Importanza tad-DNA mitokondrijali urinarja fid-dijanjożi u l-pronjosi tal-mard tal-kliewi

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang, et al

Astratt

Il-korriment mitokondrijali għandu rwol importanti fl-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'kliewimard. Madankollu, l-assaġġi eżistenti biex jiddeterminaw il-funzjoni mitokondrijali jirrestrinġu l-abbiltà tagħna li nifhmu r-relazzjoni bejn disfunzjoni mitokondrijali ukliewiħsara. Dawn il-limitazzjonijiet jistgħu jingħelbu minn sejbiet reċenti dwar DNA mitokondrijali urinarju (UMT DNA). Livell elevat ta' UmtDNA jista' jservi bħala bijomarkatur surrogat ta' disfunzjoni mitokondrijali,kliewiħsara, u progressjoni u pronjosi takliewimard. Hawnhekk, aħna nirrevedu l-progress riċenti tar-riċerka dwar l-UmtDNA fid-dijanjosi tal-mard tal-kliewi u nenfasizzaw l-oqsma ta 'riċerka li għandhom jiġu estiżi fil-futur kif ukoll niddiskutu l-perspettivi futuri.

Kliem ewlieni: Biomarker tad-DNA mitokondrijali urinarja disfunzjoni mitokondrijaliKilwamard

Ikklikkja għal Cistanche UK għal mard tal-kliewi

1. Introduzzjoni

Il-mard tal-kliewi għandu kors twil u huwa diffiċli biex jitfejjaq, li jimponi piż kbir fuq il-pazjenti u s-soċjetà (Morton et al., 2018; Morton and Shah, 2021). Skont studju riċenti; l-ispiża annwali taakutakliewikorrimentL-isptar relatat mal-(AKI) fl-Ingilterra kien stmat li jkun £1.02 biljun, kemmxejn ogħla minn 1 fil-mija tal-baġit tas-Servizz Nazzjonali tas-Saħħa. Barra minn hekk, l-ispiża tul il-ħajja tal-kura ta 'wara l-ħruġ għal pazjenti AKI ammessi matul l-2010–11 kienet stmata li tkun £ 179 miljun (Kerr et al., 2014). Fl-2017; madwar 700 miljun każ ta' mard kroniku tal-kliewi (CKD) ġew irrappurtati, li jagħmluha t-12-il kawża ewlenija ta' mewt (Piż globali, reġjonali u nazzjonali ta' mard kroniku tal-kliewi, 1990-2017: analiżi sistematika għall-Piż Globali tal-Mard Studju 2017, 2020); huwa importanti li tistudja l-patoġenesi tal-ħsara renali u tiżviluppa mediċini terapewtiċi aħjar għat-trattament takliewimard.

F'dawn l-aħħar snin, evidenza emerġenti wriet li disfunzjoni mitokondrijali tal-kliewi għandha rwol importanti fil-patoġenesi ta'kliewimard(Che et al., 2014), speċjalment AKI u CKD (Tang et al., 2021). Barra minn hekk, diversi mekkaniżmi ta 'kontroll tal-kwalità, bħal dinamika mitokondrijali, mitofaġija u bijoġenesi, u mekkaniżmi ta' difiża antiossidanti jżommu l-omeostasi mitokondrijali taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi (Tang et al., 2021). Madankollu, it-telf ta 'dawn il-mekkaniżmi ta' kontroll tal-kwalità jirriżulta fi ħsara u disfunzjoni mitokondrijali, li jwasslu għal mewt taċ-ċelluli, ħsara fit-tessuti, u potenzjalment insuffiċjenza tal-organi. Ir-riżultati ta 'esperimenti fuq l-annimali wrew li t-tħassir ta' Drp1, involut fil-fissjoni tal-mitokondrija, jnaqqas l-AKI (Perry et al., 2018), filwaqt li, it-tħassir ta 'Pink1 u Park2, involuti fil-mitofaġija (Tang et al., 2018), u globali Pgc1, involut fir-regolamentazzjoni tal-bijoġenesi mitokondrijali (Tran et al., 2016), jaggrava l-AKI. Barra minn hekk, produzzjoni eċċessiva ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv għandha rwol ewlieni fl-iżvilupp ta 'CKD (Wei and Szeto, 2019).

Estratt ta' cistanche tubolosa: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi

Tradizzjonalment, disfunzjoni mitokondrijali tiġi skoperta abbażi tal-kejl tal-proċess ta 'fosforilazzjoni ossidattiva f'kampjuni iżolati mitokondrijali, ċellulari, jew tat-tessuti, in vivo (Wei and Szeto, 2019). Għal mitokondrija iżolata, l-aħjar metodu huwa l-kejl tal-kontroll respiratorju mitokondrijali, jiġifieri, żieda fir-rata respiratorja b'reazzjoni għall-adenosine diphosphate, filwaqt li, għal ċelloli intatti, l-aħjar metodu huwa l-kejl ekwivalenti tal-kontroll respiratorju ċellulari, li jevalwa l- Rata ta 'produzzjoni ta' adenosine triphosphate, ir-rata ta 'tnixxija tal-protoni, l-effiċjenza tal-igganċjar, ir-rata massima ta' respirazzjoni, il-proporzjon ta 'kontroll respiratorju, u l-volum ta' respirazzjoni ta 'riżerva (Brand and Nicholls, 2011).

Madankollu, minħabba l-kumplessità tal-metodi tradizzjonali użati għall-iskoperta ta 'disfunzjoni mitokondrijali u n-nuqqas ta' metodi prattiċi għall-iskoperta ta 'ħsara u disfunzjoni mitokondrijali renali, huma meħtieġa bijomarkaturi aktar speċifiċi, sensittivi u rapidi għall-iskoperta bikrija u l-monitoraġġ ta' ħsara mitokondrijali renali. Studji reċenti wrew li disfunzjoni renali u ħsara mitokondrijali jistgħu jiġu skoperti bl-użu tad-DNA mitokondrijali urinarja (mtDNA); għalhekk, UmtDNA jista 'jintuża għad-dijanjosi ta' ħsara renali u jista 'jgħin biex tiżvela r-relazzjoni bejn il-ħsara renali u l-funzjoni u l-integrità mitokondrijali. F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor il-valur potenzjali ta 'mtDNA bħala bijomarkatur għal AKI u CKD.

2. Karatteristiċi ta 'mtDNA

B'differenza mill-ġenoma nukleari, il-mitokondrija għandhom il-ġenoma uniku tagħhom stess, magħruf bħala DNA mitokondrijali (mtDNA), li jinsab fil-matriċi tal-organelli u magħluq f'sistema ta 'membrana doppja li tikkonsisti minn membrani mitokondrijali esterni u interni (Eirin et al., 2016). MtDNA hija linja tad-DNA aplojde bi strand doppju, ċirkolari, ħielsa minn introni ta '16.5 kb li tikkodifika 37 ġene (Castellani et al., 2020). Fil-bnedmin, l-mtDNA jikkodifika 13-il proteina, li kollha huma l-komponenti tal-katina tat-trasport tal-elettroni (Fig. 1), u huma essenzjali għall-fosforilazzjoni ossidattiva (Wallace, 2010).

L-mtDNA huwa magħruf li huwa aktar vulnerabbli għalihossidattivdannimilli DNA nukleari minħabba diversi raġunijiet. L-ewwel, mtDNA mhuwiex protett mill-histones u jinsab ħdejn il-membrana mitokondrijali, fejn jiġu prodotti speċi ta 'ossiġnu reattivi (Tanaka u Ozawa, 1994). It-tieni, minħabba r-replikazzjoni asimmetrika ta 'mtDNA, il-linja tqila tibqa' fi stat ta 'linja waħda għal żmien twil, u tagħmilha aktar suxxettibbli għal deaminazzjoni spontanja (Tanaka u Ozawa, 1994). It-tielet, meta mqabbla mad-DNA ġenomika, konċentrazzjoni aktar baxxa ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv tista 'tikkawża ħsara lill-mtDNA, u aktar, il-proċess ta' tiswija ta 'ħsara mtDNA huwa aktar bil-mod minn dak tad-DNA ġenomika taħt stress ossidattiv fit-tul (Sharma u Sampath, 2019).

Meta l-mitokondrija ssirilhom ħsara, il-kontenut tagħhom, inkluż mtDNA jiġi rilaxxat fl-ispazju extraċellulari u mbagħad fiċ-ċirkolazzjoni sistemika (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). Il-frammenti tal-mtDNA preżenti fiċ-ċirkolazzjoni sistemika mbagħad jiġu ffiltrati mill-glomeruli u jiġu mnixxija b'mod attiv fl-awrina. Għalhekk, mtDNA mingħajr ċelluli jinstab fid-demm, l-awrina, u tessuti oħra. Għalhekk, il-livell ta 'mtDNA extraċellulari jista' jservi bħala markatur surrogat ta 'disfunzjoni mitokondrijali u ħsara fit-tessuti subletali (Wei and Szeto, 2019). Barra minn hekk, l-ammont ta 'mtDNA fil-fluwidi tal-ġisem jista' jiġi kkwantifikat faċilment bl-użu ta 'PCR kwantitattiv, li jiddetermina n-numru tal-kopja ta' mtDNA (Rooney et al., 2015). Barra minn hekk, mtDNA ħieles ġie rrappurtat li jiġi skopert fil-plażma u esplorat bħala bijomarkatur għal diversi mard (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee et al., 2009; Wang et al., 2011; Mishra et al., 2016).

3. Sors u kontenut tal-mtDNA

Peress li l-kliewi huma t-tieni l-aktar fl-abbundanza mitokondrijali (Galvan et al., 2017), il-ħsara tagħhom tirriżulta fil-ħsara tal-mtDNA u t-tnixxija tagħha miċ-ċelloli parenkimali renali fl-awrina (Fig. 1) (Yu et al., 2019; Wei et al., 2018; Wei et al., 2018; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017). Barra minn hekk, l-mtDNA li jiċċirkola ffiltrat mill-kliewi u rilaxxat fl-awrina jikkontribwixxi għal UmtDNA (Wei u Szeto, 2019; Cao et al., 2019; Huang et al., 2020). L-mtDNA huwa mkejjel prinċipalment ibbażat fuq in-numri tal-kopji tas-subunità mitokondrijali nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase 1 (mtND1) u cytochrome-c oxidase subunit III (mtCOX III) bl-użu ta 'PCR kwantitattiv. COX III tikkodifika l-enzima terminali tal-katina respiratorja mitokondrijali (MRC)-IV, li tikkatalizza t-trasferiment ta 'elettroni minn ċitokrom C imnaqqas għal ossiġnu, filwaqt li, ND1 tikkodifika subunità ta' l-enzima MRC-I, li hija responsabbli għall-ewwel pass tal-katina tat-trasport tal-elettroni waqt it-trasferiment tal-elettroni minn nicotinamide adenine dinucleotide għal ubiquinone. Barra minn hekk, dawn il-ġeni jinsabu f'pożizzjonijiet relattivi fuq l-mtDNA ċirkolari (Fig. 1) u jistgħu jirrappreżentaw mtDNA funzjonalment u anatomikament (R¨ otig u Munnich, 2003). Għalhekk, huwa relattivament affidabbli li jinstabu livelli ta 'mtDNA bbażati fuq numri ta' kopji mtND1 u mtCOX III.

benefiċċji cistanche tad-deżert: itejbu l-funzjoni tal-kliewi

4. Assoċjazzjoni bejn mtDNA u l-progressjoni ta 'AKI

Evidenza akkumulata tissuġġerixxi l-assoċjazzjoni bejn mtDNA u AKI. Riċentement, studji kliniċi rrappurtaw żieda sinifikanti fil-livelli ta 'UmtDNA f'pazjenti b'AKI meta mqabbla ma' dawk mingħajr AKI (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Barra minn hekk, l-istudji wrew li UmtDNA huwa korrelatat b'mod negattiv ma 'rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR), filwaqt li kkorrelata b'mod pożittiv ma 'markaturi ta' ħsara renali, bħal kreatina fis-serum u lipokalin assoċjat man-newtrophil gelatinase (Hu et al., 2018). Għalhekk, dawn is-sejbiet jindikaw li livelli elevati ta 'UmtDNA jistgħu jintużaw bħala indikatur ta' ħsara fil-kliewi u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi.

Studju minn Whitaker et al. ma sab l-ebda żieda fl-mtDNA f'pazjenti b'AKI wara kirurġija kardijaka meta mqabbla ma' dawk mingħajr AKI (Whitaker et al., 2015). Madankollu, meta l-pazjenti ġew ikklassifikati fi tliet gruppi abbażi tal-kriterji tan-Netwerk ta' Korriment Akut fil-Kliewi (AKIN) (l-ebda AKI, AKIN 0 matul is-segwitu; AKI stabbli, AKIN 1 plus fil-ġbir, ġbir massimu AKIN=AKIN; u AKI progressiva, AKIN 1 plus fil-ġbir, AKIN massimu＞ġbir AKIN), UmtDNA instab li kien arrikkit b'mod sinifikanti f'pazjenti b'AKI progressiv meta mqabbel mal-pazjenti mingħajr AKI jew stabbli (Whitaker et al., 2015). Barra minn hekk, l-awturi wrew żieda fil-livelli ta 'UmtDNA li tiddependi fuq iż-żmien ta' iskemija renali bl-użu ta 'mudell tal-ġurdien ta' korriment ta 'iskemija-riperfużjoni renali. B'mod konsistenti, Jansen et al. (Jansen et al., 2020) wrew li l-livelli ta 'mtDNA huma korrelatati mal-grad ta' ħin ta 'iskemija kiesħa f'riċevituri ta' trapjant renali. Għalhekk, dawn is-sejbiet jindikaw assoċjazzjoni bejn UmtDNA u ħsara fil-kliewi.

Barra minn hekk, Whitaker et al. wera li kemm in-numru tal-kopja tal-mtDNA kortikali renali kif ukoll il-livelli tal-espressjoni tal-ġeni mitokondrijali tal-kliewi tnaqqsu wara iskemija-riperfużjoni, in vivo, u kienu korrelatati inversament mal-livelli tal-UmtDNA (Whitaker et al., 2015). Dawn ir-riżultati kienu jaqblu mas-sejbiet minn studju minn Hu et al., Wara sepsis, in vivo (Hu et al., 2018), li jindika li UmtDNA hija riflessjoni ta 'tfixkil mitokondrijali renali wara AKI.

L-AKI hija kkaratterizzata minn korriment tubulari subfaxjali u fatali (Tang et al., 2021). Wara l-korriment, ir-rispons koordinat tat-tiswija tat-tessuti jiġi attivat biex jippromwovi l-irkupru ta 'ċelluli midruba b'mod subletali, neħħi ċelluli nekrotiċi u debris, u jibni mill-ġdid epitelju renali intatt u polarizzat (Whi taker et al., 2015). Barra minn hekk, tiswija kompleta tal-kliewi wara korriment ħafif tista 'twassal għal irkupru funzjonali komplet, filwaqt li t-tiswija mhux kompluta jew ħażina ħafna drabi hija assoċjata ma' AKI severa jew rikorrenti, li twassal għal telf ta 'unità nefritika, fibrożi tubulointerstizjali, u progressjoni eventwali għal CKD (Tang et al. , 2021). It-tiswija tal-epitelju tubulari tal-kliewi hija proċess dipendenti ħafna mill-enerġija; għalhekk il-funzjoni mitokondrijali hija essenzjali għall-irkupru strutturali u funzjonali tal-kliewi (Tang et al., 2021). L-analiżi tal-kurva karatteristika tal-operatur tar-riċevitur minn Whitaker et al. wera li l-UmtDNA mbassar il-progressjoni tal-AKI (Whitaker et al., 2015). Bl-istess mod, studji minn Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) żvelat żvilupp imbassar mill-UmtDNA ta 'AKI f'pazjenti sepsis jew ta' unità ta 'kura intensiva kirurġika. Barra minn hekk, dawn ir-riżultati ġew ikkonfermati f'mudelli ta 'AKI tal-ġurdien (Whitaker et al., 2015) u tal-far (Hu et al., 2018). Peress li t-tfixkil mitokondrijali jirriżulta fi tnaqqis tal-enerġija u tiswija tal-kliewi mhux kompluta (Ho et al., 2017), il-livelli tal-UmtDNA jistgħu jservu bħala markatur siewi tal-progressjoni tal-AKI u bħala indikatur pronjostiku tat-tiswija tal-ħsara renali.

5. Assoċjazzjoni bejn UmtDNA u l-progressjoni ta 'CKD

Minbarra l-AKI, UmtDNA jista’ jservi bħala indikatur ta’ ħsara fil-kliewi f’CKD, inkluża nefropatija dijabetika (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) u mard tal-kliewi mhux dijabetiku (Wei et al., 2018; Wei et al., 2018).

5.1. UmtDNA fid-DN

UmtDNA intwera li huwa korrelatat mal-pronjosi ta 'CKD. Chang et al. sabet korrelazzjoni sinifikanti bejn livelli baxxi ta 'UmtDNA u riżultati favorevoli tal-kliewi f'sitt xhur f'pazjenti b'CKD avvanzata (Chang et al., 2019). Barra minn hekk, Wei et al. osserva li l-livell ta 'UmtDNA kien korrelatat inversament b'mod sinifikanti ma' eGFR, u kkorrelata b'mod pożittiv ma 'fibrożi interstizjali f'pazjenti DN ippruvati bil-bijopsija. Madankollu, mtDNA fil-kliewi kellu korrelazzjoni inversa sinifikanti ma 'fibrożi interstizjali (Wei et al., 2018). Għalhekk, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-mitokondrija taċ-ċelluli tal-kliewi huma mħassra fl-istat dijabetiku, u l-mtDNA jiġi eliminat mill-awrina wara korriment.

Barra minn hekk, ftit studji oħra wrew li disfunzjoni mitokondrijali akkwistata hija fattur importanti fil-progressjoni tad-DN (Che et al., 2014; Hallan and Sharma, 2016; Higgins and Coughlan, 2014). Cao et al. (Cao et al., 2019) sabu livelli elevati ta 'UmtDNA f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2 (T2DM) u ġrieden dijabetiċi, matul l-istadji bikrija ta' DN. Madankollu, il-livell ta 'mtDNA intra-renali instab li naqas. Barra minn hekk, konċentrazzjoni għolja ta 'glukożju inibbet il-livell ta' mtDNA intraċellulari u ppromwoviet ir-rilaxx tiegħu, in vitro. Għalhekk, waqt id-dijabete, filtrazzjoni eċċessiva ta 'mtDNA permezz tal-kliewi hija involuta f'infjammazzjoni kronika tal-kliewi u tista' tikkontribwixxi għall-progressjoni tan-nefropatija dijabetika (Cao et al., 2019). Dawn l-osservazzjonijiet jaqblu mat-teorija li l-mtDNA meta jinħeles barra ċ-ċellula, jaġixxi bħala aġent għal mudelli molekulari relatati mal-ħsara, u jikkawża infjammazzjoni (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA f'CKD mhux dijabetiċi

Wei et al. (Wei et al., 2018) osservaw il-livelli ta 'UmtDNA li huma assoċjati ma' proteinurja u rata ta 'tnaqqis tal-GFR f'pazjenti CKD b'nefrosklerożi ipertensiva u nefropatija ta' immunoglobulina A u mbassra r-riskju ta 'rduppjar tal-krejatinina fis-serum jew ħtieġa ta' dijaliżi. Barra minn hekk, analiżi Cox multivarjata wriet li l-livell UmtDNA huwa tbassir tas-sopravivenza renali (Wei et al., 2018). Dan il-mudell indika li r-riskju li tirdoppja l-krejatinina fis-serum jew il-ħtieġa għal dijaliżi żdied b'25 fil-mija għal kull żieda ta '100 kopja/μL fl-UmtDNA. Yu et al. (Yu et al., 2019) osservaw li l-bidliet fl-awrina mtND1 u mtCOX III kienu korrelatati b'mod pożittiv mal-bidliet fil-proteinurja wara t-trattament tal-mediċina, filwaqt li, korrelatati b'mod negattiv mal-bidliet fl-eGFR f'pazjenti b'nefropatija ta 'immunoglobulina A. Għalhekk, il-livelli UmtDNA jistgħu jservu bħala indikatur pronjostiku f'CKD mhux dijabetiku.

benefiċċji cistanche tad-deżert: trattament ta 'mard kroniku tal-kliewi

6. Assoċjazzjoni bejn UmtDNA u mard ieħor tal-kliewi

Diversi studji wrew livelli elevati ta' UmtDNA f'diversi mard ieħor tal-kliewi, inklużi anormalitajiet glomerulari minuri (MGAs) (Yu et al., 2019), vaskulite assoċjata ma' antikorpi ċitoplasmika anti-newtrofili (AAV) (Wu et al., 2020), pressjoni għolja (Eirin et al., 2016; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017), obeżità (Lee et al., 2019; Seo et al., 2020), u kirurġija ta’ trapjant tal-kliewi (Tabella 1) (Jansen et al., 2020; Kim et al., 2019).

6.1. UmtDNA f'MGAs u AAV

Livelli elevati ta 'UmtDNA ġew osservati f'pazjenti b'MGAs meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom imqabbla (Yu et al., 2019). Yu et al. osserva li l-pazjenti MGA wrew differenzi fil-ħin × l-effetti tal-grupp ta 'eGFR, rati annwali medji ogħla ta' tnaqqis ta 'eGFR, u numri ogħla ta' kopji UmtDNA meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom imqabbla (Yu et al., 2019). Dawn is-sejbiet jindikaw li l-MGAs huma assoċjati ma 'deterjorament fit-tul tal-funzjoni tal-kliewi u ħsara mitokondrijali.

Il-livell medju ta 'UmtDNA kien ogħla b'mod sinifikanti f'pazjenti AAV minn dak fil-grupp ta' kontroll normali (Wu et al., 2020). Barra minn hekk, analiżi ta 'korrelazzjoni multivarjata indikat UmtDNA li jkun korrelatat negattivament ma' eGFR. Barra minn hekk, pazjenti li kellhom bżonn id-dijalisi fil-bidu tal-marda u rkupraw kellhom UmtDNA ogħla minn dawk li baqgħu taħt id-dijalisi (Wu et al., 2020). Għalhekk, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li UmtDNA jista 'jkun bijomarkatur utli għall-valutazzjoni tal-ħsara fil-kliewi ta' AAV.

6.2. UmtDNA fil-pressjoni għolja

L-UmtDNA instab li kien elevat b'mod sinifikanti f'pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali u pressjoni għolja renovaskulari meta mqabbla ma' voluntiera b'saħħithom, korrelatata b'mod pożittiv ma' lipokalin assoċjat ma' ġelatinasi newtrofili fl-awrina u molekula ta' ħsara fil-kliewi -1, u korrelata b'mod negattiv ma' eGFR (Eirin et al., 2016). Barra minn hekk, ġiet osservata korrelazzjoni pożittiva bejn in-numru tal-kopja UmtDNA u l-ipoksja renali f'pazjenti b'ipertensjoni renovaskulari (Eirin et al., 2016). Madankollu, kien hemm korrelazzjoni negattiva bejn il-livelli elevati ta 'UmtDNA u d-densità mitokondrijali tal-kliewi, meta ġiet osservata ħsara mitokondrijali fiċ-ċelloli epiteljali tubulari renali bl-użu ta' mikroskopija elettronika f'ħnieżer bi pressjoni għolja renovaskulari (Eirin et al., 2019). Għalhekk, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li UmtDNA jista 'jaġixxi bħala markatur ta' ħsara renali u disfunzjoni taħt pressjoni għolja.

6.3. UmtDNA fl-obeżità

L-obeżità hija fattur ta' riskju indipendenti għal mard kroniku tal-kliewi (Kalantar-Zadeh and Kopple, 2006), u nstabet li hija assoċjata ma' żieda fl-UmtDNA. Prova klinika fuq pazjenti obeżi mqabbla ma 'età u sess u voluntiera b'saħħithom wriet li n-numru ta' kopji ta 'mtND1 urinarju kien ogħla b'mod sinifikanti fil-grupp obeż milli f'voluntiera b'saħħithom. Madankollu, l-ebda tibdil fl-mtCOX III urinarju ma ġie osservat bejn dawn il-gruppi (Lee et al., 2019), li jissuġġerixxi li l-obeżità jista 'jkollha effett akbar fuq MRC-I. Fi studju ieħor, in-numri tal-kopji tal-awrina mtND1 u mtCOX III instabu li kienu ogħla f'pazjenti obeżi bi jew mingħajr T2DM milli f'voluntiera b'saħħithom (Seo et al., 2020). Barra minn hekk, in-numru tal-kopja ta 'mtCOX III urinarju kien ogħla f'pazjenti obeżi b'T2DM milli f'pazjenti mingħajr T2DM, li jissuġġerixxi li l-effetti tad-dijabete fuq l-MRC renali jistgħu jiġu manifestati prinċipalment f'MRC-IV, f'pazjenti obeżi. Għalhekk, is-sejbiet minn dawn l-istudji juru li UmtDNA jista 'jkun markatur potenzjali importanti għal ħsara mitokondrijali renali fl-obeżità.

6.4. UmtDNA fit-trapjant tal-kliewi

Il-ħin tal-iskemija tal-kliewi huwa determinant ewlieni tal-korriment tal-iskemija-riperfużjoni tal-kliewi u l-funzjoni renali sussegwenti u huwa suxxettibbli li jinduċi funzjoni tal-graft imdewma (DGF) (Mikhalski et al., 2008). UmtDNA instab li kien elevat wara trapjant tal-kliewi, u l-ħin ta 'iskemija kiesħa u l-funzjoni renali nstabu li kienu assoċjati ma' UmtDNA. Barra minn hekk, il-livelli UmtDNA kienu ogħla b'mod sinifikanti fil-grupp DGF milli fil-grupp mhux DGF (Jansen et al., 2020). Barra minn hekk, il-livell UmtDNA kien korrelatat b'mod negattiv ma 'eGFR, filwaqt li kien korrelatat b'mod pożittiv mal-livelli ta' lipocalin assoċjati ma 'l-awrina newtrophil gelatinase. B'mod partikolari, pazjenti b'DGF u każijiet b'rifjut akut urew livelli ogħla ta 'UmtDNA (Kim et al., 2019), li jissuġġerixxu li l-livell UmtDNA huwa indikatur sensittiv ta' ħsara fit-trapjant renali, u jista 'jintuża bħala markatur mhux invażiv għall-pronjosi ta' DGF wara trapjant tal-kliewi.

7. Konklużjonijiet u direzzjonijiet futuri

L-evidenza attwali tissuġġerixxi li UmtDNA jista 'jservi bħala bijomarkatur ġdid kemm għal ħsara fil-kliewi kif ukoll għal ħsara mitokondrijali renali. B'kuntrast mal-bijomarkaturi eżistenti ta 'indeboliment renali, l-iskoperta ta' UmtDNA mhix invażiva. Barra minn hekk, huwa faċli li tinġabar UmtDNA għal evalwazzjoni kontinwa ta 'bidliet assoċjati mal-funzjoni renali u proċessi ta' tiswija renali f'pazjenti AKI. Ħafna studji wrew korrelazzjoni pożittiva bejn UmtDNA u indikaturi tal-funzjonijiet tal-kliewi. Madankollu, ftit studji ma wrew l-ebda korrelazzjoni, li tista 'tiġi attribwita għall-indikaturi eżistenti tal-funzjoni renali (eż., nitroġenu urea fid-demm u kreatinina fis-serum) li ma setgħux jindikaw ħsara renali bikrija (Ferguson et al., 2008), u ż-żgħir. -studji kliniċi fuq skala. Għalhekk, hemm bżonn urġenti li jitwettqu studji b'aktar kampjuni, studji multi-ċentriċi akbar, u studji bbażati fuq mudell ta 'annimali biex jiġi ddeterminat aktar il-valur potenzjali ta' UmtDNA kif ukoll biex jiġi ddeterminat il-firxa normali u l-gradazzjoni tal-livell UmtDNA.

Peress li UmtDNA jista 'jiġi derivat miċ-ċelloli parenkimali tal-kliewi bil-ħsara, kif ukoll minn demm li jiċċirkola ffiltrat mill-kliewi, huwa ta' importanza kbira li jiġi identifikat speċifikament UmtDNA kkontribwit primarjament mill-kliewi biex tifhem aħjar il-ħsara mitokondrijali fil-kliewi. Għalhekk, kejl tal-livelli ta 'mtDNA li jiċċirkolaw jista' jegħleb din il-limitazzjoni (Yu et al., 2019).

Barra minn hekk, UmtDNA jista 'jservi bħala bijomarkatur ta' tbassir tal-iżvilupp u l-progressjoni tal-AKI, u bħala bijomarkatur pronjostiku ġdid għal riżultat renali f'pazjenti CKD. Madankollu, id-daqs żgħir tal-kampjun jista 'jintroduċi l-iżball statistiku tat-tip I (Wei et al., 2018). Għalhekk, studji b'numru kbir ta 'pazjenti bi gradi differenti ta' mard tal-kliewi u etjoloġiji multipli huma meħtieġa biex jivverifikaw il-qawwa ta 'tbassir ta' UmtDNA.

Fil-qosor, UmtDNA jista 'jitqies bħala bijomarkatur ta' valur għal ħsara mitokondrijali renali, progressjoni ta 'AKI, u l-pronjosi ta' CKD, u jista 'jintuża għall-iżvilupp ta' terapiji mmirati mitokondrijali għal pazjenti nefrotiċi.

għal xiex jintuża cistanche: jikkura l-funzjoni tal-kliewi u jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

Dikjarazzjoni ta' Interess Kompetituri

L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda interessi finanzjarji konkorrenti magħrufa jew relazzjonijiet personali li setgħu jidhru li jinfluwenzaw ix-xogħol irrappurtat f'dan id-dokument.

Rikonoxximenti

Din ir-riċerka kienet iffinanzjata mill-Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (Nru 2020A1515111080) u l-Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (Nru 82000647).

Referenzi
Morton, RL, Schlackow, I., Gray, A., et al., 2018. Impatt tas-CKD fuq id-Dħul tad-Djar. Kidney Int Rep 3 (3), 610–618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Is-saħħa tal-kliewi fil-kuntest tal-iżvilupp ekonomiku. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5–6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. L-impatt ekonomiku ta 'korriment akut tal-kliewi fl-Ingilterra. Nephrol Dial Trapjant. 29 (7), 1362–1368.
Piż globali, reġjonali u nazzjonali tal-mard kroniku tal-kliewi, 1990-2017: analiżi sistematika għall-Istudju Globali tal-Piż tal-Mard 2017. Lancet. Frar 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Disfunzjoni mitokondrijali fil-patofiżjoloġija tal-mard renali. Am J Physiol Renal Physiol. 306 (4), F367–F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Kontroll tal-kwalità mitokondrijali f'korriment u tiswija tal-kliewi. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299–318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ, et al., 2018. Id-Defiċjenza tal-Proteina 1 Relatata ma 'Dynamin Tippromwovi l-Irkupru mill-AKI. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194–206.

Tang, C., Han, H., Yan, M., et al., 2018. Il-mogħdija ROŻA1-PRKN/PARK2 tal-mitofaġija hija attivata biex tipproteġi kontra l-korriment tal-iskemija-riperfużjoni tal-kliewi. Awtofaġija. 14 (5), 880–897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH, et al., 2016. PGC1 imexxi l-bijosintesi NAD li tgħaqqad il-metaboliżmu ossidattiv mal-protezzjoni renali. Natura. 531 (7595), 528–532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Disfunzjoni mitokondrijali f'mard tal-kliewi dijabetiku. Clin Chim Acta. 496, 108–116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Evalwazzjoni ta 'disfunzjoni mitokondrijali fiċ-ċelloli. Biochem J. 435 (2), 297–312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et al., 2016. Numru tal-Kopja tad-DNA Mitokondrijali urinarja Jidentifika Korriment Kliewi Kronika f'Pazjenti bi pressjoni għolja. Pressjoni għolja. 68 (2), 401–410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. Ħsieb barra n-nukleu: Numru tal-kopja tad-DNA mitokondrijali fis-saħħa u l-mard. Mitokondriju. 53, 214–223.
Wallace, DC, 2010. Mutazzjonijiet tad-DNA mitokondrijali fil-mard u t-tixjiħ. Environ Mol Mutagen. 51 (5), 440–450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Asimetrija tal-fergħat f'mutazzjonijiet tad-DNA mitokondrijali tal-bniedem. Ġenomika. 22 (2), 327–335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Integrità tad-DNA mitokondrijali: Rwol fis-Saħħa u l-Mard. Ċelloli 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y., et al., 2010. DAMPs mitokondrijali li jiċċirkolaw jikkawżaw reazzjonijiet infjammatorji għal korriment. Natura 464 (7285), 104–107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. DNA mitokondrijali li jaħrab mill-awtofaġija jikkawża infjammazzjoni u insuffiċjenza tal-qalb. Natura. 485 (7397), 251–255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH, et al., 2015. Determinazzjoni bbażata fuq PCR tan-numru tal-kopja tad-DNA mitokondrijali fi speċi multipli. Metodi Mol Biol. 1241, 23–38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN, et al., 2016. Assoċjazzjoni bejn in-Numru tal-Kopja tad-DNA Mitokondrijali fid-Demm Periferali u l-Inċident CKD fl-Istudju dwar ir-Riskju tal-Aterosklerożi fil-Komunitajiet. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467–2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Assoċjazzjonijiet ta 'haplogroups mitokondrijali u numri ta' kopji tad-DNA mitokondrijali b'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju f'Han popolazzjoni. DNA mitokondrijali A DNA Mapp Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ, et al., 2013. DNA mitokondrijali li jiċċirkola f'pazjenti fl-ICU bħala markatur tal-mortalità: derivazzjoni u validazzjoni. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et al., 2014. Id-DNA mitokondrijali ċirkolatorja hija aġent proinfjammatorju f'pazjenti bl-emodijalisi ta 'manutenzjoni. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et al., 2009. Numru ogħla ta 'kopja tad-DNA mitokondrijali huwa assoċjat ma' prevalenza aktar baxxa ta 'mikroalbuminurja. Exp Mol Med. 41 (4), 253–258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC, et al., 2011. In-numru tal-kopja tad-DNA mitokondrijali jikkorrelata ma 'stress ossidattiv u jbassar il-mortalità f'pazjenti bl-emodijalisi mhux dijabetiċi. J. Nephrol. 24 (3), 351–358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Ħsara tad-DNA Mitokondrijali tad-Demm Periferali bħala Biomarkatur Potenzjali Noninvasive tar-Retinopatija Dijabetika. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035–4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Il-karatteristiċi ta 'disfunzjoni mitokondrijali f'mard kroniku tal-kliewi. Kidney Int. 92 (5), 1051–1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. In-nefropatija IgA hija assoċjata ma 'numri ta' kopji tad-DNA mitokondrijali urinarji elevati. Sci. Rep 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Livell ta 'DNA mitokondrijali urinarja bħala bijomarkatur ta' ħsara fit-tessuti f'mard kroniku tal-kliewi mhux dijabetiku. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Il-livell tad-DNA mitokondrijali urinarja huwa indikatur ta 'tnaqqis mitokondrijali intra-renali u ċikatriċi renali fin-nefropatija dijabetika. Nephrol Dial Trapjant. 33 (5), 784–788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et al., 2019. In-numru tal-kopja tad-DNA mitokondrijali urinarja jidentifika korriment mitokondrijali renali f'pazjenti bi pressjoni għolja renovaskulari li għaddejjin minn rivaskularizzazzjoni renali: Studju Pilota. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et al., 2017. L-iperfiltrazzjoni glomerulari f'pazjenti obeżi Afrikani Amerikani ipertensivi hija assoċjata ma 'numru ta' kopja mitokondrijali-DNA ta 'l-awrina elevata. Am J Hypertens. 30 (11), 1112–11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. DNA mitokondrijali urinarju: bijomarkatur potenzjali bikri tan-nefropatija dijabetika. Diabetes Metab Res Rev 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. DNA mitokondrijali: Tbassir Ġdid tal-Mard Dijabetiku tal-Kliewi. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munnich, A., 2003. Karatteristiċi ġenetiċi ta 'disturbi tal-katina respiratorja mitokondrijali. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995–3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et al., 2018. DNA Mitokondrijali Urinarju Jidentifika Disfunzjoni Renali u Ħsara Mitokondrijali f'Ħsara Akuta fil-Kliewi Indotta minn Sepsis. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et al., 2017. Livelli ta 'DNA mitokondrijali urinarja Identifika Korriment Akut tal-Kliewi f'Pazjenti ta' Mard Kritiku kirurġiku. Xokk. 48 (1), 11–17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE, et al., 2015. DNA mitokondrijali urinarju huwa bijomarkatur ta 'tfixkil mitokondrijali u disfunzjoni renali f'korriment akut tal-kliewi. Kidney Int. 88 (6), 1336–1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M., et al., 2020. Id-DNA mitokondrijali urinarja hija assoċjata ma 'funzjoni ta' tilqim imdewma wara trapjant renali. Nephrol Dial Trapjant. 35 (8), 1320–1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC, et al., 2017. Livell tad-DNA mitokondrijali urinarja bħala bijomarkatur tas-severità tal-korriment akut tal-kliewi. Kidney Dis (Basel). 3 (2), 78–83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Livell ta 'DNA mitokondrijali urinarja f'mard kroniku tal-kliewi mhux dijabetiku. Clin Chim Acta. 484, 36–39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL, et al., 2019. L-aċidu mitokondrijali u nukleari deoxyribonucleic mingħajr ċelluli urinarji jikkorrelata mal-pronjosi ta 'mard kroniku tal-kliewi. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. Ir-Rwol tal-Mitokondrija fil-Mard Dijabetiku tal-Kliewi. Curr Diab Rep 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Disfunzjoni mitokondrijali u mitofaġija: il-bidu u t-tmiem tan-nefropatija dijabetika? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. Anormalitajiet Glomerulari Minuri huma Assoċjati ma 'Deterjorament tal-Funzjoni tal-Kliewi fit-Tul u Korriment Mitokondrijali. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC, et al., 2020. DNA mitokondrijali urinarju huwa bijomarkatur utli għall-valutazzjoni tal-ħsara fil-kliewi ta 'vaskulite assoċjata ma' antikorpi ċitoplasmika antinewtrofili. Clin Chim Acta. 502, 263–268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W., et al., 2019. Kirurġija Bariatric Reduces Elevated Urinary Mitokondrial DNA Kopja Numru f'Pazjenti bl-Obeżità. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257–2266. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01935.
Seo, M., Kim, H., Noh, H., et al., 2020. Effett tal-kirurġija barjatrika fuq in-numri tal-kopji tad-DNA mitokondrijali taċ-ċirkolazzjoni u tal-awrina fl-obeżità bid-dijabete jew mingħajrha. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH, et al., 2019. Rilevanza klinika ta 'DNA mitokondrijali mingħajr ċelluli matul il-perjodu bikri ta' wara l-operazzjoni f'riċevituri ta 'trapjant tal-kliewi. Sci Rep 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Indiċi tal-massa tal-ġisem u riskju għal mard renali fl-aħħar stadju. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et al., 2008. Iskemija kiesħa hija determinant ewlieni ta 'rifjut akut u sopravivenza tat-tilqim renali fl-era moderna ta' immunosoppressjoni. Trapjant. 85 (7 Suppl), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Bijomarkaturi ta 'korriment akut tal-kliewi nefrotossiċi. Tossikoloġija. 245 (3), 182–193.