Ittejjeb It-Tiġdid tal-Fenotip Segretorju Sistemiku

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Astratt:F'din ir-reviżjoni, aħna nfittxu strateġija ġdida għall-istabbiliment ta 'mikroambjent rejuvenating permezz ta' riprogrammazzjoni speċifika taċ-ċelloli senescent. Nissuġġerixxu li riprogrammar parzjali jista 'jipproduċi fenotip sekretorju li jiffaċilita t-tiġdid ċellulari. Din l-istrateġija hija mixtieqa għal riprogrammar parzjali speċifiku taħt kontroll biex jiġi evitat ir-riskju tat-tumur u l-falliment tal-organi minħabba telf tal-identità ċellulari. Ittaffi wkoll l-istat infjammatorju kroniku assoċjat mat-tixjiħ u s-senescence sekondarja f'ċelloli ħdejn xulxin billi jtejjeb il-fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence. Dan il-manuskritt jittama wkoll li jesplora jekk l-intervent fis-senescence ċellulari jistax itejjeb it-tixjiħ u jippromwovi t-tiswija tal-ħsara, b'mod ġenerali, biex iżid il-ħajja b'saħħitha tan-nies u jnaqqas il-fraġilità. Protokolli translazzjonali kliniċi fattibbli u sikuri huma kritiċi fit-tiġdid permezz ta 'avvanzi kkontrollati ta' riprogrammazzjoni. Din ir-reviżjoni tiddiskuti l-limitazzjonijiet u l-kontroversji tal-applikazzjoni ta 'dawn l-avvanzi (filwaqt li torganizza l-manuskritt skont skemi potenzjali ta' traduzzjoni klinika) biex tesplora direzzjonijiet u ipoteżi li għandhom valur translazzjonali għal riċerka sussegwenti.

Kliem ewlieni:tixjiħ; senescence; senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Introduzzjoni

It-tixjiħ jista 'jiġi definit bħala tnaqqis dipendenti fuq iż-żmien fil-funzjonalità tal-ġisem. Fil-livell ċellulari, l-essenza tagħha tista 'titqies bħala telf gradwali tal-funzjoni normali taċ-ċelluli akkumpanjata minn serje ta' fenotipi li qed tixjieħ [1,2]]. Fatturi ta 'stress bħal disfunzjoni tat-telomeri, ħsara fid-DNA, attivazzjoni tal-onkoġeni u disfunzjoni tal-organelle jaċċelleraw il-progressjoni tas-senescence fil-livell ċellulari, jinfirxu permezz tal-mikroambjent ċellulari u jaċċelleraw id-disfunzjoni tal-organi fit-tessuti kollha, li jwassal għat-telf tal-funzjonijiet vitali kollha tal-ġisem. (falliment tal-organi).

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

Interessanti, hemm awto-ibbilanċjar ta 'tiswija wara korriment u tiġdid wara tixjiħ fl-organiżmu innifsu.daqs tal-pene cistancheDawn il-mekkaniżmi tal-ibbilanċjar jinkludu l-konverżjoni ta 'ċelloli staminali ta' mistrieħ għal ċelloli proġenitriċi f'diversi tessuti fi ħdan l-omeostasi dinamika. Mekkaniżmi alternattivi jew kontra l-funzjonament ħażin jaġixxu fil-livell tal-organelli ta' disfunzjoni (eż., mogħdijiet alternattivi mitokondrijali glikolitiċi u metaboliċi tal-glutamina, attivazzjoni ta' tiswija nukleari permezz ta' ħsara nukleari) [3-5]. Fil-livell tat-tessut, il-fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP) għandu xi potenzjal kontra t-tixjiħ minbarra li huwa fattur li jippromwovi s-senescence (eż., interleukin-6(IL{-6) jista 'jtejjeb it-tiswija tat-tessuti billi jippromwovi l-ipprogrammar mill-ġdid[6,7];interleukin-1 (IL-1) jista' jippromwovi t-tneħħija taċ-ċelluli senescent minn ċelluli NK immunopurifikati [8-10]). Huwa importanti li wieħed jinnota li m'hemm l-ebda evidenza li l-anti-aging jista 'jinkiseb billi jiġu sfruttati l-aspetti ta' benefiċċju tat-tixjiħ innifsu. Din ir-reviżjoni għandha l-għan li turi li l-interventi ta 'programmazzjoni mill-ġdid fuq ċelluli senescent għandhom il-potenzjal li jżommu dawn il-komponenti ta' valur meta mqabbla mat-tneħħija taċ-ċelluli senescent. Hemm ukoll il-possibbiltà li r-riprogrammar jista 'jiġi awtomodifikat bir-riżultat ta' hawn fuq, li fih is-senescence tippromwovi r-riprogrammar: l-istess livell ta 'espressjoni ta' fatturi ta 'riprogrammar jista' jkun aktar effettiv fl-ambjent senescent. B'kuntrast, l-effiċjenza tal-ipprogrammar mill-ġdid titnaqqas meta l-ambjent senescent jittaffa jew jitreġġa 'lura, u b'hekk tiġi evitata l-ħsara kkawżata minn induzzjoni żejda.

Biex tesplora l-potenzjal kontra t-tixjiħ ta 'dan il-bilanċ, din ir-reviżjoni se tiddiskuti l-possibbiltà u l-fattibilità li titnaqqas is-senescenza permezz ta' interazzjonijiet interċellulari kif ġej:

Biex tipproponi anti-aging sinerġistiku sabiex tiġi ċċarata l-idea ta' anti-a kombinata.]

tixjiħ b'fatturi rejuvenating multipli u biex iservu r-riċerka li jmiss dwar mogħdijiet ewlenin ġodda li jistgħu jiġu applikati flimkien ma 'mogħdijiet magħrufa kontra t-tixjiħ. b.

L-ipoteżi ta 'fenotip sekretorju żagħżugħ hija proposta biex tiġġeneralizza l-fatturi ta' kontra t-tixjiħ (partikolarment, NAD plus , en amp, GSTM2, eċċ. huma involuti fl-anti-aging tal-ġisem kollu billi tirregola n-NAD plus / NADHbalance li jiċċirkola) misjuba fil- secretome ta’ demm żgħir u ċelloli żgħar u biex iservu għal traduzzjoni klinika futura u ko-applikazzjoni.

Biex tipproponi l-ipoteżi li tikkontrolla l-ipprogrammar mill-ġdid (definit bħala l-induzzjoni C.

tal-espressjoni tal-fatturi Yamanaka biex ireġġa 'lura l-fenotip li qed tixjieħ taċ-ċelloli iżda mingħajr formazzjoni ta' ċelluli staminali pluripotenti indotta minn iPSCs) tista 'sinerġikament kontra l-età minn fenotip sekretorju żagħżugħ.

2. Il-Karatteristiċi tat-Tixjiħ u l-Potenzjal tagħhom għat-Traduzzjoni

2.1. "Effett Asinkroniku" fit-Tixjiħ

Hekk kif nixjieħu, it-tixjiħ ta 'organi u tessuti differenti mhuwiex sinkronizzat, u ċ-ċelloli parenkimali li jwettqu l-funzjonijiet bijoloġiċi ta' organi/tessuti jinsabu fi stadji differenti ta 'senescence [1].

Ġie muri fil-ġrieden li ċ-ċelloli tal-plażma u l-antikorpi li joħorġu jinfiltraw diversi organi, li jidhru fil-kliewi, fil-qalb, fil-fwied, fil-muskoli, fix-xaħam, fil-pulmun, u fit-timu [2]. Dan jimplika li t-tixjiħ f'organu wieħed jista 'jikkawża jew jaċċellera infjammazzjoni kronika relatata mat-tixjiħ u disfunzjoni fil-ġisem kollu permezz ta' ċirkolazzjoni sistemika. Barra minn hekk, meta l-ġrieden jilħqu l-età tan-nofs, iċ-ċelloli immuni (ċelluli T u B [2], makrofaġi M1 [11,12) huma attivati ​​b'mod estensiv fit-tessut xaħmi [2]. Dawn l-istudji jissuġġerixxu li t-tixjiħ u l-immunità huma marbuta b'mod inseparabbli, u t-tixjiħ huwa proċess "asinkroniku". Min-naħa l-oħra, it-tessut xaħmi huwa wieħed mill-ewwel żoni tal-ġisem li juri fenotipi relatati mas-senescence (infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji u d-dehra ta 'fenotipi sekretorji relatati mas-senescence)[1,2].

Fil-fatt, it-tneħħija taċ-ċelluli senescent tista' tnaqqas l-effetti ħżiena ta' frazzjonijiet pre-senescent (eż., senescent ablation cell-senolytics)[13]. Peress li s-senescence ċellulari mhix sinkronizzata, il-mikroambjenti tas-senescence li joriġinaw minn ċelluli pre-senescent jistgħu jikkawżaw ċiklu vizzjuż (is-senescence ta 'organu wieħed li jippromwovi t-tnaqqis fil-ġisem kollu) fil-livell tat-tessut [1,2]. Il-"fatturi qodma" li jippromwovu t-tixjiħ jistgħu jiġu dilwiti jew mrażżna b'"fattur rejuvenating ieħor (li jeżisti fid-demm żagħżugħ kif ukoll jiġi mnixxi minn sottogrupp eteroġenju ta 'ċelluli li qed tixjieħ)", u b'hekk jaġixxi bħala aġent rejuvenating [14,15].cistanche trabPermezz tat-trapjant ta 'adipoċiti pre-senescent, instab li s-senescence ta' numru żgħir ta 'ċelluli prekursuri tax-xaħam kien biżżejjed biex jinduċi senescence ta' organi fil-ġrieden żgħar. It-tneħħija ta 'ċelluli senescent trapjantati minn ġrieden żgħar u ċelluli senescent naturali minn ġrieden senescent naturali permezz ta' analytics orali intermittenti tejbet ix-xjuħija (il-funzjoni tal-organi mtejba, is-sopravivenza żdiedet b'36 fil-mija, u r-riskju ta 'mewt tnaqqas b'65 fil-mija)[13].

L-eteroġeneità tat-tixjiħ hija riflessa min-naħa waħda fil-fatt li l-infjammazzjoni kronika tvarja f'tessuti differenti, speċifikament fil-fatt li SASP għandu livelli differenti f'tessuti differenti [2]. Min-naħa l-oħra, huwa rifless fis-sekwenzi differenti ta 'dehra ta' ċelluli senescent u r-rati differenti ta 'akkumulazzjoni [1].

Cistanche jista 'anti-aging

Pereżempju, fil-kliewi, fejn iċ-ċelluli senescent jiżdiedu b'mod sinifikanti bl-età, il-ġrieden knockout Cu/Zn-superoxide dismutase(Sod1) jirriżultaw f'livelli għoljin ta 'senescence ċellulari ossidattiva[16]. Fenotipi sekretorji relatati mas-senescence (partikolarment IL-6 u IL{-1) huma wkoll miżjuda b'mod sinifikanti [16]. Il-livelli ogħla ta 'ċitokini li jiċċirkolaw jissuġġerixxu li l-fenotip aċċellerat tas-senescence jista' jkun dovut għal żieda fl-infjammazzjoni kkawżata mill-akkumulazzjoni aċċellerata ta 'ċelluli senescent [17]. L-akkumulazzjoni ta 'ċelluli senescent, min-naħa tagħha, ikkawżat żieda fl-infjammazzjoni kronika [16].

B'mod notevoli, asinkronija tas-senescence tippersisti anke fl-istess ċelluli li qed jixjieħu (fibroblasti fil-ġrieden età)[14]. Sottopopolazzjonijiet differenti b'fenotipi sekretorji differenti jinfluwenzaw ir-rata ta 'fejqan tal-feriti in vivo billi jaffettwaw l-effiċjenza ta' riprogrammar [14].

Meħuda flimkien, huwa fattibbli li jintervjeni fit-tessuti pre-senescent għal benefiċċju ġenerali billi jittieħed vantaġġ mill-asinkronija fit-tixjiħ [18]. Huwa magħruf ukoll li l-mikroambjent għandu influwenza ewlenija fuq l-istat tat-tixjiħ taċ-ċelluli (ċelluli esposti għas-sekretoma taċ-ċelluli senescent se jixjieħu aktar malajr)|13]. Pjuttost, it-titjib tal-mikro-ambjent ċellulari (żieda fil-fenotip sekretorju ta 'ċelluli żgħar) għall-ġlieda kontra t-tixjiħ hija direzzjoni promettenti [19]. B'mod partikolari, it-tessut xaħmi huwa wieħed mill-ewwel li jiġi affettwat mit-tixjiħ (li għandu wkoll influwenza ewlenija fuq l-istat infjammatorju assoċjat mat-tixjiħ)[1,2].

2.2 "Effett sinerġistiku" fl-Anti-Ageing

Jintwera li t-terapija tad-demm tinvolvi diversi fatturi differenti ta’ kontra t-tixjiħ (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], eċċ.). Min-naħa waħda, twassal għal kontroversja [19, iżda min-naħa l-oħra, jissuġġerixxi wkoll li jistgħu jinkisbu benefiċċji akbar billi jiġu sinkronizzati fatturi multipli biex tiġi miġġielda t-tixjiħ. L-anti-aging sinerġistiku huwa fenomenu li fih il-modulazzjoni magħquda ta 'fatturi multipli kontra t-tixjiħ tipproduċi effett ogħla mis-somma tal-effetti tal-modulazzjoni ta' xi wieħed minnhom individwalment. Għalhekk, studji ta 'xejriet ta' tixjiħ huma istruttivi meta jiskopru mogħdijiet kritiċi ta 'anti-aging b'potenzjal sinerġistiku (eż., f'ewkarjoti sempliċi).

Xi ċelluli tal-ħmira juru bidliet sinifikanti fl-istabbiltà nukleari waqt it-tixjiħ taċ-ċelluli u juru senescence ribosomali, filwaqt li oħrajn jiżviluppaw disfunzjoni mitokondrijali. Fil-ħmira b'mudell ta 'senescence ribosomali, espressjoni żejda ta' Sir2 (lysine deacetylase li tikkontribwixxi għas-sajlenser tad-DNA ribosomal) testendi l-ħajja medja tal-ħmira [24,25]. L-espressjoni żejda ta 'Sir2 u Hap4 itawwal il-ħajja billi tipproduċi effetti sinerġistiċi aktar milli addittivi [26]. Effett sinerġistiku simili huwa osservat meta l-mutant ta 'lonġevità fob1A jtejjeb l-istabbiltà tal-rDNA flimkien ma' espressjoni żejda Hap4 [25]. Dan il-mudell jispjega wkoll is-sinerġija kontra t-tixjiħ bejn ir-restrizzjoni kalorika, li tippromwovi l-proteina attivatur heme (HAP), u Sir2 [26]. Dawn iż-żewġ fatturi tal-ħajja apparentement indipendenti jistgħu jinftiehmu bħala żewġ nodi u miri ewlenin kontra t-tixjiħ b'effetti sinerġistiċi kontra t-tixjiħ. It-tnejn jistgħu jitqiesu nodi kritiċi kontra t-tixjiħ li jeħtieġ li jiġu regolati simultanjament.

Fi studju ieħor li juża Caenorhabditis elegans(C.elegans) bħala mudell, ġie identifikat ġene regolatur essenzjali msejjaħ CYC-2.1(a ortholog cytochrome C nematodu), ċitokromu assoċjat b'mod qawwi mat-tixjiħ mitokondrijali. It-tnaqqis tal-espressjoni CYC-2.1 attiva r-"rispons tal-proteina mhux mitwija" fil-mitokondrija, ippromwovi d-diviżjoni tagħhom u b'hekk testendi b'mod sinifikanti l-ħajja tan-nematodu [27]. Ir-riskji-1(il-mutazzjoni C.elegans ribosomal S6Kortholog) żiedet il-ħajja medja b'20 fil-mija, il-mutazzjoni daf{-2(a ortholog tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir tal-insulina 1 tan-nematodu) żiedet il-ħajja medja b'169 fil-mija, u d-daf-2 u r-riskji-1 mutazzjoni doppja żiedet il-ħajja medja b'454 fil-mija fuq it-tip selvaġġ; għalhekk, iż-żieda fil-lonġevità tad-daf-2 u r-riskju-1 mutanti doppji mhijiex sempliċement addittiva iżda għandha effett sinerġistiku fuq il-lonġevità [28]. Min-naħa l-oħra, TOR (mira ta' rapamycin) jirregola l-livelli ta' traduzzjoni tal-mRNA permezz tar-ribosomal S6 kinase (S6K)[29]; għalhekk, juri effett sinifikanti ta 'tixjiħ anti-mitokondrijali sinerġistiku ta' l-IIS (sinjalazzjoni insulina/like insulina) u TOR [27]. Dan l-istudju jissuġġerixxi wkoll li r-regolamentazzjoni sinerġistika tal-ġeni tal-proteini ribosomali u l-funzjoni mitokondrijali jistgħu jżidu l-effetti sinerġistiċi ta 'fatturi ewlenin ta' kontra t-tixjiħ sa ċertu punt. Dan jimplika wkoll li r-regolamentazzjoni tal-funzjoni mitokondrijali tista' tinkiseb permezz ta' riprogrammazzjoni metabolika indotta minn regolazzjoni interċellulari remota u tista' twassal għal rispons usa 'minn diversi ċelluli u organi immuni-metaboliċi permezz ta' fenotip sekretorju kontra t-tixjiħ.

Ir-rispons għall-ħsara tad-DNA (DDR) indott minn speċi ta 'ossiġnu reattiv (ROS) jattiva mTORC1 permezz ta' fosforilazzjoni diretta ta 'proteina kinase B(PKB/Akt) minn ATM u Akt attivat direttament fosforila l-kumpless TSC1/TSC2, b'dan il-mod jattiva mTORC1.

L-attivazzjoni ta 'mTORCl tippromwovi DDR dipendenti fuq ROS, u, permezz tal-koattivatur traskrizzjoni tal-bijoġenesi mitokondrijali attivat mir-riċettur-gamma attivat mill-proliferatur tal-peroxisome -1beta (PGC-1), jippromwovi fenotipi li qed tixjieħ (eż., ASAP) , fl-aħħar mill-aħħar li jirriżulta f'attivazzjoni DDR medjata minn ROS (upregulation tal-proteina DR yH2A.X) u arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli (b'espressjoni mnaqqsa ta 'p21Maf1/Cipl u p16INK4a)[4]. Dan iċ-ċirku vizzjuż apparenti, jekk mhux imkisser, jirriżulta f’żieda fis-senescence. Għalhekk, titjib fil-funzjoni mitokondrijali u status redox mibdul huma fatturi ewlenin biex jinkiser dan l-impass.

Senescence assoċjata ma’ disfunzjoni mitokondrijali (MiDAS) twassal għal tnaqqis fil-proporzjon NAD*/NADH, li jwassal għall-attivazzjoni ta’ AMPK u p53, li jwassal kemm għall-arrest tat-tkabbir taċ-ċelloli senescent (ikkawżat mill-attivazzjoni ta’ p53, bil-piruvat jipprevjeni l-arrest tat-tkabbir ta’ MiDAS). iżda tirrestawra l-attività NF-kB) u attivazzjoni p53 medjata minn AMPK li tnaqqas is-sekrezzjoni ta' IL-1 [3]. Dan jimplika li hemm mudelli multipli u kkomplikati ta' ASAP b'tali mod li strateġiji ta' programmazzjoni mill-ġdid li jiddependu fuq l-effiċjenza li tissaħħaħ IL-6 jistgħu jkissru ċ-ċiklu vizzjuż DR dipendenti fuq disfunzjoni mitokondrijali (MiD) -ROS billi jimmodulaw il-proporzjon NAD plus /NADH (possibilment b'mod parallel mar-rispons piruvat) filwaqt li jirrispondu għall-promozzjoni tal-mikroambjent senescence. Dan jimplika li l-emerġenza u l-persistenza ta’ mikroambjenti ta’ tiġdid fid-demm [30] (eż., mikroambjent ta’ tiġdid endokrinali), kif ukoll mikroambjenti ta’ tiġdid immuni, huma kruċjali minħabba n-natura sistemika tagħhom (li jaffettwaw kważi ċ-ċelloli kollha) u l-firxa tal-effetti tagħhom (li tipparteċipa fi kważi l-mogħdijiet kollha relatati mat-tiġdid).

L-espożizzjoni għal żmien qasir għal Oct4, Sox2, Klf4, u c-Myc (OSKM) (imsejħa wkoll "fatturi Yamanaka") ireġġa' lura l-fenotip tat-tixjiħ taċ-ċelloli[31], li juri li s-senescence hija riversibbli [32]. Dan ifisser li t-tiġdid taċ-ċelluli senescent hija strateġija ġdida biex tfixkel iċ-ċiklu vizzjuż tat-tixjiħ billi toħloq omeostasi ta 'tiġdid dinamiku f'mogħdijiet multipli flimkien. Madankollu, huwa importanti li wieħed jinnota li t-terminazzjoni prematura tar-riprogrammazzjoni tista' twassal għal falliment fit-tiġdid tal-MSCs[3]. Għalhekk, riprogrammar parzjali (definit bħala li jinduċi l-espressjoni tal-fatturi Yamanaka biex ireġġa 'lura l-fenotip tat-tixjiħ taċ-ċelloli iżda mingħajr ma jiffurmaw ċelloli staminali pluripotenti indotti mill-iPSCs) huwa intervent potenzjali kontra t-tixjiħ [31] (Figura 1).

3. Strateġiji għat-Treġġa' lura tas-Senescence u l-Mekkaniżmi Potenzjali Sottostanti

3.1.Terapiji Ibbażati fuq Riprogrammazzjoni biex Reverse Senescence

Riprogrammar parzjali simultanjament itawwal it-telomeri, jinibixxi p53, u jerġa 'jġib il-funzjoni mitokondrijali [31]. Interessanti, l-espressjoni żejda tat-telomerase reverse transcriptase fil-ġrieden transġeniċi (ġrieden Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) wriet reżistenza mtejba tat-tumur u nstabet li tipprevjeni deġenerazzjoni relatata mat-tixjiħ (prinċipalment atrofija) u proċessi infjammatorji, livelli ogħla ta’ IGF1 fid-demm, u tnaqqis fil-foċi y-H2AX. Żieda fit-tolleranza tal-glukożju u l-koordinazzjoni newromuskolari jikkawżaw ħajja medja itwal [40]. Il-mogħdija tat-telomere-p53-PGC u n-netwerk tal-ġeni downstream tagħha jirregolaw l-istat funzjonali ta 'organi multipli u t-tixjiħ: livelli miżjuda ta' p53 (Trp53) iwasslu għall-inibizzjoni tar-riċettur-gamma coactivator-l alpha (PGC) attivat mill-proliferatur tal-peroxisome -1o) It-tħassir tal-linja ġerminali ta' p53 jerġa' jġib kompletament l-espressjoni tan-netwerk PGC; PGC-1espressjoni tirrestawra r-respirazzjoni mitokondrijali, il-funzjoni kardijaka, u l-glukożju allosteriku [41]. Barra minn hekk, it-tnaqqis tal-koattivatur-1beta tar-riċettur-gamma attivat mill-proliferatur tal-peroxisome (PGC-1b) jnaqqas il-fenotipi relatati mas-senescence ċellulari [4]. Dan jimplika li l-espressjoni ċiklika għal żmien qasir ta 'OSKM tista' nifs ġdid lill-epiġenoma taċ-ċelloli senescent in vivo, tnaqqas p16lnk4a u SASP, u taffettwa diversi mogħdijiet regolatorji relatati mas-senescence (bħal disfunzjoni tal-mitokondrija, ħsara fid-DNA, tiwi indebolit tal-proteini, tqassir tat-telomeri, u tqassir tat-telomeri, [31]), b'hekk jeżerċita effett sinerġistiku kontra t-tixjiħ.

Figura 1. Avvanzi importanti fit-tiġdid permezz ta 'riprogrammar parzjali. Manukyan et al: Disat ijiem ta 'espressjoni OSKML irrestawraw il-livell ta' proteina heterochromatin 1 (HP1) f'fibroblasti umani senescent [32]. Ocampo et al: L-espressjoni OSKM għal żmien qasir ttaffi l-fenotipi li qed tixjieħ u żiedet it-tul tal-ħajja tal-ġrieden progeria (ġrieden LAKI4F) [31].Oliva et al.: Reprogram-ming parzjali (OSKM) indotta tiġdid stabbli ta 'fibroblasti umani adulti qabel ma ffurmaw iPSCs [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath żviluppa "arloġġ epiġenetiku" ibbażat fuq il-metilazzjoni tad-DNA biex jistma l-estent tal-età (l-arloġġ Horvath)[35]. Sarkar et al.: L-espressjoni OSKMNL għal żmien qasir irrestawrat l-età epiġenetika (arloġġ Horvath) ta 'fibroblasti umani u ċelloli endoteljali ta' età permezz ta 'trasfezzjoni ta' mRNA [36]. Lu Y et al.: It-trattament OSK reset the epigenetic age(Horvath clock) u rrestawra l-viżjoni tal-ġrieden permezz tal-vector tal-virus adeno-assoċjat(AAV)[37]. Gill et al: Ir-riprogrammar temporanju (OSKM) rejuvened ċelluli umani maturi [38]. Alle et al: It-trattament OSKM żied it-tul tal-ħajja u tejjeb il-fenotipi prematuri fil-ġrieden progeria [39].

Minħabba l-karattru "asinkroniku" tat-tixjiħ, il-programmazzjoni mill-ġdid taċ-ċelluli senescent taffettwa b'mod preferenzjali t-tessuti li huma l-ewwel influwenzati mit-tixjiħ (eż. tessut xaħmi, is-sistema immuni, u fibroblasti [1,2]). Aħna, għalhekk, nibdew id-diskussjoni tagħna mat-tessut xaħmi (Figura 2). It-tixjiħ spiss ikun akkumpanjat minn tnaqqis fl-adipoċiti taħt il-ġilda mmarkat mit-tnaqqis taċ-ċelluli prekursuri tax-xaħam [42], li min-naħa tiegħu jikkawża bidla fid-distribuzzjoni tat-tessut tax-xaħam—jiġifieri, aktar xaħam abjad vixxerali u inqas xaħam kannella [43,44] ukoll bħala depożiti ta' xaħam ektopiku [45]. Din it-trasformazzjoni twassal għal ċirku vizzjuż ta 'produzzjoni ta' mikroambjent li qed tixjieħ permezz ta 'żbilanċ fl-istat infjammatorju u stat metaboliku ċellulari assoċjati mat-tixjiħ u, konsegwentement, tfixkil tal-omeostasi ċellulari (proteostasi) [46].

Senescence ta 'ċelluli prekursuri tax-xaħam (ikkawżat mit-tnaqqis ta' sirtuin 1) twassal għall-akkumulazzjoni ta 'adipocytes senescent [43], li inixxu fatturi pro-infjammatorji li jikkostitwixxu l-ewwel parti tal-mikroambjent senescent u jikkawżaw infiltrazzjoni infjammatorja kronika tat-tessut xaħmi [47]. Hekk kif ix-xjuħija tqassam mill-ġdid ix-xaħam (żidiet ix-xaħam vixxerali), it-tessut xaħmi senexxenti jġorr l-istat infjammatorju kroniku assoċjat mas-senescence (Mcp-1 u l-6) mal-ġisem kollu u jakkumula gradwalment.

Żieda fit-tessut xaħmi abjad jikkawża tnaqqis fil-livelli ta 'glutamina fit-tessut xaħmi, li jwassal għal żieda fil-glikolisi tal-makrofagi fit-tessut xaħmi, żieda fit-traskrizzjoni pro-infjammatorja, u sekrezzjoni ta' ammonti kbar ta 'SASP fil-mikroċirkolazzjoni periferali, li tiġġenera t-tieni parti tal-mikroambjent senescent [1]. 48].

Il-makrofagi M1 fit-tessut xaħmi abjad senescent jikkunsmaw ammonti kbar ta 'NAD plus [11,12], u l-adipocytes inixxu inqas en amp minħabba senescence [49,50], li jirriżulta fi żbilanċ sistemiku fil-proporzjon NAD plus /NADH (aktar baxx), li jaċċellera. Senescence relatata ma 'disfunzjoni mitokondrijali fiċ-ċelloli fil-ġisem kollu [3], li tirriżulta fi żbilanċ fl-istatus metaboliku tal-enerġija (żieda fil-glikolisi) u toħloq it-tielet parti tal-mikroambjent senescent.

Disturbi metaboliċi mitokondrijali jikkawżaw mogħdijiet glikolitiċi mtejba u disturbi redox ċellulari, li jirriżultaw f'disturbi redox sistemiċi [3,4]. Fibroblasti sistemiċi taħt l-influwenza tal-ewwel tliet partijiet tas-senescence u s-senescence tagħhom stess, inaqqsu s-sekrezzjoni tal-GST, jaggravaw il-perossidazzjoni sistemika u joħolqu r-raba 'parti tal-mikroambjent senescence [51].

Id-disturb redox jaffettwa bil-qawwa l-istabbiltà ġenomika [5], u jiġġenera ħafna proteini ikkonfigurati ħażin, li jiffurmaw aggregati li jitkeċċew miċ-ċelluli u l-adipoċiti, li wkoll jarmu mitokondrija antika, li jiffurmaw il-ħames parti tal-mikroambjent senescent [52-54].

mogħdijiet b'espressjoni żejda ta 'Sirt1 [43,55]) b'espressjoni eċċessiva ta' OSKM indotta mid-doxycycline. It-treġġigħ lura tas-senescence permezz ta' riprogrammar jista' jtejjeb b'mod komprensiv l-indikaturi tas-senescence (tnaqqis f'p16, p21, -galactosidase assoċjat mas-senescence, eċċ.) u jista', fl-istess ħin, ittejjeb il-fenotipi sekretorji assoċjati mas-senescence (mnaqqsa Mcp-1 u Il-6, MMP13) u saħansitra jtejjeb l-istatus tal-metilazzjoni tal-histone (tnaqqis f'H3K9me3, H4K20me3)[31]. Bit-tiġdid tat-tessut tax-xaħam (titwil tat-telomeri, remodeling ta 'tiġdid fenotipiku, u promozzjoni ta' tiswija ta 'ħsara tal-ġeni), ir-regolazzjoni 'l fuq ta' adipocyte glutaminase 1 [56] hija maqluba u t-tessut huwa għalhekk salvat mill-istat imnaqqas tal-glutamina ikkawżat mit-tixjiħ. Livelli miżjuda ta 'glutamina se jtejbu l-istat infjammatorju kroniku assoċjat mat-tixjiħ fuq skala sistemika billi jnaqqsu t-traskrizzjoni ta' ġeni pro-infjammatorji fil-makrofaġi fit-tessut xaħmi [48]. Dan ifisser li l-produzzjoni ta 'fenotipi sekretorji assoċjati mas-senescence titnaqqas, u b'hekk tiffavorixxi ż-żamma ta' stat żagħżugħ fil-fibroblasti tal-madwar, adipoċiti, u lilhom infushom. L-ipprogrammar mill-ġdid jippromwovi wkoll il-produzzjoni ta 'en amp sekretorju f'vesikoli extraċellulari. Billi tbiddel il-kontenut NAD plus taċ-ċelloli biex jirregola l-istat metaboliku mitokondrijali tagħhom u l-omeostażi redox, en amp jippromwovi t-tiġdid ta 'ċelluli varji fil-ġisem (itejjeb il-fenotipi ta' sekrezzjoni pankreatika u ipotalamika, u b'hekk jamplifika l-effetti kontra t-tixjiħ permezz tal-ormoni)[49,57] ]. It-tiġdid tal-makrofagi mhux biss itejjeb it-tiġdid tal-fenotip sekretorju sistemiku iżda jnaqqas ukoll id-degradazzjoni ta 'NADf permezz ta' espressjoni CD38 mnaqqsa [11]. Dan jista 'jkollu effett sinerġistiku kontra s-senescence ma' en amp. NAD plus u fenotip sekretorju rejuvenated (possibbilment permezz ta 'riprogrammazzjoni metabolika jew tiġdid taċ-ċelluli permezz tar-regolament ERK-AMPK ta' P16 u P53) itejbu l-kapaċità ta 'sekrezzjoni GST tal-fibroblasti. Il-kunsinna ta' GSTI lill-organi fil-ġisem kollu permezz ta' vesikli extraċellulari tejbet l-omeostażi redox ċellulari, li rriżultat f'effett promettenti kontra t-tixjiħ (itejjeb l-istatus redox tal-fwied u t-tixjiħ tal-kliewi)[51]. Meħuda flimkien, riprogrammazzjoni lokali permezz ta 'komunikazzjoni ċellulari sistemika (en amp, YSAP, GST, eċċ.) Tipproduċi effetti sinerġistiċi kontra t-tixjiħ (titjib fl-iżbilanċi redox u metaboliċi kkawżati minn senescence mitokondrijali u instabbiltà tal-proteini kkawżati minn senescence ribosomal). Madankollu, ta 'min jinnota li huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw jekk ir-riprogrammar jistax jipproduċi alterazzjonijiet suffiċjenti fil-fenotip sekretorju u jekk il-komunikazzjoni interċellulari tistax tbiddel il-fenotip sekretorju ta' ċelluli ħdejn xulxin. (vleġġa sewda: stimulatorja diretta, vleġġa tonda: ċiklu, vleġġa bit-tikek: stimulatorja tentattiva, vleġġa 'l isfel faded: tnaqqis, vleġġa 'l fuq faded: żieda; il-linji bil-tikek griżi juru titjib fil-livell makro fuq ix-xellug u titjib fil-livell mikro fuq il-lemin , it-tnejn separati minn linji bit-tikek ħodor).

Id-diskrepanzi tal-proteini jilħqu l-limitu ta 'fuq tal-ħruġ ċellulari u jkomplu jakkumulaw, jagħmlu ħsara lill-mekkaniżmu ta' tiswija ġenetika taċ-ċellula, li mbagħad ifixkel il-funzjonijiet ċellulari kollha fi stat ta 'mewt irriversibbli, jirrilaxxa l-iskart wara l-mewt tiegħu u b'hekk joħloq is-sitt parti tal-mikroambjent senescent. . (Għalhekk, it-tneħħija sempliċi ta 'ċelluli senescent tista' ma tevitax il-proċess ta 'rilaxx tas-sinjal senescent waqt il-mewt taċ-ċelluli senescent).

3.2.Mekkaniżmi Ewlenin Potenzjali Relatati ma' Terapiji Ibbażati fuq Riprogrammar

3.2.1. Inibituri Kinase dipendenti fuq iċ-ċiklinina (p16INK4A)

Linji multipli ta 'evidenza jissuġġerixxu l-involviment estensiv ta' p16INK4A fil-proċess ta 'tixjiħ, li jista' jservi bħala ċentru regolatorju alternattiv fi strateġiji kontra t-tixjiħ. Ġrieden b'livelli baxxi ta 'espressjoni ta' checkpoint kinase BubR1 taċ-ċiklu taċ-ċelluli jsofru minn aċċelerazzjoni fit-tixjiħ kif ukoll livelli għoljin ta 'p16NK4A f'tessuti b'istopatoloġija relatata mal-età [58]. Mutazzjoni mmirata ta 'p16INK4A ikkawżat dewmien fit-tixjiħ fil-ġrieden BubR1. Dan id-dewmien kompla flimkien ma’ livelli mnaqqsa ta’ ċelloli senescent. Dan juri konnessjoni bejn it-tixjiħ bijoloġiku u s-senescence ċellulari [59]. Fil-ġrieden INK-ATTAC, fejn iċ-ċelluli senescent li jesprimu p16NKA jinqatlu speċifikament, it-telf ta 'ċelluli senescent iżid il-ħajja u l-medda tas-saħħa [60]. Ġie osservat li p16NK4Ablocks E2F jiffunzjona u għalhekk jinibixxi l-attività tal-promotur a-klotho biex jaċċellera s-senescence[61]. Il-p16INK4l jipprevjeni l-inattivazzjoni tal-fosforilazzjoni ta 'retinoblastoma (Rb) billi jinibixxi kinases dipendenti fuq cyclin D. Imbagħad Rb jirrestrinġi l-espressjoni tal-fatturi ta 'traskrizzjoni E2F billi jirrekluta histone deacetylases lill-promotur tiegħu. Il-mogħdija tar-retinoblastoma (Rb) attivata tippromwovi simultanjament il-formazzjoni ta 'foċi eterokromatiċi assoċjati mas-senescence (SAHF), bl-istess mod tirfina l-mekkaniżmu li jippromwovi s-senescence ta' p16INK4a [62].

Huwa kontroversjali jekk hemmx effetti sekondarji ta 'l-ablazzjoni taċ-ċelluli pożittivi p16INK4a. It-tneħħija ta 'ċelluli pożittivi p16NK4a tista' twassal għall-effett sekondarju tal-fibrożi fil-fwied u fit-tessut perivaskulari, li mbagħad inaqqas l-istennija tal-ħajja [63]. L-ipprogrammar mill-ġdid parzjali taċ-ċelluli senescent hija għalhekk waħda mis-soluzzjonijiet possibbli għal din il-problema.

Dan l-artikolu huwa estratt minn Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells