Memorja Immune fit-Tixjiħ: Perspettiva Wiesgħa li Tkopri l-Mikrobijota, Moħħ, Metaboliżmu, U Epiġenetika

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Astratt

Memorji immunoloġiċi adattivi intrinsiċi mhux speċifiċi u speċifiċi għall-antiġeni huma adattamenti evoluzzjonarji vitali li jagħtu protezzjoni fit-tul kontra firxa wiesgħa ta 'patoġeni. Il-memorja adattiva hija stabbilita mill-memorja tal-limfoċiti T u B wara r-rikonoxximent ta 'antiġen. Min-naħa l-oħra, il-memorja immuni intrinsika, imsejħa wkoll immunità mħarrġa, hija stampata f'ċelloli intrinsiċi bħal makrofaġi u ċelloli naturali killer permezz ta 'riprogrammazzjoni epiġenetika u metabolika. Madankollu, dawn il-mekkaniżmi ta 'ġenerazzjoni u manutenzjoni tal-memorja huma kompromessi hekk kif l-organiżmi jixjieħu. Kważi t-tipi kollha ta 'ċelluli immuni, kemm ċelluli maturi, kif ukoll il-proġenituri tagħhom jgħaddu minn bidliet relatati mal-età li jikkonċernaw in-numri u l-funzjonijiet. Is-sistema immunitarja li qed tixjieħ tagħmel lill-anzjani suxxettibbli ħafna għall-infezzjonijiet u inkapaċi li twaqqaf rispons immuni xieraq mat-tilqim. Minbarra ż-żieda fil-piż infettiv, individwi anzjani għandhom ukoll riskji akbar ta 'mard metaboliku u newrodeġenerattiv, li għandu komponent immunoloġiku. Din ir-reviżjoni tiddiskuti kif il-funzjoni immuni, partikolarment l-istabbiliment u l-manutenzjoni ta 'memorja immunoloġika intrinsika u adattiva, tirregola u hija regolata mill-epiġenetika, proċessi metaboliċi, mikrobijota tal-musrana, u s-sistema nervuża ċentrali tul il-ħajja, b'enfasi fuq ix-xjuħija. Aħna nispjegaw fil-fond kif l-epiġenetika u l-metaboliżmu ċellulari jaffettwaw il-funzjoni taċ-ċelluli immuni u jikkontribwixxu għal jew jirreżistu l-proċess tat-tixjiħ.cistanche benefíciosIl-mikrobijota hija marbuta b'mod intima mas-sistema immunitarja tal-bniedem ospitanti, u għalhekk, għandha rwol importanti fil-memorja immunoloġika kemm matul l-omeostasi kif ukoll fit-tixjiħ. Il-moħħ, li mhuwiex organu iżolat immuni minkejja l-opinjoni preċedenti, jinteraġixxi maċ-ċelloli immuni periferali, u t-tixjiħ taż-żewġ sistemi jinfluwenza s-saħħa ta 'xulxin. B'dawn kollha f'moħħna, għandna l-għan li nippreżentaw ħarsa komprensiva tas-sistema immunitarja li qed tixjieħ u l-konsegwenzi tagħha, speċjalment f'termini ta 'memorja immunoloġika. Ir-reviżjoni tagħti dettalji wkoll dwar il-mekkaniżmi ta 'interventi promettenti kontra t-tixjiħ u tenfasizza xi ftit, jiġifieri, restrizzjoni kalorika, eżerċizzju fiżiku, metformin, u resveratrol, li għandhom impatt fuq aspetti multipli tal-proċess tat-tixjiħ, inkluża r-regolamentazzjoni tal-memorja immuni intrinsika u adattiva. Nipproponu li l-fehim tat-tixjiħ bħala fenomenu kumpless, bis-sistema immunitarja fir-rwol ċentrali li jinteraġixxi mat-tessuti u s-sistemi l-oħra kollha, jippermetti strateġiji kontra t-tixjiħ aktar effettivi.

Kliem ewlieniMemorja immuni. Immunosenescence. Tixjiħ. Immunità Mħarrġa. Metaboliżmu. Mikrobijota

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

introduzzjoni

Il-bnedmin, bħall-organiżmi kollha, inevitabbilment jixjieħu u jmutu. Anke jekk ix-xjenza eventwalment qabdet il-kodiċi għall-immortalità, dan ma jtemmx il-ħtieġa li wieħed jifhem il-mekkaniżmi tat-tixjiħ u l-isforzi biex inaqqas jew ireġġa' lura. Jekk xejn, ikun saħansitra aktar kritiku li tinżamm is-saħħa taċ-ċelloli u l-organi kollha tul ħajja twila. L-indirizzar tat-tixjiħ huwa dejjem sforz siewi biex tittejjeb il-kwalità tal-ħajja għall-popolazzjonijiet ta’ età medja u anzjani, speċjalment peress li l-popolazzjoni umana ta’ aktar minn 60 sena mistennija tilħaq iż-żewġ biljuni sal-2050 [1]. Il-mard infettiv tal-anzjani, speċjalment f'pajjiżi bi dħul baxx, jirrappreżenta piż soċjali u ekonomiku sinifikanti. Is-sistema immuni tgħaddi minn bosta bidliet hekk kif il-bnedmin jixjieħu, u jħallu individwi anzjani aktar suxxettibbli għall-mard [2].Cistanche Estratt Kontra r-RadjazzjoniId-disregolazzjonijiet relatati mal-età fis-sistema immuni huma kollettivament imsejħa "immunosenescence" u jinkludu l-akkumulazzjoni ta' ħsara fit-tessuti, infjammazzjoni sistemika kronika ta 'grad baxx imsejħa "infjammazzjoni, "indeboliment fil-funzjoni taċ-ċelluli immuni, rispons inadegwat għat-tilqim, u vulnerabbiltà akbar. għal infezzjonijiet [3].

L-importanza tal-memorja immuni forsi qatt ma kienet aktar evidenti milli matul il-pandemija tal-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19) li għaddejja, li affettwat b'mod sproporzjonat lill-popolazzjoni anzjana minħabba l-funzjoni mibdula tas-sistema immuni tagħhom [4]. Grazzi għall-isforz kollaborattiv eċċellenti tal-gvernijiet u x-xjenzati, 7 vaċċini li jiġġeneraw rispons immuni effettiv u protezzjoni kontra s-sindromu respiratorju akut sever koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ġew awtorizzati għall-użu f'emerġenza mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) -awtoritajiet rikonoxxuti minn Ġunju 2021, u ħafna aktar qed jintużaw b'awtorizzazzjonijiet minn aġenziji regolatorji nazzjonali[5]. Minħabba ż-żieda fil-vulnerabbiltà tal-anzjani, huma l-grupp prijoritarju fit-tnedija tat-tilqim tal-COVID-19.

Minbarra l-morbiditajiet ikkawżati minn infezzjoni, l-anzjani jippreżentaw ukoll inċidenza akbar ta 'mard metaboliku bħad-dijabete tat-tip 2 u l-obeżità [6], u disturbi newrodeġenerattivi bħall-mard ta' Alzheimer u Parkinson [7]. Madankollu, l-iżvilupp ta 'dawn il-kundizzjonijiet relatati mal-età mhuwiex separat mill-immunità tat-tixjiħ tagħhom. Is-sistemi u l-organi kollha jiskambjaw sinjali mas-sistema immuni u huma influwenzati minnha. Il-kombinazzjoni tal-għarfien kollu li jakkumula minn linji differenti ta’ riċerka hija kritika biex titfassal ħarsa komprensiva tat-tixjiħ.

F'din ir-reviżjoni li tiffoka fuq il-memorja immuni, l-ewwel niddeskrivu kif il-memorja hija żviluppata u miżmuma. Sussegwentement, aħna nidħlu f'mekkaniżmi metaboliċi u epiġenetiċi, ir-rwoli tagħhom fil-memorja immuni, kif jinbidlu bl-età, u l-implikazzjonijiet għal patoloġiji relatati mal-età. Bħala żewġ eżempji tal-impatti estensivi ta’ sistema immuni li qed tixjieħ, aħna nenfasizzaw l-interazzjoni tal-memorja immuni mal-mikrobijota tal-musrana u l-moħħ. Intemmu r-reviżjoni billi nippreżentaw l-istrateġiji preventivi u terapewtiċi attwali kontra t-tixjiħ, noqorbu mill-aspetti alternattivi ta 'modulazzjoni epiġenetika, intervent metaboliku, rikostituzzjoni tal-mikrobijota u newroprotezzjoni.

Memorja Immune Adattiva

L-infezzjonijiet kienu waħda mill-forzi selettivi primarji matul l-evoluzzjoni, għalhekk il-memorja immunoloġika evolviet biex tiżgura s-sopravivenza meta organiżmu jkun espost għal patoġenu li ltaqa' magħhom qabel [8]. Sa l-iskoperta ta 'memorja immuni intrinsika mhux speċifika fl-aħħar għaxar snin, il-memorja speċifika għall-antiġen stabbilita mil-limfoċiti T u B kienet qed tikseb il-kreditu kollu għall-protezzjoni fit-tul kontra l-patoġeni.

Ċelloli T: Truppi ta' Immunità Derivati ​​mit-Tymus

Il-memorja immunoloġika kontra infezzjonijiet u tumuri teħtieġ l-intervent taċ-ċelluli T. Iċ-ċelluli T jistgħu jirrikonoxxu kemm l-antiġeni lilhom infushom kif ukoll dawk li mhumiex permezz tar-riċetturi taċ-ċelluli T tagħhom (TCRs) u jimmontaw awtotolleranza jew memorja immunoloġika. Sottogruppi differenti ta' ċelluli T jinkludu ċelluli T naive li jagħrfu antiġeni ġodda u ċelluli T tal-memorja li huma ffurmati wara espożizzjoni preċedenti għall-antiġen u jiżguraw immunità fit-tul.

Żvilupp taċ-Ċellola T

Iċ-ċelloli T huma derivati ​​miċ-ċelloli staminali ematopojetiċi (HSCs) fil-mudullun iżda jimmaturaw fit-timu. Il-biċċa l-kbira taċ-ċelluli T maturi jgħixu fit-tessuti limfoid, iżda huma preżenti kullimkien fil-ġisem kollu. Wara li l-proġenituri limfojdi jemigraw mill-mudullun għat-timu, iseħħ riarranġament tal-ġeni TCR, u jiġu ġġenerati CD4 flimkien ma' CD8 flimkien ma' ċelluli doppji pożittivi li jesprimu ż-żewġ ko-riċetturi. Imbagħad, dawn iċ-ċelloli jgħaddu minn għażla pożittiva bbażata fuq interazzjonijiet TCR-antiġen u jiddifferenzjaw f'ċelluli CD4t CD4t pożittivi inġenji jew ċelluli T ċitotossiċi CD8t, li huma rilaxxati fil-periferija [9].

Ħafna mill-għarfien tagħna dwar l-iżvilupp taċ-ċelluli T joriġina minn studji tal-ġrieden. Madankollu, hemm differenzi sostanzjali bejn il-ġrieden u l-bnedmin. Pereżempju, għalkemm il-ġabra taċ-ċelluli T naive periferali hija pprovduta kważi esklussivament mit-timu fil-ġrieden, il-bnedmin isostnuha primarjament permezz ta 'diviżjoni taċ-ċelluli periferali [10].

Meta ċellula naive tagħraf antiġen ippreżentat minn ċelluli li jippreżentaw l-antiġen (APCs) bħal ċelluli dendritiċi (DCs) u makrofaġi, dawn jipproliferaw u jiżviluppaw f'ċelluli effettor li jistgħu jneħħu s-sors tal-antiġen, x'aktarx patoġenu. Porzjon żgħir ta 'dawn iċ-ċelloli effeturi aktar tard isiru ċelloli tal-memorja biex tiġi stabbilita immunità fit-tul li tista' ddum bosta għexieren ta 'snin, filwaqt li l-bqija jmutu b'apoptożi [11]. Kmieni fil-ħajja, qabel l-espożizzjoni għal ħafna antiġeni, iċ-ċelluli T naive jikkostitwixxu l-biċċa l-kbira tal-ġabra taċ-ċelluli T[12]. Sadanittant, iċ-ċelluli T regolatorji (Treg) huma kritiċi għall-iżvilupp tat-tolleranza għal antiġeni innokwa fl-ambjent [13].

Madwar 5 fil-mija taċ-ċelloli adulti CD4 flimkien ma 'T huma Tregs li huma kapaċi jrażżnu r-rispons immuni [12]. Tregs huma prodotti fit-timu iżda jistgħu wkoll joħorġu minn ċelluli T naive periferali billi jakkwistaw l-espressjoni tal-Forkhead Box P3 (FOXP3) b'reazzjoni għal indikazzjonijiet ambjentali [13]. Riċentement, Tregs intwerew li jakkwistaw karatteristiċi tal-memorja, l-aktar kontra l-awto-antiġeni, biex jipprevjenu infjammazzjoni mhux mixtieqa [14].

Iċ-ċelloli T tal-memorja huma maqsuma fi tliet sottotipi li huma memorja ċentrali (TCM), memorja effetur (TEM), u memorja taċ-ċelloli staminali (TSCM). Meta mqabbla ma 'TEMs, TCMs għandhom aktar kapaċità ta' proliferazzjoni u huma eqreb taċ-ċelluli T naive fil-profili tal-espressjoni tal-ġeni [15]. TEMs jistgħu jwettqu funzjonijiet effettur bħall-produzzjoni taċ-ċitokini. It-TSCMs huma tip ta' ċelluli anqas differenzjati simili għal ċelluli staminali b'kapaċità għolja ta' tiġdid u l-abbiltà li jiddifferenzjaw f'ċelluli T effeturi, TEMs, jew TCMs[16]. Wara l-istimulazzjoni tat-TCR, huma kapaċi joħorġu interferon-gamma(IFN-y) u interleukin 2(IL-2). It-TSCMs multipotenti li jdumu fit-tul jistgħu jgħinu biex jipproteġu l-organiżmu kontra infezzjonijiet aktar tard fil-ħajja meta l-output timiku jkun baxx.

Għalkemm 90-95 fil-mija taċ-ċelluli T effeturi jmutu wara li tissolva infezzjoni, popolazzjoni ta' ċelluli effettivament differenzjati terminalment li jerġgħu jiksbu l-markatur taċ-ċelluli T naive CD45RA, imsejħa ċelluli TEMRA, jibqgħu fiċ-ċirkolazzjoni. Dawn iċ-ċelloli bħal senescent għandhom difetti fl-espressjoni u l-proliferazzjoni tat-telomerase; madankollu, huma kapaċi jipproduċu ċitokini u ċitotossiċità, b'differenza minn ċelloli eżawriti [17].

F'ħafna tessuti bħall-pulmuni, l-imsaren, u l-milsa, it-TEMs huma t-tip predominanti taċ-ċelluli T[18,19]. Barra minn hekk, popolazzjonijiet diskreti taċ-ċelluli T tal-memorja residenti fit-tessuti (TRM) huma identifikati b'espressjoni msaħħa ta 'markaturi ta' adeżjoni u riċetturi ta 'homing, kapaċità proliferattiva aktar baxxa, u kapaċità ta' produzzjoni ogħla ta 'ċitokini pro-infjammatorji u anti-infjammatorji [20]. Jistgħu jirreaġixxu malajr fuq korriment jew infezzjoni fit-tessut filwaqt li jirrestrinġu wkoll il-ħsara infjammatorja. L-istabbiliment ta' TRMs huwa approċċ promettenti li għandu jiġi kkunsidrat fit-tfassil tal-vaċċini, it-tisħiħ u t-titwil tal-protezzjoni medjata mill-vaċċin [21-24].

Effetti tat-Tixjiħ fuq TCells

Id-dinamiċi tad-divrenzjar tan-nisel ta 'HSCs fil-mudullun huma mibdula bl-età. Huma jxekklu lejn id-divrenzjar majelojde, li jwassal għal numri aktar baxxi ta 'ċelluli limfoid fl-anzjani [25]. L-HSCs jakkumulaw ukoll ħsara fid-DNA matul il-ħajja u jiddifferenzjaw f'lewkoċiti b'rispons għal ħsara kronika fid-DNA [26].cistanche herbaDan iqajjem senescence ċellulari, li jikkontribwixxi għal infjammazzjoni kronika billi jinduċi fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP), li jaffettwa t-tipi ta 'ċelluli immuni u mhux immuni ġirien. Mod ieħor li l-ħsara fid-DNA tista 'tikkontribwixxi għall-infjammazzjoni hija l-attivazzjoni ta' subunitajiet katalitiċi tal-proteina kinase dipendenti mid-DNA (DNA-PKcs) li jistgħu jippromwovu NFkB u attività inflammasome [27,28].

L-involuzzjoni tat-timu hija waħda mill-bidliet kritiċi li jiddependu mill-età fis-sistema immuni [29]. Huwa fenomenu kkonservat b'mod evoluttiv fil-vertebrati kollha, li jibda qabel il-pubertà, fejn il-massa totali, il-volum, u l-kontenut ċellulari tat-thy-mus jiċkien [30]. L-attività timika ma tieqafx għal kollox, għall-inqas sas-sitt deċennju tal-ħajja, iżda t-timopoiesi tonqos b'mod impressjonanti bl-età [31,32]. Iċ-ċelloli epiteljali timiċi gradwalment jitilfu l-kapaċità li jipproduċu IL-7, li hija kruċjali biex tappoġġja t-timopoiesi[33,34]. Produzzjoni timika baxxa fl-anzjani hija assoċjata ma’ vulnerabbiltà akbar għall-infezzjonijiet [35].F’adult żagħżugħ, it-timu jipprovdi madwar 16 fil-mija tal-ġabra ta’ Tcell naive, li l-bqija tagħha ġejja minn proliferazzjoni periferali[36].Fl-anzjani, dan in-numru jaqa 'taħt il-1 fil-mija, u jġiegħelhom jiddependu kompletament fuq il-proliferazzjoni ta' ċelluli T inġenji eżistenti.

Cistanche jista 'anti-aging

It-tnaqqis fin-numru ta 'ċelluli T naive u l-akkumulazzjoni ta' ċelluli differenzjati terminalment huma tnejn mill-karatteristiċi tat-tixjiħ taċ-ċelluli T [36]. CD4 plus u CD8 plus pools ta 'ċelluli naive, għalkemm b'mod aktar evidenti għaċ-ċelluli CD8 plus T, jikkuntrattaw fl-anzjani. Il-manutenzjoni ta 'ċelluli T naive permezz ta' proliferazzjoni periferali hija aktar ta 'suċċess għaċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T, iżda ċ-ċelluli T CD8 flimkien ma 'l-aktar huma mitlufa. Interessanti, filwaqt li dan huwa l-aktar il-każ fiċ-ċitomegalovirus (CMV) flimkien ma' individwi fin-nisa, huwa osservat fl-irġiel irrispettivament mill-istatus tas-CMV[37]. Ukoll, CMV flimkien ma 'individwi taż-żewġ sessi għandhom proporzjon ogħla ta' ċelluli T senescent differenzjati tard minn individwi CMV.

L-infezzjoni kronika ta’ CMV taffettwa l-biċċa l-kbira tal-adulti, b’rata ta’ seroprevalenza globali ta’ 83 fil-mija [38]. Anki jekk normalment ma jikkawżax sintomi attivi u huwa prinċipalment mhux rikonoxxut, il-preżenza ta 'CMV tifforma b'mod sinifikanti l-kompartimenti taċ-ċelluli T u taċċellera l-immunosenescence. L-akkumulazzjoni ta 'tipi ta' ċelluli T differenzjati terminalment bħal TEMs u TEMRAs isseħħ aktar malajr f'CMV flimkien ma 'individwi matul il-ħajja tagħhom [39]. L-espansjoni taċ-ċelloli CD8 flimkien ma' TEMRA hija relatata ma' produzzjoni indebolita ta' antikorpi mat-tilqim tal-influwenza fl-anzjani [40].tkabbir tal-pene cistancheInfezzjoni moħbija minn CMV hija assoċjata wkoll ma' rispons inadegwat taċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T kontra l-antiġeni tal-influwenza [41]. Barra minn hekk, il-pożittività tas-CMV hija assoċjata ma 'riskju ogħla ta' mortalità għal kull kawża [42]. Ta' min jinnota, is-CMV flimkien mal-adulti żgħażagħ wrew risponsi ogħla tal-antikorpi għat-tilqim tal-influwenza, meta mqabbel ma' individwi żgħażagħ ta' CMV [43]. Fl-istadji bikrija tal-infezzjoni, is-CMV jista' jkun qed isaħħaħ ir-risponsi immuni qabel l-akkumulazzjoni ta' ċelluli senescent indotti minn CMV jgħaddu minn ċertu limitu u tikkawża indebolimenti funzjonali.

Mhux biss in-numri iżda wkoll id-diversità tar-riċetturi taċ-ċelluli T naive huma kompromessi f'organiżmi anzjani. Ċelloli T naive ta' adult żagħżugħ iġorru madwar 100 miljun sekwenza TCR differenti; madankollu, din id-diversità tar-repertorju titnaqqas sa għaxar darbiet fl-anzjani [44]. Barra minn hekk, iċ-ċelluli T tal-memorja jesperjenzaw tidjiq tar-repertorji TCR [45], u l-kapaċità proliferattiva taċ-ċelluli T senescent wara l-ingaġġ tat-TCR hija difettuża [46]. CD8 attivat flimkien ma 'ċelluli ta' individwi anzjani jipproduċu wkoll livelli aktar baxxi ta 'ċitotossini bħal granzyme B u perforin [47]. Min-naħa l-oħra, CD4 flimkien ma 'ċelluli T naive tal-anzjani jidhru li jżommu d-divrenzjar tagħhom u l-kapaċitajiet ta' produzzjoni ta 'ċitokini sussegwenti [48].

Fl-aħħar nett, id-divrenzjar ta 'ċelluli mhux Treg fi Tregs u l-proliferazzjoni ta' Tregs eżistenti jistgħu jżommu l-pools Treg tul il-ħajja, minkejja l-output timiku mnaqqas mat-tixjiħ. Madankollu, il-bilanċ bejn is-sottosettijiet ta 'ċelluli T jinbidel: bħal f'tipi oħra ta' ċelluli T, is-subsett naive jonqos bl-età filwaqt li Tregs tal-memorja jiżdiedu [49].

Ċelloli B: Battlers imwielda mill-Mudullun

Iċ-ċelloli B huma parti vitali mill-memorja immuni adattiva. Huma għandhom diversi funzjonijiet immunoloġiċi, inklużi l-produzzjoni ta 'antikorpi u ċitokini, preżentazzjoni ta' antiġeni, u r-regolazzjoni tar-risponsi taċ-ċelluli T [50]. Il-biċċa l-kbira tal-vaċċini jimmiraw u jiddependu prinċipalment fuq l-attivazzjoni taċ-ċelluli B billi jinduċu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli B tal-plażma b'ħajja twila u tal-memorja[51]. Madankollu, it-tixjiħ jaffettwa drastikament il-kapaċità funzjonali tas-sottogruppi eżistenti taċ-ċelluli B, li huwa evidenti mis-suxxettibilità għall-mard u r-reazzjonijiet ħżiena tal-vaċċini [52].

Żvilupp taċ-Ċelluli B

Iċ-ċelloli B kontinwament joħorġu miċ-ċelloli staminali ematopojetiċi (HSCs) u jiżviluppaw fil-mudullun (BM)[53]. L-HSCs jiġġeneraw proġenituri multipotenti li eventwalment jiddiverġu fi proġenituri limfoid komuni (CLPs). Ċerti indikazzjonijiet ambjentali, fatturi ta 'traskrizzjoni (TFs), ċitokini, u kimokini jwasslu lis-CLPs biex jiddifferenzjaw f'nisel taċ-ċelluli B. Wara d-divrenzjar, iċ-ċelloli jgħaddu minn arranġament mill-ġdid fir-reġjuni varjabbli tal-ġeni tal-immunoglobulina (Ig) u jibdew jesprimu riċetturi taċ-ċelluli B (BCRs) u riċetturi IL-7 (IL-7R)[54]. Kull ċellula B għandha BCR uniku b'ispeċifiċità differenti għall-antiġeni.

Iċ-ċelloli B li jispiċċaw il-proċess ta 'żvilupp tagħhom fil-mudullun jissejħu ċelluli B transitorji (TR). Huma jagħmlu 4 fil-mija tal-limfoċiti B kollha f'individwi b'saħħithom [55] u jinstabu f'diversi postijiet, inkluż il-mudullun, demm periferali, u tessuti limfoid sekondarji. Iċ-ċelluli B transizzjonali jsiru jew ċelluli marġinali (MZ) jew follikulari maturi (FO) parzjalment ibbażati fuq is-saħħa tas-sinjalar tal-BCR tagħhom. Iċ-ċelloli b'sinjalazzjoni aktar robusta għandhom it-tendenza li jiżviluppaw f'tipi follikulari, filwaqt li sinjalazzjoni aktar dgħajfa twassalhom biex ikunu ċelloli MZ [56]. Iċ-ċelloli FO B għandhom repertorju wiesa' ta' immunoglobulini u jinsabu fil-follikuli qrib iż-żoni taċ-ċelluli T [57]. Għalhekk, huma adattati biex jiksbu għajnuna taċ-ċelluli T u jsiru ċelluli tal-plażma ta 'ħajja qasira. Min-naħa l-oħra, iċ-ċelluli MZB jistgħu jiġu attivati ​​aktar faċli minn ċelluli FO B, li malajr jippermettilhom jipproduċu immunoglobulina M (IgM) jew jinduċu bidla fil-klassi mingħajr għajnuna taċ-ċelluli T [58].

It-tielet subsett taċ-ċelluli B naive huma ċelluli B-1, li huma kkunsidrati bħala parti mis-sistema immuni intrinsika [59,60].cistanche salsa benefiċċjiMinbarra s-sottosettijiet oħra taċ-ċelluli B żviluppati fil-mudullun, iċ-ċelluli B-1 B joriġinaw minn proġenitur distint fil-mudullun tal-fetu [61]. Jinstabu prinċipalment fil-kavitajiet peritoneali u plewrali; madankollu, numri baxxi jistgħu wkoll ikunu lokalizzati f'organi limfoid sekondarji. Waqt infezzjoni, jaġixxu billi jipproduċu antikorpi mhux speċifiċi li huma kruċjali għad-difiża bikrija [62, 63].

L-età avvanzata tbiddel il-kors kollu tal-iżvilupp taċ-ċelluli B, l-abbundanza ta 'sottogruppi distinti ta' ċelluli B, u l-funzjoni tagħhom. Barra minn hekk, subsett taċ-ċelluli B li qed jitfaċċa maż-żieda fl-età jinfluwenza r-risponsi immuni fl-anzjani.

Effetti tat-Tixjiħ fuq l-Iżvilupp taċ-Ċelluli B

L-iżvilupp taċ-ċelluli B u l-influwenza tax-xjuħija f'dan il-proċess huma studjati b'mod estensiv fil-ġrieden. L-ewwelnett, il-kapaċità ta' differenzjazzjoni ta' HSCs fit-tul (LT-HSCs) tonqos b'età avvanzata [64]. Il-ġeni li jmexxu d-divrenzjar u l-funzjoni taċ-ċelluli limfoid huma regolati 'l isfel f'LT-HSCs, filwaqt li l-ġeni li jimmedjaw l-iżvilupp taċ-ċelluli majelojdi huma regolati 'l fuq. In-numri u l-perċentwali ta’ pro-ġenituri bikrija tan-nisel taċ-ċelluli B jonqsu hekk kif il-ġrieden C57BL/6 jixjieħu [65]. Barra minn hekk, dawn il-popolazzjonijiet juru tnaqqis fir-rispons I-7, li jindika limfopoiesi B indebolita.

Wara d-divrenzjar tal-proġenitur, l-iżvilupp taċ-ċelluli B fil-mudullun huwa wkoll influwenzat mit-tixjiħ. Fi gruppi differenti ta' ġrieden qodma, kien osservat tnaqqis sever b'aktar minn 80 fil-mija telf ta' ċelluli pre-B u 50 fil-mija telf ta 'ċelluli pro-B, jew tnaqqis moderat b'20-80 fil-mija telf ta' ċelluli pre-B. [66]. It-TFs li jirregolaw l-iżvilupp taċ-ċelluli B huma mibdula bl-età, u jinfluwenzaw l-abbundanza taċ-ċelluli B li qed jiżviluppaw [66-68]. Fosthom, il-ġene E2A jikkodifika għal żewġ proteini, E47 u E12. It-traskrizzjoni u l-kapaċità li torbot id-DNA ta 'E47 intwerew li jonqsu fil-ġrieden ta' età[66]. Peress li E47 huwa TF vitali fl-iżvilupp taċ-ċelluli B matul l-istadju taċ-ċelluli pro- sa pre-B[69], numri aktar baxxi ta 'ċelluli pre- u pro-B fil-ġrieden qodma jistgħu jiġu parzjalment spjegati mill-funzjoni u l-espressjoni mnaqqsa ta' E47. PAX5 huwa TF ieħor li jirregola l-iżvilupp bikri taċ-ċelluli B li huwa aktar baxx fl-anzjani [70]. Fl-aħħar nett, l-espressjoni u d-diversità tal-BCR jinbidlu mat-tixjiħ [71, 72], għalkemm studju ssuġġerixxa li l-bidliet ma kinux evidenti qabel 70 sena [73].

Il-Ħruġ ta 'Ċelloli B Assoċjati mal-Età

Fl-2011, subsett ġdid ta 'ċelluli B ġie deskritt fi ġrieden ta' età [74,75]. Din il-popolazzjoni taċ-ċelluli B maturi hija msejħa ċelluli B assoċjati mal-età (ABCs) peress li progressivament takkumula maż-żieda fl-età. L-oriġini tal-ABCs mhumiex magħrufa eżattament; madankollu, ċelluli differenzjati FO, MZ, u B-1 huma maħsuba li jikkontribwixxu għall-pool ABC eteroġenju[76]. Għalkemm l-istudji jiddefinixxu l-ABCs billi jużaw markaturi differenti, huma jaqblu li l-ABCs huma ċelluli B maturi b'karatteristiċi tal-memorja. B'differenza mis-sottotipi taċ-ċelluli B l-oħra, l-ABCs jesprimu l-fattur ta 'traskrizzjoni T-bet u kombinazzjoni unika ta' markatur tal-wiċċ [77]. Għalhekk, ir-rekwiżiti ta 'attivazzjoni, il-funzjonijiet u l-kundizzjonijiet ta' sopravivenza tagħhom huma notevolment differenti. L-ingaġġ tal-BCR jinduċi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli FO u MZ B, filwaqt li s-sinjalar tar-riċettur 9(TLR9) jew TLR7 bħal Toll bi jew mingħajr il-ligazzjoni BCR imexxi l-proliferazzjoni fl-ABCs[76]. Studji in vitro wrew li l-istimulazzjoni tat-TLR twassal għal produzzjoni ta' IL-10u IFNy mill-ABCs, u studju in vivo irrapporta li jipproduċu wkoll fattur-alfa tan-nekrożi tat-tumur (TNF)[78].

L-ABCs huma involuti f'risponsi immuni kemm protettivi kif ukoll awtoreattivi, għalkemm ir-rwol protettiv tagħhom jidher skars. Barra minn hekk, huma marbuta ma 'mard awtoinfjammatorju u awtoimmuni, bħal lupus erythematosus sistemiku u artrite rewmatojde[75, 79,80], li jagħmlu l-ABCs raġuni sottostanti potenzjali għaż-żieda fl-inċidenza ta' mard awtoimmuni fl-anzjani.

L-ABCs jikkontribwixxu għal disfunzjonijiet immuni osservati matul il-proċess tat-tixjiħ. Pereżempju, TNF prodott mill-ABCs għandu effetti diretti u indiretti fuq in-numri taċ-ċelluli pro-B: l-ABCs jinduċu direttament l-apoptosi taċ-ċelluli pro-B u jwasslu għat-telf tagħhom billi jbiddlu l-mikroambjent tal-mudullun [78]. Barra minn hekk, abbundanza akbar ta 'ABCs kienet korrelata b'mod sinifikanti mat-telf ta' prekursuri taċ-ċelluli B fil-mudullun ta 'ġrieden ta' età.

L-ABCs jesprimu kumplessi ta' istokompatibilità maġġuri II (MHC-II), CD80, u CD86 konsiderevolment għoljin meta mqabbla maċ-ċelloli FO B; għalhekk, huma indutturi aħjar tal-attivazzjoni taċ-ċelluli T u l-preżentazzjoni tal-antiġeni [81]. Madankollu, l-istess studju assoċjat dawn il-proprjetajiet ta 'ABCs ma' mard awtoimmuni f'razza ta 'ġrieden suxxettibbli għal awtoimmuni. Barra minn hekk, meta wieħed iqis li jagħmlu l-ambjent tal-mudullun aktar infjammatorju permezz tal-produzzjoni ta 'TNF u jipproduċu b'mod robust IL-6 u IFNy mal-involviment ta' TLR7 u TLR9 [74, 78], huwa plawsibbli li jiġi propost li l-ABCs jikkontribwixxu għall-infjammazzjoni. Fl-aħħarnett, studju rrapporta li r-rispons umorali jiddependi aktar fuq is-sinjalar TLR u inqas fuq l-għajnuna taċ-ċelluli CD4 flimkien ma 'T minħabba tnaqqis fiċ-ċelluli FO B u żieda fl-ABCs fil-ġrieden ta' età [82]. Dan eventwalment irriżulta fi produzzjoni indebolita ta 'IgG u ċelluli tal-plażma b'ħajja twila.

Abbundanza u Funzjonijiet taċ-Ċelloli B fl-Anzjani

Diversi studji rrappurtaw tnaqqis ta 'sottogruppi ta' ċelluli B maturi fil-bnedmin bix-xjuħija, għalkemm il-firxa ta 'dawn il-bidliet tvarja skont is-sottogruppi, l-approċċi sperimentali u l-koorti ta' nies [53,83,84]. Per eżempju, Muggen et al. irrapportaw li n-numri u l-abbundanza relattiva ta 'diversi sottosettijiet ta' ċelluli B inklużi ċelluli B transitorji, ċelluli tal-memorja u plasmablasts naqsu mat-tixjiħ, partikolarment f'individwi akbar minn 70 sena [73]. Il-perċentwali taċ-ċelluli B tal-plażma u tal-memorja fiċ-ċirkolazzjoni u l-mudullun jonqsu, filwaqt li ċ-ċelluli B naive u immaturi jibqgħu relattivament stabbli f'nies anzjani [85]. L-abbundanza taċ-ċelluli B-1, flimkien mal-kapaċità tagħhom li jipproduċu IgM, tonqos bl-età [63]. Studju sab ċelluli B tal-memorja swiċċjati b'mod sinifikanti baxxi, iżda ċelluli B ta' memorja naive u doppju negattivi għolja f'nies ta' aktar minn 65 sena meta mqabbla ma' adulti iżgħar [86]. L-awturi kkonkludew li ċ-ċelloli B doppji negattivi jew l-hekk imsejħa ċelluli B tal-memorja eżawriti tard jesprimu markaturi ta 'senescence u huma assoċjati ma' rispons immuni fqir kontra l-vaċċin tal-influwenza. Ta 'min jinnota, iċ-ċelluli B tal-memorja maqluba għandhom rwol fil-produzzjoni tal-antikorpi mal-infezzjoni mill-ġdid, u jiġġeneraw rispons rapidu meta mqabbel ma' ċelluli B naive[84]; għalhekk, abbundanza aktar baxxa ta 'ċelluli B tal-memorja maqluba hija evidenza oħra ta' rispons immuni umorali indebolit fl-anzjani.

Mhux biss in-numri iżda wkoll il-funzjonijiet taċ-ċelluli B huma mnaqqsa mat-tixjiħ. Rispons ħżiena ta 'antikorpi fl-anzjani wara t-tilqim kontra l-influwenza huma dovuti għal kapaċità baxxa ta' rbit u newtralizzazzjoni ta 'antikorpi, tnaqqis fir-rikombinazzjoni tal-iswiċċ tal-klassi, ipermutazzjonijiet tar-reġjuni varjabbli tal-antikorpi, u abbundanza ogħla ta' ċelluli B infjammatorji [87,88]. Barra minn hekk, il-produzzjoni ta 'antikorpi speċifiċi għall-antiġen tonqos bl-età, filwaqt li l-antikorpi awtoreattivi jsiru aktar abbundanti, u jagħmlu individwi qodma aktar suxxettibbli għall-iżvilupp ta' mard awtoimmuni [89]. Dawn id-difetti kollha fir-rispons immuni umorali jwasslu għal suxxettibilità akbar għall-mard u effiċjenza mnaqqsa tal-vaċċini [90].

Immunità Mħarrġa: Memorja Immune Innata De facto

Għalkemm il-memorja immuni kienet ġiet attribwita biss lis-sistema immuni adattiva għal żmien twil, evidenza dejjem tikber turi b'mod konsistenti l-eżistenza ta' karatteristiċi simili għall-memorja fiċ-ċelloli immuni intrinsiċi [91-94]. Ċerti infezzjonijiet, tilqim, jew molekuli jistgħu jipprogrammaw mill-ġdid tipi ta 'ċelluli immuni intrinsiċi biex juru rispons akbar kontra insult sekondarju. Dan il-fenomenu jissejjaħ immunità mħarrġa u huwa medjat permezz ta 'bidliet epiġenetiċi u metaboliċi estensivi.

Matul l-aħħar ftit snin, ċelluli immuni innati, inklużi monoċiti [95], ċelluli naturali killer(NK) [96], ċelluli limfoid innate (ILCs)[97], DCs[98], u newtrofili [99], ġew rrappurtat li juri rispons ta 'immunità mħarrġa. Peress li ċ-ċelloli immuni intrinsiċi jistgħu jirrikonoxxu biss mudelli mikrobjali permezz tar-riċetturi tagħhom għar-rikonoxximent tal-mudell (PRRs), ir-rispons tagħhom bħal memorja mhuwiex speċifiku għall-patoġeni iżda jista 'jaħdem kontra firxa wiesgħa ta' antiġeni. S'issa, vaċċini, bħall-vaċċin tat-tuberkulożi Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], il-ħosba [101], u l-vaċċin tal-poljo orali [102]; mikrobi/mudelli mikrobiċi, eż., -glucan [91], Candida albicans; lipoproteina ossidizzata ta' densità baxxa (oxLDL)[103]; u metaboliti bħal fumarate [104] ġew irrappurtati li jinduċu protezzjoni eterologa permezz ta 'immunità mħarrġa.

Studji epidemjoloġiċi li rrappurtaw naqqsu l-mortalità minn kull kawża wara li ċerti tilqim issuġġerew l-eżistenza ta 'memorja immuni intrinsika [105]. L-eżistenza ta 'immunità mħarrġa kienet l-ewwel deskritta f'monoċiti b'mudell in vitro u in vivo fil-ġrieden, fejn C.albicans u -glucan indoxxew produzzjonijiet imsaħħa taċ-ċitokini wara t-tieni stimulazzjoni mikrobjali [91]. B'mod parallel, it-tilqim BCG kien irrappurtat li jinduċi produzzjoni ogħla ta' TNF u IL-1 kontra patoġeni mhux relatati, anke 3 xhur wara t-tilqim [100]. Aktar riċerka wriet li l-immunità mħarrġa tista' tippersisti sa sena u possibilment saħansitra itwal [106]. Meta wieħed iqis li l-monoċiti għandhom half-life ta' madwar 1-2 jiem fiċ-ċirkolazzjoni [107], l-ipprogrammar taċ-ċelloli proġenitriċi jista' jkun involut fis-sostenn tal-fenotip bħal memorja. Tabilħaqq, l-amministrazzjoni ta '-glucan twassal għall-espansjoni tal-proġenituri tan-nisel majelojdi fil-mudullun tal-ġrieden [108]. Żieda majelopoiesi hija assoċjata ma' IL-1 irregolat 'il fuq u sinjal ta' fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti-makrofagi (GM-CSF), minbarra alterazzjonijiet fil-metaboliżmu tal-glukożju u tal-kolesterol. Studju ieħor tal-ġrieden wera żieda fil-majelopoiesi wara t-tilqim BCG, li hija assoċjata ma 'protezzjoni msaħħa kontra l-infezzjoni M.tuberculosis [109]. Dawn is-sejbiet jallinjaw ma 'studju reċenti fuq il-bnedmin, li juri li t-tilqim BCG iwassal għal regolazzjoni 'l fuq ta' ġeni majelojdi u nisel tal-granuloċiti f'HSCs [110].

Immunità mħarrġa fl-Anzjani

Infjammazzjoni kronika ta 'grad baxx li sseħħ fl-anzjani hija assoċjata ma' risponsi immuni innati u adattivi foqra [111]. Koken et al.recently irrapportaw li t-tilqim BCG inaqqas l-infjammazzjoni sistemika, u abbundanza aktar baxxa ta 'proteini infjammatorji li jiċċirkolaw fil-linja bażi hija korrelatata ma' rispons ta 'immunità mħarrġa 3 xhur wara t-tilqim fl-irġiel[12]. Għalhekk, it-tilqim BCG jista 'jtaffi l-infjammazzjoni filwaqt li jipprovdi protezzjoni mhux speċifika permezz ta' induzzjoni tal-immunità mħarrġa fl-anzjani. Min-naħa l-oħra, peress li l-kapaċità ta 'divrenzjar taċ-ċelluli ta' HSCs fil-mudullun tinbidel u hija mxekkla lejn majelopoiesi mat-tixjiħ, l-induzzjoni ta 'immunità mħarrġa tista' twassal għal riżultati mhux favorevoli billi tespandi aktar il-produzzjoni taċ-ċelluli majelojdi f'nies anzjani.

Madankollu, prova klinika double-blinded ikkontrollata bi plaċebo wriet li l-immunità mħarrġa tista 'tiġi indotta b'mod sikur fl-anzjani permezz ta' tilqim BCG, evidenti miż-żieda fil-produzzjoni taċ-ċitokini meta mqabbla mal-parteċipanti li rċevew plaċebo [113]. B'mod notevoli, il-prova wriet li BCG itawwal iż-żmien sal-infezzjoni u jnaqqas ir-riskju ta 'infezzjonijiet ġodda u infezzjonijiet respiratorji kollha b'45 fil-mija u 79 fil-mija meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo, rispettivament. F'konformità ma 'dan, provi oħra rrappurtaw tnaqqis fl-infezzjonijiet akuti fl-apparat respiratorju ta' fuq u pnewmonja f'nies anzjani mlaqqma b'BCG [114,115]. Madankollu, hija meħtieġa aktar riċerka biex tesplora s-saħħa u l-lonġevità tar-risponsi tal-immunità mħarrġa f'individwi anzjani meta mqabbla mal-adulti. Il-kapaċità tal-BCG li tagħti protezzjoni kontra infezzjonijiet eterologi ġibdet ħafna attenzjoni matul il-pandemija tal-COVID-19, li taffettwa b'mod sproporzjonat lill-anzjani. BCG qed jiġi ttestjat f'aktar minn 20 prova ta' kontroll randomised biex jiġi investigat jekk għandux effett protettiv kontra l-infezzjoni SARS-CoV-2[116]. B'mod promettenti, studju ppubblikat reċentement mill-Greċja rrapporta tnaqqis tar-riskju ta' 68 fil-mija għal COVID-196xhur wara t-tilqim BCG[117]. Studju ieħor wera li anke storja bikrija ta’ tilqim BCG hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-inċidenza u s-sintomi ta’ COVID-19 fost il-ħaddiema tal-kura tas-saħħa [118]. Għalhekk, l-induzzjoni ta' immunità mħarrġa permezz ta' tilqim BCG tista' tiġi utilizzata bħala miżura preventiva kontra COVID-19, speċjalment fil-grupp ta' anzjani vulnerabbli.

Tixjiħ bħala Malady Multisistemi

It-tixjiħ ma jħalli l-ebda parti tal-ġisem bla ħsara. Minbarra ħsara speċifika għat-tessuti li sseħħ b'età avvanzata, is-sistema immunitarja li qed tixjieħ tħalli impatt fuq ħafna sistemi u proċessi oħra. Anki l-organi li darba kienu maħsuba li huma nieqsa minn ċelluli immuni, bħall-moħħ, issa huma magħrufa li jħaddnu ċelluli immuni residenti fit-tessuti u jinteraġixxu b'mod estensiv mas-sistema immuni periferali. L-aħħar ftit deċennji raw ukoll żieda qawwija fir-riċerka dwar il-mikrobijota, il-ġbir ta 'sa 100 triljun mikro-organiżmu residenti fil-ġisem tal-bniedem, prinċipalment fl-imsaren [119]. Il-mikrobijota għandha interazzjonijiet mill-qrib mas-sistema immuni ospitanti u hija wkoll suxxettibbli għal tfixkil relatat mal-età.

Fil-kapitoli li ġejjin, niddiskutu l-interazzjoni tal-mikrobijota u l-moħħ mas-sistema immuni li qed tixjieħ, billi niffokaw prinċipalment fuq il-memorja immuni. Aħna navviċinaw b'mod speċjali dan il-korp ta 'riċerka minn perspettiva metabolika, billi niddeskrivu diversi programmi metaboliċi ċellulari u l-impatt tagħhom fuq il-memorja immuni fit-tixjiħ u l-mard relatat mal-età. Barra minn hekk, aħna nindikaw ir-rwol tar-regolament epiġenetiku sottostanti s-suġġetti kollha diskussi. Billi nipprovdu ħarsa komprensiva bħal din, viżwalizzata f'Fig.1, aħna nimmiraw li nsaħħu l-kunċett ta 'tixjiħ bħala problema multisistemi u għalhekk ninfurmaw sforzi kontroattivi.

Dan l-artikolu huwa Reviżjonijiet Kliniċi fl-Allerġija u l-Immunoloġija https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x