Proċessi Infjammatorji Involuti f'Karċinoma Epatoċellulari relatata ma' NASH

Il-karċinoma epatoċellulari (HCC) hija r-raba' kawża ewlenija ta' mewt relatata mal-kanċer madwar id-dinja. F'dawn l-aħħar snin, il-marda tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD) saret kawża dejjem tikber ta 'HCCs u l-inċidenza ta' HCCs relatati man-NAFLD hija mistennija li tiżdied sad-deċennju li ġej. L-infjammazzjoni kronika hija meqjusa bħala l-forza li tmexxi l-progressjoni tan-NAFLD u fattur ewlieni fil-karċinoġenesi tal-fwied. L-infjammazzjoni tal-fwied fin-NAFLD tirriżulta mill-istimulazzjoni persistenti tal-immunità intrinsika b'reazzjoni għal ħsara epatoċellulari u dysbiosis tal-musrana kif ukoll mill-attivazzjoni tal-immunità adattiva. Madankollu, ir-rwoli relattivi tal-immunità intrinsika u adattiva fil-proċessi li jwasslu għal HCC għadhom ikkaratterizzati b'mod mhux komplut. Dan huwa dovut għall-interazzjoni kumplessa bejn popolazzjonijiet differenti ta 'ċelluli tal-fwied, li hija wkoll influwenzata b'mod qawwi minn prodotti batteriċi derivati ​​mill-imsaren, u sinjali metaboliċi/nutrizzjonali. Barra minn hekk, mekkaniżmi karċinoġeniċi fin-NAFLD/NASH jidhru li jinvolvu l-attivazzjoni ta 'sinjali medjati minn fatturi li jinduċibbli mill-ipoksja. Din ir-reviżjoni tiddiskuti data reċenti dwar il-kontribut ta 'ċelluli infjammatorji differenti għal HCC relatat man-NAFLD u l-impatt possibbli tagħhom fuq ir-rispons tal-pazjent għat-trattamenti attwali.

Cistanche deserticola ma

Introduzzjoni

Fl-aħħar għaxar snin, il-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD) ħareġ bħala l-aktar kawża komuni ta 'mard kroniku tal-fwied madwar id-dinja b'prevalenza globali ta' madwar 25%, li tvarja minn 13% fl-Afrika sa 42% fix-Xlokk tal-Asja [1]. L-istimi attwali jindikaw li l-prevalenza tan-NAFLD fl-Ewropa, fl-Istati Uniti, u fl-Asja se tiżdied bi 2030 u taffettwa aktar minn 400 miljun individwu [2]. Riċentement il-marda rċeviet terminoloġija ġdida ta 'mard tal-fwied xaħmi assoċjat ma' disfunzjoni metabolika (MAFLD) li tiffoka aħjar fuq kriterji dijanjostiċi pożittivi relatati mal-preżenza ta 'reżistenza għall-insulina, obeżità u dijabete tat-Tip II [3]. Leżjonijiet tal-fwied assoċjati ma 'MAFLD/NAFLD jinkludu spettru ta' kundizzjonijiet li jvarjaw minn steatożi sempliċi għal steatoepatite, s'issa għadha msejħa steatoepatite mhux alkoħolika (NASH), li tgħaqqad fwied xaħmi ma 'ħsara parenkimali (apoptożi u ballooning, nekrożi fokali, infjammazzjoni lobulari/portal, u grad varjabbli ta' fibrożi [4]. Filwaqt li l-steatożi sempliċi għandha riskju baxx ta' kumplikazzjonijiet ulterjuri tal-fwied, NASH jista' javvanza għal fibrożi/ċirrożi u fibrożi tal-fwied assoċjata ma' NASH hija l-iktar tbassir b'saħħtu għall-mortalità speċifika għall-mard [4]. it-tħassib għandu x'jaqsam mal-assoċjazzjoni dejjem aktar frekwenti bejn in-NASH u l-iżvilupp tal-karċinoma epatoċellulari (HCC). Fil-preżent, l-HCC jammonta għall-biċċa l-kbira tal-tumuri primarji tal-fwied u hija r-raba' kawża ewlenija ta' mortalità relatata mal-kanċer madwar id-dinja li hija responsabbli għal aktar minn 800,{ {15}} mwiet kull sena [5]. Differenza ta' kanċers oħra, fl-aħħar deċennji r-rata ta' mwiet minn HCC żdiedet f'ħafna pajjiżi, filwaqt li 5-rata ta' sopravivenza fis-sena tibqa' madwar 18% [5]. Għalkemm l-inċidenza ta' HCC relatat ma' MAFLD/NAFLD għadha inqas minn dik ta' HCC ta' etjoloġiji oħra, it-tixrid reċenti ta' terapiji effettivi għal infezzjonijiet virali epatiċi qed ibiddel dan ix-xenarju. Il-pajjiżi żviluppati qed jiffaċċjaw piż dejjem akbar ta’ HCCs relatati man-NAFLD, li issa qed jammontaw għal madwar 1–38 % tal-HCCs kollha [6], iżda dawn iċ-ċifri huma mistennija li jiżdiedu b’122 % fl-2030, u b’hekk il-MAFLD/NAFLD tkun il-kawża prevalenti. ta' HCC fl-għaxar snin li ġejjin [6]. Barra minn hekk, b'mod differenti minn HCCs virali, HCC relatat ma 'MAFLD/NAFLD iseħħ f'sa 50% tal-każijiet fin-nuqqas ta' ċirrożi [6]. L-inċidenza annwali stmata ta' HCC fost pazjenti MAFLD/NAFLD mhux ċirrotiċi hija aktar baxxa (0.1–1.3 għal kull 1,000 sena-pazjent) meta mqabbla ma' dawk b'ċirrożi (0.5–2.6% għal kull 1,000 snin-pazjent) [6]. Madankollu, in-nuqqas ta 'protokolli ta' screening HCC f'pazjenti MAFLD/NAFLD mingħajr ċirrożi jikkontribwixxi għal dijanjosi tard u jxekkel it-trattamenti ta 'dawn it-tumuri. Dawn l-aspetti u l-fatt li l-prevalenza ta’ MAFLD/NAFLD hija ogħla minn dik ta’ mard ieħor tal-fwied jeħtieġu miżuri urġenti biex jikkontrollaw il-fatturi ta’ riskju involuti fl-iżvilupp ta’ HCC relatat ma’ MAFLD/NAFLD [7]. Mil-lat istopatoloġiku, HCCs relatati man-NAFLD huma spiss ikkaratterizzati minn morfoloġija speċifika, magħrufa bħala steatohepatitic HCC, li tinvolvi l-preżenza ta 'steatosis makrovesikulari, ballooning taċ-ċelluli flimkien mal-preżenza ta' korpi Mallory-Denk, infjammazzjoni, u fibrożi varjabbli reminixxenti ta ' il-karatteristiċi ta' NASH [8]. Barra minn hekk, meta mqabbla ma 'HCCs ta' etjoloġiji oħra, dawn it-tumuri juru żieda fit-tbajja' għal markaturi infjammatorji bħal proteina C-reattiva u amyloid A fis-serum [8].

S'issa, il-mekkaniżmi responsabbli għall-bidu u l-evoluzzjoni tal-HCC f'NAFLD/NASH għadhom mifhuma ħażin. Studji epidemjoloġiċi wrew li r-riskju tal-HCC huwa strettament assoċjat mal-prevalenza tal-obeżità u d-dijabete tat-Tip II [7,9]. Barra minn hekk, fost il-fatturi ġenetiċi li jippredisponu għal MAFLD/NAFLD fl-etniċitajiet differenti, il-polimorfiżmu rs738409 fid-dominju tal-fosfolipasi bħal patatin li fih 3 (PNPLA3) jidher bħala l-aktar fattur ta’ riskju komuni assoċjat mal-progressjoni tal-marda għal fibrożi avvanzata u HCC [7, 9]. Din id-dejta tissuġġerixxi l-possibbiltà li t-tfixkil tal-omeostażi tal-lipidi tal-epatoċiti li jwassal għal fwied xaħmi u lipotossiċità jista 'jirrappreżenta l-isfond ċellulari responsabbli għat-trasformazzjoni neoplastika. Madankollu, meta-analiżi reċenti tindika li r-rata ta' progressjoni tan-NAFLD għal HCC tiżdied b'aktar minn 10-darbiet fil-pazjenti b'NASH stabbilita meta mqabbla ma' dawk bi steatożi sempliċi [7]. Bl-istess mod, il-karatterizzazzjoni molekulari ta 'HCCs assoċjati ma' NAFLD/NASH wriet li l-piż mutazzjonali tat-tumur huwa ogħla f'HCCs mhux ċirrotiċi milli f'HCCs ċirrotiċi li jindikaw il-possibbiltà li l-infjammazzjoni tal-fwied jista 'jkollha rwol ewlieni fil-patoġenesi ta' dawn it-tumuri speċifiċi. [10]. F'din il-linja, mudelli ta 'ġrieden ta' HCCs relatati man-NAFLD jinvolvu l-preżenza ta 'infjammazzjoni lobulari estensiva u l-iżvilupp ta' kanċer tal-fwied huwa negliġibbli f'kundizzjonijiet sperimentali li jwasslu biss għal steatosis sempliċi [11]. Barra minn hekk, f'xi wħud minn dawn il-mudelli bħad-dieta b'ħafna xaħam b'defiċjenza tal-kolin (CDHF) jew il-kombinazzjoni tal-għoti tal-karċinoġenu tal-fwied diethylnitrosamine (DEN) ma' trattamenti li jinduċu NASH bħal xaħam għoli/karboidrati (HFC) jew kolin- dieti defiċjenti ta 'aċidu amminiku suffiċjenti (CDAA), il-modulazzjoni tal-infjammazzjoni epatika tinfluwenza direttament l-iżvilupp tal-HCC [12-14]. Għalkemm l-infjammazzjoni kronika hija rikonoxxuta bħala pass kritiku fil-karċinoġenesi tal-fwied, il-mekkaniżmi eżatti li jwasslu għal HCC għadhom ma ġewx spjegati b'mod mhux komplut, filwaqt li l-evidenza emerġenti tindika l-attivitajiet kontra t-tumur taċ-ċelloli immuni fin-NASH [15]. F'din ir-reviżjoni, se niddiskutu fid-dettall il-kontribut ta 'ċelluli immuni kemm intrinsika kif ukoll adattivi fil-karċinoġenesi epatika assoċjati ma' NAFLD / NASH kif ukoll il-fatturi ta 'implikazzjoni possibbli li jimmodulaw l-ambjent infjammatorju tal-fwied NASH.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa

Mekkaniżmi infjammatorji fl-evoluzzjoni tan-NASH

It-tranżizzjoni minn steatosis sempliċi li tikkaratterizza NAFLD għal NASH hija proċess kumpless li jinvolvi fatturi multipli inklużi disfunzjonijiet metaboliċi, lipotossiċità, disbijożi tal-musrana, stress ossidattiv u nekrożi epatoċellulari. Dawn il-fatturi kollha jistimulaw l-induzzjoni ta 'infjammazzjoni kronika responsabbli għall-perpetwazzjoni ta' ħsara fit-tessuti, riġenerazzjoni taċ-ċelluli parenkimali, mutaġenesi, u progressjoni tal-HCC [16]. Il-fwied fih varjetà ta 'ċelluli immuni li f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi jikkontribwixxu għall-preservazzjoni ta' mikroambjent immunotolleranti [17]. L-immunotolleranza tal-fwied hija fundamentali għaż-żamma tal-omeostasi tat-tessuti minħabba li l-fwied huwa kontinwament espost għal antiġeni derivati ​​mill-ikel u prodotti batterjali li joriġinaw mill-mikrobijota tal-musrana u jilħaq l-organu permezz taċ-ċirkolazzjoni portali [17,18]. Fil-fwied NAFLD, l-influss akbar ta 'aċidi grassi ħielsa (FFAs) iwassal għal korriment lipotossiku, stress ossidattiv, u mewt taċ-ċelluli li flimkien ma' dysbiosis tal-musrana jikkawżaw infjammazzjoni li tħassar tali ambjent immunotolleranti [19,20]. Rigward id-dysbiosis, NAFLD hija akkumpanjata minn tkabbir anormali ta 'razez batterjali ta' ħsara li jinduċu permeabilità akbar tal-barriera tal-mukuża, magħrufa bħala sindromu tal-musrana leaky, u b'hekk tiffavorixxi t-traslokazzjoni ta 'prodotti batteriċi għall-fwied [18]. Interessanti, alterazzjonijiet simili fil-mikrobijoma tal-musrana huma evidenti wkoll f'HCCs relatati man-NAFLD [21]. F'dan ix-xenarju, il-persistenza ta 'ħsara ċellulari u l-influss ta' mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni (PAMPs) irawmu infjammazzjoni epatika kronika li twassal għal fibrożi u ċirrożi, li taħdem bħala art fertili għall-iżvilupp tal-HCC [15,16]. L-infjammazzjoni kronika u l-mewt tal-epatoċiti jikkawżaw ukoll divrenzjar taċ-ċelluli stellati tal-fwied (HSC) għal myofibroblasts li jirrappreżentaw is-sors ewlieni tal-komponenti tal-matriċi extraċellulari (ECM) [22]. It-telf kroniku tat-tessuti jrawwem ukoll il-proliferazzjoni taċ-ċelluli li tinvolvi kemm epatoċiti kif ukoll ċelluli proġenitriċi tal-fwied [23], filwaqt li l-infjammazzjoni tippromwovi l-produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) li żżid il-frekwenza ta 'ħsarat u mutazzjonijiet fid-DNA [24]. Il-kombinazzjoni ta 'rati għolja ta' proliferazzjoni ċellulari u mutazzjonijiet tad-DNA toħloq kundizzjonijiet ideali għal trasformazzjoni malinna [15]. F'dawn is-settings, kontribut ieħor fl-appoġġ tal-infjammazzjoni tal-fwied jista 'jiġi mill-plejtlits peress li rapporti reċenti ddeskrivew żieda fl-infiltrazzjoni epatika mill-plejtlits kemm fil-bnedmin kif ukoll fil-ġrieden li jbatu minn NASH [25,26]. Pazjenti NAFLD/NASH juru wkoll żieda fil-volum medju tal-plejtlits (MPV), indikatur ta 'produzzjoni għolja tal-plejtlits [27], li jikkorrelata mal-grad ta' infjammazzjoni u fibrożi [28]. Il-plejtlits jiġu attivati ​​malajr wara ħsara fit-tessuti, u jirrilaxxaw mikropartiċelli mgħobbija IL1 -[29] kif ukoll granuli li fihom ċito/chemokines infjammatorji u fatturi tat-tkabbir inkluż fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF), interleukin-6 (IL{{{ 24}}), fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni (TGF- 1), fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlits (PDGF), fattur tat-tkabbir endoteljali (EGF), fattur tat-tkabbir qisu l-insulina 1 (IGF{-1), endoteljali vaskulari fattur tat-tkabbir A (VEGF-A), fattur tat-tkabbir tal-epatoċiti (HGF), u fattur tat-tkabbir tal-fibroblasti (FGF) [30,31]. B'mod konsistenti, l-inibizzjoni farmakoloġika tal-attivazzjoni tal-plejtlits fil-ġrieden tħassar l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni tal-fwied u tipprevjeni l-iżvilupp tal-HCC indott minn NASH [26]. Ta 'min jinnota, il-plejtlits jistgħu wkoll jikkontribwixxu għall-progressjoni tat-tumur u l-metastasi billi jrawmu d-divrenzjar ta' limfoċiti T regolatorji (Tregs) permezz tas-sinjalar TGF- 1 u billi jirrilaxxaw fatturi pro-anġjoġenetiċi [32] (Figura 1). Għalkemm il-fehma attwali tindika li l-mekkaniżmi immuni intrinsiċi jirrappreżentaw element ewlieni fl-appoġġ tal-infjammazzjoni tal-fwied fin-NASH, iż-żieda fl-evidenza tindika rwol addizzjonali ta 'immunità adattiva fil-progressjoni tan-NASH għal fibrożi u HCC [33]. L-istoloġija turi li l-limfoċiti B u T huma preżenti jew f'infiltrati lobulari jew periportali [34] ħafna drabi jiffurmaw aggregati fokali, li jixbħu strutturi limfoid ektopiċi [35]. L-infiltrazzjoni tal-fwied minn limfoċiti B u T hija wkoll evidenti f'mudelli sperimentali differenti ta 'NASH, fejn hija parallela għall-agħar ta' ħsara parenkimali u infjammazzjoni lobulari [33]. F'dawn is-settings, ir-rispons tal-limfoċiti B jinvolvi l-frazzjoni taċ-ċelluli CD43-/CD{23+ B{2-, filwaqt li l-limfoċiti T jinkludu T li jipproduċu l-interferon (IFN-) CD4+ proinfjammatorji -helper 1 (Th-1), IL-17 li jipproduċi T-helper 17 (Th-17) ċelluli u CD8+ ċelluli T ċitotossiċi [33;36]. Il-kontribuzzjoni tal-immunità adattiva għan-NASH hija appoġġjata aktar mill-osservazzjonijiet li l-isteatożi, il-ħsara parenkimali u l-infjammazzjoni lobulari jitbaxxew fil-ġrieden Rag1-/- immunokompromessi, nieqsa minn ċelluli B-, u T maturi [12] kif ukoll wara s-selettiva. ablazzjoni ta' limfoċiti B jew ċelluli T CD8+ [36,37]. Mil-lat mekkanistiku, in-netwerk taċ-ċitokini ġġenerat minn Th-1 u Th-17 CD{4+ jista' jipprovdi stimolu għall-attività proinfjammatorja tal-makrofaġi [33,38], filwaqt li CD{ {82}} Iċ-ċelluli T huma ċitotossiċi kontra l-epatoċiti permezz ta' mekkaniżmi indipendenti mill-antiġeni [36]. Min-naħa tagħhom, iċ-ċelloli tal-immunità intrinsika jappoġġaw il-funzjonijiet tal-limfoċiti permezz tar-rilaxx tal-interleukin 12 (IL-12), 15 (IL{-15), u 23 (IL{-23) kif ukoll kimokini tal-limfoċiti CXCL9-10-11 [33,38]. Madankollu, l-infjammazzjoni kronika tinfluwenza wkoll profondament is-sistema immuni epatika li tippermetti liċ-ċelloli tal-kanċer jaħarbu għas-sorveljanza immunoloġika li jistabbilixxi mikroambjent suxxettibbli għat-tkabbir tat-tumur [39]. L-iżvilupp tal-kanċer huwa assoċjat ma’ riprogrammar tal-makrofagi minn fenotip pro-infjammatorju għal immunosoppressiv akkumpanjat minn arrikkiment ta’ CD4+/FOXp3+ Tregs u CD8+-T-limfocytes eżawriti [40, 41].

benefiċċji cistanche għall-irġiel issaħħaħ is-sistema immuni

Makrofaġi tal-fwied fil-binarju minn NASH għal HCC

Ġewwa l-fwied, il-preżenza ta 'sinjali ta' periklu tinħass permezz tal-ingaġġ ta 'riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell (PRRs) espressi fuq ċelloli Kupffer (KCs) li jikkawżaw l-attivazzjoni tagħhom [17] u s-sekrezzjoni ta 'ċito/chemokine proinfjammatorji bħal TNF- , CCL2, CXCL10 u CXCL8 (IL-8) li jippromwovu r-reklutaġġ u l-attivazzjoni ta' lewkoċiti li jiċċirkolaw responsabbli biex isostnu l-infjammazzjoni tal-fwied [42]. Fost iċ-ċelloli rreklutati, għandhom rwol kritiku l-monoċiti li ġewwa l-fwied jiddifferenzjaw f'makrofaġi derivati ​​minn monoċiti (MoMFs) ikkaratterizzati minn imġieba pro-infjammatorja [42,43]. Matul l-evoluzzjoni tal-marda, il-MoMFs jikkontribwixxu b'mod sinifikanti għal rispons infjammatorju u billi jdawru epatoċiti mejta / li jmutu-steatotiċi jagħtu lok għal aggregati magħrufa bħala lipogranulomi jew strutturi simili għal kuruna tal-fwied (CLS) [44-46]. Notevolment, makrofaġi li jiffurmaw hCLSs juru fenotip partikolari kkaratterizzat mill-espressjoni ta 'Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2 (TREM2), CD63, u l-glikoproteini CD9 u NMB (GPNMB) [45-47]. Minħabba l-assoċjazzjoni tagħhom ma' NASH, dawn iċ-ċelloli ngħataw l-isem ġdid ta' makrofaġi assoċjati ma' NASH (NAMs) [45]. Interessanti, mil-lat fenotipiku, NAMs jixbħu makrofaġi assoċjati maċ-ċikatriċi deskritti fil-fwied fibrotiku uman [48]. F'dan ir-rigward, l-NAMs jipproduċu medjaturi pro-fibroġeniċi bħal osteopontin (OPN) u galectin-3 u jillokalizzaw f'reġjuni rikki fid-depożizzjoni tal-fibra tal-kollaġen li jissuġġerixxi l-involviment possibbli tagħhom fil-fibroġenesi relatata man-NASH [49]. Madankollu, fil-ġrieden knockout CCR2-, l-indeboliment tar-reklutaġġ tal-monoċiti jnaqqas il-formazzjoni ta 'hCLS filwaqt li jrawwem il-fibrożi epatika, li jissuġġerixxi li NAMs jistgħu jirrappreżentaw popolazzjoni eteroġenja involuta wkoll fil-kontroll ta' ċikatriċi fit-tessuti [46]. Fil-preżent, diversi biċċiet ta 'evidenza jindikaw rwol pro-fibroġeniku ta' NAMs [49-51] u jindikaw l-involviment tagħhom fit-tranżizzjoni minn NASH għal HCC peress li l-preżenza ta 'granulomi lipo hija assoċjata mal-iżvilupp ta' HCC [52]. Tabilħaqq, il-biċċa l-kbira tal-HCCs jiżviluppaw fil-kuntest ta 'noduli riġenerattivi ċirrotiċi fejn it-tnaqqis tal-porożità tas-sinusojdi flimkien mal-kollaġenizzazzjoni tal-ispazju ta' Disse jista 'jinterferixxi mal-immunosorveljanza [53]. Barra minn hekk, kemm fil-bnedmin kif ukoll fil-ġrieden, il-preżenza ta’ granulomi lipo li fihom CD44+-makrofaġi takkumpanja l-espansjoni ta’ CD4+/FOXp{3+ Tregs u piż tat-tumur, li jissuġġerixxi kontribut possibbli ta’ NAMs f’ il-promozzjoni ta' mikroambjent immunosoppressiv [52] (Figura 1). Interessanti, il-mikroambjent tat-tumur tal-HCCs umani huwa wkoll infiltrat b'mod abbundanti minn TREM2+-makrofagi li juru fenotip pro-anġjoġeniku u immunosoppressiv [54] (Figura 1), filwaqt li pazjenti HCC bi frazzjoni estiża ta' TREM2+- makrofaġi juru rata fqira ta 'sopravivenza [54]. Għalkemm dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li s-sinjalar TREM2 jista' jkollu rwol ewlieni fil-karċinoġenesi tal-fwied, il-kontribut tal-makrofagi li jesprimu TREM2-għall-iżvilupp tal-HCC għad jeħtieġ aktar investigazzjoni peress li d-daqs u n-numru ta' tumuri jiżdiedu fi TREM2- ġrieden defiċjenti soġġetti għal protokoll tal-epatokarċinoġenesi [55]. Dan il-paradoss jista 'jiġi spjegat billi jitqies ir-rwol ta' TREM2 fit-tnaqqis tal-infjammazzjoni tal-fwied billi jaqleb il-makrofaġi minn fenotip pro-infjammatorju għal fenotip li jirripara t-tessuti [56]. Barra minn hekk, il-makrofagi tal-fwied TREM2 jistgħu jkunu aktar eteroġenji minn dak li joħroġ mill-karatterizzazzjonijiet preżenti. L-involviment ta 'TREM2 fl-issettjar ta' NAFLD/NASH huwa appoġġjat aktar mid-dimostrazzjoni reċenti li l-livelli tal-plażma TREM2 jikkorrelataw b'mod pożittiv mas-severità NASH fil-bnedmin, li jindika l-użu possibbli ta 'TREM2 bħala markatur dijanjostiku għall-istratifikazzjoni tal-pazjent [57].

Figura 1. Kontribuzzjoni ta 'ċelluli immuni/infjammatorji għall-elużjoni immuni mill-pajsaġġ immuni HCC assoċjat ma' NASH NASH huwa kkaratterizzat mill-espansjoni ta 'pools ċellulari li juru attivitajiet immunosoppressivi qawwija bħal ċelluli soppressori monoċitiċi u polimorfonukleari derivati ​​minn majelojdi (M- u PMN -MDSCs), newtrofili assoċjati mat-tumur (TANs), plejtlits attivati, makrofaġi TREM-2+ immunosoppressivi, ċelluli T regolatorji, u ċelluli tal-plażma IgA+/PDL-1+. B'mod ġenerali, dawn is-sottosettijiet taċ-ċelluli jikkontribwixxu biex jillimitaw is-sorveljanza immuni tal-kanċer billi jipproduċu ammonti kbar ta' medjaturi immunomodulanti bħal trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir- 1 (TGF{- 1) u interleukin (IL)-10 li, fil-fattur tagħhom dawran, jikkontrobattu l-funzjonijiet taċ-ċelluli T effeturi. L-HCC relatat man-NASH jispikka għall-akkumulazzjoni ta’ ċelluli CD4+/ICOS+/PD-1+ T– T attivati ​​mhux konvenzjonali u CD8+/PD{1+ eżawriti li probabbilment jirriżultaw minn stimulazzjoni kronika ta 'antiġen li tinvolvi epitopi derivati ​​mill-istress ossidattiv (OSEs) u mudelli molekulari assoċjati ma' ħsara u patoġenu (DAMPs u PAMPs) fost oħrajn. It-tranżizzjoni minn NASH għal HCC hija assoċjata wkoll mal-iżvilupp progressiv ta 'ċelluli NK/NKT li ma jiffunzjonawx li juru attività ċitotossika indebolita lejn ċelluli tal-kanċer.

Ir-rwol emerġenti tal-granuloċiti tan-newtrofili f'HCC assoċjat ma' NASH

Wara l-attivazzjoni tal-KC apparti mill-monoċiti, in-newtrofili jiġu reklutati malajr fil-fwied b'reazzjoni għall-produzzjoni CXCL1/2 u CXCL8 li twassal għal espansjoni sinifikanti tal-ġabra tan-newtrofili tal-fwied fin-NASH [28]. L-attivazzjoni tan-newtrofili minn DAMPs u PAMPs tikkontribwixxi għall-infjammazzjoni tal-fwied permezz tal-produzzjoni ta 'ROS u r-rilaxx ta' cyto/chemokines, elastase, u myeloperoxidase (MPO) [58]. Elastase huwa implikat ukoll fl-iskattar ta 'NETosis, il-proċess li fih in-newtrofili jipproduċu nases extraċellulari (NETs), jiġifieri strutturi li jixbħu l-web li jikkonsistu f'filamenti tad-DNA, histones u proteases tan-newtrofili [58]. NETosis ġiet deskritta oriġinarjament bħala mekkaniżmu biex jinqabdu u joqtlu mikro-organiżmi waqt infezzjonijiet [59]. Madankollu, bosta studji enfasizzaw żieda fil-formazzjoni ta 'NET anke f'kundizzjonijiet sterili bħal fin-NASH, fejn issostni l-infjammazzjoni u jippromwovi l-iżvilupp tal-HCC [60]. Dan l-aħħar effett huwa ffaċilitat mill-interazzjoni tan-newtrofili mal-plejtlits attivati ​​[61]. Flimkien ma 'dan, it-tnaqqis tan-newtrofili jtejjeb b'mod sinifikanti l-karatteristiċi patoloġiċi assoċjati ma' NASH sperimentali [62]. Diversi rapporti ddeskrivew ukoll reklutaġġ sinifikanti ta 'newtrofili f'mudelli differenti ta' NASH-HCC, li jissuġġerixxu l-kontribut tagħhom għall-iżvilupp tal-kanċer [40,60,63]. In-newtrofili huma popolazzjoni ta 'ċelluli eteroġenja li tinkludi diversi fenotipi funzjonali fosthom dawk imsejħa N1 u N2 huma dawk ikkaratterizzati aħjar [63]. In-newtrofili N1 juru attività ċitotossika lejn ċelluli tal-kanċer u huma kkunsidrati bħala ċelluli antitumorali, filwaqt li s-subsett N2 għandu kapaċità protumor minħabba l-azzjoni immunosoppressiva tiegħu kontra ċ-ċelluli T [63,64]. In-newtrofili preżenti fil-fwied NASH u l-mikroambjent NASH-HCC jipproduċi ammont għoli ta' TGF- 1 u jakkwistaw fenotip N2-li jiffavorixxi l-immunosorveljanza li jaħrab il-kanċer [65]. Barra minn hekk, studji reċenti wrew aktar eteroġenità fin-newtrofili assoċjati mat-tumuri (TANs) iżolati minn NASH-HCC li juru li dawn iċ-ċelloli huma speċifikament ikkaratterizzati minn espressjoni għolja tar-riċettur tal-chemokine CXCR2 u l-molekula ta’ adeżjoni taċ-ċelluli 8 (CEACAM8; CD66b) relatata mal-antiġen karċinoembrijoniku. ) [66]. TANs fin-NASH-HCCs jirrilaxxaw ukoll NETs li, permezz tal-ingaġġ tar-riċettur Toll-like 4 (TLR4), jimmedjaw programmazzjoni mill-ġdid ta' ċelluli CD4+ T na¨ıve għal CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs kapaċi jikkontrobattu l-funzjonijiet taċ-ċelluli T CD8+ [40] (Figura 1). Dan joħroġ it-taħdit inkroċjat bejn l-immunità intrinsika u adattiva bħala medjatur ewlieni fit-tumuriġenesi assoċjata man-NASH li jindika l-użu potenzjali tagħha bħala mira terapewtika.

Il-kontribut taċ-ċelluli T naturali killer u naturali killer għal HCC assoċjat man-NASH

Iċ-ċelloli naturali qattiel (NK) huma komponent eteroġenju tal-immunità intrinsika u kemm fil-ġrieden kif ukoll fil-bnedmin jiffurmaw proporzjon kbir ta 'lewkoċiti epatiċi [67,68]. Minkejja li ċ-ċelloli NK huma abbundanti fil-fwied, s'issa, l-implikazzjoni patoloġika tagħhom fin-NASH għadha kwistjoni ta' dibattitu minħabba riżultati kontroversjali [69]. Riċentement, Wang et al. [70] juru li NASH hija akkumpanjata minn espansjoni ta 'ċelluli NK attivati ​​kkaratterizzati minn espressjoni għolja tar-riċettur li jattiva qattiel NKG2D, granzyme B, u INF- . Dawn ir-riżultati huma konsistenti ma 'osservazzjonijiet fin-NASH tal-bniedem li juru livelli miżjuda ta' NKG2D fiċ-ċelloli NK periferali [71]. Il-kontribuzzjoni taċ-ċelloli NK għal NASH hija kkorroborata aktar minn esperimenti li jużaw knockout tal-ġrieden għall-fattur ta 'traskrizzjoni Nfil3 (Nfil3-/-) li m'għandhomx ċelloli NK konvenzjonali (cNK) mingħajr ma jitilfu l-frazzjoni taċ-ċelloli NK (NK) residenti tal-fwied [72]. Meta mqabbla ma 'littermates tat-tip selvaġġ, il-ġrieden Nfil3-/- juru attenwazzjoni tal-karatteristiċi ewlenin ta' NASH. Għall-kuntrarju, ġrieden defiċjenti ta' NKp46-nieqsin kemm iċ-ċelluli cNK kif ukoll LrNK mhumiex protetti minn ħsara fil-fwied ikkawżata minn NASH [73]. B'kollox dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li ċ-ċelloli cNK jistgħu jikkontribwixxu għall-agħar tal-marda, filwaqt li ċ-ċelloli LrNK jista 'jkollhom azzjoni protettiva fin-NASH. S'issa, ftit huwa magħruf dwar l-implikazzjonijiet taċ-ċelluli NK f'NASH-HCC minħabba n-numru limitat ta 'studji. Madankollu, dejta minn HCC ta 'etjoloġija virali reċentement wriet li ċ-ċelloli cNK u LrNK huma mnaqqsa fil-mikroambjent tat-tumur [74]. Barra minn hekk, iż-żewġ sottogruppi għandhom fenotip disregolat ikkaratterizzat minn espressjoni abbundanti tal-immunoglobulina taċ-ċelluli T tar-riċettur tal-punt ta’ kontroll u proteina 3 li fiha dominju muċin (TIM-3) li irażżan is-sekrezzjoni taċ-ċitokini u ċ-ċitotossiċità li tfixkel is-sorveljanza tat-tumur medjata minn NK [74 ] (Figura 1).

Iċ-ċelloli Natural Killer T (NKT) jirrappreżentaw subsett partikolari ta' limfoċiti T fl-interface bejn l-immunità intrinsika u adattiva. Iċ-ċelloli NKT huma kkaratterizzati mill-ko-espressjoni tar-riċetturi taċ-ċelluli T (TCR) u r-riċetturi tal-wiċċ taċ-ċelluli NK (NK1.1 fil-ġrieden jew CD161/CD56 bnedmin) [75]. Il-maġġoranza taċ-ċelloli NKT epatiċi jikkonsistu f'NKT tat-tip I jew invarjanti (iNKT), li jużaw TCR invarjanti kodifikat mill-ġene V, filwaqt li l-5% li jifdal huma rrappreżentati ċelloli NKT tat-tip II li jiddependu minflok fuq repertorju TCR oligoklonali [75]. Iċ-ċelloli NKT jirrikonoxxu l-antiġeni tal-lipidi ppreżentati mill-proteina CD1d bħal MHC klassi I u huma meqjusa bħala atturi ewlenin fil-medjazzjoni tar-risponsi immuni u s-sorveljanza tat-tumur [75]. L-evidenza disponibbli tindika li ċ-ċelloli NKT jespandu fil-fwied NASH u għandhom rwol kritiku fil-patoġenesi tal-marda [75-77]. Tabilħaqq, l-interferenza maċ-ċelluli NKT ttejjeb b'mod effettiv il-ħsara parenkimali, l-infjammazzjoni u l-fibrożi f'mudelli sperimentali differenti ta 'NASH [76,78]. B'mod partikolari, in-nuqqas ta' ċelluli iNKT fil-ġrieden J 18-/- jew il-blokk ta' ċelluli iNKT b'tazarotene agonist tar-riċettur ta' l-aċidu retinojku jnaqqas l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli CD8+ T fil-fwied NASH [78], li jissuġġerixxi interazzjoni stretta bejn ċelluli T ċitotossiċi u ċelluli iNKT fil-mekkaniżmi li jappoġġjaw l-isteatoepatite. It-tnaqqis ikkombinat ta' CD8+ T-limfoċiti u ċelluli NKT jipprevjeni wkoll l-iżvilupp ta' HCC fi ġrieden 2m-/- li jirċievu dieta b'ħafna xaħam defiċjenti tal-kolin [12]. Effett bħal dan jinvolvi l-produzzjoni taċ-ċitokin LIGHT, magħruf ukoll bħala membru tas-superfamilja tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur 14 (TNFSF14), u defiċjenza ta' DAWL impedixxa l-iżvilupp ta' HCC mingħajr ma jaffettwa n-numru jew l-istatus ta' attivazzjoni taċ-ċelluli CD8+ T iżda tnaqqas b'mod sinifikanti. infiltrazzjoni taċ-ċelluli NKT intra-fwied [12].

Immunità adattiva fil-progressjoni NASH għal HCC: ir-rwol tal-limfoċiti B

Kif issemma hawn fuq, evidenza dejjem tikber tindika l-kontribut tal-immunità adattiva fl-appoġġ tal-infjammazzjoni lobulari fin-NASH. F'dawn is-settings, l-attivazzjoni taċ-ċelluli B tidher bħala avveniment bikri fin-NASH [35,37], peress li l-bidu ta' NASH sperimentali huwa akkumpanjat minn espansjoni sinifikanti tal-frazzjoni ta' CD43−/CD23+ B{{5 }}ċelluli li jikkontribwixxu għall-infjammazzjoni tal-fwied billi jipproduċu ċitokini pro-infjammatorji bħal TNF- u IL-6. L-attivazzjoni taċ-ċelluli B2- hija mrawma mir-regolazzjoni 'l fuq fl-espressjoni epatika tal-fattur attivatur taċ-ċelluli B (BAFF) [35], waħda miċ-ċitokini li jmexxu s-sopravivenza u l-maturazzjoni taċ-ċelluli B. Interessanti, il-livelli fiċ-ċirkolazzjoni ta 'BAFF huma ogħla f'pazjenti b'NASH milli f'dawk bi steatosis sempliċi u jikkorrelataw mas-severità ta' steatohepatitis u fibrożi [79]. Rigward il-mekkaniżmu involut fl-iskattar tar-risponsi tal-limfoċiti B fin-NASH, dejta reċenti tindika l-attivazzjoni kemm tar-rispons primarju tad-Differenzjazzjoni tal-Mjelojde 88 (MyD88) kif ukoll tar-riċetturi taċ-ċelluli B (BCR) bi tweġiba għal dysbiosis tal-musrana. Tabilħaqq, it-trapjant tal-mikrobijota fekali minn pazjenti NAFLD għal ġrieden b'saħħithom jinduċi karatteristiċi istopatoloġiċi tal-marda inkluż numru akbar ta 'ċelluli B intraepatiċi li juru espressjoni regolata 'l fuq ta' molekuli li jippreżentaw l-antiġeni u costimulatory [37]. Lil hinn mid-dysbiosis tal-imsaren, l-istress ossidattiv jista 'jirrappreżenta trigger importanti ieħor għall-attivazzjoni taċ-ċelluli B, peress li f'pazjenti NASH il-prevalenza ta' aggregati ta 'ċelluli B/T intraepatiċi hija assoċjata ma' livell ogħla ta 'IgGs li jiċċirkolaw kontra epitopi derivati ​​minn stress ossidattiv (OSEs) [35] ]. Barra minn hekk, immunizzazzjoni taħt il-ġilda b'OSEs tmur għall-agħar NASH sperimentali billi tippromwovi reattività umorali sinifikanti flimkien ma' espansjoni taċ-ċelluli CD4+ helper CD li jipproduċu IFN- -T [80]. F'konformità ma' dan, il-mikroambjent NASH iżid il-kapaċità li jippreżentaw l-antiġeni taċ-ċelluli B2- billi jistimula l-espressjoni tal-kumplessi maġġuri tal-istokompatibilità I (MHCI) u II (MHCII) u l-molekula costimulatory CD86 [ 37]. Barra minn hekk, in vitro, ċelluli B intraepatiċi jinfluwenzaw direttament il-funzjonijiet taċ-ċelluli CD4+ T helper (Th) billi jippromwovu l-attivazzjoni Th1 [81]. Effett bħal dan huwa medjat minn ċelluli B intraepatiċi, iżda mhux milsa, li jissuġġerixxu l-preżenza ta 'fenotip partikolari taċ-ċelluli B differenzjati lokalment mingħajr involviment sistemiku [37]. Cross-talk bejn ċelluli B u T hija appoġġjata ulterjorment minn dejta miksuba fi ġrieden nieqsa minn ċelluli B jew li fihom ċelluli B funzjonalment difettużi li juru ħsara epatika aktar ħafifa u reklutaġġ fil-fwied aktar baxx ta' INF{{ attivat Th1- 46}}Ċelloli T CD4+ meta mqabbla mal-ġrieden ta' kontroll [35,37]. Barra minn hekk, fil-fwied NASH, iċ-ċelluli B jesprimu ġeni pro-fibroġeniċi bħal TGF- 1 u Timp{-2, li jikkorroboraw id-dejta diġà disponibbli dwar ir-rwol taċ-ċelluli B fiċ-ċikatriċi fit-tessuti [82-84]. Ta 'min jinnota li l-pazjenti NASH spiss juru livelli elevati ta' ċirkolazzjoni ta 'IgA, li jikkorrelataw b'mod pożittiv mal-punteġġ tal-fibrożi [85]. Fil-preżent l-oriġini ta' dawn l-IgA mhix magħrufa. Madankollu, ċelluli tal-plażma li jipproduċu IgA jistgħu jinstabu fil-fwied tal-ġrieden li jġorru d-defiċjenza speċifika għall-epatoċiti għal T Cell Protein Tyrosine Phosphatase (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) li jiżviluppaw NASH estensiv meta jiġu mitmugħa b'dieta b'ħafna xaħam [{{63 }}].

Minbarra r-rwol tagħhom fil-promozzjoni tal-infjammazzjoni kronika u l-fibrogenesis, iċ-ċelluli B juru wkoll azzjoni pro-karċinoġenika [84]. Tabilħaqq, l-ammont ta 'ċelluli B li jinfiltraw il-fwied f'pazjenti li jġorru HCC jikkorrelata ma' aggressività tat-tumur u sopravivenza iqsar mingħajr mard [84]. Is-sekwenzjar tal-RNA b'ċellula waħda (scRNA-seq) juri wkoll li l-matriċi HCC hija arrikkita b'ċelluli tal-plażma meta mqabbla mat-tessut epatiku ta 'donaturi ċirrotiċi jew b'saħħithom [87], filwaqt li pazjenti HCC bi proporzjon aktar baxx ta' ċelluli tal-plażma tal-fwied juru rata ta' sopravivenza ogħla [87]. Shalapour u l-kollegi reċentement irrappurtaw li ċ-ċelloli tal-plażma IgA+ assoċjati ma’ HCC derivat minn NASH għandhom fenotip immunosoppressiv ikkaratterizzat mill-espressjoni ta’ PD-L1 u IL-10 u li jinibixxu l-attivazzjoni taċ-ċelluli T CD8+ [ 86]. Flimkien ma' dan, id-defiċjenza ta' IgA terġa' ddaħħal il-kapaċità taċ-ċelluli T CD8+ biex jikkontrobattu t-tkabbir tat-tumur [87]. B'mod ġenerali, din id-dejta tissuġġerixxi l-possibbiltà li d-divrenzjar taċ-ċelluli B għal ċelluli tal-plażma li jxerrdu l-IgA jista 'jkollhom rwol kawżattiv fl-iżvilupp ta' HCC relatat man-NASH (Figura 1).

cistanche tubulosa—Anti-infjammatorji

Immunità adattiva fil-progressjoni NASH għal HCC: ir-rwol taċ-ċelluli T

L-implikazzjoni possibbli taċ-ċelluli T fin-NASH ġiet ssuġġerita mill-prevalenza għolja ta 'ċelluli T Th1 CD4+ li jipproduċu IFN kemm f'pazjenti pedjatriċi kif ukoll f'pazjenti adulti NASH [88,89]. Barra minn hekk, ġrieden INF- -defiċjenti esposti għal dieta steatoġenika huma inqas suxxettibbli li jiżviluppaw korriment epatiku estensiv meta mqabbla mal-kontroparti tagħhom tat-tip selvaġġ [90]. Bl-istess mod, it-tnaqqis selettiv taċ-ċelluli CD4+ T tejjeb il-ħsara epatoċellulari billi naqqas l-espressjoni ta 'IFN- flimkien ma' markaturi tal-makrofagi attivati ​​b'mod klassiku fi ġrieden NASH immunizzati bl-OSE [80]. Dawn ir-riżultati huma kkorroborati aktar minn dejta miksuba fi ġrieden umanizzati imlaqqma b'sistema immuni umana funzjonali li fiha l-iżvilupp ta' NASH huwa akkumpanjat minn espansjoni ta' ċelluli CD4+ T lokalizzati fir-reġjuni fibrotiċi u minn żieda fil-produzzjoni ta' INF- u IL-17A. Ta 'min jinnota, fl-istess ġrieden, it-tnaqqis taċ-ċelluli CD4+ T inaqqas l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni assoċjati ma' NASH, fibrożi, u produzzjoni żejda ta' medjaturi infjammatorji [91]. Dawn l-aħħar osservazzjonijiet jimplikaw ukoll kontribut possibbli ta' Th17 CD4+ T-cells li huma kkaratterizzati mis-sekrezzjoni ta' IL-17A. Għalkemm bosta studji appoġġaw l-implikazzjoni taċ-ċelluli Th17 fil-patoġenesi tan-NASH, l-istampa ġenerali għadha konfuża [92-96]. Riċentement, analiżi ta 'sekwenzjar ta' RNA ta 'ċellula waħda (scRNA-seq) identifikat subsett speċifiku għal NASH ta' ċelluli Th17 epatiċi jismu ihTh17 [97]. Dawn iċ-ċelloli huma kkaratterizzati minn espressjoni għolja ta 'CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) u mis-sekrezzjoni ta' ammonti kbar ta 'medjaturi infjammatorji [97]. Ta’ min jinnota, l-akkumulazzjoni epatika ta’ ihTh17 tikkorrelata mal-firxa tal-ħsara epatoċellulari kemm fin-NASH sperimentali kif ukoll fil-bniedem [97], filwaqt li t-trasferiment adottiv taċ-ċelloli ihTh17 jinduċi ħsara fil-fwied fi ġrieden Rag2-/- immunokompromessi li jirċievu dieta b’ħafna xaħam li normalment huma protett minn NASH [98]. Barra minn hekk, iċ-ċelluli Th17 għandhom ukoll rwol dirett fil-fibrogenesis tal-fwied peress li jistgħu jiffavorixxu l-attivazzjoni taċ-ċelluli stellati tal-fwied (HSC) peress li, wara stimulazzjoni b'IL-17A, HSCs isiru aktar reattivi għall-fattur tat-tkabbir trasformattiv- (TGF- ) , li jakkwista kapaċità akbar li tipproduċi fibri tal-kollaġen [99]. Minbarra ċ-ċelloli T CD4+, l-evidenza dejjem tikber tindika r-rwol patoġenetiku taċ-ċelluli T CD8+ ċitotossiċi fin-NASH. Dawn iċ-ċelloli jiżdiedu kemm fil-fwied NAFLD/NASH tal-bniedem kif ukoll tal-ġrieden [12,80,100,101], partikolarment pazjenti adulti NASH li juru punteġġ ta 'fibrożi akbar minn jew ugwali għal 2, li jissuġġerixxi involviment possibbli fil-fibroġenesi epatika [102]. L-implikazzjonijiet patoloġiċi taċ-ċelluli CD8+ T fin-NASH huma kkorroborati aktar mill-osservazzjoni li ġrieden b'attivazzjoni indebolita taċ-ċelluli T CD{8+ jiżviluppaw inqas steatosis u fibrożi meta mqabbla ma' sħabi ta' kontroll [103]. Bl-istess mod, it-tnaqqis taċ-ċelluli CD8+ T itejjeb l-infjammazzjoni lobulari u l-fibrożi billi jnaqqas il-frazzjoni tal-makrofaġi reklutati u l-HSCs attivati ​​[12,101,104]. Dawn l-osservazzjonijiet sperimentali jistgħu jiġu spjegati faċilment meta wieħed iqis li ċ-ċelloli T CD8+ reklutati mill-fwied juru fenotip attivat ikkaratterizzat minn espressjoni akbar ta 'medjaturi pro-infjammatorji [12,105]. Notevolment, ir-reklutaġġ tal-fwied u l-attivazzjoni taċ-ċelluli T CD8+ jidhru relatati mill-qrib mas-sinjalar tal-interferon tat-tip I peress li ġrieden kimeriċi nieqsa mis-subunità tar-riċettur 1 tal-interferon (INF -R1) fuq iċ-ċelluli T CD8+ juru reklutaġġ epatiku aktar baxx ta' ċelluli T CD8+. [105]. Riċentement, Dudek et al. [100] ikkaratterizzaw ċelluli CD8+ T assoċjati ma' NASH li juru li dawn iċ-ċelloli għandhom CXC motif chemokine receptor 6 (CXCR6), molekuli effeturi u l-proteina programmata tal-mewt taċ-ċelluli 1 (PD-1), dan tal-aħħar jissuġġerixxi fenotip attivat/eżawrit. Ta’ min jinnota, dawn l-awturi rrappurtaw ukoll li ċ-ċelluli T CXCR6+/PD1+/CD8+ għandhom imġieba 'awto-aggressiva' u, mal-espożizzjoni għal stimuli metaboliċi bħal aċetat u extraċellulari ATP, joqtol l-epatoċiti b'mod indipendenti mill-antiġenu. B'mod ġenerali, din id-dejta tissuġġerixxi rwol kritiku taċ-ċelluli T CD8+ fil-perpetwazzjoni tal-ħsara epatika fin-NAASH li twassal għal ċikatriċi fit-tessuti. Madankollu, reċentement ġie propost li ċ-ċelloli CD8+ T (CD8+ Trm) tal-memorja residenti fit-tessut għandhom rwol fil-kontroll tal-fibrożi tal-fwied waqt ir-riżoluzzjoni ta' NASH sperimentali. Dan l-effett jiddependi fuq l-attività ċitotossika taċ-ċelluli CD8+ Trm lejn l-HSCs. Tabilħaqq, iċ-ċelluli CD8+ Trm jattiraw l-HSCs b'mod dipendenti CCR5- u jistimulaw il-mewt tagħhom permezz tal-mogħdija Fas/Fas-ligand [106]. Dawn l-osservazzjonijiet huma appoġġjati aktar minn dejta miksuba fil-bnedmin, fejn l-akkumulazzjoni tal-fwied taċ-ċelloli CD8+ Trm hija parallela mas-severità tal-marda, li tissuġġerixxi rwol possibbli ta' dawn iċ-ċelloli fir-regolazzjoni tal-progressjoni tan-NASH [106]. Meta wieħed iqis dawn ir-riżultati, ix-xenarju jidher aktar ikkumplikat mis-sempliċi involviment taċ-ċelluli T CD8+ fl-appoġġ tal-progressjoni tal-marda. Għalhekk, aktar investigazzjonijiet jeħtieġ li jiddefinixxu r-rwol preċiż ta' subsettijiet distinti taċ-ċelluli CD8+ T fl-istadji differenti tal-mard.

B'mod parallel mal-kunċetti li jinvolvu limfoċiti T fil-patoġenesi tan-NASH, iż-żieda fl-evidenza tindika l-involviment possibbli tagħhom fil-proċess li jwassal għall-iżvilupp tal-HCC. F'dan l-ambjent, analiżi multidimensjonali taċ-ċitometrija tal-fluss tal-limfoċiti umani li jinfiltraw l-HCC tiżvela arrikkiment taċ-ċelluli T CD4+ [107] li jinvolvu ċelluli attivati ​​mhux konvenzjonali li jesprimu ż-żewġ markaturi ta 'attivazzjoni, bħall-molekula ko-stimulatorja inducibbli (ICOS). ), u riċetturi inibitorji bħal immunoreceptor taċ-ċelluli T b'dominji Ig u ITIM (TIGIT) u PD-1. Interessanti, dawn iċ-ċelloli ma jipproduċux ċitokini pro-infjammatorji fuq stimulazzjoni ex vivo iżda minflok huma kkaratterizzati mill-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni Foxp3 u l-markatur tal-proliferazzjoni Ki67, li jindika li l-iżvilupp ta' HCC huwa assoċjat ma 'l-espansjoni ta' ċelluli T regolatorji li proliferaw lokalment ( Tregs) [107] (Figura 1). Dawn ir-riżultati huma konsistenti mal-kunċett li stadji premalinni ta' NASH huma assoċjati ma' akkumulazzjoni epatika progressiva ta' CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Tregs jirrappreżentaw subsett immunosoppressiv ta 'ċelluli T CD4+ li jikkontrobattu speċifikament il-funzjonijiet taċ-ċelluli T, u b'hekk jikkontribwixxu għat-telf ta' immunosorveljanza tal-kanċer [108,109] (Figura 1). B'mod konsistenti, it-tnaqqis ta' Treg f'mudell sperimentali ta' HCC relatat ma' NASH jillimita b'mod sinifikanti l-piż tat-tumur billi jżid l-abbundanza epatika ta 'ċelluli T CD4+ u CD8+ li jipproduċu INF- -[40]. Minbarra Tregs, evidenza reċenti tindika rwol għaċ-ċelluli T Th17 fl-iżvilupp ta 'HCC relatat ma' NASH peress li s-soppressjoni farmakoloġika tad-divrenzjar taċ-ċelluli Th17 impedixxa l-HCC fil-ġrieden NASH [13]. Interessanti, riżultati simili nkisbu wkoll billi jinterferixxu mas-sinjalar IL-17A [13], li jindika mira terapewtika possibbli għall-prevenzjoni tal-HCC assoċjat man-NAASH. Dawn l-azzjonijiet taċ-ċelluli CD4+ Tregs u Th17 huma f'kuntrast mad-dejta li turi li t-tnaqqis selettiv taċ-ċelluli CD4+ T jaċċellera t-tkabbir tal-HCC meta NASH jiġi indott fil-ġrieden b'espressjoni żejda ta' Myc speċifika għall-epatoċiti [110]. F'dawn l-annimali, it-telf taċ-ċelluli T CD4+ jirriżulta minn stress ossidattiv mitokondrijali konsegwenti għal metaboliżmu tal-lipidi mfixkel [110]. Fil-preżent, mhuwiex ċar kif din id-dejta tirrelata mal-espansjoni taċ-ċelluli T CD4+ osservati f'ħafna mudelli differenti ta' NASH [33] u kif it-tnaqqis taċ-ċelluli T CD{4+ jista' jiffavorixxi t-tkabbir tat-tumur. Inkisbet aktar dejta konfliġġenti dwar ir-rwol ta' CD8+ limfoċiti T ċitotossiċi f'HCC relatat ma' NASH. F'ħafna sistemi sperimentali CD8+ it-tnaqqis taċ-ċelluli T jillimita l-inċidenza tat-tumuri [41]. Madankollu, l-ablazzjoni taċ-ċelluli T CD8+ tippromwovi l-HCC meta ġrieden transġeniċi li jesprimu żżejjed l-attivatur tal-plażminoġen urokinase (uPA) huma mitmugħa b'dieta b'ħafna xaħam [86]. Dawn id-diskrepanzi jistgħu jkunu dovuti għal differenzi fl-issettjar sperimentali kif ukoll għar-rwol doppju li għandhom dawn iċ-ċelloli fl-appoġġ tal-infjammazzjoni kif ukoll fil-kontroll tat-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer. [111]. Rapport reċenti minn Pfister u sħabhom [41] jitfa' ftit dawl fuq dawn l-inkonsistenzi billi juri li t-tnaqqis taċ-ċelluli CD8+ T wara l-bidu ta' NASH, iżda qabel l-iżvilupp tal-HCC, inaqqas b'mod effettiv l-inċidenza tal-HCC fil-ġrieden. L-immappjar ta' ċellula waħda taċ-ċelluli CD8+ T wera li jesprimu markaturi ta' attivazzjoni/eżawriment u livelli għoljin tal-molekula immunomodulanti PD-1. B'mod sorprendenti, minkejja l-prevalenza għolja ta' ċelluli T CD8+/PD-1+ f'HCCs immexxija minn NASH dawn it-tumuri ma jirrispondux għal terapija anti-PD-1 li minflok tippromwovi bidu aktar bikri ta' HCC . Imġieba simili hija evidenti wkoll billi tinduċi HCC fuq sfond NASH fi ġrieden PD1-defiċjenti [41]. Dawn l-osservazzjonijiet huma f'kuntrast ma' rapporti preċedenti li juru l-effettività ta' aġenti kontra l-PD-1 fil-promozzjoni tar-rigressjoni tat-tumur f'mudelli ta' HCC mhux NAFLD [112] u jissuġġerixxu l-possibbiltà li f'HCCs derivati ​​minn NASH CD8+ /PD-1+ Iċ-ċelluli T m'għandhomx funzjonijiet ta' sorveljanza immuni u għandhom minflok azzjoni li tagħmel ħsara lit-tessuti, li hija parzjalment ikkontrobattuta mis-sinjalar PD-1, u b'hekk tispjega l-effetti mhux favorevoli ta' anti-PD{{92} } aġenti fuq l-iżvilupp tat-tumur [41] (Figura 1). Interessanti CD8+/PD{-1+ ċelluli T bi profil ta’ espressjoni tal-ġeni komparabbli ma’ dak osservat fin-NASH tal-annimali gerriema huma wkoll skoperti fil-fwied NAFLD/NASH tal-bniedem li jissuġġerixxi l-possibbiltà li steatosis/steatohepatitis tal-fwied jattiva speċifikament is-CD{ {98}}/PD-1+ Ċelloli T b'mod li jiffavorixxi l-evoluzzjoni tal-marda u jillimita r-rispons għall-immunoterapija tal-HCC [41] (Figura 1). Dawn l-osservazzjonijiet huma konsistenti ma’ żewġ meta-analiżi reċenti li jqisu ħdax-il prova klinika ta’ fażi III li jinkludu aktar minn 5,700 pazjent b’HCC avvanzat li juru li l-benefiċċji ta’ immunoterapija mmirata lejn PD-1 jew PDL-1 jidhru prinċipalment f’pazjenti b'HCC ta' oriġini virali, filwaqt li l-istess trattament huwa ineffettiv f'pazjenti b'HCCs assoċjati ma' NAFLD [41,113]. Flimkien ma 'din il-fehma, Leslie u l-kollegi reċentement irrappurtaw li l-antagonizzazzjoni ta' CXCR2 fin-newtrofili jissensibilizza l-ġrieden li jħaddnu NASH-HCC għal immunoterapija anti-PD-1 tnaqqas il-piż tat-tumur u żżid ir-rata ta 'sopravivenza [66]. Tali effett jidher relatat mal-ipprogrammar mill-ġdid tal-granuloċiti tat-tumur lejn fenotip pro-infjammatorju akkumpanjat minn attivazzjoni akbar taċ-ċelluli dendritiċi tat-tip 1 XCR1+konvenzjonali (cDC1) u CD8+ T [66]. Kemm jekk ikkonfermat fil-bnedmin, l-użu kkombinat ta' inibituri CXCR2/PD-1 jista' jirrappreżenta strateġija ta' suċċess biex tittejjeb it-terapija tal-HCC relatata man-NASH billi terġa' tiġi restawrata l-immunosorveljanza tal-kanċer. Madankollu, studji addizzjonali li jużaw stratifikazzjoni tal-pazjent aktar speċifika għall-etjoloġija NAFLD/NASH huma meħtieġa b'mod urġenti biex jikkaratterizzaw aħjar il-fatturi li jikkontribwixxu għar-rispons fqir għat-terapiji attwali f'dawn is-suġġetti.

Figura 2. Kontribut ta 'infjammazzjoni kronika, żbilanċi metaboliċi, u ipoksja fit-tiswir mill-ġdid tal-pajsaġġ immuni f'HCC relatat man-NASH

It-tranżizzjoni minn NASH għal HCC hija proċess kumpless li jinvolvi fatturi multipli bħal lipotossiċità, stress ossidattiv, żbilanċi metaboliċi tad-disbijożi tal-musrana, korriment kroniku u ipoksja li, min-naħa tagħhom, jistimulaw infjammazzjoni kronika li tikkawża ċikatriċi fit-tessuti, u żvilupp HCC. L-infjammazzjoni kronika, l-ipoksja u l-iżbilanċi metaboliċi jinduċu wkoll programmazzjoni mill-ġdid profonda tas-sistema immuni li tirriżulta fit-telf tal-azzjoni antitumorali tagħha, u b'hekk iwassal għal mikroambjent suxxettibbli għall-kanċer li fih iċ-ċelluli malinni jistgħu jipproliferaw mhux disturbati.

Ċiniż herb cistanche plant-Antitumor

Mekkaniżmi immunomodulanti sottostanti HCC relatat man-NASH

Id-dejta li ħarġet minn studji reċenti li jinvestigaw ir-rwol taċ-ċelluli infjammatorji u immuni fil-proċessi li jwasslu għall-evoluzzjoni NAFLD/NASH għal HCC wriet li t-taqlib metaboliku assoċjat mal-evoluzzjoni tal-marda mhux biss jippromwovi l-infjammazzjoni tal-fwied iżda jista 'wkoll jinfluwenza speċifikament il-kapaċità tal-fwied. sistema immuni biex tikkontrobatti t-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer. Tabilħaqq, il-fwied NASH jirrappreżentaw mikroambjent bijoloġiku uniku li fih il-koeżistenza ta 'disturbi metaboliċi flimkien ma' infjammazzjoni kronika tiddetermina riprogrammazzjoni sinifikanti tas-sistema immunitarja [114] (Figura 2). F'dan il-kuntest, l-attivazzjoni kronika taċ-ċelloli immuni tistimula l-akkwist ta 'fenotip anti-infjammatorju u/jew eżawrit li jwassal għal telf ta' sorveljanza immuni u żvilupp tal-kanċer [114,115] (Figura 2). Pereżempju, f'pazjenti b'HCC relatat ma' NASH il-prevalenza ta' CD4+ u CD8+ li jesprimu r-riċettur inibitorju Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4; CD152) hija ogħla meta mqabbla ma' dawk li jbatu minn HCC relatat mal-virus [116]. Notevolment, il-preżenza taċ-ċelluli CTLA-4+/CD{8+ T tikkorrelata b'mod pożittiv mal-proporzjon ta' aċidu palmitolejku fis-serum (C16:1n7) għal proporzjon ta' aċidu palmitiku (C16:{0), filwaqt li CD{ in vitro {22}} L-espożizzjoni taċ-ċelluli T għall-aċidu palmitiku ttejjeb b'mod sinifikanti l-frazzjoni taċ-ċelloli li jesprimu CTLA-4 [116]. Iċ-ċelloli CD8+ T minn NASH-HCC juru wkoll indeboliment ta' mogħdijiet metaboliċi multipli bħal glikolisi, ossidazzjoni tax-xaħam, u respirazzjoni mitokondrijali. Tali tibdil metaboliku jirriżulta f'motilità taċ-ċelluli mibdula li fl-aħħar mill-aħħar twassal għat-telf tal-kapaċità kontra t-tumur [117]. Ta' min jinnota, is-supplimentazzjoni ta' metformin terġa' ddaħħal il-proprjetajiet funzjonali taċ-ċelluli CD8+ T billi taġixxi fuq il-metaboliżmu tal-enerġija ċellulari [117,118]. Fost l-iżbilanċi metaboliċi li jseħħu fin-NASH, il-metaboliżmu aberranti tal-kolesterol jirrappreżenta karatteristika tipika b'konsegwenzi serji għall-evoluzzjoni tal-marda. Fi studju riċenti, Tang et al. [119] irrapporta li l-akkumulazzjoni tal-kolesterol fiċ-ċelloli NKT tinduċi perossidazzjoni tal-lipidi li twassal għal indeboliment funzjonali tagħhom u tiffavorixxi t-tkabbir ortotopiku tat-tumur fil-ġrieden obeżi. Fl-istess settings, il-funzjonijiet ċitolitiċi taċ-ċelloli NKT tal-fwied jiġu restawrati billi jiġu ttrattati ġrieden bi statins biex jinnormalizzaw il-livelli tal-kolesterol fil-plażma [120]. B'mod ġenerali, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li t-teħid eċċessiv ta 'kolesterol jista' jiffavorixxi l-ħarba immuni tal-kanċer billi jaffettwa l-funzjonijiet NKT matul il-progressjoni tan-NASH (Figura 2). Għalhekk, strateġiji ddedikati għat-titjib tar-risponsi immuni medjati miċ-ċelluli NKT jistgħu jirrappreżentaw approċċ terapewtiku possibbli għall-kontroll tal-iżvilupp tal-HCC fin-NASH. L-akkumulazzjoni tal-kolesterol trawwem ukoll id-divrenzjar ta 'makrofaġi ristorattivi li ma jiffunzjonawx li jippersisti anke wara restrizzjoni tal-kolesterol [121]. Fatturi metaboliċi flimkien ma’ stimulazzjoni kronika ta’ antiġeni jaffettwaw ukoll iċ-ċelluli T billi jiffavorixxu l-akkumulazzjoni epatika ta’ ċelluli T CD4+ u CD{8+ li jesprimu l-għażla tat-timoċiti assoċjati mal-proteina tal-kaxxa tal-grupp ta’ mobilità għolja (TOX), a fattur nukleari li jwassal għall-akkwist ta’ fenotip eżawrit. Notevolment, l-espressjoni TOX fiċ-ċelluli T effetturi tippromwovi r-regolazzjoni 'l fuq ta' riċetturi inibitorji bħal PD-1 [115]. Fl-istess ħin, NASH trawwem l-arrikkiment epatiku ta 'makrofaġi assoċjati mat-tumuri (TAMs) li juru espressjoni għolja ta' PD-L1 li billi jorbot ma 'PD-1 fuq ċelluli T effetturi jittrasduċi sinjali immunosoppressivi [122] (Figura 2). Minbarra l-effetti fuq il-limfoċiti, l-ambjent tal-fwied NASH ġie propost li jiffavorixxi r-reklutaġġ ta 'ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSCs) [123]. L-MDSCs huma popolazzjoni eteroġenja ta' ċelluli majelojdi immaturi li juru stat ta' differenzazzjoni varjabbli. L-MDSCs jikkonsistu f'żewġ subpopolazzjonijiet ewlenin magħrufa bħala monocytic-MDSCs (M-MDSCs) u MDSCs granuloċitiċi jew polimorfonukleari (PMN-MDSCs). M-MDSCs jaqsmu karatteristiċi fenotipiċi komuni ma 'monoċiti filwaqt li PMN-MDSCs man-newtrofili [124]. Irrispettivament mis-sottoklassifikazzjoni tagħhom, l-MDSCs għandhom rwol kritiku fil-mikroambjent tat-tumur (TME) billi jeżerċitaw funzjonijiet immunosoppressivi permezz tal-produzzjoni ta’ diversi fatturi inkluż arginase 1 (Arg1), nitric oxide synthase (iNOS), indoleamine 2, 3- dioxygenase 1 (IDO1), TGF , IL-10, u ROS [124]. Barra minn hekk, billi jnixxu fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF), prokineticin 2 (Prok2), u matrix metalloproteinase 9 (MMP9) MDSCs irawmu r-rimodelazzjoni tat-tessuti u l-anġjoġenesi biex b'hekk isostnu t-tkabbir tat-tumur. Interessanti, l-MDSCs jiżdiedu fil-fwied NASH kif ukoll f'NASH-HCC [123,125] peress li l-infjammazzjoni ta 'grad baxx u t-tfixkil metaboliku jistimulaw l-attivazzjoni tal-kinase relatata maċ-ċiklu taċ-ċelluli (CCRK) / mira tal-mammiferi tal-kumpless rapamycin 1 (mTORC1) li jsaħħaħ ir-reklutaġġ tal-MDSCs (Figura 1). Fl-aħħarnett, il-ħsara kronika fit-tessuti fin-NASH hija assoċjata b'mod qawwi ma 'remodeling profond tal-matriċi extraċellulari li tirriżulta f'fibrożi tal-fwied u ċirrożi li hija art fertili għall-iżvilupp tal-kanċer [16]. F'dan il-proċess kumpless, huma involuti fatturi multipli u, fosthom it-TGF- 1 li għandu rwol kritiku billi jappoġġa ċ-ċikatriċi tat-tessut iżda għandu wkoll azzjoni immunomodulatorja b'saħħitha [126]. F'din il-perspettiva, TGF- 1 jistimula bidliet funzjonali fin-newtrofili li jiksbu fenotip immunosoppressiv [65] u jistgħu jippromwovu d-divrenzjar Treg [40] (Figura 2). Bħala riżultat, l-espansjoni Treg fi ħdan it-tumuri tinibixxi l-attività funzjonali taċ-ċelluli T effeturi [40]. TGF- 1 jiffavorixxi wkoll il-bidla tal-makrofaġi lejn fenotip anti-infjammatorju li jikkaratterizza makrofaġi assoċjati mat-tumur (TAMs) [126]. Fl-aħħar nett, TGF- 1 jikkontribwixxi għall-bidla isotipika tal-limfoċiti B minn ċelluli li jipproduċu IgM għal IgA li, kif imsemmi hawn fuq, huma kkaratterizzati minn attività regolatorja immuni [86,127]. IgA+-ċelluli tal-plażma li jipproduċu l-IgA jesprimu molekuli inibitorji bħal PDL-1 u joħorġu IL{-10, ċitokin anti-infjammatorju qawwi li jinibixxi bil-qawwa l-funzjoni taċ-ċelluli T ċitotossiċi CD8+ [128 ], u b'hekk tfixkel is-sorveljanza tal-kanċer immuni f'HCC relatat man-NASH [86] (Figura 2). B'kollox din id-dejta tindika bil-qawwa li minħabba tibdil metaboliku li jikkaratterizza l-evoluzzjoni ta 'NAFLD/NASH, ir-reazzjonijiet immuni/infjammatorji assoċjati mal-iżvilupp tal-HCC jistgħu jvarjaw ħafna minn dawk preżenti f'HCC ta' etjoloġiji oħra li possibbilment jispjegaw il-partikolaritajiet kliniċi ta 'dawn it-tumuri speċifiċi.

Fatturi li jistgħu jinduċu l-ipoksja (HIFs) u mikroambjent infjammatorju tal-HCC relatat ma' NASH

It-taqsimiet preċedenti ddeskrivew il-kumplessità tal-fatturi li jinfluwenzaw l-infjammazzjoni tal-fwied waqt il-karċinoġenesi relatata man-NASH. Kwistjoni addizzjonali hija rappreżentata mir-rwol li għandu fil-progressjoni tan-NASH u l-iżvilupp tal-HCC mill-ipoksja tal-fwied u fatturi li jinduċu mill-ipoksja (HIFs) [129-135] (Figura 2). L-HIFs huma grupp ta' fatturi ta' traskrizzjoni eterodimeriċi kkonservati evoluzzjonarji, membri tal-familja bażika ta' helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), li jirrispondu għal bidliet fil-pO2 ċellulari billi jirregolaw l-espressjoni ta' mijiet ta' ġeni fil-mira HIF. [136–139]. L-HIFs huma ffurmati minn subunità (HIF ), li hija induċibbli għall-ipoksja u sensittiva għall-ossiġnu, u subunità espressa b'mod kostituttiv (HIF ). Relays sensing ta 'ossiġnu fuq diossiġenasi responsabbli għall-idrossilazzjoni ta' residwi speċifiċi ta' prolyl (prolyl-hydroxylases jew PHDs) jew asparaginyl (fattur li jinibixxi HIF1 jew FIH1) tas-subunità HIF. Taħt normoxia, HIF prolyl-hydroxylated huwa ubiquitinated minn kumpless E3 ubiquitin ligase li fih il-proteina von Hippel-Lindau (VHL) li twassal għal degradazzjoni proteasomali. Fl-istess ħin, l-idrossilazzjoni HIF fuq residwi ta 'asparaginyl timblokka l-attività ta' traskrizzjoni ta 'l-eterodimer. Ir-rispons taċ-ċelluli għall-ipoksja jingħata mill-inibizzjoni progressiva ta 'PHDs li huma sensittivi għal tnaqqis modest fil-pO2 u/jew billi jimblokka l-attività FIH1, l-aħħar sensittivi għal kundizzjonijiet iposiċi aktar severi [136-139]. L-eterodimer HIF jista’ mbagħad jifforma kumpless traskrizzjoni b’proteina li tgħaqqad l-element ta’ rispons cAMP (CREB) (CBP) u histone acetyltransferase p300 (p300 HAT) li torbot ma’ elementi li jirrispondu għall-ipoksja (HRE) fil-promotur jew it-tisħiħ. sekwenzi ta' ġeni fil-mira li jikkontrollaw: (i) il-bidla metabolika lejn glikolisi anerobika; (ii) regolazzjoni tal-pH intraċellulari; (iii) anġjoġenesi u vażodilatazzjoni; (iv) sopravivenza, proliferazzjoni, u staminali/differenzjazzjoni; u (v) reazzjonijiet infjammatorji [136-139].

Minbarra l-funzjonijiet fiżjoloġiċi, il-ġeni fil-mira kkontrollati mill-HIF huma wkoll kritiċi fil-proċess ta 'karċinoġenesi f'ħafna organi inkluż il-fwied. Tabilħaqq, korp dejjem jikber ta 'dejta jindika r-rwol tal-HIFs fir-regolazzjoni tal-anġjoġenesi tal-HCC, transizzjoni epiteljali għal mesenkimali, metastasi, u riprogrammazzjoni metabolika [133-135,140,141]. Fl-HCCs il-ġeni fil-mira HIF huma attivati ​​mhux biss mill-ipoksja iżda wkoll minn diversi sinjali differenti indipendenti mill-ipoksja inklużi fatturi ta 'tkabbir, ċitokini, stress metaboliku jew ossidattiv, u attivazzjoni tal-onkoġeni permezz ta' mogħdijiet tas-sinjali 'mhux kanoniċi ta' HIF' [142,143]. Dawn il-mekkaniżmi jistgħu jkunu rilevanti peress li, kif diskuss reċentement minn Cramer u Vaupel [144], l-ebda kejl affidabbli tal-pO2 ma huwa disponibbli s'issa fl-HCC tal-bniedem għalkemm ċerti karatteristiċi ta' dawn it-tumuri bħall-ipervaskularità, żoni nekrotiċi, u reżistenza għat-terapija jistgħu jissuġġerixxu l- preżenza ta' ipoksja severa fl-HCC uman [144]. Mid-dejta disponibbli, joħroġ li l-attivazzjoni ta' HIF-1 tista' tikkontribwixxi għall-iżvilupp tat-tumur billi tistimula l-proliferazzjoni taċ-ċelluli, bidliet metaboliċi, anġjoġenesi, invażjoni tal-kanċer, u metastasi [145,146]. Bil-maqlub, il-kontribut tal-HIF-2 għall-iżvilupp tal-HCC huwa karatterizzat inqas tajjeb [147–150] minkejja l-attivazzjoni tal-HIF-2 li tikkontribwixxi għar-reżistenza tal-HCC għall-kimoterapija [151]. Barra minn hekk, dejta in vitro tissuġġerixxi li t-tnaqqis ta' HIF-1 isaħħaħ l-espressjoni ta' HIF-2 u viċi versa [152]. Madankollu, ħafna minn dawn ir-riżultati ġejjin minn studji mingħajr indikazzjonijiet tal-etjoloġija tat-tumur jew jirreferu għal HCCs relatati mal-virus. Il-karatterizzazzjoni tar-rwol tal-HIF fin-NAFLD/NASH wriet li l-ġeni regolati HIF-2 huma involuti fis-sintesi/assorbiment tal-aċidu xaħmi u l-ħażna tal-lipidi [153,154]. It-tħassir tal-HIF-2 speċifiku għall-epatoċiti jtejjeb il-fwied xaħmi, il-ħsara parenkimali, u l-infjammazzjoni lobulari fin-NASH li ttejjeb l-evoluzzjoni tal-marda għal fibrożi [155]. Dawn ir-riżultati huma konsistenti mal-osservazzjoni li l-attivazzjoni tal-HIF-2 hija karatteristika ewlenija tan-NAFLD tal-bniedem li tikkorrelata mal-prevalenza tal-fibrożi [154]. Barra minn hekk, irrappurtajna li HIF-2 huwa espress iżżejjed f'żewġ terzi tal-HCC li qed jiżviluppaw f'pazjenti NAFLD b'lokalizzazzjoni nukleari HIF-2 li hija prevalenti f'HCCs li joriġinaw fil-fwied ċirrotiku [14]. L-importanza ta' HIF-2 hija appoġġjata aktar minn esperimenti li jinduċu HCCs derivati ​​minn NASH fil-ġrieden difettużi għall-epatocyte HIF-2 (hHIF-2 -/- ġrieden). F'dawn l-annimali, it-tnaqqis ta' HIF-2 inaqqas bin-nofs in-numru u d-daqs tan-noduli HCC meta mqabbel ma' ġrieden tat-tip selvaġġ [14]. Tali effett huwa assoċjat ma 'induzzjoni ta' p21 u p53 fiċ-ċelloli tal-kanċer, li jindika li l-epatoċiti HIF-2 jistgħu jippromwovu direttament il-proliferazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelluli tal-kanċer (Figura 1) [14]. L-istess esperimenti juru wkoll li n-nuqqas ta' HIF-2 fiċ-ċelloli parenkimali jnaqqas l-infiltrazzjoni HCC TAM kif ukoll it-traskrizzjonijiet PDL{-1 [14]. Għalkemm studju minn Imtiyaz et al. [156] wera li l-makrofagi HIF2 jimmodula l-espressjoni ta 'CXCR4, M-CSFR, u fibronectin 1 (FN1) li jiffavorixxi l-infiltrazzjoni tat-tumur tal-makrofagi, id-dejta tagħna tissuġġerixxi kontribut addizzjonali possibbli ta' fatturi derivati ​​mill-epatoċiti fil-modulazzjoni tar-reklutaġġ ta 'TAM f'HCCs derivati ​​minn NASH . Aħna wrejna fil-fatt li SerpinB3 (SB3), inibitur ta' serine protease regolat HIF2 -, jaġixxi bħala medjatur pro-infjammatorju fil-progressjoni ta' NASH sperimentali li jistimula l-infiltrazzjoni ta' makrofaġi TREM-2+ u l-up -regolazzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji [157]. Interessanti, fil-bnedmin, l-espressjoni ta' NASH-HCC HIF-2 tikkorrelata b'mod sinifikanti ma' dik ta' SB3, filwaqt li f'mudelli sperimentali l-interferenza mal-epatoċiti HIF-2 taffettwa l-espressjoni ta' SB3 [155]. Madankollu, SB3 mhuwiex l-uniku HIF-2 -medjatur regolat prodott mill-epatoċiti bħal fil-fwied NASH HIF-2 jistimula s-sekrezzjoni tal-glikoproteina b'ħafna histidine (HRG) li għandha rwol fis-sostenn tal-infjammazzjoni epatika [155 ]. Fil-preżent, il-mekkaniżmi li bihom SB3 jista 'jippromwovi r-reklutaġġ tal-makrofagi f'HCC u l-interazzjoni possibbli bejn SB3 u HRG għadhom ikkaratterizzati ħażin. HIF1 jista' jkollu rwoli addizzjonali fil-modulazzjoni tal-funzjoni tat-TAM f'HCCs bħal Wu et al. [158] irrappurtaw li f'pazjenti HCC HIF1 jistimula l-espressjoni tal-makrofaġi tar-Riċettur tat-Triggering tal-modulatur pro-infjammatorju Expressed on Myeloid cells-1 (TREM-1) u li TREM-1 TAMs pożittivi jirreklutaw Tregs immunosoppressivi għal HCC, li jwasslu kemm għal infiltrazzjoni mnaqqsa taċ-ċelluli T CD8+ kif ukoll sopravivenza fqira. Għaldaqstant, il-blokk ta' TREM-1 TAMs pożittivi jreġġa' lura l-immunosoppressjoni u r-reżistenza kontra l-PDL1 f'HCC [158]. Rabtiet addizzjonali li jirrelataw HIF1 , NASH, u HCC joħorġu minn studji li jużaw ġrieden parzjalment difettużi għall-ġene SART1 li jikkodifika għal HIF-1 ubiquitin ligase indipendenti mill-ossiġnu ġdid, imsejjaħ fattur assoċjat mal-ipoksja (HAF), li huwa responsabbli għal degradazzjoni selettiva indipendenti mill-ossiġnu tal-HIF-1 [159]. Ġrieden SART1+/− maskili, jiżviluppaw spontanjament HCC relatat man-NASH f'assoċjazzjoni ma' regolazzjoni sinifikanti 'l fuq ta' HIF-1 f'ċelluli immuni li jiċċirkolaw u li jinfiltraw il-fwied, iżda mhux fl-epatoċiti. Il-makrofagi minn dawn il-ġrieden juru żieda fil-produzzjoni taċ-ċitokina CCL5 li twassal għal żieda fl-infiltrazzjoni tan-newtrofili u n-newtralizzazzjoni ta' CCL5 tnaqqas kemm l-infiltrazzjoni tan-newtrofili kif ukoll l-iżvilupp tal-HCC f'SART1+/− [160]. Dawn ir-riżultati huma konformi mal-kunċett li HIF1 jista 'jsostni s-sopravivenza tan-newtrofili taħt kundizzjonijiet iposiċi permezz ta' sinjalazzjoni NF-kB [161] u li ċ-ċelloli tal-kanċer jistgħu jirreklutaw dawn il-lewkoċiti billi jissekrixxu diversi kimokini [162]. Interessanti, HIF1 jista 'wkoll jikkontribwixxi għall-polarizzazzjoni N2 tan-newtrofili [108], filwaqt li t-tnaqqis tan-newtrofili medjat mill-antikorpi jnaqqas l-iżvilupp tal-HCC fil-ġrieden [163]. Aktar pertinenti għall-HCC relatat man-NASH it-telf ta 'nfkb1 jippromwovi n-newtrofilja u l-ħsara kronika tal-fwied relatata mat-tixjiħ assoċjata ma' l-iżvilupp tal-fwied xaħmi, fibrożi u HCC [163]. L-MDSCs jirrappreżentaw popolazzjoni ta 'ċelluli oħra li tista' tiġi potenzjalment modulata minn HIFs f'HCC peress li l-MDSCs ġew skoperti l-aktar f'reġjuni iposiċi ta 'HCC uman [164]. Għaldaqstant, HIF1 ġie rrappurtat li jattiva MDSCs assoċjati mat-tumur li jirriżulta fis-soppressjoni ta 'ċelluli T kemm speċifiċi għall-antiġenu kif ukoll mhux speċifiċi għall-antiġenu [165] permezz tal-espressjoni ta' PD-L1 [166]. Madankollu, l-għarfien tar-rwoli relattivi ta' HIF-1 u HIF{-2 fil-modulazzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli infjammatorji/immuni fin-NAASH u l-HCC relatat man-NAASH għadu fil-biċċa l-kbira mhux komplut, u studji futuri f'dan il-qasam huma mistħoqqa ħafna .

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Konklużjoni u perspettivi

F'dawn l-aħħar snin il-kontribut ta 'mekkaniżmi immuni/infjammatorji speċifiċi fl-appoġġ tal-evoluzzjoni NAFLD/NASH għal HCC irċeviet interess dejjem jikber u data dejjem tikber tefgħet dawl fuq l-involviment ta' sottogruppi differenti ta 'ċelluli majelojdi u limfoċitiċi. Barra minn hekk, evidenza emerġenti tindika li dawn iċ-ċelloli jakkwistaw fenotipi partikolari fl-ambjent tat-tumur li jistgħu jinfluwenzaw b'mod qawwi l-imġiba tagħhom matul il-progressjoni tal-marda u fil-proċess tal-karċinoġenesi. L-interazzjoni bejn popolazzjonijiet differenti ta 'ċelluli tal-fwied hija wkoll influwenzata b'mod qawwi minn prodotti batteriċi derivati ​​mill-imsaren, sinjali metaboliċi/nutrizzjonali, u ipoksja. Dawn il-fatturi x'aktarx kapaċi jimmodulaw b'modi opposti r-risponsi ċellulari, possibbilment jispjegaw għaliex iċ-ċelluli immuni/infjammatorji jistgħu jsostnu l-iżvilupp tal-HCC billi jappoġġaw infjammazzjoni kronika u fl-istess ħin jiffavorixxu l-evażjoni immuni taċ-ċelluli tal-kanċer. Il-fehim ta' din il-kumplessità se jirrappreżenta sfida għar-riċerkaturi f'dan il-qasam fis-snin li ġejjin. L-impatt ta 'dawn l-istudji fuq id-dijanjosi u t-trattament ta' HCC relatat man-NASH huwa diġà apprezzabbli, u jispjega raġunijiet possibbli għar-rispons fqir għall-inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni osservati f'dawn il-pazjenti. Minn dan, huwa possibbli li jitbassar li informazzjoni aktar dettaljata dwar l-azzjonijiet li għandhom iċ-ċelluli immuni/infjammatorji fil-karċinoġenesi assoċjata man-NAASH twassal għal terapiji innovattivi mfassla għal din il-forma ta 'HCC.

Referenzi

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) Piż globali ta 'NAFLD u NASH: xejriet, tbassir, fatturi ta' riskju, u prevenzjoni. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) Immudellar tal-piż tal-mard NAFLD fiċ-Ċina, Franza, il-Ġermanja, l-Italja, il-Ġappun, Spanja, ir-Renju Unit, u l-Istati Uniti għall-perjodu 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. Definizzjoni ġdida għal mard tal-fwied xaħmi assoċjat ma 'disfunzjoni metabolika: dikjarazzjoni ta' kunsens espert internazzjonali. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW u Rinella, M. (2021) Mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Karċinoma Hepatoċellulari. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB u Loomba, R. (2021) Epidemjoloġija globali ta 'HCC relatat ma' NAFLD: xejriet, tbassir, fatturi ta 'riskju, u prevenzjoni. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R., u Harrison, SA (2023) Karċinoma epatoċellulari relatata man-NAFLD: L-isfida dejjem tikber. Epatoloġija 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM u Lee, H. (2019) Aġġornament dwar karċinoma epatoċellulari: Reviżjoni tal-patoloġisti. Dinja J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. u Colombo, M. (2022) Karatteristiċi distintivi tal-karċinoma epatoċellulari f'mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku. Ħaffer. Fwied Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu ´e-Gili, M., Torres-Martin, M., et al. (2021) Karatterizzazzjoni molekulari ta 'karċinoma epatoċellulari f'pazjenti bi steatoepatite mhux alkoħolika. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ u Karin, M. (2019) Mudelli prekliniċi għall-istudju tal-HCC immexxi minn NASH: kemm huma utli? Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., et al. (2014) L-attivazzjoni metabolika ta 'ċelluli CD8+ T intraepatiċi u ċelluli NKT tikkawża steatoepatite mhux alkoħolika u kanċer tal-fwied permezz ta' cross-talk mal-epatoċiti. Ċellula tal-Kanċer. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) IL-17A assoċjat ma' infjammazzjoni metabolika tikkawża steatoepatite mhux alkoħolika u karċinoma epatoċellulari. Ċellula tal-Kanċer. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) It-tħassir speċifiku għall-epatoċiti ta 'HIF2 jipprevjeni l-karċinoġenesi tal-fwied relatata ma' NASH billi tnaqqas il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer. Ċellula Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY u Seki, E. (2019) Infjammazzjoni u kanċer tal-fwied: mekkaniżmi molekulari u miri terapewtiċi. Semin. Fwied Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. u Heikenwalder, M. (2019) Minn NASH għal HCC: kunċetti attwali u sfidi futuri. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. u Tacke, F. (2016) Immunoloġija fil-fwied-mill-omeostasi għall-mard. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Barriera intestinali u permeabilità fis-saħħa, l-obeżità, u NAFLD. Bijomediċini 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. u Crawford, PA (2022) L-integrazzjoni tal-kontribuzzjonijiet tal-metaboliżmu ossidattiv mitokondrijali għal-lipotossiċità u infjammazzjoni fil-patoġenesi NAFLD. Biochim. Biophys. Acta Mol. Ċellula. Biol. Lipidi 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) Nifhmu r-rwol tal-mikrobijoma tal-musrana u l-metaboliti tal-mikrobi f'mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku: evidenza attwali u perspettivi. Bijomolekuli 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. u Zhang, X. (2022) Dieta u mikrobijoma tal-musrana fil-fwied xaħmi u l-kanċer tal-fwied assoċjat tiegħu. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK, and Friedman, SL (2022) Interazzjonijiet tal-fwied stellate-ċelluli immuni f'NASH. Quddiem. Endokrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK u Kumar, A. (2022) Riġenerazzjoni tal-fwied fiċ-ċirrożi. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., et al. (2013) Żieda fil-ħsara tad-DNA ossidattiva epatika f'pazjenti bi steatoepatite mhux alkoħolika li jiżviluppaw karċinoma epatoċellulari. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP u Heikenwalder, M. (2019) Platelets f'mard kroniku tal-fwied, minn bank għal komodina. JHEP Rep 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Platelet GPIb huwa medjatur u mira ta 'intervent potenzjali għal NASH u kanċer sussegwenti tal-fwied. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. u Akcit, F. (2005) Il-volum medju tal-plejtlits f'pazjenti bl-obeżità. Int. J. Clin. Prattika. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN u Feldstein, AE (2012) Volum medju tal-plejtlits bħala markatur ta 'riskju kardjovaskulari miżjud f'pazjenti bi steatoepatite mhux alkoħolika. Epatoloġija 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT u McIntyre, TM (2011) Lipopolysaccharide sinjalazzjoni mingħajr nukleu: kaskati kinase jistimulaw it-tixrid tal-plejtlits ta 'mikropartiċelli proinfjammatorji IL-1 -rich. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. u van der Sluijs, P. (2015) Imġieba sekretorja tal-plejtlets: diversa daqs il-granuli ... jew le? J. Tromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. u Minuz, P. (2019) Vesicles extraċellulari derivati ​​mill-plejtlets bħala l-mira ta 'aġenti kontra l-plejtlets. X'inhi l-evidenza? Quddiem. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H., u Borsig, L. (2010) Selectins jippromwovu metastasi tat-tumur. Semin. Kanċer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. u Albano, E. (2020) Adaptive immunity: an emerging player in the progression of NAFLD. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM, and Brunt, EM (2014) Karatteristiċi patoloġiċi tal-mard tal-fwied xaħmi. Gastroenteroloġija 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Reazzjonijiet tal-limfoċiti għal antiġeni derivati ​​mill-istress ossidattiv jikkontribwixxu għall-evoluzzjoni tal-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD). Free Radic. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. u Heikenwalder, M. (2022) Ċelloli T: Ħbieb u għedewwa fil-patoġenesi NASH u epatokarċinoġenesi. Epatoloġija 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) L-attivazzjoni mmexxija mill-mikrobijota taċ-ċelluli B intraepatiċi taggrava NASH permezz ta 'sinjalazzjoni intrinsika u adattiva. Epatoloġija 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. u Gautier, EL (2022) Karatteristiċi medjati minn ċelluli immuni ta 'steatohepatitis mhux alkoħoliku. Nat. Dun Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. u Kelley, RK (2019) Immunoterapija fil-karċinoma epatoċellulari: l-interface kumplessa bejn infjammazzjoni, fibrożi, u r-rispons immuni. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) L-interazzjoni regolatorja taċ-ċelluli T u tan-nassa extraċellulari tan-newtrofili tikkontribwixxi għall-karċinoġenesi fi steatohepatitis mhux alkoħolika. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) NASH jillimita s-sorveljanza kontra t-tumur f'HCC ittrattat bl-immunoterapija. Natura 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M., u Feldstein, AE (2018) Triggering and resolution of inflammation in NASH. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. u Tacke, F. (2017) Makrofaġi fil-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku: mudell ta 'immunometaboliżmu patoġeniku. Semin. Fwied Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. u Savard, C. (2013) Il-kristalli tal-kolesterol tal-fwied u l-istrutturi simili għal kuruna jiddistingwu NASH minn steatosis sempliċi. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., et al. (2019) Pajsaġġ ta 'crosstalk interċellulari fil-fwied b'saħħtu u NASH żvelat minn analiżi tal-ġeni ta' sekretoma b'ċellula waħda. Mol. Ċellula. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Ċaqliq dinamiċi fil-kompożizzjoni tal-makrofaġi residenti u rreklutati jinfluwenzaw it-tiswir tat-tessuti fin-NASH. Ċellula Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., et al. (2020) Riprogrammazzjoni speċifika għan-niche ta 'pajsaġġi epiġenetiċi tmexxi d-diversità taċ-ċelluli majelojdi fi steatohepatitis mhux alkoħoliku. Immunità 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Issolvi n-niċċa fibrotika taċ-ċirrożi tal-fwied tal-bniedem fil-livell ta 'ċellula waħda. Natura 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013) Struttura simili għal kuruna tal-fwied: karatteristika istoloġika unika fi steatohepatitis mhux alkoħolika fil-ġrieden u l-bnedmin. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Il-kristallizzazzjoni tal-kolesterol fi ħdan il-qtar tal-lipidi tal-epatoċiti u r-rwol tagħha fin-NASH murina. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., et al. (2020) Crosstalk bejn makrofaġi tal-fwied u ċelluli tal-madwar fi steatohepatitis mhux alkoħoliku. Quddiem. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Karatteristiċi ewlenin tal-ambjent li jippromwovu l-kanċer tal-fwied fin-nuqqas ta 'ċirrożi. Sci. Rep 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP u Iannacone, M. (2017) Determinanti tad-dinamika taċ-ċelluli T CD8+ tal-effetter epatiku. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Analiżi integrata tenfasizza r-rwol immunosoppressiv tal-makrofagi TREM2+ fil-karċinoma epatoċellulari. Quddiem. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) TREM-2 jiddefendi l-fwied kontra karċinoma epatoċellulari permezz ta' mekkaniżmi protettivi multifatturi. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP u Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 jippromwovi l-emerġenza ta’ makrofaġi u ċelluli endoteljali restaurattivi waqt l-irkupru mill-fwied. ħsara fit-tessut. Quddiem. Immunol. 11, 616044, https://doi.org