Awtoantikorpi IgE: Konnessjoni Innata Ma' Immunità Adattiva

L-antikorp IgE ġie skopert għall-ewwel darba fl-1919 permezz tat-tfittxija għall-fattur tas-serum li jikkawża reazzjonijiet allerġiċi waqt it-trasferimenti tad-demm u sussegwentement ġie deskritt bħala sottoklassi ta’ antikorpi distinta fis-sittinijiet.1 IgE hija magħrufa l-aktar għar-rwol tagħha f’sensittività eċċessiva, infezzjoni tal-parassiti, u newtralizzazzjoni tal-velenu. B'mod sistemiku, l-IgE huwa l-aktar lokalizzat qrib l-uċuħ mukożi u jista 'jiġi attivat b'ammonti estremament żgħar ta' antiġen, anke permezz ta 'espożizzjoni għall-ajrusol. Jeżerċita funzjoni ta' gatekeeper fis-sistema immuni biex jattiva ċ-ċelloli immuni intrinsiċi.2 Madankollu, studji reċenti wrew li r-risponsi IgE mhumiex limitati għal antiġeni barranin, peress li jistgħu jinstabu wkoll f'diversi mard awtoinfjammatorju u jistgħu potenzjalment iżidu mar-risponsi awtoimmuni ( Tabella I).

Ir-relazzjoni bejn it-trasferiment tad-demm u l-immunità hija kumplessa. It-trasferiment tad-demm jista 'jaffettwa direttament in-numru u l-funzjoni taċ-ċelluli bojod tad-demm fis-sistema immuni. Fl-istess ħin, iċ-ċelloli fis-sistema immuni jistgħu wkoll jaffettwaw l-okkorrenza u l-progressjoni tat-trasferiment tad-demm. Speċifikament, iċ-ċelluli bojod tad-demm fid-demm jistgħu jemigraw lejn partijiet differenti tal-ġisem u jipparteċipaw fir-rispons immuni. Limfoċiti fiċ-ċelluli bojod tad-demm huma maqsuma f'ċelluli T u ċelluli B. Iċ-ċelloli T jistgħu joqtlu direttament iċ-ċelloli infettati u jibagħtu sinjali lil ċelloli immuni oħra biex jippromwovu rispons immuni. Iċ-ċelloli B jistgħu joħorġu antikorpi biex jgħinu lis-sistema immuni tagħraf u teqred il-patoġeni. Madankollu, meta jseħħu ċaqliq fid-demm, patoġeni u sustanzi oħra li jikkawżaw il-mard jistgħu jivvjaġġaw mid-demm lejn partijiet oħra tal-ġisem, li jwasslu għal attivazzjoni żejda tas-sistema immuni u rispons infjammatorju.

Dan jista 'jwassal għal ħsara u tnaqqis tas-sistema immuni, inaqqas l-immunità tal-ġisem u jagħmilha aktar vulnerabbli għal infezzjonijiet oħra. Għalhekk, iż-żamma ta 'stat b'saħħtu tas-sistema immuni hija importanti ħafna għall-prevenzjoni u t-trattament ta' mard assoċjat mat-trasferiment tad-demm. Dan jinkludi xi drawwiet ta’ għajxien bħaż-żamma ta’ status nutrittiv raġonevoli, irqad adegwat, u t-tnaqqis tal-istress, kif ukoll miżuri preventivi bħal tilqim u monitoraġġ regolari tal-immunità. Wieħed jista 'jara l-importanza li tittejjeb l-immunità. Sibna li Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità, u l-polisakkaridi f'Cistanche jistgħu jirregolaw ir-rispons immuni tas-sistema immuni umana, itejbu l-abbiltà tal-istress taċ-ċelloli immuni, u jtejbu l-effett batteriċida taċ-ċelloli immuni.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

Iċ-ċelluli B li jipproduċu l-antikorpi IgE huma ġġenerati permezz ta' rikombinazzjoni ta' swiċċ tal-klassi (CSR), li jgħaqqad il-katina tqila Cε mad-dominju ta' rbit ta' antiġen VDJ irranġat minn qabel. Il-ġene tal-antikorpi huwa sussegwentement imsaħħaħ għall-irbit tal-antiġen permezz ta' ipermutazzjoni somatika. Iż-żewġ proċessi huma medjati mid-deaminase indotta mill-attivazzjoni tal-enzima (AID) u flimkien mar-reazzjoni taċ-ċentru ġerminali (GC). Il-bidla tal-klassi hija avveniment bikri li jseħħ fir-reazzjoni bikrija tal-GC jew saħansitra qabel il-ġenerazzjoni tagħha.3 Fil-każ ta’ IgE, il-bidla tista’ sseħħ jew direttament mir-reġjuni kostanti Cm/Cd espressi minn ċelluli B naive jew b’mod sekwenzjali permezz ta’ IgG1 (Cg1).4 Huwa probabbli li l-bidla sekwenzjali tal-IgE iseħħ permezz tar-riattivazzjoni taċ-ċelloli tal-memorja pożittivi IgG1- li diġà għaddew minn maturazzjoni tal-affinità.

Inkella, il-bidla għal IgE tista' sseħħ ukoll waqt risponsi taċ-ċelluli B extrafollikulari. Dan tipikament jiġġenera risponsi ta 'affinità baxxa minħabba n-nuqqas ta' ipermutazzjoni somatika. Meta mqabbel mas-sottoklassijiet l-oħra ta 'immunoglobulina, l-IgE jinstab fi traċċi biss u għandu half-life ħafna iqsar (12-il siegħa) minn IgG, li tista' tibqa 'fiċ-ċirkolazzjoni sa 8 ijiem fil-ġrieden.5 Antikorpi IgE jistgħu jorbtu 2 distinti. Riċetturi Fc, jiġifieri, ir-riċettur ta 'affinità għolja FcεRI u r-riċettur ta' affinità baxxa FcεRII (CD23). Dawn iż-żewġ riċetturi jappartjenu għal familji ta' riċetturi differenti, b'FcεRI li jkun fih dominji ta' antikorpi u CD23 ikun lectin tat-tip C. FcεRI huwa espress f'sottopopolazzjonijiet ta' granuloċiti, monoċiti u ċelluli dendritiċi (DC).

B'kuntrast, ir-riċettur CD23 huwa espress minn ċelluli B u DCs follikulari, u jista 'jiġi rregolat fuq makrofaġi, DCs u eosinophils. L-irbit ta' IgE mar-riċetturi Fc huwa influwenzat mill-glikosilazzjoni. Intwera li aċidu sijaliku speċifiku N-linked fid-dominju kostanti 3 huwa meħtieġ biex jorbot ma 'FcεRI. Il-mudelli ta 'glycosylation b'żieda fl-aċidu sialiku flimkien ma' IgE huma korrelatati ma' mard infjammatorju u t-tneħħija ta 'aċidu sijaliku, risponsi anafilattiċi mnaqqsa.6 L-attivazzjoni taċ-ċelluli B u l-bidla għal IgE jeħtieġu kostimulazzjoni medjata minn CD40- u sinjali żejda minn T ċelluli, speċjalment ċelluli CD41 TH2 u ċelluli follicular T helper (TFH). Fost iċ-ċitokini, IL-4/IL-13 huwa l-aktar induttur importanti ta' IgE CSR.

Ċitokini oħra bħal IFN-g, TGF-b, u IL-2 jikkontrobattu dan ir-rispons. Is-sinjali downstream tal-attivazzjoni tar-riċettur IL-4/IL-13 fiċ-ċelloli B huma konnessi ma' netwerk ta' fatturi ta' traskrizzjoni bħal AID, li hija meħtieġa għal CSR bażiku, u fatturi li jmexxu lejn IgE, inkluż transducer tas-sinjali u attivatur tat-traskrizzjoni 6 (STAT6) u NFIL-3 (Fig 1). Studju reċenti wera li subsett ġdid imsejjaħ ċelluli TFH13 (li jipproduċu IL-4, IL-5, IL{-13, u ammonti mnaqqsa ta' IL{-21) huwa kritiku għal- affinità IgG1 u IgE.7 Is-sors għall-iswiċċ tal-IgE li jsuq IL-4 huwa ċelloli Bcl61 TFH aktar milli ċelloli GATA3hi TH2.

Dan jista' jiġi parzjalment spjegat mill-fatt li ċ-ċelloli TH2 primarjament jgħixu f'tessuti periferali aktar milli f'organi limfoiddi sekondarji. IL21 huwa importanti wkoll, peress li l-iswiċċ IgE huwa aktar qawwi meta jkun hemm livell aktar baxx ta' IL-21. L-attivazzjoni taċ-ċelluli B immexxija miċ-ċelluli TFH hija kkumbattuta minn sottosettijiet ta' ċelluli T (Treg) regolatorji. Is-sottosettijiet ta 'ċelluli Treg jinkludu wkoll iċ-ċelluli Treg follikulari deskritti reċentement (ċelluli Tfr), li jiżviluppaw minn prekursuri timiċi b'funzjoni soppressiva lejn ċelluli TFH u attivazzjoni taċ-ċelluli B, u speċifikament, bidla tal-klassi għal IgE. It-tħassir ta 'ċelluli Tfr f'mudelli tal-ġrieden iżid ukoll l-attivazzjoni taċ-ċelloli TFH13, li jirriżulta f'livelli miżjuda ta' IgG u IgE awtoreattivi (Fig 1).

Iċ-ċelloli T mhux konvenzjonali huma wkoll involuti fir-regolazzjoni tar-risponsi tal-antikorpi IgE. Minn dawn, l-aktar studjati huma ċelluli invarjanti NKT (iNKT). Fir-rispons taċ-ċelluli B immexxi mill-glikolipid, iċ-ċelluli iNKT isiru ċelluli iNKTFH, li huma simili għal ċelluli TFH fil-kapaċità ta 'kostimulazzjoni u mudelli migratorji. Fir-risponsi IgE u l-awtoimmunità, iċ-ċelloli iNKT jimponu regolamentazzjoni negattiva appoġġjata minn newtrofili B-helper (NBHs). F'sistema mudell li tuża IL-18 biex tinduċi awtoinfjammazzjoni, NBHs jemigraw lejn il-milsa biex jinduċu l-attivazzjoni taċ-ċelluli B u l-produzzjoni ta 'IgE. Dan ir-rispons kien regolat b'mod negattiv minn ċelluli iNKT li jiġu attivati ​​u polarizzati minn newtrofili.8 Iċ-ċelluli iNKT indott il-qtil permezz ta 'mekkaniżmi medjati mill-FAS li jipprevjenu liċ-ċelluli B milli jipproduċu antikorpi IgE awtoreattivi.

Meta glycolipid jiġi injettat flimkien ma 'IL-18, iċ-ċelloli NKT jibdlu l-polarizzazzjoni biex isiru ċelloli iNKTFH. Dawn iċ-ċelloli iNKTFH imbagħad jappoġġjaw ir-rispons minflok, u jżidu wkoll l-awtoimmunità f'mudell ta 'artrite rewmatojde. Hemm bżonn ta' aktar studji tar-rispons ta' l-IL-18– u l-NBHdriven IgE biex jaraw jekk huwiex konness ma' risponsi IgE immexxija minn TFH13-. Ipotesi waħda hija li minħabba li r-rispons huwa rapidu ħafna u extrafollikulari, is-swiċċ IgE indott minn IL-18 ma jseħħx permezz ta' IgG1 (Fig 1). Ukoll, IL-18 jinduċi profil ta 'ċitokini ddominat mill-produzzjoni ta' IFN-g, li jissuġġerixxi li r-rispons jinbeda u jiġi rregolat b'mod differenti.

Il-mogħdijiet potenzjalment differenti għall-produzzjoni tal-IgE x'aktarx jikkontribwixxu għaż-żieda tal-memorja tal-IgE b'modi differenti. Dan jista 'jkun konness mal-ġenerazzjoni tal-memorja, kif intwera fil-ġrieden (bl-użu ta' trasferiment ta 'ċelloli IgG1 u IgE B mal-fenotip GC) li ċ-ċelloli IgG1 biss jagħtu lok għal memorja. Dan jissuġġerixxi li l-bidla sekwenzjali u r-rispons GC huma aktar importanti għall-memorja IgE. Barra minn hekk, in-newtrofili ġew ssuġġeriti li huma s-sors ta 'awtoantiġeni permezz tal-formazzjoni ta' nases extraċellulari tan-newtrofili (NET), iżda ma ġiex determinat jekk dan għandux konnessjoni direttament mar-risponsi awto-IgE.

In-nuqqas ta 'ċelluli iNKT huwa wkoll konness ma' auto-IgE f'mard infjammatorju. Numri mnaqqsa ta 'ċelluli iNKT jinstabu fil-bnedmin bis-sindromu hyper-IgE, li hija marda kkawżata minn mutazzjonijiet tal-ġene STAT3. It-tnaqqis fiċ-ċelloli iNKT huwa relatat ma' ċitokini infjammatorji ħafna, inkluż IL-18, li jipprogrammaw mill-ġdid iċ-ċelloli iNKT. F'pazjenti b'ekżema atopika, il-livell IL-18 jiżdied fis-serum u huwa korrelatat mal-livell IgE ta' pazjenti b'ekżema atopika u ċelluli iNKT disregolati. Iċ-ċelluli iNKT li jipproduċu IFN-g u IL-4 huma wkoll parti mill-infiltrat ċellulari fil-leżjonijiet tal-ġilda tal-ekżema atopika flimkien maċ-ċelluli B.9 Biex jitkejjel il-livell tal-IgE, jistgħu jiġu ddeterminati swiċċ iċ-ċrieki in situ billi jiġi identifikat id-DNA tat-tessut. li tiġi eċiża wara CSR. Billi użaw dan il-metodu, l-awturi ta 'studju ta' sklerożi sistemika wrew li swiċċjar dirett u sekwenzjali kien seħħ fiċ-ċelluli B misjuba fil-ġilda. Klinikament, instabu livelli miżjuda ta 'antikorpi IgE awto-reattivi fis-serum f'ħafna mard awtoimmuni, inkluż SLE, mard bullous awtoimmuni, urtikarja spontanja kronika, mard tat-tessut konnettiv imħallat, artrite rewmatojde, u oħrajn (Tabella I).

Madankollu, il-preżenza ta 'IgE mhix korrelata ma' atopy minħabba li l-frekwenza ta 'allerġija, inklużi l-ażżma u l-ekżema, ma kinitx ogħla f'pazjenti b'disturb awtoimmuni. Dan jissuġġerixxi li l-mekkaniżmi ta 'azzjoni huma konnessi mal-ispeċifiċità, u tabilħaqq, bosta studji wrew konnessjoni qawwija bejn IgE awtoreattiv speċifiku u attività tal-marda. Mogħdija waħda possibbli għall-patoloġija mmexxija mill-IgE hija permezz ta' interferoni tat-tip 1 li huma prodotti minn kumplessi immuni awtoreattivi li jattivaw DCs plasmaċitojdi. L-antikorpi IgE anti-DNA jistgħu jżidu attivazzjonijiet tar-riċettur 9 simili għal Toll f'pDCs permezz ta' rbit ma' FcεRI, li jwassal għal żieda fil-produzzjoni ta' IFN-g. Dan huwa evidenzjat minn ġrieden Lyndeficient suxxettibbli għal-lupus, li fihom IgE jattiva l-bażofili biex jippromwovi l-infjammazzjoni b'rabta mal-glomerulonefrite. Rigward l-etjoloġija tal-mard, intwera li l-polimorfiżmi tal-ġene LYN huma assoċjati mal-marda SLE. Barra minn hekk, ġie ssuġġerit effett protettiv ta’ IgE totali mhux awtoreattiv permezz ta’ inibizzjoni tas-sekrezzjoni ta’ IFN-a minn DCs plasmaċitojdi attivati ​​minn FcεRI.10

Ir-rilevanza klinika tal-immirar speċifikament ta' IgE u ċ-ċelluli B li jipproduċuha għat-trattament ta' mard awtoimmuni għad trid tiġi determinata. It-terapija kontra l-IgE għad-dermatite atopika tat riżultati varjati, u minkejja tnaqqis fil-livell ta 'IgE fis-serum u tnaqqis fl-espressjoni ta' FcεRI fuq granuloċiti, ġie determinat li terapija bħal din tipprovdi ftit titjib fis-sintomi kliniċi. Intwera wkoll li omalizumab jista' jtaffi l-attività tal-marda ta' SLE u pemphigoid bullous. Jista 'jkun li parti mill-mekkaniżmi infjammatorji huma indipendenti mill-IgE u li l-mira ta' din il-molekula speċifikament mhix biżżejjed. Min-naħa l-oħra, il-mekkaniżmi ta 'tolleranza li tkissru biex jagħtu awtoimmunità, inkluża l-produzzjoni ta' IgE, x'aktarx huma usa ', u l-iskoperta ta' awto-IgE hawn tista 'tkun indikatur tal-effikaċja tat-trattament jew l-attività tal-marda. Ukoll, l-iżvilupp ta 'trattamenti li jimmiraw mudelli ta' glikosilazzjoni ta 'antikorpi biex jimmodulaw l-irbit tar-riċettur Fc jista' jagħti toroq ġodda għat-trattament.

REFERENZI

1. Johansson SG. Livelli ogħla ta 'klassi ġdida ta' immunoglobulina (IgND) fl-ażma. Lancet 1967;2:951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A, et al. Dokument ta' pożizzjoni tal-EAACI dwar l-istandardizzazzjoni tal-isfidi tal-allerġeni nażali. Allerġija 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF, et al. Ir-rikombinazzjoni tal-iswiċċ tal-klassi sseħħ b'mod mhux frekwenti fiċ-ċentri ġerminali. Immunità 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB, et al. Ontoġenija taċ-ċelloli B u taċ-ċelloli tal-plażma li jesprimu l-IgE tal-bniedem. Allerġija 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Il-half-lives ta 'immunoglobulini fis-serum fil-ġrieden adulti. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, et al. Is-sjalilazzjoni ta' immunoglobulina E hija determinanti tal-patoġeniċità allerġika. Natura 2020;582:265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W, et al. Identifikazzjoni ta' subsett ta' ċelluli helper follikulari T li jmexxi IgE anafilattiku. Xjenza 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, et al. Iċ-ċitokin infjammatorju IL-18 jinduċi risponsi ta' antikorpi innati awtoreattivi regolati minn ċelluli T killer naturali. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L, et al. IL-18 ixxekkel il-popolazzjoni taċ-ċelluli NKT invarjanti permezz ta' attivazzjoni awtoreattiva f'ekżema atopika. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE fil-patoġenesi tal-lupus: Ħbieb jew għedewwa? Autoimmun Rev 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com