Inflammasomi fil-Progressjoni tal-Kanċer U Immunità Kontra t-Tumur

L-infjammasomi huma regolaturi kritiċi tal-immunità intrinsika, l-infjammazzjoni u l-mewt taċ-ċelluli u ħarġu bħala regolaturi importanti tal-iżvilupp u l-kontroll tal-kanċer. Inflammasomes huma mmuntati minn riċetturi ta 'rikonoxximent tal-mudell (PRR) wara s-sensing ta' mudelli molekulari assoċjati mal-mikrobi jew mal-periklu (MAMPs/DAMPs) u jqanqlu infjammazzjoni permezz tal-oligomerizzazzjoni u l-attivazzjoni ta 'caspases infjammatorji. Dawn il-proteases cysteinyl-aspartate jaqtgħu ċ-ċitokini proinfjammatorji IL-1 u IL-18 fil-forma matura bijoloġikament attiva tagħhom. Ir-rwoli tal-infjammasomi u ċ-ċitokini pro-infjammatorji assoċjati jvarjaw ħafna skont it-tip tal-kanċer. Hawnhekk niddiskutu studji reċenti li jenfasizzaw rwoli kuntrastanti tal-mogħdija inflammasome fit-trażżin versus il-promozzjoni tat-tumoreġenesi. Min-naħa waħda, l-inflammasomes jipparteċipaw fl-istimulazzjoni tal-immunità kontra t-tumur, iżda ntwerew ukoll li jikkontribwixxu għall-immunosoppressjoni jew li jippromwovu direttament is-sopravivenza, il-proliferazzjoni u l-metastasi taċ-ċelluli tat-tumur. Fehim aħjar tal-funzjonijiet inflammasome f'kanċer differenti huwa għalhekk kritiku għat-tfassil ta 'immunoterapiji ġodda tal-kanċer.

Benefiċċji ta 'cistanche tubulosa-Antitumor

Kliem ewlieni: Inflammasome, caspase, piroptożi, tumur, immunoterapija, makrofaġi, immunosoppressjoni, metastasi

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

INTRODUZZJONI

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >29 immunoterapija bħalissa huma approvati. Madankollu, minkejja dan il-progress impressjonanti, ir-realtà klinika tiżvela diversi sfidi mhux milħuqa: 1) proporzjonijiet relattivament baxxi ta 'pazjenti juru reazzjonijiet oġġettivi għal dawn it-terapiji bħala trattament waħdu u sottogrupp ta' pazjenti jiżviluppaw marda iper-progressiva, 2) l-effikaċja ta 'l-immunoterapija hija ħafna drabi assoċjati ma 'tossiċitajiet infjammatorji li jeħtieġu ġestjoni klinika jew sospensjoni tat-trattament, 3) subsett ta' pazjenti li jirrispondu li jirċievu rikaduta ta 'immunoterapija u jiżviluppaw mard aggressiv; 4) l-effikaċja tat-terapiji tal-kanċer, inklużi kimoterapiji, ICI, terapija taċ-ċelluli T adottivi u immunoterapiji oħra teħtieġ sinjali mill-mikrobijota; 5) il-metaboliżmu sistemiku u ċellulari jaffettwa l-kanċer u l-immunità kontra t-tumur; u 6) risponsi immuni jippromwovi l-għażla klonali, it-trasformazzjoni tal-mikroambjent tat-tumur (TME) u l-istabbiliment ta 'niċċa premetastatika. Ir-rispons eteroġenju tal-pazjenti jirrifletti nuqqasijiet fl-għarfien, partikolarment fil-fehim tal-makro- u mikro-ambjenti tat-tumur speċifiċi għall-organi u l-interazzjonijiet bejn is-sistemi, jiġifieri dak tas-sistemi immuni, metaboliċi u mikrobjali fil-kontroll tal-kanċer. Is-sistema immuni intrinsika hija l-ewwel linja ta’ difiża tagħna, peress li tħoss malajr sinjali ta’ “periklu” (Matzinger, 2002) permezz ta’ riċetturi ta’ rikonoxximent tal-mudelli (PRR), eż. riċetturi li jixbħu Toll (TLRs) u riċetturi simili għal Nod (NLRs) inkluż inflammasome. riċetturi, u jipprovdi effetti awżiljarji biex jingaġġaw bis-sħiħ l-immunità adattiva. Rigward l-immunità kontra t-tumur, il-ligandi PRR huma kkunsidrati bħala triq promettenti fl-immunoterapija tal-kanċer. Pereżempju, tliet agonisti TLR, jiġifieri Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monofosforyl lipid A (MPL), u imiquimod huma approvati għall-użu f'pazjenti bil-kanċer, u ligandi PRR addizzjonali, primarjament mimetiċi tal-aċidu nuklejku, bħalissa qegħdin fi prova klinika. L-infjammasomi huma effetturi ċentrali tal-immunità intrinsika u ntwera li jeżerċitaw rwoli importanti, għalkemm kuntrastanti, fit-tumuriġenesi, l-immunità kontra t-tumur, u r-rispons għat-terapiji tal-kanċer. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu xogħol reċenti li jeżamina l-funzjonijiet inflammasome fil-kanċer u l-potenzjal li jiżviluppaw immunoterapiji bbażati fuq inflammasome.

FIGURA 1|Mekkaniżmi diversi ta 'attivazzjoni ta' inflammasome. L-attivazzjoni tal-inflammasome mill-mogħdija kanonika tiddependi fuq żewġ sinjali, l-ewwel jew is-sinjal priming li jippermetti t-traskrizzjoni tal-komponenti tal-inflammasome, u t-tieni jew is-sinjal attivanti li jqanqal l-assemblaġġ tal-kumpless. Ir-riċetturi tal-armar tal-inflammasome jappartjenu għal familji differenti (NLR, ALR, u PYRIN), kull wieħed jirrikonoxxi MAMPs jew DAMPs differenti. Caspase-1 huwa ċentrali fil-katalizzar tal-funzjonijiet tal-infjammazzjoni, qsim taċ-ċitokini pro-infjammatorji fil-forma bijoattiva tagħhom, u gastrin D (GSDMD) f'dominju li jifforma l-pori N-terminal li jqanqal il-piroptosi. Ir-rotta mhux kanonika hija medjata minn rbit dirett ta' LPS jew fosfolipidi ma' caspase-4/-5 fil-bnedmin jew -11 fil-ġrieden.

SNAPSHOT TAL-INFLAMMASOMI: STRUTTURA U ATTIVAZZJONI

It-terminu inflammasome kien iddabbjat fl-2002 minn Dr Jürg Tschopp, li l-ewwel iddeskriva l-NLRP1 (Nod-like receptor with a pyrin domain) inflammasome bħala kumpless multiprotein intraċellulari, li jikkonsisti mis-sensor NLRP1 (Nodlike receptor with a pyrin domain), il- adapter ASC (proteina qisha speck assoċjata mal-apoptożi li fiha CARD) u kemm caspases infjammatorji-1 kif ukoll -5 (Martinon et al., 2002). Peress li, aktar minn tnax-il inflammasome differenti ġew ikkaratterizzati, jiġifieri NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8, u PYRIN. Il-biċċa l-kbira tas-sensuri tal-infjammazzjoni jappartjenu għall-familja tar-riċettur Nod-like (NLR), li tikkonsisti minn 22 membru fil-bnedmin u 34 fil-ġrieden (Ariffin and Sweet, 2013), kollha li fihom dominju ċentrali li jgħaqqad u oligomerizzazzjoni tan-nukleotidi (NOD) u C. -terminal leucine-rich ripetizzjoni (LRR). Il-membri tal-familja NLR huma kklassifikati aktar f'erba' sottofamilji skond in-natura tad-dominju N-terminal tagħhom, dominju ta 'attivazzjoni (NLRA), inibitur ta' bakulovirus ta 'proteina ta' apoptożi (IAP) dominju ripetut (BIR) (NLRB), attivazzjoni u reklutaġġ ta 'caspase. domain (CARD) domain (NLRC) jew pyrin domain (NLRP). Ħlief għal NLRA, membri tas-sottofamilji l-oħra NLR ġew irrappurtati li jiġbru inflammasomes (Figura 1). Filwaqt li l-ligandi mikrobjali jew ospitanti putattivi ġew identifikati għal xi inflammasomes, jibqgħu elużivi għall-bqija. Eżempji ta' ligands inflammasome magħrufa jinkludu ospitanti ċitoplasmika jew patoġenu (batterjali jew virali) DNA bi stranded doppju li jattiva Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), DNA virali nukleari li jqanqal ir-riċetturi AIM2-like (ALRs) IFN-indutible factor IFI204 fil-ġrieden u IFI16 fil-bnedmin (Kerur et al., 2011), u proteini batterjali intraċellulari, jiġifieri flagellin u komponenti ta' is-sistema ta 'sekrezzjoni batterika tat-tip III bħal proteini tal-labra u tal-vireg ta' ġewwa, li jinvolvu inflammasomes NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes; Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). Min-naħa l-oħra, il-ligands tal-inflammasomes NLRP jibqgħu elużivi. Pereżempju, NLRP1 jiġi attivat wara d-"degradazzjoni funzjonali" tiegħu dipendenti fuq il-proteosoma li jillibera l-CARD C-terminal tiegħu biex jinteraġixxi ma' caspase-1 u jifforma inflammasome. Degradazzjoni funzjonali bħal din hija indotta minn effetturi tal-patoġenu bħal Bacillus anthracis lethal factor (LF) (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), il-komponent protease tat-tossina letali, jew Shigella flexneri E3 ubiquitin ligase IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019), u għalhekk jindika NLRP1 bħala sensor tal-istabbiltà tiegħu stess bi tweġiba għall-attività tal-patoġenu. It-tnaqqis tal-ATP indott minn infezzjoni b'Toxoplasma gondii jew Listeria monocytogenes jattiva wkoll l-inflammasome NLRP1 (Liao u Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Aktar reċentement, Bauernfried et al. wera attivatur ieħor ta' NLRP1 uman iżda mhux ġurdien, jiġifieri dsRNA virali, ligand bonafide li jingħaqad mar-repetizzjonijiet b'ħafna lewċina (LRR) ta' NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

Ċiniż herb cistanche plant-Antitumor

Fir-rigward ta 'NLRP1, il-Pyrin inflammasome iħoss "alterazzjoni" indotta minn infezzjoni, jiġifieri l-inattivazzjoni ta' GTPases żgħar tal-familja Rho minn tossini batterjali li jimmodifikaw Rho (Xu et al., 2014). Fl-aħħar, il-ligands responsabbli għall-attivazzjoni diretta ta 'NLRP3 jibqgħu mhux magħrufa. NLRP3 huwa attivat minn firxa wiesgħa ta 'MAMPs u DAMPs, inklużi materja partikulata, kristalli tal-kolesterol, metaboliti ċellulari, ħsara lisosomali, mitofaġija difettuża, u perturbazzjonijiet joniċi bħal K + efflux u Ca++ influss. L-attivazzjoni ta 'NLRP3 teħtieġ ukoll diversi modifiki wara t-traduzzjoni, jiġifieri ubiquitination, fosforilazzjoni u sumoylation, u l-irbit ta' kinase 7 relatat ma 'NIMA (NEK7) mal-LRRs tiegħu (revedut fi (Swanson et al., 2019)). L-attivazzjoni tal-inflammasome NLRP3 mhux kanoniku hija attivata permezz ta' rbit dirett ta' cytosolic lipopolysaccharide (LPS) ma' caspase-11 fil-ġrieden jew caspase-4/-5 fil-bnedmin (Shi et al., 2014 ). Il-fosfolipidi ossidati (oxPAPC) jingħaqdu ma' caspase- 11 u jqanqlu l-attivazzjoni tal-infjammasomi fiċ-ċelloli dendritiċi (Zanoni et al., 2016) iżda jikkompeti mal-irbit tal-LPS u jinibixxi l-attivazzjoni tal-infjammasomi mhux kanoniċi fil-makrofaġi li jagħtu protezzjoni kontra sepsis batterjali Gram-negattivi. (Chu et al., 2018). L-aħħar, għalkemm inqas studjati tajjeb, il-mekkaniżmi ta 'attivazzjoni ta' inflammasomes NLRP oħra, jiġifieri NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (revedut) fi (Mullins u Chen, 2021)) u NLRP12 (revedut fi (Tuladhar u Kanneganti, 2020)) qed jitfaċċaw. L-assemblaġġ tal-inflammasome iwassal għall-multi-oligomerizzazzjoni tas-sensorju tal-infjammazzjoni, l-adapter ASC, u l-proforma ta’ caspase-1 u/jew -11/-4/-5 f’aggregat perinukleari magħruf bħala l-ASC "speck" bi karatteristiċi prijonojdi (Franklin et al., 2014). L-attivazzjoni ta’ caspase tippromwovi r-rilaxx ta’ IL-1 u IL-18 bijoattivi, u f’xi każijiet, mewt taċ-ċelluli infjammatorji msejħa piroptożi permezz tal-qsim ta’ gastrin-D f’dominju N-terminal li jiġġenera pori fil- membrana tal-plażma li twassal għal liżi osmotika [reveduta fi (Broz et al., 2020)]. L-infjammasomi huma l-aktar magħrufa għall-funzjoni tagħhom fid-difiża tal-host kontra l-patoġeni. Madankollu, l-attivazzjoni aberranti tal-inflammasome ġiet ukoll marbuta mal-iżvilupp tal-kanċer. Ir-rwol tas-sinjalar tal-infjammasomi fil-kanċer ivarja skont it-tip ta 'kanċer, l-etjoloġija tal-kanċer, u ċ-ċelloli li jattivaw il-mogħdija tal-infjammasomi fil-mikroambjent tat-tumur. F'din ir-reviżjoni, nipprovdu sinteżi tal-letteratura reċenti li tesplora r-rwol ta 'infjammasomi differenti fil-progressjoni tal-kanċer jew l-immunità kontra t-tumur. Niddiskutu evidenza ġġenerata minn mudelli ta 'ġrieden in vivo, jew bl-użu ta' inibituri farmakoloġiċi jew mudelli ġenetiċi ta 'telf ta' funzjoni, kif ukoll evidenza minn koorti ta 'pazjenti u provi kliniċi.

benefiċċji cistanche għall-irġiel issaħħaħ is-sistema immuni

FUNZJONIJIET PROTUMORALI TAL-MODJA INFLAMMASOME

Promozzjoni tas-Sopravivenza, il-Proliferazzjoni u l-Invażjoni taċ-Ċelloli tal-Kanċer Mmedjata primarjament minn IL-1

Ir-rwol tal-inflammasome fil-promozzjoni tal-kanċer huwa spiss medjat minn IL-1, li huwa prodott minn diversi ċelloli fit-tumur, inklużi makrofaġi assoċjati mat-tumur (TAMs) u fibroblasti assoċjati mal-kanċer (CAFs). Tabilħaqq, it-tħassir speċifiku majelojdi jew CAF tal-ġeni involuti fl-attivazzjoni tal-infjammasoma Nlrp3 iwassal għal tnaqqis fit-tkabbir tat-tumur. Pereżempju, ir-riċettur ta' sphingosine-1-phosphate (S1P) sphingolipid intwera li jattiva l-infjammasoma Nlrp3 f'TAMs, u t-tħassir speċifiku majelojdi ta' S1pr naqqas limfanġjoġenesi mmexxija minn IL-1 - u metastasi pulmonari fin-nofs tal-polioma T ( PyMT) mudell tal-ġurdien tal-kanċer tas-sider (Weichand et al., 2017). Bl-użu tal-istess mudell, Ershaid et al. wera li l-ablazzjoni ġenetika speċifika għal CAF ta 'Nlrp3 jew Il1b ittardja t-tkabbir tat-tumur u attenwat il-metastasi tal-pulmun (Ershaid et al., 2019). B'mod mekkaniku, IL-1 ippromwoviet il-progressjoni tat-tumur u l-metastasi billi mexxiet mikroambjent tat-tumur immunosoppressiv (TME) u induċiet l-espressjoni ta 'molekuli ta' adeżjoni fuq ċelluli endoteljali (Ershaid et al., 2019). Barra minn hekk, IL-1 medjat mill-infjammasoma Nlrp3 intwera li jinduċi l-produzzjoni taċ-ċitokine IL-22 li jippromwovi l-kanċer minn ċelluli T CD4+ tal-memorja. Dan intwera f'mudelli ta' kanċer tas-sider u tal-pulmun li fihom in-newtralizzazzjoni tas-sinjalar IL-1R b'anakinra abrogat il-produzzjoni ta' IL-22 u naqqset it-tkabbir tat-tumur (Voigt et al., 2017). IL-1 prodott minn TAMs jew rilaxxat miċ-ċelluli tal-kanċer jista 'wkoll isaħħaħ l-attività pro-tumoriġenika ta' CAFs, u jenfasizza r-rwol tiegħu bħala orkestratur ewlieni tat-tumuriġenesi (Brunetto et al., 2019). Minbarra l-effetti tiegħu fuq it-TME, is-sinjalar awtokrinu IL-1 intwera li jaġixxi bħala mutur dirett tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer. Dan intwera bl-użu tal-mudell tal-ġrieden diethylnitrosamine (DEN) tal-karċinoma epatoċellulari (HCC), li fih l-effettur tal-mitofaġija FUNDC1 tħassar speċifikament fl-epatoċiti li wassal għal attivazzjoni aberranti tal-infjammasoma Nlrp3 u l-iperproliferazzjoni tal-epatoċiti misjuqa minn IL-1 -(Wenhui Li). et al., 2019). Dan kien irrappurtat ukoll f'mudell tal-ġurdien ta' AML immexxi mill-mogħdija onkoġenika KrasG12D li attivat l-infjammasoma Nlrp3 permezz tal-produzzjoni ROS indotta minn Kras-RAC1-. It-tħassir ta 'Nlrp3 naqqset majeloproliferattiva anormali u restawrata l-ematopoiesis normali (Hamarsheh et al., 2020). Minbarra li jinduċi proliferazzjoni u sopravivenza taċ-ċelloli tal-kanċer, IL-1 jista' wkoll jiffavorixxi l-migrazzjoni u l-invażjoni tagħhom. Fil-mudell tal-kanċer tal-kolorektum (CRC), il-IL-1 derivat mill-makrofagi intwera li jqanqal il-produzzjoni ta' amyloid A1 fis-serum (SAA1) minn ċelluli tat-tumur, li b'mod feed-forward indotta lill-makrofaġi biex jirregolaw il-metalloproteinażi{{45} } sekrezzjoni li tippermetti l-migrazzjoni tal-kanċer u l-istabbiliment ta 'metastasi (Sudo et al., 2021) (Figura 2A). Filwaqt li l-biċċa l-kbira tal-evidenza tindika lil IL-1 bħala l-mutur ewlieni tal-effetti li jippromwovu t-tumur inflammasome, studju reċenti minn Hofbauer et al., li jistudja majeloma multipla f'mudell murini, iddeskriva rwol ta' Nlrp{{50} }}IL dipendenti-18 fil-qerda tal-għadam u l-proliferazzjoni tal-majeloma multipla (Hofbauer et al., 2021). Fl-aħħar, ġew irrappurtati funzjonijiet indipendenti mill-infjammasomi fil-promozzjoni tat-tumur. Qi et al. wera li filwaqt li l-istimulazzjoni polydA:dT ta 'tliet linji ta' ċelluli NSCLC attivat l-inflammasome AIM2, ma kellhiex impatt fuq it-tkabbir jew is-sopravivenza tagħhom. B'kuntrast, AIM2 ippromwova t-tkabbir tat-tumur NSCLC in vivo billi rregola d-dinamika tal-fużjoni mitokondrijali u l-attivazzjoni ERK (Qi et al., 2020).

FIGURA 2|Funzjonijiet pro-tumorali tal-mogħdija inflammasome. (A) L-inflammasome, primarjament NLRP3, jippromwovi s-sopravivenza taċ-ċelluli tat-tumur, il-proliferazzjoni, u l-invażjoni permezz ta 'IL-1. Intwerew ukoll funzjonijiet indipendenti mill-inflammasome ta 'AIM2, li fihom AIM2 jikkontrolla d-dinamika mitokondrijali u jattiva l-attivazzjoni onkoġenika ta' ERK permezz ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS). (B) L-inflammasome jista 'jippromwovi t-tumoreġenesi permezz tal-induzzjoni ta' stat infjammatorju kroniku. Fl-imsaren, kemm IL-18 kif ukoll IL-1 jikkonverġu fuq il-produzzjoni ta' IL-22 li tmexxi l-iperproliferazzjoni taċ-ċelluli epiteljali intestinali. L-istat infjammatorju kroniku jiġi ppromulgat ukoll mill-produzzjoni ta' IL-17 li tirrekluta granuloċiti biex tkabbar ir-rispons. Fil-fwied, ħsara fil-fwied hija assoċjata ma 'attivazzjoni ta' inflammasome AIM2 kemm fiċ-ċelloli Kupffer kif ukoll fil-makrofaġi tal-fluwidu ascitic. IL-1 f'dan il-każ jippromwovi l-iperproliferazzjoni tal-epatoċiti. Fil-ġilda, mutazzjonijiet tal-linja ġerminali f'NLRP1 jirriżultaw f'infjammazzjoni kronika u tumorigenesis. (C) L-infjammasomi jistgħu indirettament jiffavorixxu l-iżvilupp tat-tumur billi jrażżnu l-immunità kontra t-tumur. IL-1 intwera li jtejjeb ir-reklutaġġ ta' ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSC) fis-sit tat-tumur u li jippromwovi d-differenzazzjoni toleroġenika taċ-ċelluli T.

Promozzjoni ta 'Infjammazzjoni Kronika, Tiswija tat-Tessuti u Fibrożi

Bi tweġiba għall-ħsara fit-tessuti, agħżel ċitokini infjammatorji jippromwovu l-proċess ta 'tiswija. Meta dan ir-rispons ikun aberranti, bħal fil-kuntest ta 'infjammazzjoni kronika, tiswija eċċessiva tat-tessuti tista' twassal għal tkabbir neoplastiku. Dan huwa l-aħjar muri f'CRC u HCC assoċjati mal-kolite. Aħna u oħrajn urejna minn kmieni li l-produzzjoni ta' IL-18 dipendenti fuq l-infjammazzjoni hija meħtieġa għat-tiswija tat-tessut intestinali f'mudelli tal-ġrieden ta 'kolite u li s-sinjalar eċċessiv ta' inflammasome ippromwova t-tumoreġenesi intestinali [riveduta f'(Saleh u Trinchieri, 2011)]. Huber et al. aktar tard wera li IL-18 ippromwoviet l-attività bijoloġika ta' IL{-22, ċitokina riparattiva importanti, billi jinibixxi l-produzzjoni ta' proteina li torbot IL{-22-(IL{-22BP), a forma solubbli tar-riċettur IL-22 u regolatur negattiv tal-IL-22 (Figura 2B). Knock-out ta 'Il22bp li rriżulta f'żieda fil-proporzjon IL{- 22/IL{{-22BP ta' tumorigenesi aċċellerata fil-mudell tal-ġrieden CRC assoċjat mal-kolite tad-dextran sulfate sodium (DSS)-azoxymethane (AOM) kif ukoll f'Apcmin /+ ġrieden li jiżviluppaw adenomi intestinali (Huber et al., 2012). Minbarra IL-18, produzzjoni eċċessiva ta' IL-1 fl-imsaren tmexxi l-produzzjoni ta' IL-17 miċ-ċelluli CD{4+ Th17 u limfoċiti intrinsiċi (ILC) 3, li jirreklutaw granuloċiti u jqanqlu l-imsaren infjammazzjoni (Coccia et al., 2012). Aktar reċentement, Dmitrieva-Posocco O et al. wriet funzjoni speċifika għat-tip taċ-ċelluli tas-sinjalar IL-1 fit-tumuriġenesi intestinali. Filwaqt li t-tħassir speċifiku taċ-ċelluli T ta' Il1ra naqqas it-tumoġenesi dipendenti minn IL-17A/IL{-22-, l-ablazzjoni ta' Il1ra fin-newtrofili indebolit il-funzjoni tagħhom fil-kontroll tal-batterja, li wassal għal invażjoni ta' tumur mikrobjali, li qanqlet infjammazzjoni aggravata u CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Bħal f'CRC, infjammazzjoni kronika u ċirrożi indotta minn korriment fil-fwied jippredisponu għal HCC. L-infjammasoma AIM2 ġie rrappurtat li ġie attivat f'pazjenti b'ċirrożi avvanzata, partikolarment fil-makrofaġi tal-axxite (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Figura 2B). Dan l-inflammasome aktar tard intwera li jmexxi l-HCC fil-mudell tal-ġurdien DEN, fejn il-ġrieden Aim2-/- jew Casp1-/- naqqsu l-ħsara karċinoġenika tal-fwied u t-tkabbir tal-kanċer (Martínez-Cardona et al., 2018). Fil-ġilda tal-bniedem, NLRP1 huwa s-sensor predominanti tal-inflammasome. Fl-2016, Franklin et al. mutazzjonijiet fil-linja ġerminali ta' gwadann tal-funzjoni rrappurtati f'NLRP1 li jwasslu għal marda infjammatorja tal-ġilda familjari u karċinoma assoċjata. L-awturi wrew li l-attivazzjoni tal-infjammasomi fil-keratinoċiti twassal għal IL -1 awtokrina li tmexxi l-iperplażja epidermali (Zhong et al., 2016).

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Promozzjoni ta' Immunosoppressjoni

It-tumuri jużaw mezzi multipli biex jevadu l-immunità kontra t-tumur. Pereżempju, jistgħu jużaw mogħdijiet infjammatorji biex jistabbilixxu ambjent immunosoppressiv. Il-mogħdija inflammasome hija waħda minn dawn il-mogħdija murija f'xi kanċers biex tiffavorixxi l-immunosoppressjoni billi tippromwovi l-ġenesi u r-reklutaġġ ta 'ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSC) jew billi tinduċi d-differenzazzjoni ta' TAMs f'fenotip toleroġeniku (Figura 2C). Fl-2010, bl-użu tal-mudell tal-melanoma B16-F10 mhux immunoġeniku ħażin, van Deventer et al. wera li l-inflammasome Nlrp3 irażżan ir-rispons tal-ġurdien għal vaċċini ta 'tumur taċ-ċelluli dendritiċi permezz ta' reklutaġġ MDSC (van Deventer et al., 2010). F'mudell ta' adenokarċinoma duttali tal-frixa (PDAC), Daley et al. implikat aktar is-sinjalar Nlrp3 fl-immunosoppressjoni medjata minn TAM. Huma wrew li t-tħassir jew l-inibizzjoni tal-komponenti inflammasome Nlrp3 kien protettiv kontra PDAC. IL-1 meded il-funzjoni toleroġenika ta 'Nlrp3 billi rregola l-produzzjoni ta' IL-10 u d-divrenzjar taċ-ċelluli T f'ċelloli Treg, Th2, u Th17 (Daley et al., 2017). Minbarra TAMs, iċ-ċelloli tat-tumur PDAC jattivaw ukoll l-infjammasoma Nlrp3 u jaġixxu bħala sors prominenti ta 'IL-1 (Das et al., 2020). IL-1 derivat mit-tumur jista' jaġixxi wkoll permezz ta' linja infjammatorja IL{-6-STAT3 biex jespandi l-MDSCs u jinduċi immunosoppressjoni (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. wrew dan bl-użu tal-mudell tal-melanoma B16-F10 u wrew aktar li l-inibizzjoni ta' Nlrp3 b'dapan sutrile (OLT1177) ħassar l-espressjoni ta' ġeni immunosoppressivi f'PMN-MDSC u tejbet l-immunità kontra t-tumur in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Filwaqt li NLRP3 jidher li għandu rwol predominanti fit-tnaqqis tal-immunità kontra t-tumur, kif muri hawn fuq, inflammasomes oħra ġew implikati wkoll f'dan il-proċess. Pereżempju, il-mogħdija NLRP1-IL{- 18 intweriet li tippromwovi l-ġenerazzjoni ta’ MDSCs maturi f’majeloma multipla (Nakamura et al., 2018), u l-infjammasoma Nlrc4 fil-kontroll tal-metastasi tas-CRC fil-fwied fil-fwied. mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Barra minn hekk, l-inflammasome AIM2 iqanqal immunosoppressjoni wara fagoċitosi taċ-ċelluli dipendenti mill-antikorpi (ADCP) u sensing tad-DNA taċ-ċelluli tat-tumur, billi jirregola l-espressjoni PD-L1 u IDO, li jinibixxi l-immunità kontra t-tumur minn ċelluli NK u T (Su et al., 2018). Notevolment, ċitokini dipendenti mill-infjammasomi bħal IL-1, jistgħu jiġu prodotti fit-TME indipendentement mill-infjammasomi. Xogħol reċenti bl-użu ta' mudelli tal-ġrieden ta' kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar (NSCLC) u kanċer tas-sider triple-negattiv (TNBC) wera li s-sekrezzjoni ta' IL-1 miċ-ċelluli majelojdi kienet indipendenti mill-attivazzjoni tal-infjammasomi u l-formazzjoni tal-pori ta' gastrin D. IL-1 ippromwoviet l-immunosoppressjoni billi rekluta newtrofili fis-sodda tat-tumur. L-awturi wrew li l-infiltrazzjoni tat-tumur tan-newtrofili ġiet abrogata fil-ġrieden Il1b-/-, li rriżultat f'telf ta 'immunosoppressjoni u restawr tal-immunità kontra t-tumur waqt it-trattament b'aġenti antianġjoġeniċi mmirati lejn VEGF. Għalkemm il-caspase-8 ġie attivat f'ċelluli majelojdi li jinfiltraw it-tumur, it-tħassir tiegħu ma kienx biżżejjed biex jimblokka kompletament ir-rilaxx bijoattiv ta' IL{-1 u l-infiltrazzjoni tan-newtrofili (Kiss et al., 2021). Ta 'min jinnota wkoll li funzjonijiet indipendenti miċ-ċitokini ta' NLRP3 jew AIM2 fl-immunosoppressjoni ġew dokumentati. Petrilli u l-kollegi rrappurtaw rwol immunosoppressiv tal-passaġġ Nlrp3- Asc-Caspase-1, li xxatt ir-reklutaġġ u l-attivazzjoni tat-tumur taċ-ċelluli NK, iżda li kien indipendenti minn IL{-1, IL{{62 }} jew IL-1 sinjali tar-riċettur. Dan intwera bl-użu ta 'impjantazzjoni ortotopika tal-linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider 4T1 fil-ġrieden BALB/c jew b'MMTV NeuV664E fuq l-isfond BALB/c qasmu għal ġrieden defiċjenti ta' komponenti inflammasome C57Bl/6 (Guey et al., 2020). Barra minn hekk, Theivanthiran et al. wrew li l-immunoterapija anti-PD1 twassal għar-regolazzjoni 'l fuq ta' PD-L1 fuq il-wiċċ taċ-ċellula tat-tumur, li tikkonverġi fuq l-attivazzjoni NLRP3 u r-rilaxx downstream ta 'proteina ta' xokk tas-sħana (HSP) 70. B'mod awtokrini u parakrini, HSP70 sensing minn TLR4 u l-espressjoni u t-tnixxija sussegwenti ta 'Wnt5a ippromwovew il-produzzjoni ta' CXCL5 li tattira PMN-MDSCs għat-tumur (Theivanthiran et al., 2021).

FIGURA 3|Funzjonijiet anti-tumorali tal-passaġġ inflammasome. (A) L-inflammasome jista 'jrażżan il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur u jippromwovi l-omeostażi tat-tessuti u d-divrenzjar taċ-ċelluli. (B) L-attivazzjoni tal-inflammasome tiffavorixxi l-immunità kontra t-tumur billi ttejjeb l-attivitajiet tumuriġeniċi taċ-ċelluli NK u CD8 T. Dan huwa primarjament medjat minn IL-18. L-inflammasome triggers isaħħu l-effikaċja tal-inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni. (C) Il-mewt taċ-ċelluli piroptotiċi 'l isfel mill-attivazzjoni tal-inflammasome tistabbilixxi ambjent immunoġeniku permezz tar-rilaxx ta' diversi DAMPs u molekuli immunostimulatorji. Il-piroptosi tinbeda permezz ta' proċessar dipendenti fuq il-caspase ta' gasdermins li jiffurmaw pori li jwasslu għal liżi osmotika taċ-ċellula. Ċerti kimoterapiji jinduċu tossiċitajiet minħabba l-mewt piroptotika ta' ċelloli b'saħħithom permezz tal-qsim tal-moħħ E mill-caspase-3.

FUNZJONIJIET ANTI-TUMORALI TAL-MODJA INFLAMMASOME

Manutenzjoni tal-Omeostażi tat-Tessuti, Promozzjoni tad-Differenzjazzjoni taċ-Ċelloli, u Inibizzjoni tal-Proliferazzjoni

L-infjammazzjoni hija rispons bijoloġiku protettiv indott fiżjoloġikament biex tiġġieled infezzjoni patoġenika jew ħsara fit-tessuti. Studji bikrija minna u oħrajn wrew li l-mogħdija inflammasome għandha rwol protettiv fil-ħsara kkaġunata mid-DSS billi tippromwovi t-tiswija tat-tessut intestinali permezz ta 'riġenerazzjoni IEC medjata minn IL-18-(Dupaul-Chicoine et al., 2010). B'mod konkordant, telf ta 'Nlrp3, Asc, jew caspase-1 wassal għal kolite severa iżda wkoll għal CRC assoċjat mal-kolite (CAC) (Allen et al., 2010). Bl-istess mod, ir-rwol ta 'Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015), u pyrin (Sharma et al., 2018) inflammasomes fiż-żamma tal-omeostażi intestinali u l-ġlieda kontra l-CAC ġiet irrappurtata (Figura 3A). Flavell, Elinav, u l-kollegi wrew li dan kien medjat minn alterazzjonijiet fl-ekoloġija mikrobjali intestinali ikkawżati minn nuqqas ta 'produzzjoni ta' peptidi antimikrobiċi (AMP) struzzjonijiet IL{-18-(Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Tali disbiosis tal-mikrobijota ppromwoviet infiltrazzjoni tan-newtrofili, infjammazzjoni kronika, u iperproliferazzjoni taċ-ċelluli epiteljali intestinali (IEC) immexxija mill-IL-6- (Hu et al., 2013). Minbarra li tikkontrolla l-omeostażi tat-tessuti billi tiskatta l-proliferazzjoni kompensatorja, is-sinjalar ta 'l-inflammasome jikkumbatti t-tumoreġenesi billi jirregola programmi ta' differenzjazzjoni. Fil-mudell tal-ġurdien MMTV-PyMT, Castaño Z et al. wrew rwol anti-metastatiku ta' IL-1 . Huma wrew li IL-1 derivat minn majelojdi impona "blokk" ta' differenzjazzjoni fuq ċelluli li jibdew il-metastasi (MICs) billi rregolaw 'il fuq id-divrenzjar dipendenti ZEB1-li rribattu l-kapaċità proliferattiva tagħhom (Castaño et al., 2018) ( Figura 3A). Filwaqt li fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, il-mekkaniżmi sottostanti tal-infjammasomi jinvolvu IL-18 jew IL{-1, ġew deskritti wkoll rwoli indipendenti mill-infjammasomi. Pereżempju, Aim2 intwera li jirrestrinġi l-CAC u l-kanċer sporadiku tal-kolon permezz tat-trażżin tas-sinjalar Akt (Wilson et al., 2015) (Figura 3A). Funzjonijiet indipendenti mill-infjammażomi ġew irrappurtati wkoll għal Nlrc4 f'mudell ta' ġurdien tal-melanoma B16-F10 taħt il-ġilda. L-espressjoni ta 'Nlrc4 f'TAMs ippromwoviet rispons protettiv kontra t-tumorali, kuntrarjament għal caspase-1 jew Asc, li tissuġġerixxi li Nlrc4 aġixxa permezz ta' mekkaniżmu alternattiv (Janowski et al., 2016).

Promozzjoni ta 'Immunità Kontra t-Tumur minn Ċitokini Dipendenti mill-Inflammasome

L-iżvilupp tat-tumur jiddependi fuq il-bilanċ bejn il-kapaċità tat-tumur li jaħrab mill-immunosorveljanza u r-risponsi immuni kontra t-tumur. Iċ-ċitokini IL-18 u IL-1 dipendenti mill-infjammasomi għandhom rwol ċentrali fl-immunità kontra t-tumur. Fl-2009, Ghiringhelli et al. l-ewwel irrapporta li r-rilaxx ta 'ATP miċ-ċelluli tat-tumur huwa sensat mir-riċettur P2X7 fuq ċelluli dendritiċi (DC) li jattiva l-infjammasoma Nlrp3, li jikkawża r-rilaxx ta' IL-1. Defiċjenza fil-caspase-1 jew IL-1r imfixkla l-priming taċ-ċelluli T CD8+ li jipproduċu l-INF (Ghiringhelli et al., 2009) (Figura 3B). B'mod konsistenti, il-kundizzjonament IL-1 jippermetti rispons aħjar taċ-ċelluli T kontra t-tumur trasferiti b'mod adottiv. B'mod mekkaniku, IL-1 jippromwovi l-homing taċ-ċelluli T lejn is-sit tat-tumur u jtejjeb is-sopravivenza u l-attivazzjoni taċ-ċelluli T (Lee et al., 2019). Fir-rigward tal-IL-1, IL-18 huwa induttur essenzjali tal-immunità kontra t-tumur. Min-naħa waħda, ittejjeb il-maturazzjoni taċ-ċelluli NK u l-attività litika medjata minn FasL, kif muri f'mudell ta 'metastasi CRC fil-fwied (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Figura 3B). Min-naħa l-oħra, IL-18 iżid in-numru ta 'limfoċiti li jinfiltraw it-tumur (TIL), kif muri f'mudell taħt il-ġilda ta' melanoma (Zhou et al., 2020). Madankollu, IL-18 qabel naqas milli juri effikaċja fi provi kliniċi tal-kanċer. Kawża potenzjali tista' tkun l-espressjoni ta' IL-18BP, regolatur negattiv li jitfi l-IL-18 li jiċċirkola. Tabilħaqq, varjant IL-18 reżistenti għall-IL-18BP intwera li jikkaġuna żieda fil-frekwenza u l-funzjoni tat-TIL, u li jespandi TCF1+ CD8+ bħal zokk intra-tumorali. Ċelloli T f'tumuri tal-ġrieden (Zhou et al., 2020). B'mod simili għar-rwol tiegħu fl-immunità naturali kontra t-tumur, l-inflammasome jimmedja wkoll immunità sintetika kontra t-tumur immexxija minn ċerti inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni u inibituri ta' molekula żgħira ta 'ectonucleotidases. Pereżempju, l-inibizzjoni ta' CD39 li tirriżulta f'akkumulazzjoni extraċellulari ta' ATP tejbet ir-risponsi immuni anti-PD- 1 anti-tumorali billi involviet il-mogħdija P2x7-Nlrp3- IL{-18 (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (Figura 3B). Bl-istess mod, l-attivazzjoni tal-attività Nlrp3 permezz tal-inibizzjoni tal-proteina Transmembrane 176B (TMEM176B), kanal tal-katjoni immunoregolatorju, tejbet l-attività antitumorali TIL b'rispons għal inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni (Segovia et al., 2019). Aktar reċentement, Kuchroo u l-kollegi wrew li l-inibizzjoni tal-punt ta 'kontroll immuni TIM- 3 fuq DCs migratorji, irriżulta f'immunità qawwija kontra t-tumur, medjata minn attivazzjoni tal-infjammasoma Nlrp3 mmexxija minn ROS (Dixon et al., 2021) (Figura 3B) ).

sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche

Mewt taċ-Ċelloli Immunoġeniċi taċ-Ċelloli tat-Tumur permezz ta' Piroptożi

Il-piroptosi hija mewt taċ-ċelluli regolata litika u immunoġenika li hija indotta mill-attivazzjoni tal-caspase. Il-mekkaniżmu ewlieni tal-piroptosi jinvolvi l-ipproċessar tal-GSDMD f'dominju li jifforma l-pori. Il-familja GSDM hija kkonservata tajjeb fil-vertebrati u hija magħmula minn sitt paralogi fil-bnedmin, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5), u GSDMF (DFNB59). Il-ġrieden m'għandhomx omologu GSDMB u għandhom tliet omologi GSDMDA, erba' omologi GSDMC, GSDMD, GSDME, u GSDMF [reveduti fi (Zou et al., 2021)]. Il-piroptosi taċ-ċelluli tat-tumur tirrilaxxa spettru ta' molekuli li jippermettu rispons immuni effiċjenti kontra t-tumorali u rigressjoni tat-tumur. Dan intwera b'mod eleganti f'sistema bijortogonali fil-ġrieden, li żvelat li l-piroptosi ta 'inqas minn 15% taċ-ċelloli tat-tumur kienet biżżejjed biex tnaddaf it-tilqim kollu tat-tumur. Tali rispons anti-tumorali huwa medjat minn sistema immuni kompetenti peress li ġrieden immunodefiċjenti jew ġrieden defiċjenti taċ-ċelluli T ma setgħux jinduċu immunità kontra t-tumur (Wang et al., 2020). Minbarra l-GSDMD, il-GSDME jista 'jikkawża piroptosi. Il-qsim tiegħu minn caspase-3 'l isfel mit-TNF jew mediċini tal-kimoterapija intwera li jikkawża piroptosi (Wang et al., 2017). Iċ-ċelloli tat-tumur, iżda mhux iċ-ċelloli normali, għandhom tendenza li jirregolaw GSDME, li parzjalment jispjega t-tossiċità barra l-mira ta 'xi terapiji tal-kanċer (Figura 3C). B'mod konsistenti, il-ġrieden Gsdme-/- kienu protetti minn ħsara fit-tessut ikkawżata mill-kimoterapija (Wang et al., 2017). B'kuntrast ma 'GSDME, GSDMC huwa upregolat fiċ-ċelloli tat-tumur. Permezz tal-interazzjoni tiegħu ma 'Stat3, PD-L1 jikkontrolla t-traskrizzjoni GSDMC. TNF rilaxxat minn TAMs jattiva caspase-8, li tipproċessa GSDMC li twassal għal piroptosi (Hou et al., 2020).

PROVI KLINIĊI LI JMIRU L-MODJA INFLAMMASOME

Jistgħu jintużaw approċċi multipli biex jimmiraw l-attività inflammasome, inkluża l-inibizzjoni ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni upstream, inibizzjoni ta 'komponenti inflammasome, jew newtralizzazzjoni taċ-ċitokini (Tabella Supplimentari S1). Il-qsim ta' ċitokini dipendenti mill-infjammasomi minn caspase-1 jagħmilha mira terapewtika attraenti. Thalidomide, li jimmira għall-caspase- 1 huwa mediċina anti-infjammatorja u anti-anġjoġenika effiċjenti. L-użu terapewtiku tiegħu ġie approvat għat-trattament ta 'mard infjammatorju tal-ġilda u ċerti tipi ta' kanċer. F'majeloma multipla, l-ittestjar ta' Thalidomide flimkien ma' terapiji oħra laħaq provi kliniċi ta' fażi III jew IV. Inibituri oħra ta' caspase-1 użati f'mard infjammatorju, bħal Pralnacasan jew VX-765 (Belnacasan) għadhom mhumiex użati fi provi kliniċi tal-kanċer. L-inibizzjoni ta 'riċetturi speċifiċi ta' Inflammasome bħal NLRP3 hija wkoll approċċ interessanti. Id-droga inibitorja tar-rilaxx taċ-ċitokini (CRID)3 magħrufa wkoll bħala MCC950 u Dapansutrile (OLT1177) huma inibituri NLRP3 li wrew riżultati promettenti fil-ġrieden (Hamarsheh u Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021), u huma mistennija li jidħlu fi provi kliniċi. Madankollu, fi studji kliniċi, l-imblokk taċ-ċitokini huwa l-aktar approċċ ta' suċċess, u IL-1 jidher li huwa wieħed mill-aktar miri promettenti. Ibbażat fuq il-prova CANTOS li tevalwa l-effett ta’ canakinumab fuq il-prevenzjoni ta’ avvenimenti kardijaċi avversi, Novartis qed imexxi diversi provi kliniċi mmirati lejn IL-1 fil-kanċer, inklużi tlieta fil-fażi III fl-NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) hija prova klinika li tgħaqqad canakinumab ma' cisplatin f'pazjenti NSLC wara risezzjoni kirurġika biex tevita rikaduta. CANOPY-1 (NCT03631199) ivvaluta canakinumab bħala trattament tal-ewwel linja għal NSCLC avvanzat jew metastatiku flimkien ma' pembrolizumab u kimoterapija doublet ibbażata fuq il-platinu. Madankollu, ma laħaqx l-endpoints primarji tas-sopravivenza ġenerali (OS) u tas-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) investiga l-kombinazzjoni ta' canakinumab ma' Docetaxel fit-tieni jew it-tielet linja ta' terapija kontra Docetaxel waħdu f'NSCLC. Madankollu, lanqas ma laħqet l-ewwel endpoint tagħha. MABp1, antikorp monoklonali ta' Janssen immirat lejn IL-1 , wera benefiċċju kliniku fi prova klinika ta' fażi III (NCT02138422), li żied is-sopravivenza medjana ta' pazjenti b'CRC refrattarju għal terapija standard. Prova klinika ta' fażi II mill-Mayo Clinic (NCT00635154) investigat l-effett ta' anakinra f'pazjenti b'majeloma multipla fi stadju bikri. Ir-riżultati jindikaw li IL-1Ra irażżan il-markaturi tal-progressjoni tal-marda. Approċċ ieħor taħt investigazzjoni huwa dak li jistimula l-immunità kontra t-tumur billi jiġi attivat l-inflammasome NLRP3. Prova klinika ta' fażi III (NCT03329846) qed tevalwa BMS-986299, mediċina żviluppata biex tattiva l-inflammasome NLRP3, flimkien ma' Nivolumab f'pazjenti b'melanoma avvanzata. L-użu ta' ċitokini rikombinanti huwa wkoll mod biex tiġi promossa attività kontra t-tumur, u SB-485232, IL-18 uman rikombinanti intuża f'seba' provi kliniċi, għalkemm mingħajr ma wera effikaċja.

KONKLUŻJONI

L-inflammasomes għandhom rwoli doppji fit-tumuriġenesi u l-immunità kontra t-tumur. Minn naħa waħda, jippromwovu t-tkabbir tal-kanċer u l-metastasi billi jagħtu struzzjonijiet lil TME immunosoppressiv, prinċipalment permezz ta 'IL-1, u billi jistimulaw il-proliferazzjoni ta' ċelluli tat-tumur f'linji ta 'amplifikazzjoni awtokrini u parakrini. Barra minn hekk, iġibu mekkaniżmi ta 'proliferazzjoni ta' kumpens b'reazzjoni għal ħsara fit-tessut sostnuta li tiffavorixxi t-tumoriġenesi. Min-naħa l-oħra, l-attivazzjoni tal-infjammasomi ssaħħaħ l-attività tumoġenika taċ-ċelluli CD8+ T u ċelluli NK b'mod dipendenti fuq IL-18- u tkompli tippromwovi l-immunità kontra t-tumur permezz ta' piroptosi, mewt taċ-ċelluli immunoġeniċi li jattiva l-antiġen -preżentazzjoni taċ-ċelloli permezz tar-rilaxx ta 'antiġeni tat-tumur u adjuvants fit-TME. Fid-dawl tal-komponenti differenti tal-inflammasome u ċ-ċitokini infjammatorji downstream tagħhom, bosta miri terapewtiċi bbażati fuq l-infjammasomi attraenti bħalissa qed jiġu esplorati. Madankollu, għad hemm bżonn ħafna xogħol qabel ma jiġu ġeneralizzati tali immunoterapiji potenzjali, peress li l-biċċa l-kbira tax-xogħol pre-kliniku ċċitat hawn teħtieġ validazzjoni f'mudelli oħra tal-kanċer, studji translazzjonali, u provi kliniċi bikrija. Barra minn hekk, filwaqt li r-rwoli plejotropiċi tal-infjammasomi u ċ-ċitokini tagħhom, u bħal ma 'immunoterapiji oħra, hija meħtieġa attenzjoni partikolari għal tossiċitajiet infjammatorji potenzjali jew effetti immunosoppressivi deleterji b'dawn l-approċċi.

REFERENZI

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et al. (2010). L-NLRP3 Inflammasome Jiffunzjona bħala Regolatur Negattiv tat-Tumoġenesi waqt il-Kanċer Assoċjat mal-Kolite. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK, u Sweet, MJ (2013). Differenzi fir-Repertorju, ir-Regolament, u l-Funzjoni ta 'Riċetturi li jixbħu Toll u Riċetturi Nod-like li jiffurmaw Inflammasome bejn il-Bniedem u l-Ġurdien. Curr. Opinja. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE, u Hornung, V. (2021). NLRP1 tal-Bniedem Huwa Sensor għal RNA Double-Stranded. Xjenza 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P., u Shao, F. (2020). Il-Gasdermins, Familja Proteina li Teżegwixxi Mewt u Infjammazzjoni taċ-Ċelloli. Nat. Dun Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). L-Assi tar-Riċettur IL-1/IL-1 u l-Adapter tal-Inflammasome Rilaxxjat minn Ċelluli tat-Tumur ASC Huma Regolaturi Ewlenin tas-Sekrezzjoni TSLP minn Fibroblasti Assoċjati mal-Kanċer f'Kanċer tal-Frexa. J. Immunotherapy Cancer 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Skrin Ortogonali Proteomic-Genomic Jidentifika AIM2 bħala Sensor tad-DNA Ċitoplasmiku għall-Inflammasome. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et al. (2018). IL-1 Rispons Infjammatorju Mmexxi minn Kanċer tas-Sider Primarju Jipprevjeni l-Kolonizzazzjoni taċ-Ċelloli li Tibda l-Metastasi. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et al. (2018). Il-fosfolipidi ossidati oxPAPC Ipproteġi minn Xokk Settiku billi jimmira l-Inflammasome mhux kanoniku fil-makrofagi. Nat. Komun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et al. (2012). IL-1 Tikmedja l-Infjammazzjoni Kronika tal-intestini billi Tippromwovi l-Akkumulazzjoni ta' IL-17A Ċelloli Limfojdi Innati u CD4+ Ċelloli Th17. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et al. (2017). Is-Sinjali NLRP3 imexxi s-Soppressjoni Immuni Adattiva Indotta mill-Macrophage f'Karċinoma tal-Frexa. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S., u Bar-Sagi, D. (2020). IL1 Derivat taċ-Ċellola tat-Tumur Tippromwovi Desmoplasja u Soppressjoni immuni fil-Kanċer tal-Frexa. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.JISTA'-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et al. (2021). TIM-3 Jrażżan l-Immunità kontra t-tumur billi Jirregola l-Attivazzjoni tal-Inflammasome. Natura 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., et al. (2019). Risposti Speċifiċi għat-Tip taċ-Ċellula għall-Interleukin-1 Kontroll tal-Invażjoni Mikrobika u l-Infjammazzjoni Mikkata mit-Tumur fil-Kanċer Kolorettali. Immunità 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ, u Schreiber, RD (2002). Immunoeditjar tal-Kanċer: mill-Immunosorveljanza għall-Ħarba tat-Tumur. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). L-Nlrp3 Inflammasome Jrażżan it-Tkabbir Metastatiku tal-Kanċer Kolorettali fil-Fwied billi Tippromwovi Attività Tumoriċidali Naturali taċ-Ċelloli Killer. Immunità 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et al. (2010). Kontroll tal-Omeostasi intestinali, il-Kolite, u l-Kanċer Kolorektali Assoċċjat mal-Kolite mill-Caspases Infjammatorji. Immunità 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et al. (2011). NLRP6 Inflammasome Jirregola l-Ekoloġija mikrobjali tal-Kolon u r-Riskju għall-Kolite. Ċellula 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., et al. (2019). NLRP3 Inflammasome fil-Fibroblasts Jgħaqqad il-Ħsara tat-Tessut ma 'Infjammazzjoni fil-Progressjoni tal-Kanċer tas-Sider u Metastasi. Nat. Komun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J., u Alnemri, ES (2009). AIM2 Jattiva l-Inflammasome u l-Mewt taċ-Ċelloli b'Reazzjoni għad-DNA Ċitoplasmika. Natura 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T., u Cookson, BT (2008). It-Tossina Letali tal-Antrax u s-Salmonella Jiġbdu l-Mogħdija Komuni tal-Mewt taċ-Ċelloli ta' Piroptosi dipendenti fuq Caspase-1-permezz ta' Mekkaniżmi Distinti. Proc. Natl. Acad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., et al. (2014). L-Adapter ASC Għandu Attivitajiet Extraċellulari u 'prionoid' li jippropagaw l-Infjammazzjoni. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., et al. (2009). L-attivazzjoni tal-NLRP3 Inflammasome fiċ-Ċelloli Dendritiċi Tinduċi Immunità Adattiva dipendenti fuq IL-1 - kontra Tumuri. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028