Infjammazzjoni, Limfatiċi, U Mard Kardjovaskulari: Amplifikazzjoni minn Mard Kronika tal-Kliewi Ⅱ

Regolament Limfatiku ta' Infjammazzjoni u CVD—Infjammazzjoni kronikahuwa fattur ta' riskju ewlieni għal CVD. Limfanġjoġenesi u remodeling tal-bastimenti huma riattivati ​​bi tweġiba għalinfjammazzjoni[30], u s-sistema limfatika għandha rwol integrali fil-medjazzjoni tar-rispons infjammatorju billi tirregola d-drenaġġ tal-fluwidu interstizjali u t-traffikar ta 'makromolekuli inklużi ċitokini, frammenti ta' tessuti, ormoni u antiġeni barranin [35]. Għalhekk, is-sistema limfatika hija influwenza kbira tal-progressjoni ta 'CVD u tista' tkun mira terapewtika mhux sfruttata. Il-bastimenti limfatiċi għandhom rwol integrali fil-progressjoni tal-aterosklerożi kif muri fi studji fuq l-annimali, li wrew li ġrieden b'funzjoni limfatika indebolita mqassma ma 'ġrieden aterosklerotiċi kellhom livelli elevati ta' lipoproteini ateroġeniċi u aterosklerożi aċċellerata, meta mqabbla ma 'kontrolli iperkolesterolemiċi b'limfatiċi funzjonali [36]. Id-destabilizzazzjoni tal-plakka u l-waqfien tal-progressjoni tal-marda jinvolvu t-tneħħija u l-eskrezzjoni tal-kolesterol mill-ħażniet tal-makrofagi fil-ħajt arterjali, proċess imsejjaħ trasport invers tal-kolesterol. Il-kolesterol l-ewwel jiġi idrolizzat u mbagħad mobilizzat għal aċċettaturi tal-lipoproteini bħal apoAI, li jirriżulta fil-formazzjoni ta 'HDL. Il-bastimenti limfatiċi huma mbagħad meħtieġa biex jiffaċilitaw it-trasport ta 'HDL mill-ħajt arterjali għad-demm fejn jiċċirkola lejn il-fwied u jiġi eliminat [37, 38]. Għalkemm approċċi differenti biex ifixklu t-tkabbir u l-funzjoni tal-limfatiċi jaċċelleraw l-aterosklerożi, ir-rwol eżatt tat-trasport ineffettiv tal-kolesterol b'lura għad irid jiġi determinat.

IKKLIKKJA HAWN BIEX JIKSBU CISTANCHE GĦAL TRATTAMENTI CKD

Il-bastimenti limfatiċi huma wkoll abbundanti madwar il-mijokardju, l-ispazju subendokardijaku, u anke fil-valvi atrioventrikulari u semilunari, u limfanġjoġenesi sinifikanti ssegwi MI f'reġjuni maġenb l-infart kif ukoll f'żoni mhux imweġġa '[39]. Il-kontribut limfatiku għar-rispons infjammatorju wara l-korriment jinvolvi t-tneħħija ta 'kardjomijoċiti mejta u l-bidu ta' tiswija u remodeling tat-tessuti [40]. Dan jidher li huwa pass kritiku għat-tiswija tat-tessuti kif muri fi studji fuq l-annimali fejn il-limfanġjoġenesi ġiet amplifikata. F'dawn l-istudji, ġrieden b'limfanġjoġenesi kardijaka miżjuda kellhom formazzjoni ta 'ċikatriċi mnaqqsa u funzjoni kardijaka mtejba meta mqabbla mal-ġrieden ta' kontroll [41]. Barra minn hekk, f'mudelli tal-ġrieden fejn il-limfanġjoġenesi kienet inibita, il-ħsara kardijaka u l-funzjoni ħażina kienu aggravati wara iskemija-riperfużjoni mijokardijaka [42]. Ibbażat fuq l-interazzjoni ta 'vini limfatiċi u infart mijokardijaku, induzzjoni mmirata ta' limfanġjoġenesi ġiet proposta bħala strateġija terapewtika ġdida għal din il-forma ta 'CVD [43].

L-ipertensjoni hija fattur ewlieni ta’ riskju ta’ CVD li jiġbor flimkien ma’ fatturi ta’ riskju oħra bħal żieda fl-età, BMI u dijabete. Studji wrew li l-limfanġjoġenesi fil-ġilda u fil-muskoli tinbeda b'reazzjoni għal pressjoni għolja kkaġunata mill-melħ u tinvolvi sekrezzjoni makrofaġi tal-fattur ta' tkabbir endoteljali vaskulari-C (VEGF-C) u li l-imblukkar tal-limfanġjoġenesi jirriżulta f'żieda fil-pressjoni tad-demm b'reazzjoni għat-tagħbija tal-melħ. 44]. Interessanti, studji riċenti wrew li upregulation selettiva tal-limfangioġenesi fil-kliewi protetti mill-melħ- u pressjoni għolja indotta mill-angiotensin II [45, 46]. Flimkien, dawn l-osservazzjonijiet jenfasizzaw rwol kritiku tal-limfatiċi fit-tessuti kardijaċi u extracardiac fil-promozzjoni ta 'CVD.

Rwol ta' Infjammazzjoni u Limfatiċi fl-Amplifikazzjoni ta' CVD f'Mard Kronika tal-Kliewi

Il-Mard tal-Kliewi Jaċċellera s-CVD—Mard kroniku tal-kliewi (CKD), definit mill-Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) bħala anormalitajiet fl-istruttura jew il-funzjoni tal-kliewi li jippersistu għal aktar minn tliet xhur, li jaffettwaw 15-20% tal-popolazzjoni dinjija [47]. Il-konsegwenza ġenerali tas-CKD hija CVD. Pazjenti b'CKD huma aktar probabbli li jmutu minn CVD milli jimxu lejn CKD fl-aħħar stadju [48]. Fl-aħħar ħames snin, kemm il-Kulleġġ Amerikan tal-Kardjoloġija/American Heart Association (ACC/AHA) kif ukoll il-Fondazzjoni Nazzjonali tal-Kliewi(NKF) irrakkomandaw li CKD titqies ekwivalenti għal mard tal-arterji koronarji (CAD) preeżistenti bħala tbassir tar-riskju. Iż-żieda fir-riskju kardjovaskulari tidher b'indeboliment tal-kliewi saħansitra modest, u żidiet kejl fir-riskju ġew identifikati meta l-GFR jaqa' għal < 60 mL/min/1.73m2 [49]. Ir-riskju CVD qed ikompli jiżdied hekk kiffunzjoni tal-kliewi tonqos, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >Riskju 15-il darba akbar li jmut minn CVD mill-popolazzjoni ġenerali mingħajr CKD [50]. Il-prevalenza esaġerata ta’ CVD fil-popolazzjoni ta’ CKD hija kkumplikata aktar mill-fatt li l-valur ta’ tbassir ta’ fatturi ta’ riskju tradizzjonali, inklużi iperlipidemija, pressjoni għolja, dijabete, tipjip, u obeżità, jiġu attenwati b’tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, u xi riskji stabbiliti, bħall-BMI u l-iperlipidemija, jistgħu jreġġgħu lura [51]. Barra minn hekk, terapiji li jbaxxu l-lipidi urew ftit jew xejn benefiċċju f'diversi provi kliniċi kbar ta 'CKD avvanzata, inklużi pazjenti fuq dijaliżi, minkejja tnaqqis qawwi fil-kolesterol LDL fis-serum [52]. Ikkomplika l-approċċ għal CVD f'pazjenti b'CKD huwa l-fatt li kifil-funzjoni tal-kliewi tiddeterjora, it-tip ta 'CVD jinbidel, b'mard mhux aterosklerotiku jsir aktar importanti. Għalhekk, b'kuntrast ma' infart mijokardijaku u puplesija, li huma avvenimenti ċentrali ta 'CVD aterosklerotiku, kalċifikazzjoni arterjali, insuffiċjenza tal-qalb, ipertrofija ventrikulari tax-xellug, arritmiji, mard tal-arterja periferali, u mewt kardijaka f'daqqa huma aktar komuni f'individwi b'mard sever.indeboliment tal-kliewimeta mqabbla ma' pazjenti b'disfunzjoni renali modesta jew individwi bi kliewi intatti [53]. Għalhekk, il-popolazzjoni CKD tippreżenta ċirkustanza umana unika ta 'eċċess notevoli ta' CVD b'rispons limitat għal trattament li jbaxxi l-lipidi li joffri l-opportunità u l-isfida biex jiġu żviluppati kunċetti aktar komprensivi ta 'mekkaniżmi u approċċi terapewtiċi innovattivi għal CVD.

Infjammazzjoni fil-Mard tal-Kliewi

Jirrifletti l-Integrità Intestinal Mfixkla u l-Mikrobijoma—Għalkemm is-CVD hija l-konsegwenza ewlenija tas-CKD, fatturi tradizzjonali kardjovaskulari ta’ riskju, eż., dislipidemija,dijabete, u l-obeżità, jistgħu jkunu aktar jew inqas importanti fi stadji differenti ta 'CKD. B'kuntrast, l-infjammazzjoni u l-istress ossidattiv jiżdiedu b'mod konsistenti fl-ispettru kollu ta 'disfunzjoni renali x'aktarx huma ewlenin fil-patoġenesi ta' CVD assoċjat ma 'CKD [54, 55]. Analiżi sekondarja tal-prova CANTOS li inkludiet 1875 pazjent b'GFR < 60 ml/min segwiti għal 48 xahar sabet li Canakinumab naqqas b'mod sinifikanti l-avvenimenti kardjovaskulari meta mqabbel mal-plaċebo f'pazjenti b'CKD [56]. Dan il-benefiċċju kien osservat fin-nuqqas ta' xi effetti fuq il-lipidi ateroġeniċi. Bħal fl-istudju ewlieni CANTOS, l-effetti ta 'benefiċċju fuq CVD assoċjati ma' CKD parallelament imnaqqsa hsCRP u jenfasizzaw li l-infjammazzjoni li tikkaratterizza CKD tista 'tkun speċjalment rilevanti għar-rwol tal-"ipoteżi infjammatorja ta' CVD aterosklerotiku" fl-ambjent ta 'mard tal-kliewi. Interessanti, analiżi post hoc ta 'żewġ provi kliniċi randomised, IL-1 trap f'pazjenti b'CKD moderata u antagonist tar-riċettur IL{-1 f'pazjenti fuq emodijalisi ta' manteniment, uriet li l-imblokk ta' IL-1 tejbet il-funzjonalità tal-HDL inkluż l-attività anti-infjammatorja tagħha, eż., imblokk ta' IL-6, TNF u NLRP3, u l-funzjoni antiossidant, eż., it-tnaqqis tal-produzzjoni tas-superossidu, li jista' jikkontribwixxi għall-benefiċċji ta' dan l-intervent terapewtiku [57].

L-istat pro-infjammatorju u ossidattiv għoli li jipprevali fl-ispettru tal-mard renali huwa, għall-inqas parzjalment, relatat ma 'anormalitajiet fl-integrità tal-barriera intestinali u mikrobijoma mhux mibdul [58]. Diversi fatturi prevalenti fis-CKD jikkontribwixxu għal disfunzjoni tal-barriera, inkluż disbijożi tal-musrana, ħin ta 'transitu intestinali bil-mod, konsum baxx ta' fibra tad-dieta, aċidożi metabolika, iskemija u edema tal-musrana, terapija tal-ħadid, u espożizzjoni frekwenti għall-antibijotiċi. Iż-żieda li tirriżulta fil-permeabilità tippromwovi t-traslokazzjoni ta 'fatturi derivati ​​mill-imsaren bħal komponenti batterjali, endotossini, u metaboliti intestinali li jnixxu fiċ-ċirkolazzjoni, u mbagħad jibdew attivazzjoni immuni u sinjalazzjoni proinfjammatorja. L-istimulazzjoni tal-endotossina ta 'TNF u NF-kB tinvolvi riċettur 4 simili għal Toll, li jattiva rispons infjammatorju fiċ-ċelloli endoteljali, jittrasforma makrofaġi f'ċelloli tal-fowm, u jippromwovi attività prokoagulanti. Integrità intestinali indebolita tippromwovi tnixxija ta 'metaboliti tal-musrana inklużi metaboliti ta' karboidrati, eż., aċidi grassi u proteini ħielsa b'katina qasira, eż., trimethylamine N-oxide, p-cresol sulfate u indoxyl sulfate u prodotti tal-perossidazzjoni tal-lipidi. Kull wieħed minn dawn il-metaboliti jista 'jfixkel direttament il-metaboliżmu tal-kolesterol u jżid l-espressjoni ta' riċetturi tal-keniesja, li jippromwovi l-formazzjoni taċ-ċelluli tal-fowm. Flimkien, dawn l-osservazzjonijiet jindikaw li l-imsaren huma sors importanti ta 'fatturi infjammatorji u ossidattivi u li l-mard tal-kliewi jżid il-ġenerazzjoni ta' dawn il-komposti potenzjalment ta 'ħsara.

Il-Mard tal-Kliewi Jistimula Limfanġjoġenesi intestinali—Tradizzjonalment, il-vini u n-nervituri ġew ikkunsidrati bħala l-kondjuwits primarji li bihom il-komponenti batteriċi u l-endotossini jibdew attivazzjoni immuni sistemika u sinjalazzjoni proinfjammatorja. Ftit attenzjoni ngħatat lil-limfatiċi, li l-funzjoni ewlenija tagħhom hija t-trasport ta 'fluwidu, soluti, makromolekuli, lipidi, u ċelloli. Korrimenti infjammatorji u mard iżidu t-tkabbir limfatiku u l-fluss limfatiku fl-organu affettwat. Il-gruppi tagħna sabu dankorriment fil-kliewimhux biss tikkawża limfanġjoġenesi intrarenali iżda wkoll tistimula l-limfanġjoġenesi fl-imsaren [59]. Bl-użu ta' żewġ mudelli ta' ħsara fil-kliewi, urejna li l-ħsara fil-kliewi proteinurika fil-ġrieden kif ukoll mudell proteinuriku fil-firien iżidu l-limfanġjoġenesi intestinali, evidenzjata minn żieda fl-mRNA u immunostaining għal podoplanin, LYVE-1, u riċettur VEGF 3. limfanġjoġenesi kienet akkumpanjata minn infiltrazzjoni tal-makrofaġi, li kolokalizat mal-proteina VEGF-C, li tissuġġerixxi li l-makrofaġi intestinali huma sorsi tal-livelli miżjuda ta 'VEGF-C li ġew dokumentati fil-limfatiċi intestinali ta' annimali proteinuriċi. Peress li l-ħsara fil-kliewi hija magħrufa li tistimula l-produzzjoni ta 'VEGF-C mit-tubuli prossimali, il-kliewi tista' tkun sors addizzjonali għal VEGF-C f'dan l-ambjent. In-netwerk limfatiku estiż wera rata akbar ta 'fluss limfatiku u l-volum limfatiku kien > tliet darbiet ogħla fil-limfatiċi mesenteric tal-firien proteinuric meta mqabbla ma' kontrolli normali. Dawn is-sejbiet jappoġġjaw l-idea li l-limfatiċi intestinali huma mogħdija li twassal metaboliti iġġenerati mill-imsaren fiċ-ċirkolazzjoni u organi mbiegħda.

IsoLG li Oriġinaw fl-Imsaren huwa Medjatur ta 'Disfunzjoni Limfatika Mesenterika u Attivazzjoni ta' Ċelloli Endoteljali Limfatiċi - Minbarra limfanġjoġenesi u żieda fil-fluss tal-limfa, il-ħsara fil-kliewi timmodifika wkoll il-kompożizzjoni tal-limfa mesenterika. L-istudju tagħna wera li ċ-ċitokini, inklużi IL-6, IL-10, u IL-17, kienu elevati fil-limfa mesenterika tal-annimali proteinuriċi meta mqabbla mal-limfa tal-firien mhux feruti. Il-ħsara proteinurika żiedet ukoll il-ġenerazzjoni intestinali tal-prodott ta 'perossidazzjoni reattiva IsoLG. Dawn l-osservazzjonijiet jikkumplimentaw studji oħra li jiddokumentaw IsoLG tul il-passaġġ gastrointestinali. Pereżempju, żieda fl-adducts IsoLG kienu rrappurtati f'ċelluli epiteljali gastriċi ta 'pazjenti b'gastrite, metaplażja intestinali prekanċeruża, displasja assoċjata mal-kolite u karċinoma assoċjata mal-kolite, kif ukoll fil-ġrieden b'karċinoma assoċjata mal-kolite [60]. Dimostrazzjoni ta 'adducts IsoLG f'organoids gastriċi umani infettati b'H. pylori tappoġġja l-idea li ċ-ċelloli epiteljali intestinali jistgħu jiġġeneraw IsoLG. Annimali bi ħsara fil-kliewi wrew żieda fl-adducts IsoLG fil-limfa mesenterika iżda mhux fil-plażma miġbura fl-istess ħin, li jissuġġerixxi li l-imsaren huma s-sors ta 'dawn il-partiċelli potenzjalment ta' ħsara. Barra minn hekk, ċelloli epiteljali intestinali kkultivati ​​esposti għal myeloperoxidase (MPO), enzima peroxidase elevata f'ħafna mard kroniku, inkluż CKD, u murija li huma arrikkit fil-ħajt intestinali tal-firien proteinuriċi, stimulaw il-produzzjoni ta 'IsoLG. Huwa notevoli li minbarra ċ-ċelloli epiteljali gastrointestinali, ċelloli immuni li jinfiltraw il-ħajt intestinali jistgħu jiffurmaw adducts IsoLG kif muri fl-imsaren ta 'ġrieden mitmugħa dieta b'ħafna melħ [61]. Għalhekk, kemm iċ-ċelloli epiteljali intestinali parenkimali kif ukoll iċ-ċelloli immuni li jinfiltraw jistgħu jkabbru s-sinteżi IsoLG fl-imsaren. Interessanti, IsoLG jista 'jimmodula direttament id-dinamika tal-bastimenti limfatiċi u jattiva ċelloli endoteljali limfatiċi. Iċ-ċelloli endoteljali limfatiċi esposti għal IsoLG żiedu b'mod sinifikanti l-produzzjoni ta 'ROS Nos3. Il-bastimenti limfatiċi mesenteriċi iżolati esposti għal IsoLG juru funzjonalità mibdula, inkluż vażoattività mnaqqsa iżda frekwenza akbar ta 'kontrazzjoni. L-impatt patofiżjoloġiku ta’ dawn il-bidliet limfatiċi huwa sostnut minn studji in vivo, li juru li l-inibizzjoni ta’ IsoLG minn kenniesa ta’ molekuli żgħar tnaqqas b’mod sinifikanti l-limfanġjoġenesi intestinali kkaġunata minn korriment fil-ġrieden proteinuriċi [59]

Konklużjoni u Perspettivi Futuri

Studji reċenti jissuġġerixxu li l-limfatiċi mesenteriċi huma mogħdija ġdida li tgħaqqad metaboliti infjammatorji u ossidattivi iġġenerati fl-imsaren ma' mard kardjovaskulari. Il-ħsara fil-kliewi tkabbar din il-mogħdija billi tistimula l-limfanġjoġenesi intestinali u żżid il-fluss limfatiku permezz ta 'mekkaniżmi li jinvolvu IsoLG iġġenerat fl-imsaren (Fig. 1). L-effett nett huwa kunsinna akbar ta 'molekuli derivati ​​fl-imsaren bħal IsoLG li jistgħu jikkontribwixxu għall-effetti sistemiċi avversi ta' ħsara fil-kliewi. Hemm bżonn ta 'aktar riċerka biex tinvestiga l-mekkaniżmi speċifiċi li bihom il-mard tal-kliewi jikkawża limfanġjoġenesi intestinali u l-ġenerazzjoni ta' IsoLG. L-imblukkar ta 'IsoLG iġġenerat fl-imsaren jista' jsir mira terapewtika futura biex jitnaqqas il-piż CVD ta 'individwi b'mard tal-kliewi.

FinanzjamentIx-xogħol kien appoġġjat minn NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) u R01HD099777 (ELS).

Referenzi

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Effikaċja u sigurtà ta' evolocumab fit-tnaqqis tal-lipidi u l-avvenimenti kardjovaskulari. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Il-lewkoċiti jorbtu l-infjammazzjoni lokali u sistemika f'mard kardjovaskulari iskemiku: "kontinwu kardjovaskulari" estiż. J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Traffikar ta' monoċiti madwar il-ħajt tal-bastiment. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapija anti-infjammatorja b'canakinumab għal mard aterosklerotiku. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Effikaċja u sigurtà ta 'colchicine b'doża baxxa wara infart mijokardijaku. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine f'pazjenti b'mard koronarju kroniku. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. L-inflammasome NLRP3 f'infart mijokardijaku akut. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Infjammazzjoni u mard kardjovaskulari: lezzjonijiet minn provi kliniċi seminali. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Rivalutazzjoni tar-rwol tal-infjammazzjoni fl-insuffiċjenza tal-qalb. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10.1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Ċitokini u riċetturi taċ-ċitokini f'insuffiċjenza tal-qalb avvanzata: analiżi tad-database taċ-ċitokini mill-prova Vesnarinone (VEST). Ċirkolazzjoni. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Markers infjammatorji u riskju ta 'insuffiċjenza tal-qalb inċidentali f'adulti anzjani: l-istudju tas-Saħħa ABC (Saħħa, Tixjiħ, u Kompożizzjoni tal-Ġisem). J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. Bijomarkaturi pro-infjammatorji f'insuffiċjenza tal-qalb stabbli versus akutament dikumpensata bi frazzjoni ta 'ejection ippreservata. J Am Qalb Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Servizz ta' Appoġġ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop