lewkoċiti, u għandhom ħajja qasira (1-2 ijiem) waqt li jiċċirkolaw fid-demm, il-mudullun, u l-milsa (ara Figura 4).

Figura 4. Rwoli taċ-ċelluli li jippreżentaw l-antiġenu fl-infezzjoni tas-SARS-CoV-2

3.4. Markers Ċellulari tal-Monoċiti waqt Infezzjoni SARS-CoV-2 Ospitanti

Fil-marda COVID-19, kien intimat li CD{14++CD16−− monoċiti klassiċi kienu sors ta' chemokine CCR2 regolat 'il fuq, flimkien ma' newtrofil kimoattractant IL-8 (CXCL8) u TNF- b' espressjoni tal-ġeni regolata 'l fuq u sinteżi ta' IL-1 u IL-18 b'inqas CD14+CD16++ monoċiti kkonfermati. Barra minn hekk, ir-regolazzjoni 'l isfel ta' HLA-DR f'pazjenti severi (n=12) dehret li taffettwa l-preżentazzjoni ġenerali tal-antiġen virali [201,211,212]. Dawn il-popolazzjonijiet ċellulari huma kkaratterizzati aktar minn CD195 (CCR5), kif ukoll minn riċetturi TNF CD120a/CD120b (TNFR1/2). Dawn iż-żewġ riċetturi nstabu fis-serum tad-demm u rregolati 'l fuq flimkien ma' ADAM17, magħrufa li jaffettwaw it-twaqqigħ ta 'L-selectin (CD62), b'ADAM17, a TNF-convertase, ukoll regolata 'l fuq f'mard infjammatorju tal-musrana (IBD) [213,214]. Markers oħra li jdubu taċ-ċelluli immuni solubbli ġew imkejla fis-sera (sCD14 u sCD163), u, għalkemm mhux relatati mas-severità tal-marda, huma korrelatati ma 'proteini standard tas-sera tad-demm (proteina tal-fażi akuta, ferritin, LDH, CRP, u procalcitonin) [215]. Barra minn hekk, studji ta' inibizzjoni ta' CCR5, waqt infezzjoni u mard fit-tul ta' SARS-CoV-2, urew li jseħħu bidliet fis-sottogruppi CD14/CD16, li jaffettwaw ċitokini pro-infjammatorji flimkien ma' CD4+/CD8+ Tnaqqis taċ-ċelluli T. Dawn ir-riċerkaturi wrew li IL-2, IL-4, CCL3, IL{-6, IL{-10, IFN- , u VEGF kienu elevati u, barra minn hekk, iċ-ċelluli TREG naqsu b'mod konkorrenti Tnaqqis tal-GM-CSF, li jaffettwa l-iżvilupp tal-monoċiti [216]. L-analiżi FACS intużat għall-analiżi taċ-ċelluli NK u fid-differenzjazzjoni ta’ CD14hi/+, CD16−−monocytes b’markatur CD16 biex tinstab okkorrenza permezz ta’ attivazzjoni ta’ inflammasome (NLRP3) evidenzjata minn attività ta’ caspase-1 f’mard sever ta’ COVID-19. Dan qabeż mad-disregolazzjoni ta 'superoxide mitokondrijali u markaturi tal-perossidazzjoni tal-lipidi ta' stress ossidattiv. Dawn is-sejbiet ġew ikkonfermati aktar tard waqt studji tal-qsim ta' gasdermin D [217]. Gasdermin D (GSDMD) huwa magħruf bħala proteina li tifforma l-pori li nstabet b'mod sinifikanti li hija attivata minn infezzjoni SARS-CoV-2 ta 'newtrofili, kif imkejjel mill-attivazzjoni ta' caspase 1/3 bħala stimulatur potenzjali ta 'NETosis u piroptosi [218,219]. Barra minn hekk, 6% tal-monoċiti infettati SARS-CoV-2 instabu li kellhom markaturi piroptotiċi oħra meta jkejlu GSDMD, IL-1 , IL-1RA, IL-18, u LDH, kif ukoll tliet chemokines ewlenin: CCL7, CXCL9, u CXCL10 (ara Figura 5) [220]. Studji in vitro wrew li dan jista' jkun kawżali fis-sekrezzjoni ta' IL-1 minn monoċiti esposti għal SARS-CoV-2-[221]. Speċifikament, in-numri ta 'monoċiti klassiċi li jiċċirkolaw (CD14hi/+, CD16-) ġew arrikkit b'downregulation ta' CCR2 u HLA-DR, iżda n-numri ta 'intermedji (CD14hi/+, CD16lo/+) u mhux klassiċi (CD14-/lo , CD16+ ) il-monoċiti żdiedu [222]. Analiżi transcriptomic alternattiva kkonfermat li CD14hi/+CD16lo/+ intermedju kellu firma tal-ġene stimulata bl-interferon temporali (ISG) f'infezzjoni akuta SARS-CoV-2 (IRF7, IFI44L, IFIT1, u IFIT3). L-analiżi wriet ukoll, b'mod notevoli, li IL-8 (CXCL8) u IL{-1 flimkien ma' CCL3 kienu sostanzjalment regolati 'l fuq mingħajr induzzjoni ta' ġeni ta' ċitokini pro-infjammatorji bħal TNF, IL-6, IL -1, CCL3, CCL4, jew CXCL2 fiċ-ċelloli li kellhom espressjoni HLA-DR mnaqqsa u kapaċità mnaqqsa ta' preżentazzjoni tal-antiġen [223]. Min-naħa l-oħra, aktar reċentement, fi studju ta' kontroll tal-każ tas-SARS-CoV-2 (n=37), ġie ċċarat li kien hemm żieda inizjali fil-monoċiti klassiċi (CD14hi/+, CD16). −−) bi tnaqqis fl-intermedju (CD14hi/+, CD16lo/+) u normalizzazzjoni gradwali ta’ monoċiti mhux klassiċi (CD14−/lo, CD16+ ) 6-7 xhur wara s-segwitu, b’bidliet għal sottotipi ta' ċelluli oħra taħt [203,204,207,224].

3.5. Metaboliżmu u Funzjoni tal-Makrofaġi

Fl-1950–1970, iċ-ċikli metaboliċi tal-makrofagi (Mφ) ġew eżaminati mill-qrib f'dak li dak iż-żmien kien magħruf bħala l-effett Warburg, fejn Mφ fit-tumuri deher li jibdel il-profili metaboliċi. Tabilħaqq, riċerka reċenti turi li l-attivazzjoni ta 'Mφ jew DCs b'firxa ta' stimuli (LPS, TLR3 ligand poly (I: C), tip I IFN) tinduċi swiċċ metaboliku. Il-profili metaboliċi għalhekk jinbidlu minn fosforilazzjoni ossidattiva (OXPHOS) għal glycolysis bi tnaqqis riżultanti fiċ-ċiklu TCA, filwaqt li l-produzzjoni tal-lactate tmexxi l-metaboliżmu Mφ u flussi 'l fuq permezz tal-mogħdija tal-fosfat tal-pentose [225]. Mφ hija t-tip ta 'ċelluli immuni l-aktar abbundanti fil-pulmun, ikklassifikat bħala φ alveolari (AMφ) jew interstizjali (iMφ). Il-makrofaġi (Mφ) joriġinaw minn monoċiti tad-demm li jemigraw bejn tessuti vaskulari b'morfoloġija li tirrikonoxxi TLRs, mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni (PAMP), u antiġeni patoġeniċi. Il-konklużjonijiet huma diffiċli biex jinġibdu b'referenza għall-interazzjonijiet Mφ maċ-ċelloli B/T, kif spjegat hawn taħt (ara l-Figura 6).

Figura 5. Fenotipi taċ-ċelluli tal-monoċiti.

3.6. Klassifikazzjoni tal-Macrophage

Inqas dejta ddefiniet il-makrofaġi interstizjali (iMφ), meta mqabbla mal-makrofaġi alveolari (AMφ) li huma definiti sew bħala regolaturi tar-risponsi immuni pulmonari tal-pulmun. AMφ u iMφ huma t-tnejn ċelluli fagoċitiċi residenti fit-tessuti li jinkludu wkoll mikroglia tal-moħħ, ċelluli Kupffer tal-fwied, u oħrajn. Għalhekk, AMφ huma distinti fil-kapaċità tagħhom li jinduċu u jinibixxu risponsi infjammatorji fuq l-espożizzjoni għal patoġeni, u jibdlu l-markaturi tal-wiċċ taċ-ċelluli li jutilizzaw riċetturi ta 'opsonizzazzjoni komplementari u molekuli oħra ta' rikonoxximent tal-mudell, bħal hawn fuq, li jiffaċilitaw il-fagoċitosi ta 'debris taċ-ċelluli jew patoġeni [226]. Il-karatterizzazzjoni Mφ sussegwentement tiddistingwi b'mod laxk bejn fenotipi infjammatorji li jvarjaw, komunement imsejħa M0 (mhux attivat), M1 (pro-infjammatorju), u M2 (anti-infjammatorji) permezz ta' polarizzazzjoni u ċitokini mnixxija iżda bħalissa mhumiex definiti bin-nomenklatura CD [227,228]. Peress li M-CSF u GM-CSF jinduċu divrenzjar, ġie ssuġġerit li Mφ huma suddiviżi f'M1φ ċitokini li jxerrdu IL1-, IL-6, IL-12, u TNF- , b'M1- {18}}bħat-tnixxija ta' TGF- , IL-10, IL-4, u IL-13 (ara Figura 7) [229].

Figura 6. Proċess tal-makrofagi u rwol fl-infezzjoni.

Figura 7. Fenotipi tal-makrofagi matul il-polarizzazzjoni.

3.7. Rwol tal-Metaboliżmu tal-Macrophage matul il-Polarizzazzjoni u l-Infezzjoni SARS-CoV-2

Il-polarizzazzjoni tal-makrofagi hija l-proċess fejn Mφ tevolvi permezz tal-maturazzjoni u tadotta programmi funzjonali u sekretorji differenti bi tweġiba għal sinjali mill-mikroambjent li fih jinsabu f'punt partikolari fiż-żmien. Din il-kapaċità doppja intrinsika u adattiva tirrelata ma 'rwoli multipli fl-organiżmi kollha peress li ċ-ċelloli effetturi huma involuti fiċ-ċentru tal-biċċa l-kbira tal-proċessi bijoloġiċi. B'mod aktar speċifiku, huma involuti fl-eliminazzjoni ta 'debris ċellulari, patoġeni, żvilupp embrijoniku, u tiswija tat-tessuti bl-użu ta' firxa ta 'ċelluli tas-sistema immuni li jinkludu limfoċiti B, DCs, TH1, TH2, ċelluli NK, u oħrajn, hawn taħt (ara Figuri 1 –12) [232]. Ta 'min jinnota li IFN- huwa maħsub li jippolarizza M1φ, li jikkawża regolazzjoni 'l fuq taċ-ċitokini infjammatorji fuq infezzjoni virali filwaqt li jinibixxi t-tkabbir u jsaħħaħ l-apoptosi taċ-ċelloli tal-pulmun in vitro [233]. Id-disregolazzjoni tal-polarità AMφ għalhekk trid tiġi kkunsidrata f'kuntest ma' riċerka respiratorja oħra in vitro jew in vivo fejn jistgħu jseħħu kemm fibrożi kif ukoll infjammazzjoni (eż. silikożi) [234]. M1φ u M2φ, flimkien ma 'markaturi tal-proteini tal-ġeni fi ħdan il-fluwidu tal-ħasil tal-bronkoalveolari (BALF), huma mod wieħed kif jiġu aċċertati alterazzjonijiet tal-istat tal-polarità assoċjati mal-marda. Jistgħu jintużaw alternattivament metodi ta 'tbajja' ċellulari bħal ematossilin/eosina u tbajja trikromju fuq tessut tal-pulmun. Fenotipi M1φ/M2φ jidhru li jgħaddu minn bidliet fil-fenotip differenzjali li jaffettwaw iċ-ċelluli T u l-bidla tal-klassi Ig li tirriżulta, kif ukoll preżentazzjoni differenzjali tal-antiġen flimkien ma 'rilaxx ta' chemokine u cytokine fiż-żewġ kompartimenti respiratorji u mukożi, li huma affettwati mill-fatturi hawn taħt. M1φ jista 'jipproduċi nitric oxide synthase (iNOS), li juża L-arginine biex jipproduċi nitric oxide (NO) filwaqt li M2φ juża arginase 1 (ARG1), li idrolizza L-arginine għal L-ornithine għas-sintesi tal-kollaġen. Għalhekk, waqt l-infezzjoni u/jew il-fagoċitosi ta 'Mφ, jistgħu jseħħu bidliet fil-metaboliti extraċellulari, li jaffettwaw il-polarizzazzjoni u jibdlu l-bilanċ ta' fosforilazzjoni ossidattiva dipendenti fuq il-konsum ta 'aċidu amminiku. Barra minn hekk, huwa possibbli li M1φ li jimmetabolizza l-arginine extraċellulari f'NO u L-citrulline b'żieda fil-glikolisi, sinteżi ta 'aċidu xaħmi, u metaboliżmu ATP jistgħu jibdlu l-livelli ta' metaboliti. B'paragun, M2φ juri metaboliżmu mtejjeb ta' OXPHOS u glutamina għalhekk jirrappreżenta bidla ċellulari metabolika li tista 'sseħħ bl-istess mod [235-237]. Ir-riċerka hija komparattivament mhux ċara dwar jekk l-attivazzjoni M2φ hijiex dipendenti fuq il-glikolisi. Għalhekk, il-metaboliżmu f'individwi affettwati mill-COVID-19-huwa essenzjalment rilevanti għall-funzjoni taċ-ċelluli immuni fejn it-tnaqqis tat-tryptophan tal-pazjenti deher b'elevazzjonijiet fl-L-kynurenine, li normalment jiżdied bl-età [238]. Tryptophan huwa aċidu amminiku essenzjali regolat mill-enzimi indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO-1) jew indoleamine 2,3–dioxygenase–2 (IDO-2), eventwalment li jwassal għall-produzzjoni ta 'kynurenine. Ir-riċerkaturi ċċaraw IDO-2 fi studju ta' koorti ta' kontroll ta' każ (n=21) b'patoloġija simili biex jikkonfermaw li kemm IDO-1 kif ukoll IDO{-2 seħħew b'abbundanza ġewwa u barra Ċelloli AT1, AT2, interstizjali, u ċelluli endoteljali, b'IDO-2 ikun lokalizzat fil-biċċa l-kbira fil-pulmuni aktar milli fit-tessuti. Ċelloli immuni magħżula (Mφ, DCs, u newtrofili) jemigraw fil-kompartiment respiratorju fil-marda COVID-19 ikkawżata mill-infezzjoni SARS-CoV-2-[238,239]. Għalhekk, din il-konferma apparenti li IDO kien espress fil-marda, flimkien mad-disponibbiltà limitata ta 'riċerka oħra, tissuġġerixxi li markaturi M2φ magħżula magħrufa IL-10/CXCR4 jistgħu jiżdiedu, filwaqt li r-riċetturi ta' homing taċ-ċelluli T CCR7 u IL{{56 }}A (IL{-12p35) ġew magħrufa li jonqsu f'kundizzjonijiet fibrotiċi oħra [240]. Il-fenotipi M1φ u M2φ huma aktar ċari b'espożizzjoni għal aġenti batteriċi u virali in vivo oħra [241,242]. Il-fibrożi sseħħ madwar il-kompartimenti vaskulari u fi ħdan saffi endoteljali u hija konnessa b'mod mifhum mal-marda COVID-19 u sequelaes fit-tul fejn it-tessut jwebbes, b'ossiġenazzjoni mnaqqsa fl-istess ħin u disfunzjoni tal-pulmun. Pereżempju, Galectin-3, bħala proteina li tgħaqqad il-karboidrati, hija prodotta fil-pulmuni minn AMφ u ċelluli epiteljali. Is-sekrezzjoni M2φ ta' TGF- jew IL-10 tista' għalhekk jew tistimula s-sekrezzjoni ta' proteini li jimmudellaw it-tessuti jew tirregola ċ-ċelloli TREG f'korriment akut tal-pulmun. TGF- huwa meqjus li jaġixxi b'mod sinerġiku ma '-AMφ fis-sekrezzjoni ta' retina dehydrogenase (RALDH), enzima li tikkatalizza l-konverżjoni tar-retina għal aċidu retinojku fi ħdan iċ-ċellula, li hija kritika għall-fattur ta 'traskrizzjoni riċettur orfni relatat mal-aċidu retinojku gamma t ( ROR t) [235,243,244]. Il-letteratura reċenti tissuġġerixxi li M2φ hija dipendenti fuq produzzjoni ogħla ta 'enerġija [235,236,244]. Għalhekk, kif deskritt hawn fuq, l-uniċi ċelloli rilevanti oħra tas-sistema immuni, ċelluli mast, basofili, u eosinofili, huma diskussi band'oħra iżda ġew investigati fl-2021.

Figura 8. Diversità funzjonali taċ-ċelloli dendritiċi fil-maturazzjoni

Figura 9. Fenotipi taċ-ċelluli dendritiċi

Figura 10. Diversità u maturazzjoni tal-fenotip taċ-ċelluli qattiel naturali

 Figura 11. Diversità tal-fenotip taċ-ċelluli T u markaturi ċellulari ta 'żvilupp

Figura 12. Diversità tal-fenotip taċ-ċelluli T u markaturi ċellulari tal-iżvilupp

3.8. Fenotipi tal-Makrofagi, Ċitokini u Chemokines waqt l-infezzjoni SARS-CoV-2

Sars-CoV-2-Mφ infettati in vitro dehru jikkolokalizzaw fil-membrani taċ-ċelluli endoteljali, jesprimu CD31 (PECAM-1) flimkien ma' endosomi taċ-ċelluli endoteljali u juru wkoll markaturi ta' attivazzjoni għal exosomes li jesprimu mRNA għal IL{{4} } , caspase 1, u NLRP3 minn individwi infettati [249]. Huwa notevoli li r-riċetturi tal-opsonizzazzjoni komplementari jinkludu CR1/CR2, iżda wkoll l-eżosomi CR3 u CR4 (2 integrin), kif ukoll CD11b/CD18 (M 2) espressi fuq newtrofili li jistgħu jorbtu lill-iC3b bħala riċettur effiċjenti tal-fagoċiti, għalkemm ħafna subunitajiet tal-integrin. huma wkoll regolati 'l fuq (ara Dejta Supplimentari S1). Għalhekk HLA-DR (kodifikat fuq il-kromożomi 6p21.31), instab li jippreżenta antiġeni tal-proteini S u unitajiet ta 'peptidi kombinazzjonali ta' S1/S2/RBD, għalhekk dan irrappreżenta sejba ewlenija li l-preżentazzjoni tal-antiġen kienet qed isseħħ [233]. Interessanti, kemm Mφ kif ukoll MDSC jesprimu CD68 u CD163, li ġew investigati fl-2018 fil-kuntest ta 'tromboċitopenja (ITP) biex jippruvaw jiċċaraw aktar il-fenotipi MDSCs. Indikazzjonijiet inizjali li r-riċetturi tal-chemokine u l-ligandi dderieġu l-migrazzjoni tal-lewkoċiti kienu evidenti b'CCL2/CCL3 u eotaxin. Kien indikat ukoll li IL-1 jista' jespandi dawn iż-żewġ tipi ta' ċelluli f'pazjenti ITP qabel [250]. Barra minn hekk, is-sekwenzjar b'ċellula waħda ta' SARS-CoV-2 fi ħdan disturbi infjammatorji oħra (RA/CD/UC) iċċara li, f'kampjuni BALF waqt il-marda COVID-19, isseħħ espressjoni preferenzjali ta' CXCL10, CXCL9, CCL2 , CCL3, u IL-1 (ukoll GBP1, proteini tal-ġeni STAT1). Dawn ġew indotti wkoll minn IFN- u TNF-, u għalhekk iċċaraw li M1φ huma pro-infjammatorji fil-marda COVID-19. Madankollu, is-sottopopolazzjonijiet Mφ huma kkaratterizzati aktar minn espressjoni HLA-DR, CD195 (CCR5) u TNFR1/TNFR2, li hija wkoll ogħla fuq monoċiti intermedji, segwiti minn monoċiti klassiċi u mbagħad mhux klassiċi kif ukoll Mφ [251]. Preprint reċenti jissuġġerixxi li, fi ħdan infezzjoni akuta SARS-CoV-2, il-monoċiti jbiddlu l-IGS minn funzjonijiet immuni intrinsiċi hekk kif CD14+ monoċiti jiżviluppaw fi pro-trombotiċi, li juru upregulation differenzjali ta' MHC II flimkien ma' regolazzjoni baxxa ta' MHC I ( HLA-DR/HLA-ABC), b'firem tal-ġeni li jakkumpanjaw irregolati 'l isfel li jaffettwaw il-produzzjoni ta' IFN (eż., IFNA1, IFNA2), iżda wkoll TLR7 u AIM2, li jaffettwaw żieda fl-espressjoni ta 'mogħdijiet involuti fl-emostasis u l-immunothrom bosis [207]. B'kuntrast, TNFR2 huwa espress f'livelli għoljin f'monoċiti mhux klassiċi, segwit minn intermedji, u mbagħad l-inqas espressjoni kienet f'monoċiti klassiċi [252]. Monoċiti mkabbra b'karatteristiċi M2φ inixxu wkoll IL-6, IL{71}, u TNF- , u jesprimu riċetturi tal-wiċċ CD11b+ , CD14+ , CD16+ , CD{{77} } , CD80+ , CD163+ , u CD206+/CD14hi/+ . CD14hiCD16− Mφ kienu osservati li juru attivazzjoni inflammasome, kif evidenzjat mill-formazzjoni ta’ caspase-1/ASC-speck fil-marda severa COVID{-19 meta mqabbla ma’ kontrolli ħfief jew b’saħħithom [221]. Huwa stabbilit li M2φ huma simili għal TH2-u jistgħu jipproduċu ċitokini allerġiċi, li huma relatati ma' tibdil mill-ġdid tat-tessuti u patoloġija li tinkludi IL-4/IL-13. Madankollu, ir-riċettur tal-istamina H1 Mφ u l-eosinophil H4 jaqsmu wkoll dan ir-rwol [171,253]. CD68 u CD163 jiżdiedu fis-severità flimkien ma 'CD163 u TREGS. Huwa possibbli li M2φ, flimkien mas-soppressor TREGS, jippromwovi dan l-ambjent immunosoppressiv. Madankollu, ta' min jinnota li studji oħra sabu li ż-żewġ fenotipi M1φ/M2φ jistgħu jirregolaw b'mod ċar is-CD38+ CD{23+ fil-mard, li jista' jħeġġeġ DCs u ċelluli T naïve [254]. Barra minn hekk, ġie ċċarat permezz ta' analiżi tal-proteini tal-ġeni li polarizzazzjoni differenzjali M1φ jew M2φ tista' tiġi indotta in vitro b'M1φ li jesprimi IL-6, TLR4, CXCL9, CXCL10, u CXCL11, filwaqt li M2φ esprima CD206, CCL17, u CCL22 (b' markaturi tal-ġeni STAT6, IRF4) [233,255]. Din kienet sejba interessanti, peress li TLR4 huwa storikament attivat minn antiġeni batterjali, filwaqt li CCL17 u CCL22 jidhru li huma rilevanti bħala chemokines DC u Mφ. Għalhekk, fuq Mφ, jidher li, apparti l-M1φ li jxerred IL-1 , IL{-8 u IL{-18, kimokini addizzjonali huma espressi, bħal CXCL16 flimkien ma’ CCL2, filwaqt li huma anti-infjammatorji M2φ jesprimi transglutaminase 2 (TGM2), apolipoprotein E (APOE), 2-makroglobulina (A2M), CCL13, u CCL26. Interessanti, rwol għal riċettur triggering espress fuq proteina taċ-ċelloli majelojdi 2 (TREM2) fit-tossiċità potenzjali taċ-ċelloli M1φ li għandhom affinità għar-riċettur CXCR3 jidher aktar ċar minn qabel. TREM2 intwera li jiġi espress fuq Mφ differenzjat ġdid, li jaġixxi bħala sensor u attivatur tar-rispons taċ-ċelluli T fl-infezzjoni tas-SARS-CoV-2. Preprints notevoli reċenti jikkonfermaw ir-rwol ta 'TREM2 u iMφ fl-orkestrazzjoni tal-infjammazzjoni respiratorja [256-258].

4. Ċelloli Dendritiċi

4.1. Ħarsa ġenerali taċ-Ċellula Dendritika

Iċ-ċelloli dendritiċi ġew identifikati formalment fl-1873 (ċelluli Langerhans), u minn Steinman u Cohn fl-1973 in vivo fil-milsa, ibbażata fuq morfoloġija unika, b'ħajja finita ta 'jiem, li jiddistingwuhom minn Mφ, u huma mimlija mill-ematopoiesis mill-prekursur. HPSCs [265]. Inizjalment misjuba li huma stimulaturi qawwija tar-reazzjoni tal-limfoċiti mħallta, dan spjega r-rwol tagħhom bħala ċentrali għall-preżentazzjoni tal-antiġeni bl-espressjoni ta 'livelli għoljin ta' molekuli MHC klassi II u integrin CD11c [202]. Għalhekk, flimkien ma 'kapaċità ta' migrazzjoni bejn organi mhux limfoid u limfoid, għandhom ċavetta b'kapaċità superjuri li jaffettwaw l-iżvilupp u l-funzjoni taċ-ċelluli T. DCs jistgħu jiġu definiti bil-migrazzjoni lejn tessuti limfoid sekondarji u priming TN (naïve) ċelluli flimkien ma 'Mφ f'organi limfoid primarji. Fl-1994, żvilupp ewlieni daħal fir-riċerka li tiddeskrivi metodi ta' kultura taċ-ċelluli in vitro għall-iżvilupp ta' ċelluli li jixbħu DC minn monoċiti bl-użu ta' GM-CSF u IL-4 [266,267]. Meta mqabbla ma' APCs oħra, bħal ċelluli Mφ u B, dawn huma meqjusa bħala l-aktar ċelluli T ta' priming APC effiċjenti permezz taż-żewġ molekuli MHC klassi I/II u li jwasslu antiġeni liċ-ċelluli CD4+ u CD8+ T. DCs żviluppaw minn naïve għal matur minn ġabra magħquda ta’ monocyte/DCs li kien maħsub li kien CD103+ DCs li setgħu jipproċessaw il-virus tal-influwenza f’netwerks LN permezz ta’ preżentazzjoni inkroċjata u kienu stimulaturi qawwija taċ-ċelluli CD8+ T [268]. DCs huma ffurmati minn popolazzjoni eteroġenja ta’ ċelluli prodotti mill-mudullun ikklassifikati bħala DC plasmacytoid (pDCs), DCs konvenzjonali tat-tip 1 (cDC1), DCs tat-tip 2 (cDC2), DCs majelojdi (mDCs), u ċelloli Langerhans, iżda wkoll DCs monoċitiċi (MoDC) b'sottotipi CD14 hawn fuq li jevolvu minn ċelloli proġenitriċi staminali ematopojetiċi (HPSC) (ara Tabella 4).

5. Diskussjoni

SARS-CoV-2 u viruses oħra evolvew bħala infezzjonijiet żoonotiċi li jistgħu jaqsmu l-ostakli tal-annimali. Huwa meħtieġ li jitqies li, irrispettivament mill-oriġini tas-SARS-CoV-2, kien hemm omoloġija ġenetika ta' 96.5% ma' Homophilus affinis, u avvenimenti ta' rikombinazzjoni ċellulari huma meħtieġa kemm għal rispons immuni kif ukoll għal propagazzjoni virali kontinwa fl-annimali. ospitanti. Bħalissa, data ta' sorveljanza tal-varjanti fuq varjanti ta' SARS-CoV-2 f'annimali oħra tinkludi monitoraġġ f'popolazzjonijiet differenti ta' annimali bħal mink (1320) u friefet il-lejl (8), b'komparattivament inqas monitoraġġ f'annimali domestiċi u żoo (ara Dejta Supplimentari) . Ir-rekords jissuġġerixxu li fil-biċċa l-kbira tagħhom ġew eradikati żewġ patoġeni biss fil-bnedmin u fl-annimali, li huma l-ġidri (Orthopoxviridae variola) u rinderpest (Paramyxoviridae morbillivirus), rispettivament [421]. Għalhekk, isseħħ aktar konsiderazzjoni tas-sorveljanza attwali fi ħdan u bejn popolazzjonijiet ta’ annimali sabiex jiġu mmonitorjati koronaviruses patoġeniċi potenzjali oħra (eż. bronkite infettiva fl-għasafar, koronavirus tad-delta tal-ħnieżer, u koronavirus tal-qtates) biex jiġu evitati infezzjonijiet żoonotiċi bħal dawn li jirrepetu ruħhom fil-futur. Ir-riċerka sperimentali bejn is-sekli 16 u 18 madwar id-dinja, mibdija minn Edward Jenner fl-aħħar tas-snin 1700 dwar il-ġidri tal-baqra, eventwalment wasslet għall-interpretazzjoni u l-użu tal-ġurnata moderna tal-kelma "vaċċin", li tirreferi għas-sustanza li ġejja mill-vaċċinja (ġidri tal-baqra). ). Il-pandemija tal-ġidri kkawżata mill-virus tal-variola eventwalment ġiet iddikjarata eradikata fl-1980 mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa, permezz ta 'żvilupp ta' riċerka li juża dak li xi wħud iqisu l-immunoġeni tal-vaċċin pijunier li bihom jitkejlu l-istandards. Ħafna immunoġeni oħra tal-vaċċini issa jeżistu, b'titjib fl-iżvilupp tar-riċerka miġbur fil-qosor hawn li juri l-għanijiet u r-riċerka ta 'eluf ta' nies madwar id-dinja. L-istimi tal-immunità ġenerali tal-ġidri huma madwar 50 sena, l-aktar minħabba pijunieri f'dan il-qasam li jinkludu wkoll Ehrlich, Medawar, u Edelman, u ħafna oħrajn li r-riċerka tagħhom fis-sifilide, kisbu b'mod attiv it-tolleranza, u l-istruttura tal-molekuli tal-antikorpi stabbilixxew il-pedamenti għal Kohler. u l-iskoperta ta 'Milstein ta' kif tipproduċi antikorpi monoklonali.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

6. Konklużjonijiet

Wara riċerka estensiva, ikkwantifikajna u ddeskrivejna n-natura tar-riċetturi speċifiċi attwali u l-proteini rilevanti għal-laboratorji kliniċi u r-riċerka medika billi niddokumentaw kemm iċ-ċelloli tas-sistema immuni intrinsika kif ukoll dawk adattivi fi ħdan id-dejta attwali tal-immunoloġija tal-koronavirus u patoloġiji oħra sal-lum. Il-ġenerazzjoni taċ-ċelluli B ta 'antikorpi, segwita minn newtrofili fil-patofiżjoloġija, tirrilaxxa ċitokini inizjali u korrelata li huma dipendenti fuq ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni ta' monoċiti, makrofaġi, u nisel taċ-ċelluli dendritiċi. Madankollu, kull waħda minn dawn tirrelata ma 'nisel taċ-ċelluli T definiti. Hemm żidiet evidenzjali mhux biss fir-risponsi immunoġeniċi tal-proteini S iżda wkoll fil-proteini N u M. F'dan l-artikolu, ikkunsidrajna markaturi ċellulari skont il-letteratura immunoloġika attwali u dettazzjonijiet minn esperti fil-qasam. Ħafna xjenzati anzjani bejn April u Settembru 2020 kitbu ittri f'dan ir-rigward (ara Materjali Supplimentari) li wrew pożittività ġenerali tal-antikorpi tal-infezzjoni ta' 23% (NY), 18% (Londra) u 11% (Madrid) huma dipendenti fuq l-10 jew l-oħra. aktar sottotipi taċ-ċelluli T li jwettqu l-funzjonijiet regolatorji kollha tas-sistema immuni, li forsi huma aktar importanti fil-patoloġiji kollha [427-445].