mtLingwa
Id-dar / Għarfien / Il-kontenut

Għarfien

Kif Tiswija U Titratta Korriment Akut fil-Kliewi?

Mar 14, 2022

Kuntatt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Approċċi multi-omiċi għal ħsara u tiswija akuta tal-kliewi

Louisa MS Gerhardt u Andrew P. McMahon

Astratt

Il-kliewi għandha kapaċità riġenerattiva notevoli. Bi tweġiba għal korriment iskemiku jew tossiku, iċ-ċelluli tat-tubuli prossimali jistgħu jipproliferaw biex jerġgħu jibnu t-tubuli bil-ħsara u jirrestawraw il-funzjoni tal-kliewi. Madankollu, severakorriment akut fil-kliewi(AKI) jew AKI rikorrenti (korriment akut fil-kliewi) avvenimenti jistgħu jwasslu għal tiswija ħażina u progressjoni tal-mard minn AKI (korriment akut fil-kliewi) biexmard kroniku tal-kliewi(CKD). L-applikazzjoni ta 'teknoloġiji ta' ċellula waħda identifikat l-istati ta 'ċelluli tat-tubuli prossimali feruti ġimgħat wara AKl (korriment akut fil-kliewi), distinti minn firma molekulari senescent proinfjammatorja. Studji epiġenetiċi enfasizzaw bidliet dinamiċi fil-pajsaġġ tal-kromatin tal-kliewi wara AKI (korriment akut fil-kliewi)u ddeskrivew fatturi ewlenin ta’ traskrizzjoni marbuta mal-AKI (korriment akut fil-kliewi) rispons. L-integrazzjoni tat-teknoloġiji multi-omiċi tiftaħ possibbiltajiet ġodda biex intejbu l-fehim tagħna tal-AKI (korriment akut fil-kliewi) u l-forzi li jmexxu wara l-AKl (korriment akut fil-kliewi)-għal-CKD transizzjoni, bl-għan aħħari li jitfasslu strateġiji dijanjostiċi u terapewtiċi apposta biex itejbu l-AKI (korriment akut fil-kliewi) riżultati u jipprevjenumard tal-kliewiprogressjoni.

Kliem ewlieni: Korriment akut tal-kliewi, Multi-omics, Epigenomics, sekwenzar ta 'RNA b'ċellula waħda, sekwenzar ATAC.

BENEFIT OF CISTANCHE

Introduzzjoni

Korriment akut tal-kliewi(AKI), iddijanjostikata minn żieda f'daqqa fil-krejatinina fis-serum u/jew tnaqqis fil-volum tal-awrina, hija kundizzjoni prevalenti ħafna assoċjata ma 'żieda fil-morbidità u mortalità kif ukoll spejjeż sinifikanti tal-kura tas-saħħa [1e4]. Pereżempju, l-evidenza attwali tissuġġerixxi li mill-inqas 25 fil-mija tal-pazjenti kollha COVID-19 rikoverati fl-isptar jiżviluppaw AKI (korriment akut fil-kliewi) u li dawn il-pazjenti għandhom riskju ta' mortalità ferm ogħla minn pazjenti COVID-19 mingħajr AKI (korriment akut fil-kliewi) [5]. Pazjenti li baqgħu ħajjin AKI (korriment akut fil-kliewi) huma f'riskju akbar li jgħaddu għal mard tal-kliewi kroniku u fl-aħħar stadju [3,4,6]. Skont ir-rapport annwali tas-Sistema tad-Data Renal tal-Istati Uniti tal-2018, 52.6 fil-mija biss tal-pazjenti tal-Affarijiet tal-Veterani rikoverati l-isptar, li ltaqgħu mal-AKI (korriment akut fil-kliewi)kriterji tad-dijanjosi, ingħataw id-dijanjosi AKI (korriment akut fil-kliewi), jappella għal aktar għarfien għall-AKI (korriment akut fil-kliewi) fir-rutini tal-isptar [7]. Barra minn hekk, dijanjosi bikrija ta 'AKI (korriment akut fil-kliewi)hija limitata minn nuqqas ta’ bijomarkaturi sensittivi, u għażliet ta’ trattament disponibbli għall-AKI (korriment akut fil-kliewi) ikomplu jiddependu fuq l-ottimizzazzjoni emodinamika, l-evitar ta 'nefrotossiċità, u terapija ta' sostituzzjoni renali.

Iċ-ċelluli tat-tubuli prossimili, it-tip ta' ċelluli l-aktar abbundanti fil-kliewi, huma responsabbli għal parti kbira tar-riassorbiment mill-ġdid tal-fluwidu renali u tas-soluti u ħarġu bħala atturi ewlenin fir-risponsi adattivi u ħażin għall-AKI (korriment akut fil-kliewi) [8]. Minħabba l-attività metabolika għolja tagħhom u d-dipendenza fuq il-metaboliżmu ossidattiv, l-iskemija twassal malajr għal tnaqqis tal-ATP, akkumulazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv, u fl-aħħar mill-aħħar apoptożi jew nekrożi taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali (Figura 1). Iċ-ċelluli tat-tubuli prossimili li jgħix minn avveniment iskemiku għandhom il-kapaċità li jiddedifferenzjaw, jipproliferaw, u jibnu mill-ġdid it-tubuli bil-ħsara, u b'hekk ikollhom parti essenzjali fil-proċess ta' tiswija adattivi biex jirrestawraw il-funzjoni tal-kliewi [9-11]. Madankollu, ċelluli maladattivi tat-tubuli prossimali, ikkaratterizzati minn fenotip proinfjammatorju u profibrotiku, ġew implikati wkoll fil-progressjoni tal-marda minn AKI (korriment akut fil-kliewi) għal mard kroniku tal-kliewi (CKD), proċess kumpless li jinvolvi infjammazzjoni, rarefazzjoni vaskulari, u produzzjoni ta 'matriċi extraċellulari minn pericytes attivati ​​u myofibroblasts (Figura 1)[8,12]. Teknoloġiji Omics li jeżaminaw l-organizzazzjoni ġenomika, l-espressjoni tal-ġeni, u l-prodotti tal-proteini, bħall-assaġġ għall-kromatin aċċessibbli għat-transposase bl-użu ta’ sekwenzar (ATAC-seq), sekwenzar tal-mRNA, u spettrometrija tal-massa, rispettivament, tejbu b’mod drammatiku l-għarfien molekulari tar-risponsi ċellulari mibdija minn AKI (korriment akut fil-kliewi). Aktar reċentement, applikazzjonijiet ta 'ċellula waħda ta' dawn l-approċċi ppermettew l-istudju ta 'avvenimenti ċellulari b'riżoluzzjoni għolja bla preċedent. Dawn u approċċi multi-omics oħra jżommu l-wegħda ta 'fehim komprensiv tal-mekkaniżmi regolatorji li jirregolaw il-mard tal-kliewi, li jiftħu toroq ġodda għall-iskoperta ta' bijomarkaturi u mediċini. Dan il-manuskritt jirrevedi s-sejbiet reċenti li japplikaw it-teknoloġija omicskorriment fil-kliewiu tiswija u tikkunsidra applikazzjonijiet futuri ta 'approċċi multi-omiċi biex tavvanza fehim u trattament ta'korriment fil-kliewiumard tal-kliewi.

image

Figura 1:Ħarsa ġenerali lejn l-AKI u l-proċessi.

Iċ-ċelluli tat-tubuli prossimili huma suxxettibbli ħafna għall-iskemija, li tista 'twassal għal mewt taċ-ċelluli permezz ta' apoptożi u regolata (piroptożi, ferroptosi, nekroptożi) kif ukoll nekrożi mhux regolata u sloughing kemm ta 'ċelluli mejta kif ukoll vijabbli fil-lumen tubulari. Iċ-ċelloli tat-tubuli prossimali (PTCs) superstiti jistgħu jiddifferenzjaw u jipproliferaw biex jirrestawraw l-arkitettura u l-funzjoni tal-kliewi; madankollu, tiswija ħażina tista' twassal ukoll għal progressjoni tal-marda għal mard kroniku tal-kliewi (CKD). Dan il-proċess huwa kkaratterizzat minn rarefikazzjoni vaskulari, differenzjazzjoni ta' pericyte għal myofibroblasts, depożizzjoni msaħħa ta' matriċi extraċellulari fibruża (ECM), telf tubulari u infjammazzjoni kronika. Nfkb1 flimkien ma' PTCs ta' tiswija falluti, ikkaratterizzati minn fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP), x'aktarx għandhom rwol importanti fl-AKI. (korriment akut fil-kliewi)transizzjoni -għal-CKD.

BENEFIT OF CISTANCHE

Ġenomika

Studji ġenomiċi għandhom l-għan li jidentifikaw il-bażi ġenetika tal-mard permezz ta' sekwenzar immirat immexxi minn ipoteżi ta' ġeni kandidati jew sekwenzar tal-ġenomu kollu mingħajr ipoteżi. Hawnhekk, se niffukaw fuq studji ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS) li jużaw approċċ imparzjali biex jimmappaw varjanti ta' sekwenza fil-ġenoma kollu għal karatteristiċi fenotipiċi bħal karatteristiċi tal-mard u jippermettu l-identifikazzjoni tal-ġeni kandidati għal studji mekkanistiċi (Figura 2). Meta mqabbel ma 'karatteristiċi oħra tal-mard, in-numru disponibbli ta' GWAS li jinterroga l-isfond ġenetiku ta 'AKI (korriment akut fil-kliewi) hija skarsa. Dan huwa parzjalment minħabba n-natura kumplessa u eteroġenika tal-AKI (korriment akut fil-kliewi) bħala karatteristika tal-marda. AKI (korriment akut fil-kliewi) jistgħu jiġu kkawżati minn numru kbir ta 'fatturi differenti bħal iskemija, sepsis, drogi nefrotossiċi, u nefropatija ostruttiva. L-evidenza attwali tissuġġerixxi li l-mekkaniżmi molekulari u ċellulari sottostanti ta 'AKI (korriment akut fil-kliewi) għandhom komponenti speċifiċi għall-kawża [13,14], iżda d-definizzjoni ta’ kunsens ta’ AKI (korriment akut fil-kliewi) — bidla fil-krejatinina fis-serum u fil-ħruġ ta’ l-awrina — ma tqisx għal AKI differenti (korriment akut fil-kliewi) kawżi.

Fluss tax-xogħol simplifikat għal studju ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS) huwa illustrat (fuq ix-xellug). Biex tistudja assoċjazzjoni bejn varjanti ġenetiċi u karatteristika speċifika, is-sekwenzjar tal-ġenomu kollu jew it-tipjar tal-ġenotipi bl-użu ta 'arrays ta' polimorfiżmu ta 'nukleotide wieħed (SNP) isir fuq popolazzjoni u jintużaw testijiet ta' assoċjazzjoni statistika biex jidentifikaw SNPs assoċjati mal-karatteristika ta 'interess. Għas-sekwenzjar ta 'RNA ta' ċellula waħda (fuq il-lemin), tiġi ppreparata sospensjoni ta 'ċellula waħda, ċelluli singoli huma iżolati u l-molekuli ta' mRNA miċ-ċellula (jew nukleu) jinqabdu fuq żibeġ għal konverżjonijiet sussegwenti f'cDNA. cDNA huwa amplifikat u sekwenzi determinati minn sekwenzar tal-ġenerazzjoni li jmiss (NGS) u mmappjar tas-sekwenza għall-ġenoma. Għall-analiżi epiġenomika (ta' isfel fuq il-lemin), analiżi għall-kromatina aċċessibbli għat-transposase (ATAC) hija segwita minn NGS u mapping tas-sekwenza biex tiġi viżwalizzata l-aċċessibbiltà tal-kromatina mal-ġenoma kollu. Tn5 transposase iperattiv (Tn5) jintuża biex jaqsam speċifikament is-siti ta 'kromatin miftuħ u simultanjament daħħal adapters ta' sekwenza għal NGS. Reġjuni ta 'aċċessibilità akbar tal-kromatina huma murija bħala qċaċet ATAC. Għall-analiżi tal-proteomika permezz tal-ispettrometrija tal-massa (ta' isfel fuq ix-xellug), il-proteini jiġu estratti, diġeriti f'peptidi, u jonizzati. Fl-ispettrometru tal-massa, il-joni huma aċċellerati, soġġetti għal kamp manjetiku, u l-proporzjon tal-massa għall-iċċarġjar tagħhom huwa mkejjel, li jippermetti l-identifikazzjoni u l-kwantifikazzjoni tal-proteini.

Sal-lum, żewġ GWAS akbar interrogaw l-isfond ġenetiku ta 'AKI (korriment akut fil-kliewi). L-ewwel studju wera assoċjazzjoni ta' polimorfiżmi nukleari singoli (SNPs) fil-GRM7 LMCD1-AS1 u l-lokus BBS9 ma' AKI relatat mal-kirurġija tal-bypass tal-koronarju (korriment akut fil-kliewi) f'koorti ta 'skoperta ta' 873 pazjent u koorti ta 'replikazzjoni [15]. It-tieni għaqqad pazjenti minn żewġ koorti distinti biex jiffurmaw popolazzjoni ta’ skoperta ta’ 1429 pazjent morda b’mod kritiku u identifika erba’ AKI (korriment akut fil-kliewi)-assoċjati SNPs fil-qrib jew tal-fattur regolatorju tal-interferon 2 (IRF2) jew il-fattur tat-traskrizzjoni T-box 1(TBX1)[16]. Interessanti, IRF2 ġie marbut mal-piroptosi u għandu rwol regolatorju fis-sistema immuni[17,18] u TBX1 huwa parti mill-familja tal-ġeni tal-kaxxa T, grupp ta 'fatturi ta' traskrizzjoni bi rwoli importanti fid-destin taċ-ċelluli u r-regolamentazzjoni tal-istat taċ-ċelluli [19 ]. Madankollu, l-assoċjazzjoni bejn AKI (korriment akut fil-kliewi) u dawn il-loċi ma setgħux jiġu riprodotti f'koorti prospettiva ta' pazjenti morda b'mod kritiku, li kienu speċifikament ġenotipati għall-SNPs identifikati[20]. Dan jenfasizza l-ħtieġa ta' daqsijiet ta' kampjuni akbar għall-AKI futuri (korriment akut fil-kliewi) GWAS u turi d-diffikultà fl-identifikazzjoni ta’ fatturi ta’ riskju ġenetiku robusti għal mard eteroġenju bħall-AKI (korriment akut fil-kliewi).

Barra minn hekk, l-analiżi tal-loċi tal-karatteristiċi kwantitattivi tal-espressjoni (eQTL) x'aktarx tgħin it-traduzzjoni tal-għarfien miksub minn GWAS għal mekkaniżmi tal-mard. L-analiżi OTL għandhom l-għan li jidentifikaw loci li jispjegaw frazzjoni tal-varjanza tal-espressjoni tal-ġeni fit-tessut u jistgħu jintużaw biex jgħaqqdu SNPs fil-ġenoma li ma jikkodifikax mal-espressjoni tal-ġeni fil-mira. Pereżempju, approċċ integrattiv li jgħaqqad GWAS, eOTL, u esperimenti funzjonali wassal għall-identifikazzjoni ta 'ġeni involuti fil-patoġenesi ta' CKD [21-23].

image

Figura 2:Skematika ta 'teknoloġiji omics magħżula.

Traskritomika

Il-miġja ta' teknoloġiji ġodda li jistgħu jegħlbuhom biex tistudja t-traskriptome taċ-ċelluli fil-kliewi danneġġjata rrivoluzzjonat il-fehim tagħna tar-risponsi ċellulari għal AKI (korriment akut fil-kliewi), tikxef stati ta 'ċelluli ġodda u tixgħel il-pajsaġġ tat-traskrizzjoni li qed jinbidel b'mod dinamiku tal-kliewi tat-tiswija. Sekwenzar tal-mRNA tal-massa tal-kliewi matul sena wara AKI (korriment akut fil-kliewi) wera bidliet fl-espressjoni tal-ġeni speċifiċi temporali relatati ma 'ħsara tubulari, proliferazzjoni, tiswija, fibrożi u immunità [24]. Dan il-ġurdien AKI (korriment akut fil-kliewi) id-dejta tal-bijobank uriet li l-ġeni assoċjati mal-infjammazzjoni kienu għadhom regolati 'l fuq sena wara AKI (korriment akut fil-kliewi), li jissuġġerixxi infjammazzjoni persistenti bħala fattur li jmexxi l-progressjoni tal-marda għal CKD. Is-sekwenzjar tal-mRNA bl-ingrossa ta’ bijopsiji ta’ rutina ta’ trapjant tal-kliewi ppermetta għall-profiling tal-bidliet traskrizzjonali fuq żmien qasir u fit-tul fit-trapjanti tal-kliewi tal-bniedem ikkawżati mill-ħsara tal-iskemija/riperfużjoni (IRI) waqt it-trapjant [25]. Il-bijopsiji kollha tal-kliewi ttieħdu fl-ewwel sigħat wara li r-riperfużjoni wrew profil traskrizzjoni simili kkaratterizzat mill-attivazzjoni ta 'ġeni ta' rispons immedjat jew bikri, li ħafna minnhom jikkodifikaw fatturi regolatorji tat-traskrizzjoni.

Fi 3 u 12-il xahar wara t-trapjant, madankollu, żewġ trajettorji diverġenti assoċjati jew mal-irkupru jew mal-progressjoni għal CKD jistgħu jiġu delineati. It-trajettorja bħal CKD wriet tnaqqis fl-espressjoni tal-ġeni relatati mal-bijoġenesi mitokondrijali u r-regolazzjoni 'l fuq tal-ġeni assoċjati mal-infjammazzjoni u l-fibrożi, kif osservat fil-mudell tal-ġurdien ta' AKI (korriment akut fil-kliewi) [24,25]. Kemm studji tal-ġrieden kif ukoll tal-bniedem jissuġġerixxu rwol prominenti għall-attività taċ-ċelluli T u B u d-dehra ta’ ċentri ta’ tessut limfoid terzjarju f’riżultati fit-tul ta’ AKI (korriment akut fil-kliewi) [25,26]. Analiżi tal-ġurdien AKI (korriment akut fil-kliewi) Is-settijiet tad-dejta dwar it-trapjant tal-kliewi tal-bijobank u tal-bniedem jargumentaw għal attività taċ-ċelluli B immexxija minn awto-antiġen, li tippromwovi l-progressjoni tal-mard permezz ta’ rispons immuni sostnut, sena wara l-AKI (korriment akut fil-kliewi) [27].

Għalkemm is-sekwenzjar tal-mRNA bl-ingrossa wera li huwa informattiv ħafna fl-AKI (korriment akut fil-kliewi), ir-risponsi speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli mhumiex differenzjati b'din it-teknika. Approċċi ġenetiċi għat-tikkettar ta' tipi ta' ċelluli distinti jżidu preċiżjoni akbar u għarfien addizzjonali. Pereżempju, it-traduzzjoni tal-purifikazzjoni tal-affinità tar-ribosoma (TRAP) tuża tikkettar eGFP tas-subunità ribosomali L10a biex tidentifika s-subsett speċifiku tal-mRNA f'tipi ta 'ċelluli individwali li għaddejjin minn traduzzjoni attiva [28]. L-ewwel studju TRAP fl-AKI (korriment akut fil-kliewi(korriment akut fil-kliewi) [29]. Ħafna ġeni relatati mal-funzjoni tubulari tal-kliewi ġew irregolati 24 siegħa wara AKI (korriment akut fil-kliewi). B'kuntrast, il-ġeni involuti fl-attività tal-mogħdija kontra l-apoptotika, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli, u l-moviment taċ-ċelluli kienu notevolment upregulated. L-analiżi TRAP taċ-ċelloli tat-tubuli prossimali enfasizzat mill-markatur tal-ħsara Kim-1(kodifikat minn Hazel)uriet li l-maġġoranza taċ-ċelloli Kim-1-pożittivi msewwija b'suċċess ġimgħatejn wara AKI (korriment akut fil-kliewi), għalkemm 15 fil-mija żammew l-espressjoni ta 'Kim-1 u l-markatur tal-ħsara Sox9 [10], u enfasizza stat taċ-ċelluli danneġġjat b'mod persistenti [30]. Analiżi klonali wriet li l-espansjoni ta 'Kim-1 kloni pożittivi repopolat tubuli prossimali bil-ħsara, li jappoġġjaw mudell ta' tiswija permezz ta 'dedifferenzjazzjoni ta' ċelloli tat-tubuli prossimali, aktar milli permezz ta 'popolazzjoni speċifika ta' ċelloli staminali/proġenitriċi [30]. It-traskrizzjoni FoxMI kienet irregolata ħafna f'ċelloli tat-tubuli prossimali Kim-1-pożittivi u murija li tmexxi l-proliferazzjoni tat-tubuli prossimali f'zitro b'mod dipendenti fuq ir-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali [30]. Approċċi ta' sekwenzar ta' mRNA b'ċellula waħda b'rendiment għoli, li jeżaminaw profili ta' sekwenzar ta' mRNA ta' ċellula sħiħa (scRNA-seq) jew traskrizzjonijiet tal-mRNA lokalizzati nukleari (snRNA-seq), tejbu l-AKI b'mod drammatiku (korriment akut fil-kliewi) studji. Dawn l-approċċi jipprovdu ħarsa molekulari profonda dwar l-espressjoni tal-ġeni fil-livell taċ-ċellula meta kkombinati ma 'approċċi komputazzjonali qawwija, li jidentifikaw tipi ta' ċelluli varjabbli u stati taċ-ċelluli fl-organu kollu [31,32]. scRNA-seq jibda minn sospensjoni ta 'ċelluli singoli jew nuklei singoli, li huma ttikkettjati b'tikketti molekulari uniċi u lysed (Figura 2). L-mRNA sussegwentement jiġi traskritt b'lura, amplifikat u sekwenzat. Studju snRNA-seq fuq kliewi soġġetti għal ostruzzjoni ureteral unilaterali (UUO) identifika żewġ raggruppamenti ġodda ta' ċelluli tat-tubuli prossimali 14-il jum wara UUO, li wieħed minnhom kellu firma proliferattiva qawwija, filwaqt li l-oħra esprimew ġeni involuti fl-infjammazzjoni u l-movimenti taċ-ċelluli, bħal Ccl2, II34, Cxcll, u Dock10 [33].

Popolazzjoni ta 'ċelluli simili hija evidenti fi studju snRNA-seq li jipprofila l-kilwa danneġġjata wara IRI [34]. Fl-ewwel sigħat wara l-IRI, hemm downregulation tal-espressjoni normali tal-ġeni tat-tubuli prossimali u rispons traskrizzjoni mmarkat inkluż ġeni bikrija immedjata u l-markaturi magħrufa tal-ħsara HuverI u Krt20 [24,25,34]. Sat-tieni jum wara l-IRI, frazzjoni kbira ta 'ċelluli tat-tubuli prossimali jew wera profil proliferattiv jew reġgħet kisbet il-karatteristika ta' firma t traskrizzjoni għal ċelluli tat-tubuli prossimali differenzjati. Madankollu, popolazzjoni żgħira ta 'ċelluli proinfjammatorji, profibrotiċi, ikkaratterizzati minn espressjoni ta' Vcaml fil-biċċa l-kbira taċ-ċelloli, u koespressjoni ta 'Cal2 f'sottosett, attività prevista tal-familja NF-KB ta' fatturi ta 'traskrizzjoni. Filwaqt li ċ-ċelluli tat-tubuli prossimali proliferanti naqsu ġimgħatejn wara AKI (korriment akut fil-kliewi), ċelluli proinfjammatorji, profibrotiċi tat-tubuli prossimali żdiedu, li jissuġġerixxu rabta bejn it-tiswija tubulari falluta u l-popolazzjoni ta 'ċelluli pro-infjammatorji u profibrotiċi osservati (Figura 1). Interessanti, l-analiżi tad-dekonvoluzzjoni ta 'studji ta' sekwenzar tal-RNA bl-ingrossa ssuġġeriet popolazzjoni simili żdiedet hekk kif il-kliewi jixjieħu b'mod normali u wara t-trapjant.

F'konformità mal-istudju msemmi hawn fuq [34], fokus ġenetikament selettiv fuq iċ-ċelluli tat-tubuli prossimali midruba erba' ġimgħat wara AKI aktar ħafifa (korriment akut fil-kliewi), bl-użu tal-ġrieden Krt20-T2A-CRE-ERT2 biex jittikkettjaw u jippurifikaw ċelluli tat-tubuli prossimali midruba, wera fenotip ċellulari simili danneġġjata: a VcamI/Cal2 flimkien ma 'popolazzjoni ta' ċelluli tubuli prossimali danneġġjata li kienet distinta aktar minn proinfjammatorju qawwi ( eż. Cal2, Vcam1, Cxcll, /34) u firma traskrizzjonali profibrotika (eż. Pdgfb, ColAal), b'attivazzjoni mmarkata ta' sinjalazzjoni NF-KB, TNF, u AP-1 [35]. Dawn iċ-ċelloli tat-tubuli prossimali midruba qasmu karatteristiċi ta 'fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP) identifikat f'organi oħra midruba (Figura 1)[35,36]. B'kuntrast ma' AKI preċedenti (korriment akut fil-kliewi) studji [12], l-ebda arrest sinifikanti taċ-ċiklu taċ-ċelluli G2/M ma kien osservat f'din il-popolazzjoni. Esperimenti addizzjonali ta' mmappjar tad-destin ta' ċelluli taċ-ċikliżmu wrew il-maġġoranza taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali VcamI plus /Cal2 flimkien ma' ċelluli tat-tubuli prossimali, lokalizzati sal-konfini kortikomedullari, traċċati lura għal ċelluli tat-tubuli prossimali li qed jipproliferaw fl-ewwel jiem wara AKI (korriment akut fil-kliewi). Madankollu, ċelluli kortikali Vuamt plus /Cu2 tat-tubuli prossimali x'aktarx irrappreżentaw siti sekondarji ta 'ħsara, mhux relatati ma' tiswija bikrija tat-tubuli prossimali assoċjata mar-replikazzjoni.

Atlas komprensiv tar-rispons tal-ħsara għal A unilateral-ischemia reperfusion (UIR) li twettaq scRNA-seq f'diversi punti ta' ħin mill-ewwel jum sa jum 14 wara li UIR żvela espressjoni elevata f'ċelluli midruba ta' Sox4 u Cd24a, ġeni identifikati għal rwoli fl-iżvilupp renali [37]. Popolazzjoni ta' ċelluli ġodda, 'ċelluli ta' identità mħallta,' ġiet irrappurtata wkoll li turi koespressjoni tat-tubuli prossimali (Sl34a7), riġlejn axxendenti oħxon (Umod), jew markaturi tal-kanal tal-ġbir (Agp2). Id-dejta scRNA-seq minn nefropatija tal-aċidu foliku tal-ġrieden u mudelli UUO wriet li espressjoni mnaqqsa ta 'markaturi ta' differenzjazzjoni bħal trasportaturi tas-soluti f'ċelloli tat-tubuli prossimali midruba hija assoċjata ma 'regolazzjoni baxxa ta' ġeni involuti fi proċessi metaboliċi, bħall-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi [38]. Ir-riċettur nukleari Esrra ġie identifikat bħala rabta importanti bejn id-divrenzjar tat-tubuli prossimali u l-metaboliżmu minħabba li rregola direttament l-espressjoni ta 'ġeni speċifiċi għat-tubuli metaboliċi u prossimali. Dan u studji oħra scRNA-seq enfasizzaw ukoll diversità mhux apprezzata qabel ta 'ċelluli immuni fil-kliewi morda [38,39].

Limitazzjoni importanti tat-tekniki kollha ta' traskriptomika diskussi hija n-nuqqas ta' informazzjoni spazjali. Pjattaformi ġodda tat-traskriptomika issa jagħmluha possibbli li tiġi viżwalizzata l-espressjoni tal-mRNA b'mod spazjali billi ttemprar u tiffissa sezzjonijiet tat-tessuti direttament fuq sondi tal-barcode unikament, immaġini tas-sezzjoni tat-tessuti, u jwettqu traskrizzjoni inversa in situ segwita minn rilaxx ta 'sonda u sekwenzar [40]. It-traskriptomi sekwenzati jistgħu sussegwentement jiġu mmappjati lura fuq is-sezzjoni tat-tessut immaġini. Din it-teknoloġija tat-traskriptomika spazjali ppermettiet il-lokalizzazzjoni speċifika taż-żewġ tipi ta 'ċelluli transcriptionally distinti tas-segment tat-tubuli prossimali S3 [41] għall-kortiċi u l-istrixxa ta' barra tal-medulla ta 'barra [42].F'AKI murini differenti (korriment akut fil-kliewi) mudelli, dekonvoluzzjoni ta 'spots traskrittomiċi spazjali individwali bl-użu ta' data scRNA-seq żvelat AKI (korriment akut fil-kliewi) mudelli speċifiċi għall-mudell ta 'infiltrazzjoni ta' ċelluli immuni u ppermettew l-identifikazzjoni ta 'popolazzjoni distinta ta' ċelluli tat-tubuli li tesprimi Af3-prossimili, kolokalizanti man-newtrofili wara IRI [43]. Dawn l-istudji juru l-potenzjal għall-omika spazjali-temporali biex tbassar kontrolli mikroambjentali fuq risponsi ċellulari wara AKI (korriment akut fil-kliewi).

Cistanche treat kidney disease

Epiġenomika

Programmi speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli ta 'espressjoni tal-ġeni differenzjali jiddependu fuq modifika epiġenetika tal-kromatina (pereżempju, metilazzjoni u aċetilazzjoni tal-histone) u DNA (per eżempju, b'metilazzjoni taċ-ċitosina f'residwi CpG) b'reazzjoni għal regolaturi traskrizzjonijiet li jorbtu mad-DNA u fatturi assoċjati. Korp ta' evidenza li jakkumula jissuġġerixxi rwol regolatorju importanti għal mekkaniżmi epiġenetiċi fl-AKI (korriment akut fil-kliewi) u tiswija tal-kliewi [44-46]. Minħabba reviżjonijiet eċċellenti fil-fond[44-47], aħna nenfasizzaw biss fil-qosor studji epiġenomika riċenti magħżula fl-AKI (korriment akut fil-kliewi) riċerka.

Positively charged histone proteins provide the core for packing negatively charged DNA, through electrostatic interactions, into nucleosomes — the structural unit of chromosomes[44]. Modifications to the amino-terminal tails of histones alter the chromatin structure or recruit chromatin modifiers, thus altering gene expression. An unbiased mass spectrometry screen of 63 different histone marks in the healthy kidney revealed widespread histone modifications with a compartment-specific pattern [48]. In this bulk tissue analysis, few histone marks showed a quantitatively significant change >5 fil-mija wara UUO. Interessanti, ġew irrappurtati bidliet komplementari f'marki differenti fuq l-istess aċidu amminiku, li jissuġġerixxu rispons koordinat għal AKI (korriment akut fil-kliewi) [48].

H3K4me3-promoturi enfasizzati tqabblu ma' sustanzi li jsaħħu mmarkati b'H3K27ac wara AKI (korriment akut fil-kliewi) bl-użu ta' immunopreċipitazzjoni tal-kromatina u sekwenzar tal-ġenerazzjoni li jmiss (ChIP-seq)[49]. Is-siti li jtejbu attivi wrew bidla aktar dinamika b'reazzjoni għal AKI (korriment akut fil-kliewi). Modifiki tal-kromatina f'siti li jtejbu attivi kienu assoċjati ma' rabta mibdula ta' fatturi ta' traskrizzjoni bħal Hnf4a, Gr, u Stat3.Hnf4a huwa fattur ewlieni ta' traskrizzjoni fl-ispeċifikazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali [50]. ċelluli tat-tubuli prossimali naqsu b'rispons għal AKI (korriment akut fil-kliewi) [49]. Dan x'aktarx jikkontribwixxi għall-AKI (korriment akut fil-kliewi)-indotta dedifferenzjazzjoni ta 'ċelluli tubuli prossimali danneġġjata. Stat3 huwa regolatur tat-traskrizzjoni ewlieni f'netwerk infjammatorju b'fatturi regolatorji NF-KB u proteina attivatur-1(AP-1) [51]. L-attivazzjoni tal-mogħdija AP-1 hija kkonservata ħafna bħala inizjali rispons għal AKI tal-ġurdien (korriment akut fil-kliewi) u IRI assoċjat mat-trapjant tal-kliewi tal-bniedem [24,25].Stat3 engagement fil-locus Junb bi tweġiba għal AKI (korriment akut fil-kliewi) jissuġġerixxi rwol għall-inattivazzjoni Stat3 tal-komponenti tat-traskrizzjoni AP-1[49]. Barra minn hekk, l-inibizzjoni ta’ attivazzjoni ta’ enhancer dipendenti fuq il-bromodomain u extra-terminal (BET) imfixkel l-irkupru wara AKI (korriment akut fil-kliewi), li jenfasizza r-rwol importanti tad-dinamika tat-tisħiħ fl-AKI (korriment akut fil-kliewi)tiswija[49].

ATAC-seq saret l-aktar metodoloġija użata biex tiġi vvalutata l-ftuħ tal-kromatina u l-attività dedotta tar-reġjuni ġenomiċi regolatorji u traskritti. Malajr, it-teknoloġija ATAC-seq mxiet minn analiżi sensittivi tat-tessuti bl-ingrossa b'500 ċellula biss, għal analiżi nukleari waħda, u l-aktar reċentement analiżi parallela tal-istat tal-kromatina u l-espressjoni tal-ġeni fl-istess ċellula [41,52-54]. ATAC-seq juża transposase Tn5 iperattiv biex jaqta 'fil-kromatin miftuħ u maqtugħin tad-DNA b'tikketta b'adapters tad-DNA biex jiffaċilita l-kostruzzjoni tal-librerija u s-sekwenzjar tad-DNA (Figura 2). Minħabba żewġ siti fil-mira biss f'kull ġenoma, id-dejta tal-ATAC hija skarsa, u l-istudji snATAC jutilizzaw approċċi komputazzjonali biex jiġbru ċelluli bi profili snATAC simili u biex jintegraw ma 'settijiet ta' dejta sc jew snRNA-seq iġġenerati b'mod indipendenti. Studju reċenti ipprofila l-eteroġeneità ċellulari f'kampjuni ta 'kliewi umani adulti b'saħħithom b'settijiet ta' dejta snATAC-seq u snRNA-seq integrati b'komputazzjoni [55]. Interessanti, l-istudju identifika sottopopolazzjoni ta 'VCAM1-li jesprimu ċelluli tat-tubuli prossimali, li wera attività mnaqqsa ta' HNF4A u żieda fl-attività tal-membri tal-familja NF-KB, li parzjalment jixbħu ċelluli proinfjammatorji u profibrotiċi tat-tubuli prossimali identifikati fil-kliewi tal-ġrieden diversi. ġimgħat wara AKI (korriment akut fil-kliewi) [34,35,55]. L-abbundanza ta 'din il-popolazzjoni taċ-ċelluli żdiedet maż-żmien fil-ġrieden li qed jixjieħu u kienet ogħla fil-kliewi dijabetiċi umani milli fil-kontrolli b'saħħithom. Għalhekk, xi reazzjonijiet ċellulari jidhru li huma kkonservati bejn mard differenti tal-kliewi u madwar l-ispeċi. Madankollu, sa liema punt din il-popolazzjoni taċ-ċelluli tikkontribwixxi għal telf tal-funzjoni tal-kliewi relatat mal-età umard tal-kliewiprogressjoni teħtieġ aktar investigazzjoni.

Is-sejbien tat-tip taċ-ċelluli u t-tbassir regolatorju huma mtejba billi jiġu koanaliżżati snRNA-seq u snATAC-seq fl-istess nukleu[41]. Din it-teknika reċentement intużat biex tikkaratterizza tessut tal-kliewi tal-bniedem b'saħħtu u AKI (korriment akut fil-kliewi) u bijopsiji CKD li jiżvelaw diversità ta 'ċelluli ġodda fil-kliewi normali u jenfasizzaw stati ta' ħsara komparabbli fl-AKI tal-ġurdien u tal-bniedem (korriment akut fil-kliewi), kif ukoll stati mibdula taċ-ċelluli tar-riġlejn axxendenti ħoxnin ikkaratterizzati mill-espressjoni ta 'Proml u Dcd2[56]. Barra minn hekk, it-traskriptomika spazjali lokalizzat myofibroblasts u ċelluli immuni f'kampjuni ta 'CKD għal siti ta' ħsara fit-tubuli prossimali [56].

cistanche restore impaired kidney function

Cistanche tirrestawra l-funzjoni tal-kliewi indebolita


Proteomika u metabolomika

L-istudju tal-proteini u l-metaboliti fil-plażma, l-awrina u t-tessut tal-kliewi bl-użu tal-elettroforeżi tal-ġel u l-ispettrometrija tal-massa jikkumplimenta għodod traskrittomiċi u epiġenomiċi. L-ispettrometrija tal-massa tista' tidentifika u tikkwantifika makromolekuli (eż. proteini) u metaboliti ċellulari fi ħdan tessut kumpless, li tkejjel il-proprjetajiet ta' ċarġ tal-massa molekulari distinti ta' molekuli meta jonizzati u soġġetti għal kamp manjetiku jew elettriku (Figura 2)[57]. Bosta studji dwar il-proteomika ġew diretti lejn l-identifikazzjoni ta' bijomarkaturi għall-AKI (korriment akut fil-kliewi)(reveduta b'mod komprensiv x'imkien ieħor[57-59]). Pereżempju, il-livelli ta' inibitur tat-tessut urinarju metalloproteinase-2(TIMP2) u proteina li tgħaqqad IGF-7(IGFBP7) intwerew li tbassir ta' mewt u insuffiċjenza tal-kliewi f'pazjenti morda b'mod kritiku b'AKI (korriment akut fil-kliewi) [60]. Trattament ta' pazjenti kopożittivi TIMP2 u IGFBP7 b'miżuri ta' kura ta' appoġġ skont il-linji gwida tal-Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) għal pazjenti f'riskju għoli għal AKI(korriment akut fil-kliewi) AKI imnaqqas (korriment akut fil-kliewi) żvilupp fl-ewwel 72 siegħa wara kirurġija kardijaka, iżda ma affettwax il-mortalità u l-ħtieġa għal terapija ta 'sostituzzjoni tal-kliewi [61]. Dawn ir-riżultati u s-sejbiet minn studji oħra tal-bijomarkaturi huma inkoraġġanti; madankollu, il-bijomarkatur ideali jew il-pannell tal-bijomarkatur aktar probabbli għall-AKI (korriment akut fil-kliewi)valutazzjoni tar-riskju, AKI immirat (korriment akut fil-kliewi)prevenzjoni, dijanjosi ta’ tbassir, u possibbilment anke gwida terapewtika fil-prattika klinika ta’ rutina għad iridu jiġu identifikati.

Minbarra s-sewqan għal AKI effettiv (korriment akut fil-kliewi) bijomarkaturi, il-proteomika jistgħu jintużaw ukoll biex jinterrogaw AKI (korriment akut fil-kliewi) patofiżjoloġija [62]. Studju prekliniku ta 'AKI indott minn cisplatin (korriment akut fil-kliewi)żvela korrelazzjoni dgħajfa bejn transcriptome u proteome fil-kliewi danneġġjata [63]. L-istudju ssuġġerixxa li d-diskrepanza bejn iż-żewġ approċċi kienet immexxija minn bidliet fil-proteini fil-kompartiment extraċellulari, pereżempju, fis-sistema komplementari [63]. Interessanti, l-estent tad-dissoċjazzjoni bejn l-RNA u l-espressjoni tal-proteini kien korrelatat b'mod qawwi mas-severità tal-ħsara kif indikat mill-livelli tal-kreatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fid-demm [63]. Dan jenfasizza r-rilevanza tal-bidliet post-traskrizzjoni fl-AKI (korriment akut fil-kliewi)rispons.

Riċentement, il-profili tal-proteomics ta' kważi ċellula waħda, li jippermettu kejl proteomiku kwantitattiv minn 10 sa 100 ċellula tal-kliewi mikrodissected tal-qabda bil-laser, intuża biex jidentifika proteini speċifiċi għall-kompartiment glomerulari u tubulari prossimali fil-kliewi b'saħħithom [64] . Uħud mill-proteini speċifiċi għall-kompartiment l-aktar arrikkit kienu jikkorrelataw sew mal-espressjoni tal-ġene korrispondenti fil-podocyte u l-cluster tat-tubuli prossimali ta 'sett ta' data scRNA-seq, rispettivament. Barra minn hekk, aktar minn 40 markatur tal-proteini jistgħu jiġu skoperti simultanjament fuq sezzjoni waħda tat-tessut permezz ta 'ċitometrija tal-massa tal-immaġini (IMC), u b'hekk tippermetti l-istudju tal-proteome f'kuntest spazjali [65]. L-IMC tal-kliewi tal-bniedem b'saħħtu żvela eteroġeneità ċellulari mhux mistennija u identifika tip ta' ċellula pożittiva rari ta' megalin/akkwaporin-1/vimentin (Lrp2/Aqp1/Vim) li potenzjalment tirrifletti tubuli prossimali (Vim plus) imweġġa' (Lrp2 plus /Aqp1). flimkien ma' )stat taċ-ċellula [65]. L-applikazzjoni ta' dawn it-teknoloġiji għall-AKI (korriment akut fil-kliewi) ir-riċerka se tipprovdi għarfien kritiku fil-pajsaġġ proteomiku ta' korriment u tiswija.

L-istudju tal-metaboloma tal-kliewi (molekuli iżgħar minn 1500 Da [62]) kompla avvanza l-fehim tal-AKI (korriment akut fil-kliewi) patofiżjoloġija.

Metabolomika

profiling ta 'tessut tal-kliewi danneġġjata bl-użu ta' kromatografija likwida-spettrometrija tal-massa wassal għas-sejba li de neo nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus )sintesi hija indebolita fl-AKI (korriment akut fil-kliewi) [66]. Ir-regolazzjoni baxxa tar-regolatur tal-bijoġenesi mitokondrijali PGCla f'AKI (korriment akut fil-kliewi) irriżulta f'NAD lokali flimkien ma' tnaqqis, filwaqt li l-espressjoni żejda ta' PGC1 żiedet il-livelli ta' NAD plus tal-kliewi u naqqset AKI (korriment akut fil-kliewi) [66]. Skrins ta' l-awrina imparzjali wrew ukoll livelli miżjuda ta' NAD flimkien ma' prekursur tal-quinoline fl-awrina tal-ġrieden wara IRI [67] li jirriżultaw minn tnaqqis tal-quinoline phosphoribosyltransferase renali (QPRT), enzima ewlenija fis-sintesi de novo NAD plus [67]. Livelli ta' QPRT renali mnaqqsa kienu assoċjati ma' AKI ogħla(korriment akut fil-kliewi) suxxettibilità [67]. Trattament orali ta' nikotinamide salvat AKI (korriment akut fil-kliewiNAD renali indott minn ) flimkien ma 'defiċjenza bijosintetika fil-ġrieden, u prova klinika żgħira ta' fażi 1 ssuġġeriet benefiċċju renali potenzjali ta 'trattament ta' nikotinamide f'pazjenti li jkunu għaddejjin minn kirurġija kardijaka [67]. Studju metabolomika ta’ bijopsiji ta’ trapjant tal-kliewi tal-bniedem, qabel u wara r-riperfużjoni, wera profil metaboliku distintament differenti ta’ trapjanti b’funzjoni ta’ tilqim dewmien fil-futur meta mqabbla ma’ trapjanti mingħajr funzjoni ta’ tilqim imdewma [68]. Trapjanti b'funzjoni futura ta' tilqim imdewma kienu kkaratterizzati minn kataboliżmu persistenti ta' ATP/GTP, li jissuġġerixxi r-restawr bikri ta' l-omeostasi ta' l-enerġija bħala għan terapewtiku fl-AKI (korriment akut fil-kliewi) prevenzjoni [68]. L-immaġini tal-ispettrometrija tal-massa (MSI) hija teknika qawwija użata biex tivviżwalizza d-distribuzzjoni spazjali ta 'metaboliti, proteini, jew lipidi, b'riżoluzzjoni ċellulari u subċellulari [69]. Analiżi MSI tal-kliewi midruba wriet lipidomic e użat ch coll .x7rr biex jiddifferenzja bejn iskemija ħafifa u severa sa 2 sigħat wara l-korriment [70,71].

Konklużjonijiet u perspettiva

Teknoloġiji omics disponibbli wasslu biex nifhmu l-AKI (korriment akut fil-kliewi) u tiswija. L-integrazzjoni jew l-akkwist simultanju ta’ settijiet ta’ dejta omics differenti se jkomplu jtejbu l-għarfien dwar l-AKI (korriment akut fil-kliewi), u s-sejbiet korroborattivi minn approċċi ortogonali se jagħtu kunfidenza addizzjonali lill-mekkaniżmi identifikati. Intuwizzjonijiet ġodda, għodod, u riżorsi ta 'informazzjoni qed jakkumulaw mal-investiment min-NIDDK f'diversi konsorzji kbar inkluż il-Proġett tal-Mediċina ta' Preċiżjoni tal-Kliewi u l-Programm tal-Bini mill-ġdid tal-Kliewi. L-isfida kbira ta’ din l-era ta’ ‘big data’ hija li niddeduċu mekkaniżmi bijoloġikament rilevanti minn settijiet ta’ dejta kumplessi ħafna biex jiġi demokratizzat l-aċċess għal din id-dejta permezz ta’ pjattaformi ta’ wiri u analiżi tad-dejta faċli għall-utent, u fl-aħħar mill-aħħar, li l-għarfien patofiżjoloġiku tagħna li dejjem qed jiżdied f’dijanjostiċi u strateġiji terapewtiċi li jtejbu l-kura tal-pazjent u l-AKI (korriment akut fil-kliewi) riżultati.

Dikjarazzjoni ta' interess konkorrenti

L-awturi jiddikjaraw l-interessi finanzjarji/relazzjonijiet personali li ġejjin li jistgħu jitqiesu bħala interessi kompetituri potenzjali: APMhus konsulent xjentifiku dwar approċċi relatati mal-kliewi għall-mard tal-bniedem għal Novartis, eGenesis, Aviva, u Trestle Biotherapeutics.

Rikonoxximenti

Niskużaw ruħna lir-riċerkaturi kollha li x-xogħol tagħhom ma setax jiġi diskuss minħabba limitazzjonijiet tal-ispazju. Nirringrazzjaw lil Dr Pietro E.Cippà għall-qari kritiku tal-manuskritt. LMS Gerhardt kien appoġġjat mill-Fondazzjoni Ġermaniża għar-Riċerka (DFG), il-Ġermanja b'borża ta' studju postdottorat (GE 3179/1-1). Ix-xogħol fil-laboratorju tal-AP McMahon huwa appoġġjat minn għotjiet min-NIDDK, l-Istati Uniti (DK126024,54364,126925) u l-Inizjattiva ChanZuckerberg, l-Istati Uniti (CZIF2019-002430).


kidney disease : acute kidney injury

Referenzi

Dokumenti ta’ interess partikolari, ippubblikati fil-perjodu ta’ reviżjoni, ġew enfasizzati bħala:

1. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW:Korriment akut tal-kliewi, mortalità, tul tal-waqfa, u spejjeż f'pazjenti rikoverati fl-isptar.JASN (J Am Soc Nephrol) 2005, 16:3365-3370.

2. Mehta RL, Cerda J, Burdmann EA, Tonelli M, Garcia-Garcia G, Jha V, Susantitaphong P, Rocco M, Vanholder R, Sever MS, et al: International Society of Nephrology's 0by25 initiative forkorriment akut fil-kliewi(żero mwiet li jistgħu jiġu evitati sal-2025): każ tad-drittijiet tal-bniedem għan-nefroloġija.Lancet 2015, 385:2616-2643.

3. Hsu RK, Hsu CY: Ir-rwol ta 'korriment akut fil-kliewifi kroniku 3. H mard tal-kliewi. Semin Nephrol 2016, 36:283-292.

4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL:Korriment akut tal-kliewiu mard kroniku tal-kliewi bħala sindromi interkonnessi. N Engl J Med 2014,371:58-66.

5. Legrand M, Bell S, Fomi L, Joannidis M, Koyner JL, Liu K, 5, 1; Cantaluppi V: Patofiżjoloġija tal-COVID-19-assoċjatkorriment akut fil-kliewi. Nat Rev Nephrol 2021.https://doi.org/10.1038/s41581-021-00452-0. Din ir-reviżjoni tipprovdi ħarsa ġenerali dettaljata tal-letteratura attwali relatata mal-COVID-19-assoċjatkorriment akut fil-kliewi.

6. Zuk A, Bonventre JV: Avvanzi riċenti fuqkorriment akut fil-kliewi6. 2 u l-konsegwenzi u l-impatt tagħha fuq il-mard kroniku tal-kliewi. F Curr Opin Nephrol Hypertens 2019,28:397-405. Din ir-reviżjoni eċċellenti tiġbor fil-qosor il-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi sottostanti t-tranżizzjoni minn ħsara fil-kliewi akuta għal dik kronika u tenfasizza r-rwol ta 'disfunzjoni mitokondrijali, infjammazzjoni, senescence, u mewt taċ-ċelluli f'dan il-proċess.

7. Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bragg Gresham J, Balkrishnan R, Bhave N, Dietrich X, Ding Z, Eggers PW, et al: Sistema tad-dejta tal-US renali 2018 rapport tad-dejta annwali: epidemjoloġija tal-mard tal-kliewi fi l-Istati Uniti. AmJ Kidney Dis 2019,73:A7-A8.US Renal Data System 2018 Annual Data Report disponibbli minn: https://www.usrds.org/media/2282/2018_volum{{9} }ckd_fil-_il-_us.pdf. (Aċċessjat fil-11 ta' April 2021).

8. Ferenbach DA, Bonventre JV: Mekkaniżmi ta 'maladaptive 8. tiswija wara AKI (korriment akut fil-kliewi) li jwassal għal tixjiħ aċċellerat tal-kliewi u CKD. Nat Rev Nephrol 2015,11:264-276.

9. Kusaba T, Lalli M, Karmann R, Kobayashi A, Humphreys BD: 9.Ċelloli epiteljali tal-kliewi differenzjati jsewwu t-tubuli prossimali midruba. Proc Natl Acad Sci US A 2014,111:1527-1532. 10.Kumar S, Liu J,Pang P, Krautzberger AM, Reginensi A,

10. Akiyama H, Schedl A, Humphreys BD, McMahon AP: L-attivazzjoni ta 'Sox9 tenfasizza mogħdija ċellulari ta' tiswija tal-kliewi fil-kliewi tal-mammiferi mweġġa' b'mod akut.Cell Rep 2015,12: 1325-1338.

11. Kang HM, Huang S, Reidy K, Han SH, Ching F, SusztakK: Iċ-ċelloli proġenitriċi pożittivi Sox9 għandhom rwol ewlieni fir-riġenerazzjoni epiteljali tat-tubuli renali fil-ġrieden. Cell Rep 2016,14:861-871.

12. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, Shah JV, Bonventre JV: L-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli epiteljali f'G2/M jimmedja l-fibrożi tal-kliewi wara korriment. Nat Med 2010, 16:535-543.

13. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Shen TH, Werth M, Forster C, Deng R, Bruck, et al: Programmi ta 'traskrizzjoni uniċi jidentifikaw sottotipi ta' AKI (korriment akut fil-kliewi).JASN (J Am Soc Nephrol) 2017,28:1729-1740.

14. Mar D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K: Eteroġeneità ta’ bidliet epiġenetiċi f’iskemija/riperfużjoni u endotossina indottakorriment akut fil-kliewiġeni. Kidney Int 2015, 88:734-744.

15. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute B, Milano CA, Newman MF, Kraus WE, Kertai MD, et al.: Studju ta’ assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu ta’korriment akut fil-kliewiwara kirurġija ta' tilqim tal-bypass koronarju tidentifika loci ta' suxxettibilità. Kidney Int 2015,88:823-832.

16. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, BelcherJM, Siew ED, Leaf DE, Body SC, Fox AA, Waikar SS, Collard CD, et al.: Studju ta’ assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu biex jidentifika polimorfiżmi ta’ nukleotide wieħed għalkorriment akut fil-kliewi.Am J Respir Crit Care Med 2017, 195:482-490.

17. Kayagaki N, Lee BL, Stowe IB, Kornfeld OS, O'Rourke K, Mirrashidi KM, Haley B, Watanabe C, Roose-Girma M, Modrusan Z, et al: IRF2 traskrizzjonily jinduċi espressjoni GSDMD għal piroptosi. Sci Signal 2019, 12.

18. Matsuyama T, Kimura T, Kitagawa M, Pfeffer K, Kawakami T, Watanabe N, Kündig TM, Amakawa R, Nishihara K, Wakeham A: Tfixkil immirat ta' IRF-1 jew IRF-2 jirriżulta fi induzzjoni tal-ġeni ta' tip IIFN anormali u żvilupp aberranti ta' limfoċiti. Ċellula 1993, 75:83-97.

19. Papaioannou VE: Il-familja tal-ġeni T-box: rwoli emerġenti fl-iżvilupp, ċelloli staminali, u kanċer. Żvilupp 2014.141:3819-3833.

20. Renken IJE, Vilander LM, Kaunisto MA, Vaara ST, Snieder H, Keus F van der Horst ICC, Pettilä V∶Ebda assoċjazzjoni bejn loci ġenetiċi qrib IRF2 u TBX1 ukorriment akut fil-kliewifil-morda kritika.AmJ Respir Crit Care Med 2019,201:109-111.


Tista 'Tħobb ukoll