Kif Melatonin Jista' Jkun Rwol Neuroprotettiv fil-Mitokondrija?

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 u James L. Kennedy1,2,3

Astratt

Melatoninhija molekula antika li hija evidenti f'konċentrazzjonijiet għoljin f'diversi tessuti madwar il-ġisem. Jista 'jiġi separat f'żewġ pools; waħda minnhom hija sintetizzata mill-pineal u tista 'tinstab fid-demm, u t-tieni minn diversi tessuti u hija preżenti f'dawn it-tessuti. Il-livelli tal-melatonin pineali juru ritmu ċirkadjan filwaqt li l-melatonin tat-tessuti le. Għal għexieren ta 'snin issa, il-melatonin kien implikat fil-promozzjoni u ż-żamma tal-irqad. Aktar reċentement, l-evidenza tindika li għandha wkoll rwol importanti fin-newroprotezzjoni. Il-bidu tar-reviżjoni tagħna se jiġbor fil-qosor din il-letteratura. Bħala indoleamine amphiphilic, plejotropic, melatonin għandha kemm azzjonijiet diretti kif ukoll effetti medjati mir-riċettur. Pereżempju, il-melatonin stabbilixxa effetti bħala antiossidant u kennies ta 'radikali ħielsa kemm in vitro kif ukoll f'mudelli ta' annimali. Dan huwa evidenti wkoll fir-rwol prominenti tal-melatonin fil-mitokondrija, li huwa rivedut fit-taqsima li jmiss. Il-melatonin huwa sintetizzat, meħud minn, u kkonċentrat fil-mitokondrija, il-qawwa taċ-ċellula. Il-mitokondrija huma wkoll is-sors ewlieni ta 'speċi ta' ossiġnu reattivi bħala prodott sekondarju tal-metaboliżmu ossidattiv mitokondrijali. L-aħħar taqsima tar-reviżjoni tagħna tiġbor fil-qosor ir-rwol potenzjali tal-melatonin fit-tixjiħ u disturbi psikjatriċi. Il-livelli tal-melatonin pineali u tat-tessuti jonqsu t-tnejn bl-età. Il-melatonin pineali tonqos f'individwi li jsofru minn disturbi psikjatriċi. Il-kapaċità tal-melatonin li taġixxi bħala newroprotettant tiftaħ toroq ġodda ta 'esplorazzjoni għall-molekula peress li tista' tkun trattament potenzjali għal każijiet b'mard newrodeġenerattiv.

cistanche tubolosa benefiċċji għas-saħħa

Introduzzjoni

Melatoninhija indoleamina plejotropika li hija amfifilika sabiex tkun tista 'taqsam faċilment mid-demm jew il-fluwidu spinali ċerebrali (CSF) fit-tessuti u ċ-ċelloli, kif ukoll permezz tal-barriera tad-demm u l-moħħ.

Għal snin issa, jiċċirkolawmelatoninkien magħruf sew li jippromwovi l-irqad, iżżomm l-irqad, reset l-arloġġ ċirkadjan, u jdaħħal ritmi ċirkadjani li jaħdmu b’xejn1–7. Madankollu,melatoninu d-derivattivi tagħha issa huma rikonoxxuti li għandhom ukoll effetti qawwijin ħafna bħala kenniesa radikali ħielsa u antiossidanti8. Melatonin huwa preżenti b'mod wiesa 'ħafna fil-ġisem.

Korrispondenza: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Ċentru għad-Dipendenza u s-Saħħa Mentali, Toronto, ON, Kanada

2Istitut tax-Xjenzi Mediċi, Università ta 'Toronto, Toronto, ON, Kanada Lista sħiħa ta' informazzjoni ta 'l-awtur hija disponibbli fl-aħħar tat-tessuti ta' l-artiklu u fi kważi kollha kemm huma, l-enzimi ta 'sintetizza arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) u acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) instabu9. Minħabba li l-mitokondrija huma l-qawwa tal-ġisem, li jissintetizzaw ATP permezz ta 'fosforilazzjoni ossidattiva, il-preżenza ta'melatoninkien imfittex u misjub fl-organelle10. Fil-fatt, il-mitokondrija minn ooċiti materni tal-gerriema jistgħu jissintetizzawmelatoninmis-serotonin, li huwa konsistenti mal-fatt li l-mitokondrija huma derivati ​​mill-omm11,12. Għalhekk, dan l-antiossidant qawwi għandu preżenza protettiva sinifikanti fis-sors ewlieni tal-ġisem ta 'radikali ħielsa13–15.

Aħna nimmiraw li nipprovdu ħarsa ġenerali fil-qosormelatoninu tagħhanewroprotettivrwol, b'enfasi fuq melatonin mitokondrijali. Minħabba l-pletora ta’ evidenza li timplika l-mitokondrija fil-proċess tat-tixjiħ, kif ukoll disturbi psikjatriċi16, aħna se nipprovdu diskussjoni fil-qosor dwarmelatonin'srwol potenzjali bħala fattur u markatur ta 'tixjiħ u disturbi psikjatriċi biex jagħlaq din ir-reviżjoni.

cistanche phelypaes

Storja u ħarsa ġenerali tal-melatonin

Melatoninhija molekula antika, li tinsab fil-batterja, il-pjanti, u l-forom17. F'diversi speċi, qabel kwalunkwe ħjiel ta' rwol ormonali kellha funzjoni regolatorja lokali18. Fir-rettili u l-għasafar, kien preżenti f'diversi postijiet inklużi l-għajnejn. It-tielet għajn parietali li serviet bħala sensor għall-preżenza tad-dawl kienet waħda minn dawk l-għajnejn li kien fihom il-melatonin19.

Hemm evidenza li t-tielet għajn primittiva evolviet fil-glandola pineali fil-mammiferi20. Baqgħet konnessa mas-sistema li tissensja d-dawl b’rabta newrali iżda mbagħad tgħaddi dik l-informazzjoni permezz tas-sinjal newroendokrinali,melatonin. Fit-tessuti tal-ġisem, jinstab f'konċentrazzjonijiet għoljin f'bosta tessuti inklużi l-glandola hardline, retina, ipotalamu, fwied, kolon, passaġġ gastrointestinali kollu, u sistema immuni9,19,21-25. Dawn iż-żewġ sistemi, ormonali u tat-tessuti huma pools separati. Ilu magħruf mill-1980 li l-livelli tat-tessut gastrointestinali huma indipendenti mil-livelli tad-demm; pinealectomy ma tnaqqasx il-livelli tat-tessuti iżda tabolixxi prattikament il-livelli kollha tad-demm23,26. Għaqda waħda hija sintetizzata fil-pineal, l-oħra hija preżenti fit-tessut ta 'kważi kulħadd9,27–29. Il-ġabra ta 'melatonin tat-tessut hija ferm akbar (10-400 ×) minn dik derivata mill-glandola pineal26,30,31.

Pinealimelatoninil-livelli fil-plażma u fis-serum juru ritmu ċirkadjan (madwar 24 siegħa) li fih il-livelli huma baxxi ħafna matul il-ġurnata u jiżdiedu matul il-perjodu mudlam, u jilħqu l-ogħla livell madwar 2-4 am qabel ma jerġgħu jinżlu32-34. Is-sinteżi u t-tnixxija ta'melatoninhuma kkontrollati min-nukleu suprachiasmatic (SCN), l-arloġġ prinċipali tal-ġisem. L-SCN fih sett ta' ġeni li jinteraġixxu f'ċirku ta' feedback negattiv ta' traskrizzjoni-traduzzjoni awtonomu b'ċiklu ta' 24-h laxk35,36. Il-leżjoni tas-SCN telimina r-ritmiċità tal-melatonin endoġena u tipproduċi inkapaċità għall-melatonin eżoġenu li jerġa' jissinkronizza s-sistema37,38. Dan ir-ritmu huwa sinkronizzat maċ-ċiklu tad-dawl-dlam (LD) permezz ta 'input mir-retina permezz tal-passaġġ retinohypothalamic, li jirriżulta minn sett żgħir ta' ċelluli ganglion fotosensittivi intrinsikament (IPGCs). Dawn l-IPGCs fihom il-fotopigment melanopsin, li huwa partikolarment sensittiv għad-dawl fl-ispettru blu. Dawn in-newroni jwasslu informazzjoni dwar iċ-ċiklu LD lill-SCN, lil reġjuni li jirregolaw ir-risponsi pupillari kif ukoll lis-sistemi tal-irqad u tal-qawmien39. Il-projezzjoni lejn il-pineal hija multi-sinaptika inizjalment lejn is-sezzjoni awtonomika tan-nukleu paraventrikulari ipotalamiku, imbagħad twassal għal projezzjoni għall-kolonna taċ-ċelluli inter-medjolaterali toraċika ta 'fuq. Minn hemm, fibri noradrenerġiċi simpatetiċi preganglioniċi jivvjaġġaw lejn il-ganglion ċervikali superjuri li jibgħat fibri post-ganglionjali lejn il-glandola pineali, u b'hekk jibdew.melatoninsintesi. Hemm rispons estremament rapidu fl-AAAT biex jipproduċi N-acetylserotonin, li jiżdied b'10– 100-darbiet matul il-lejl40. Dik is-sustanza mbagħad tiġi kkonvertita f'melatonin mill-enzima ASMT [li qabel kienet imsejħa hydroxy indole O-methyl transferase (HIOMT)]41.Melatoninma jinħażenx, billi jiġi mnixxija direttament fid-demm fejn fil-biċċa l-kbira huwa marbut mal-albumina.

Melatoninkejl fis-CSF juri li l-kontenut fit-tielet ventrikul mhux biss huwa ogħla milli fil-ventrikul laterali iżda wkoll ogħla milli fil-plażma, li jindika li hemm dħul dirett mill-pineal għas-CSF u mhux biss mid-demm fil-plexus tal-korojde huwa probabbli42, 43.

Żewġ proteini G1-konnessimelatoninriċetturi MT1, u MT2 huma magħrufa44,45. Bħal G1-riċetturi oħra marbuta mal-proteini (GPCR), dawn ta' spiss isiru assoċjati bħala dimeri; l-eterodimer MT1/MT2 huwa frekwenti daqs l-omodimeru ta' MT1, filwaqt li l-omodimeru ta' MT2 huwa kważi 4-darbiet inqas komuni. It-tielet riċettur, GPR-50, għandu sekwenza li hija relatata b'45 fil-mija iżda mhux se jorbotmelatonin. Madankollu, se jifforma eterodimeri b'MT1 li jabolixxu

vinkolanti u għalhekk jistgħu jkunu funzjonalment sinifikanti. Iżda r-raba' mammiferu relatatmelatonininstab sit tal-irbit. Għandu affinità nanomolari aktar milli pikomolari għall-melatonin u issa ġie kkaratterizzat bħala l-analogu tal-quinone reductase tip 2 fil-kliewi tal-ħamster46. Kemm MT1 u MT2 riċetturi huma preżenti fl-SCN. MT1 jinibixxi l-isparar, filwaqt li t-tnejn jistgħu jikkawżaw bidla fil-fażi u jirregolaw b'mod differenzjat il-funzjoni GABAA47,48. Kemm MT1 u MT2 riċetturi huma mqassma b'mod wiesa 'fil-moħħ u jidhru li għandhom funzjonijiet differenzjali fil-moviment rapidu tal-għajnejn (REM) versus irqad, ansjetà u viġilanza mhux REM49-53. Iż-żewġ riċetturi jinstabu wkoll f'ħafna partijiet oħra tal-ġisem u ntwera li jimmedjaw/jattivaw xi wħud mill-melatonin.newroprotettiveffetti54,55.

esperjenza cistanche

Melatonin u newroprotezzjoni

Hemm evidenza biżżejjed biex tappoġġjamelatonin'srwol fin-newroprotezzjoni. Il-kunċett ġie stabbilit l-ewwel minn Tan et al. (1993)56 li skopra l-abbiltà tiegħu li jneħħi r-radikali ħielsa, b'mod aktar speċifiku, ir-radikali idroksili in vitro56. Il-kunċett li l-melatonin ikun kapaċi jneħħi r-radikali ħielsa intwera aktar kemm in vitro kif ukoll bl-użu ta 'mudelli tal-annimali57,58. Fil-fatt, studji fuq l-annimali sabu li l-melatonin huwa effettiv fit-tneħħija tar-radikali ħielsa kemm matul ir-riperfużjoni postiskemika kif ukoll wara trawma tar-ras59,60. Ta’ min jinnota li l-ħin ta’melatoninl-amministrazzjoni hija kritika meta tiġi kkurata trawma tar-ras. Melatonin inaqqas biss malondialdehyde, markatur ta 'stress ossidattiv, meta melatonin ġie amministrat fl-ewwel sagħtejn wara t-trawma. Jekk jingħata 8 sigħat jew saħansitra 48 siegħa wara li tkun seħħet il-korriment, alluramelatoniniżid biss il-livelli tal-malondialdehyde, għalkemm ir-raġuni għaliex għadha mhix ċara60,61. Interessanti, Zang et al. (1998)62 ma setgħux jirreplikaw ir-riżultati b'radikali hydroxyl. Huma jippostulaw li din is-sejba negattiva kienet minħabba li l-esperimenti kollha mwettqa kienu fil-preżenza ta 'perossidu ta' l-idroġenu, li għalih il-melatonin huwa kennies li jiddependi mid-doża 62. Madankollu, iż-żieda fil-livelli ta 'melatonin tikkawża kapaċitajiet akbar ta' kennies62.

Serummelatoninintwera wkoll li juri kapaċità antiossidant, u għalhekk, il-quċċata fil-kapaċità anti-ossidant hija dipendenti fuq iż-żieda fil-melatonin63. Il-kapaċità antiossidanti jista' jkollha wkoll implikazzjonijiet importanti għan-newrokognizzjoni f'dawk b'disordni depressiv64-66.

Melatoninjista’ jinstab ukoll fis-sistema immuni kollha u issa huwa magħruf li huwa wkoll modulatur immuni, wieħed b’azzjoni doppja67. Min-naħa waħda, isaħħaħ l-immunità kontra l-invażjoni barranija filwaqt li min-naħa l-oħra, jimmodula r-risponsi tat-tessuti, jirregola l-isfel u ċitokini anti-inflammatorji li jirregolaw 'l fuq.Melatoninintwera li jtejjeb il-morbidità u l-mortalità kemm fis-sepsis fl-annimali kif ukoll fit-tfal68. Intwera wkoll li għandu marġini ta' sigurtà kbir ħafna u fl-annimali, l-amministrazzjoni qatt ma kienet fatali meta ngħatat mill-ħalq jew taħt il-ġilda, għalhekk l-LD50 ġie ddikjarat li huwa infinit68,69.

F'reviżjoni komprensiva reċenti, ġie indikatmelatoninjaġixxi kemm permezz ta' mogħdijiet dipendenti mir-riċetturi kif ukoll indipendenti biex jipproteġi kontra n-newrodeġenerazzjoni55. Pereżempju, agomelatine, agonist tar-riċettur MT1/2 mhux speċifiku jintuża biex jikkura d-disturb depressiv maġġuri (MDD), u jtejjeb ukoll il-mudelli ta 'rqad u jinnormalizza r-ritmi ċirkadjani54,70,71. Barra minn hekk,

amministrazzjoni tamelatoningħal ġrieden knock-out MT1/2 wara perfużjoni tal-moħħ (biex jinduċi iskemija ċerebrali fokali) wassal għal xi newroprotezzjoni, kif imkejjel bit-tnaqqis tal-volum tal-infart72. Ir-riċetturi tal-melatonin jistgħu wkoll ikollhom rwol vitali fil-protezzjoni kontra n-newrodeġenerazzjoni. Fil-linja taċ-ċelluli SH-SY5Y tal-bniedem (li għandha espressjoni ta' proteina simili għal dik tal-marda ta' Alzheimer), intwera li l-amministrazzjoni ta' melatonin inibixxa l-enzima 1 li tqatta' l-APP -secretase -site.

(BACE1) u Presenilin 1 (PS1) espressjoni filwaqt li tiżdied disintegrin u metalloproteinase 10

(ADAM10), li kull wieħed minnhom huwa involut fil-formazzjoni ta 'peptidi amilojdi relatati ma' Alzheimer. L-alterazzjonijiet kollha misjuba f'BACE1, PS1, u ADAM10 kienu medjati mir-riċettur; amministrazzjoni ta 'inibitur tal-proteina G qabel il-melatoninit-trattament abolixxa l-effetti tal-melatonin. Dan jenfasizza l-importanza tal-melatoninriċetturi biex jinibixxu n-newrodeġenerazzjoni permezz tal-attivazzjoni tal-melatonin73. Madankollu, hemm abbundanza ta 'riċettur medjatnewroprotettiveffetti li huma riveduti ħafna reċentement x'imkien ieħor (jekk jogħġbok ara refs. 74,75) għalhekk il-bqija tar-reviżjoni se tkun iffukata fuq azzjonijiet medjati mill-mitokondrijali.

benefiċċji cistanche deżert

Melatonin u mitokondrija

Importanti,melatoninwirjietnewroprotettiveffetti fuq il-mitokondrija permezz tal-kapaċitajiet tagħha ta’ tneħħija tar-radikali ħielsa. Pereżempju, intwera li l-amministrazzjoni tal-melatonin tipproteġi kontra l-ħsara fid-DNA mitokondrijali (mtDNA) li hija potenzjalment indotta minn ROS76. L-amministrazzjoni ta 'melatonin lil far omm tqila żżid ukoll l-attività ta' glutathione (GSH) peroxidase, markatur antiossidant, fl-imħuħ tal-fetu77. Il-mitokondrija misjuba fil-moħħ u fil-fwied fihom ammonti għoljin ta 'melatonin23,78. Martin et al. (2000)79 sabet li doża ta' 100 nanomolar ta' melatonin mogħtija lill-membrani mitokondrijali mill-moħħ u l-fwied tal-firien tipproduċi livelli intramitokondrijali li huma 100 darba akbar mil-livelli fil-plażma. Minħabba r-rwol tal-mitokondrija fil-produzzjoni ta 'ROS, jagħmel sens li l-ogħla konċentrazzjoni ta' melatonin tkun fil-mitokondrija, il-

sit tal-metaboliżmu ossidattiv mitokondrijali. Dan ifisser li l-akbar ammont ta 'ROS u stress ossidattiv iseħħ f'sit fejn il-melatonin huwa l-ogħla, u għalhekk huwa f'pożizzjoni ideali biex jaġixxi bħala kennies ta' dawn ir-radikali ħielsa23.

Ġie ipotetizzat li l-livelli għoljin ta 'melatonin fil-mitokondrija jistgħu jiġu attribwiti għal (1) trasportaturi ta' oligopeptide (PEPT1/2) u/jew (2) mitokondrija li jissintetizzaw tagħhom stess.melatonin78. Fil-fatt, studju reċenti sab li żewġ enzimi involuti filmelatoninsintesi, AANAT u ASMT kienu preżenti fil-mitokondrija tal-moħħ10,12,13,80. Madankollu, huwa importanti wkoll li wieħed jinnota li l-livelli ta 'melatonin fil-mitokondrija jidhru li jilħqu punt ta' saturazzjoni23. Jekk il-melatonin jista 'jilħaq is-saturazzjoni, dan ifisser li l-attività tagħha ta' tneħħija tar-radikali ħielsa tista 'wkoll tilħaq massimu? Sa fejn nafu, dan għad irid jiġi investigat.

Minbarra l-attività antiossidant tagħha,melatoninjippromwovi l-attivitajiet ta 'enżimi antiossidanti u jnaqqas l-enzimi pro- ossidanti78. Eżempju wieħed ta 'enzima antiossidant huwa GSH li s-sintesi tiegħu hija stimulata mill-melatonin81. L-attività tal-enzima antiossidant, superoxide dismutase 2 (SOD2) hija rregolata minnmelatoninpermezz tal-promozzjoni ta 'l-attività ta' sirtuin 3 (SIRT3) li deacetylates SOD2, u b'hekk jattivah82,83. Għandu jiġi nnutat li l-half-life ta 'ROS reattiv ħafna hija qasira ħafna, ħafna (eż. għal –OH, 10 -9 s) u għalhekk jivvjaġġaw distanzi estremament qosra qabel ma jossidaw il-molekuli adjaċenti81. Għalhekk, il-ġustapożizzjoni ta 'antiossidanti u kenniesa mas-sit tal-produzzjoni ta' ROS fil-mitokondrija, kif inhu l-każ għall-melatonin u l-effetti sekondarji tagħha, hija essenzjali biex ikunu effettivi ħafna.

Melatonin'sl-effetti fuq il-mitokondrija jistgħu jiġu medjati direttament permezz tar-riċetturi MT1/2. Pereżempju, it-trattament tal-firien b'agomelatine wara iskemija ċerebrali, wassal għal produzzjoni mnaqqsa ta' ROS fil-moħħ, proprjetajiet antiossidanti akbar, u inqas apoptosi newronali minħabba żieda fil-fattur nukleari erythroid 2-fattur 2 relatat (NRF2)84.Melatoninjattiva NRF2, li huwa meqjus bħala mekkaniżmu ta 'difiża kontra ROS peress li jikkontrolla l-espressjoni ta' ġabra ta 'ġeni involuti fid-difiżi antiossidanti u risponsi infjammatorji85-88. It-trattament tal-melatonin jipprevjeni l-apoptożi u l-ħsara mitokondrijali kkawżata mill-perossidu tal-idroġenu fiċ-ċelloli epiteljali pigmentati tar-retina permezz tal-attivazzjoni ta’melatoninpermezz tar-riċettur MT189. B'mod notevoli, intwera wkoll li r-riċettur tal-melatonin MT1 huwa preżenti fuq il-membrani ta' barra mitokondrijali u li l-melatonin jaġixxi fuq dak ir-riċettur biex jinibixxi r-rilaxx taċ-ċitokrom C medjat mill-istress, u b'hekk jenfasizza ieħor.newroprotettivproprjetà tal-melatonin10.

Livelli ta 'melatonin bħala bijomarkatur potenzjali?

Sfortunatament,melatoninil-livelli ma jibqgħux kostanti matul il-ħajja jew jistgħu jinbidlu. Dan jidher waqt ix-xjuħija u f'individwi b'disturbi psikjatriċi90–92. Dawn se jiġu diskussi hawn taħt.

estratt ta' cistanche: radikali ħielsa ċari

Tixjiħ u tnaqqis konjittiv relatat mal-età

Letteratura sostanzjali wriet danmelatoninlivelli huma magħrufa li jonqsu bl-età 92-96. L-effetti putattivi attribwiti għal dawn il-bidliet jistgħu għalhekk ikunu relatati ma 'bidliet fi kwalunkwe grupp ta' melatonin97,98. Analiżi tal-awrina sabu, bħala medja, individwi bejn 20 u 39 sena jeħilsu madwar 12-il mikrogramma ta' 6- sulpha-to melatonin (6SMT), il-metabolit primarju tal-melatonin, u li dan naqas b'mod kostanti għal madwar 6 ug f'xi individwi fuq 8094. Fil-fatt, instab li matul il-ġurnatamelatoninil-livelli fis-CSF jonqsu b'madwar nofs bejn l-etajiet ta' 15 u 5092. Meta wieħed iħares tul il-ħajja kollha, il-livelli ta' melatonin fis-serum matul il-lejl jidhru baxxi matul l-ewwel 6 xhur tal-ħajja, imbagħad jilħqu l-ogħla livell fl-età ta' 1-3 snin. Sa 15-20 sena individwi diġà jesperjenzaw, bħala medja, tnaqqis ta '80 fil-mija fil-livelli ta' melatonin u dan it-tnaqqis ikompli fix-xjuħija (70-90 sena)95. Individwi iżgħar wkoll jesperjenzaw l-ogħla sekrezzjoni tagħhom ta 'melatonin aktar tard fl-irqad minn individwi anzjani99,100. Forsi dan huwa minħabba li s-sekrezzjoni tal-melatonin hija korrelatata mal-ħinijiet abitwali tal-irqad tal-parteċipanti, li huwa aktar tard għall-adulti iżgħar99. Studju ieħor sab li l-livelli ta' melatonin fis-serum matul il-lejl huma differenti b'mod sinifikanti bejn l-individwi<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Hemm ukoll każijiet fejn il-korrelazzjoni bejnmelatoninlivelli u tixjiħ ma dehru xejn. Zeitzer et al. (1999)101 postulaw li s-sejbiet negattivi tagħhom fil-plażma kienu minħabba li kemm il-parteċipanti iżgħar kif ukoll anzjani tagħhom għaddew minn eżami mediku estensiv u kienu ħielsa minn dijanjosi, mediċini, nikotina, alkoħol u kaffeina, passi li ma kinux dokumentati minn studji oħra. L-istudju minn Zeitzer et al. (1999)101 inkludew biss individwi bejn it-18 u l-81 sena, filwaqt li l-biċċa l-kbira tal-istudji l-oħra inkludew individwi barra minn dik il-medda ta’ etajiet93,94,96. Ħaġa waħda li wieħed jinnota dwar din ir-riċerka kollha hija li l-livelli tal-melatonin ivarjaw minn persuna għal oħra u dawn l-istudji kollha jutilizzaw disinn trasversali102-105. Din il-varjazzjoni minn persuna għal oħra tista’ tiġi spjegata parzjalment mill-ġenetika106.

Studji fuq l-annimali sabu wkoll li l-bidliet relatati mal-età mhumiex biss fimelatoninderivat mill-pineal iżda wkoll fil-melatonin tat-tessut. Attività mRNA mnaqqsa ta 'AANAT u ASMT instabu in situ107. Tnaqqis AANAT

Livelli ta' mRNA kienu evidenti fil-milsa u fil-fwied ta' firien ta' 12- xhur (meta mqabbla ma' firien ta' 3-xahar) filwaqt li livelli mnaqqsa ta' ASMT kienu preżenti fil-milsa biss. Żieda fil-livelli ta 'espressjoni ta' mRNA taż-żewġ enzimi nstabu fil-qalb. Barra minn hekk, instabet żieda fl-attività tal-enzima AANAT fil-fwied u fil-kliewi li l-awturi jissuġġerixxu li jistgħu jkunu mekkaniżmu ta’ kumpens107.

Skont it-Teorija Radikali Ħielsa tat-Tixjiħ proposta minn Harman, ir-reazzjonijiet radikali ħielsa jipproduċu radikali ħielsa, bħal ROS, li jikkontribwixxu għall-proċess tat-tixjiħ permezz ta 'bidliet ossidattivi inkluż ħsara lid-DNA nukleari u mtDNA108. L-mtDNA huwa tliet darbiet aktar suxxettibbli għal stress ossidattiv li jista 'jwassal għal disfunzjoni mitokondrijali u apoptożi109. Dan għaliex mtDNA m'għandux histones u minħabba l-prossimità tiegħu mal-katina tat-trasport tal-elettroni110. Antiossidanti bħalmelatoninu oħrajn misjuba fil-mitokondrija (eż. GSH per-oxidase) huma difiżi li ġew żviluppati maż-żmien biex jew jaqilgħu direttament ir-radikali ħielsa jew jimmetabolizzawhom indirettament jew l-intermedji tagħhom biex jinnewtralizzawhom, u b'hekk jipprevjenu l-effetti ħżiena li jistgħu jikkawżaw110-113. Għalkemm fatturi oħra, bħall-fattur A tat-traskrizzjoni mitokondrijali jistgħu jkunu importanti wkoll15. Sfortunatament, it-tixjiħ iwassal ukoll għal tnaqqis fil-kapaċità antiossidant totali b'mod parallel mat-tnaqqis tal-melatonin63.

Konsegwenza frekwenti oħra tat-tixjiħ hija t-tnaqqis konjittiv. Dan it-tnaqqis fil-konjizzjoni kien marbut kemm ma 'żieda fl-istress ossidattiv kif ukoll ma' tnaqqis fil-pinealmelatoninlivelli. Pereżempju, studju reċenti sab livelli mnaqqsa ta 'GSH fil-linja bażi, li huwa indikattiv ta' stress ossidattiv akbar u tnaqqis fil-funzjonament eżekuttiv fuq 4 snin114. Fi studju ieħor, individwi bid-dimenzja esperjenzaw iċċattjar fil-kurva ċirkadjana tal-plażma.melatoninlivelli meta mqabbla ma’ individwi mentalment b’saħħithom tal-istess età115. Barra minn hekk, il-plażma bil-lejlmelatoninIl-quċċata kienet assoċjata b'mod sinifikanti ma' indeboliment konjittiv, kif determinat mill-Eżami tal-Istat Mini-Mentali116. Hemm ukoll differenzi rrappurtati fil-bżieqmelatoninlivelli. Waller et al. (2016)117 individwi separati abbażi tal-punteġġi tal-intelliġenza tal-Bord tal-Abbozz tagħhom; individwi li kisbu punteġġ għoli b'mod notevoli ġew ikklassifikati bħala l-grupp li jaħdem b'mod konjittiv għoli, u dawk li kisbu punteġġ baxx ġew ikklassifikati bħala l-grupp b'indeboliment konjittiv. Bl-użu ta 'kampjuni tal-bżieq li nġabru fuq perjodu ta' 24-h, innotaw li r-rispons medjan tal-melatonin matul il-lejl fl-4 am kien sinifikament aktar baxx fil-grupp b'indeboliment konjittiv. Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenzi sinifikanti fi kwalunkwe punt ieħor ta' żmien117. Il-mistoqsija mbagħad issir: melatonin eżoġenu jkun ta' benefiċċju? Għalkemm il-mistoqsija ma tistax tiġi mwieġba direttament, għandna xi għarfien minn mudelli tal-annimali. Pereżempju, ġrieden esposti għall-formaldehyde isofru minn indebolimenti konjittivi u jesperjenzaw żieda fl-istress ossidattiv, kif innutat minn livelli ogħla ta 'ROS, tnaqqis ta' 50 fil-mija f'GSH, u melatonin endoġenu mnaqqas.

Madankollu,melatoninit-trattament kien kapaċi jtejjeb it-tnaqqis fil-GSH, jirrestawra l-livelli tal-melatonin u jtejjeb il-funzjonament konjittiv118. Meħuda flimkien, din l-evidenza tappoġġja tnaqqis fil-melatonin u żieda fl-istress ossidattiv matul it-tnaqqis konjittiv, indipendentement mill-età. Jissuġġerixxi wkoll li l-melatonin eżoġenu jista' jkun ta' benefiċċju fil-ġlieda kontra dawn il-bidliet iżda hija meħtieġa aktar riċerka f'din il-kwistjoni. Fi studju aktar reċenti, melatonin u nicotinamide mononucleotide (NMN) separatament jew flimkien ireġġgħu lura l-indebolimenti konjittivi relatati mal-età u naqqsu r-ROS mitokondrijali prodott fil-kortiċi prefrontali u l-ippokampus tal-firien li qed jixjieħu119. NMN huwa l-prekursur għal nicotinamide adenine dinucleotide, li għandu rwol ċentrali f'OXPHOS. B'mod ġenerali, il-letteratura tissuġġerixxi li r-relazzjoni bejn it-tnaqqis tal-melatonin u ż-żieda fl-istress ossidattiv hija waħda kumplessa li teħtieġ aktar studju.

cistanche tubolosa benefiċċji

Disturbi psikjatriċi

Din it-taqsima tirrevedi l-letteratura dwar il-pinealmelatonin. Sa fejn nafu tagħna, s'issa ma kien hemm l-ebda studji dwar il-livelli ta' melatonin fit-tessuti fi kwalunkwe disturb psikjatriku.

Disturb depressiv maġġuri

Għal għexieren ta 'snin, naqas matul il-lejlmelatoninlivelli ġew irrappurtati kemm fis-serum kif ukoll fil-plażma, li jimplikaw sekrezzjoni aktar baxxa matul il-lejl f'individwi MDD120–123. Hemm, madankollu, inkonsistenza fil-livelli ta 'filgħodu peress li studju wieħed sab li dawn, ukoll, naqsu filwaqt li studju ieħor sab li fil-fatt żdiedu f'individwi MDD121,124. F'individwi b'saħħithom, livelli mnaqqsa ta 'melatonin matul il-lejl ġew marbuta ma' kwalità ta 'rqad ifqar, inklużi alterazzjonijiet ta' l-irqad REM125. Interessanti, dawn il-mudelli ta 'rqad mibdula huma preżenti wkoll f'pazjenti MDD126.

Ebda alterazzjonijiet filmelatoninlivelli fis-CSF ġew identifikati f'pazjenti MDD2124

Skizofrenija

Diversi studji, inkluża meta-analiżi reċenti, irrappurtaw li individwi bl-iskiżofrenja naqsu l-melatonin matul il-lejl kemm fis-serum kif ukoll fil-plażma, irrispettivament minn jekk kinux fuq trattament psikotropiku127–131. It-tnaqqis fil-livelli medji tas-serum jidher tul l-24 h128 kollha. Meta tqabbel il-livelli ta’ trattament antipsikotiku pre-effettiv u post-effettiv, l-antipsikotiċi ma biddlux il-lejl.melatoninsekrezzjoni129. Biex wieħed jinnota, tlieta minn erba 'studji pożittivi inkludew biss individwi bi skizofrenija kronika. L-istudju wieħed li kien jinkludi kemm individwi bi skizofrenija kronika kif ukoll dawk li kienu għadhom kemm bdew jesperjenzaw sintomi psikotiċi sab li l-grupp li s-sintomi tiegħu kienu għadhom kemm bdew kien żied is-sekrezzjoni ta’ bil-lejl meta mqabbel mal-individwi li kienu morda kronikament127. Ir-raba' studju, minn Afonso et al. (2011)132, li kellhom sejbiet negattivi, ma ddikjarawx jekk il-grupp ta’ individwi bl-iskiżofrenja kienx qed isofri

(1982)127 irrimarka li l-piż tal-ġisem ukoll għandu rwol fimelatoninsekrezzjoni. Fil-fatt, meta l-piż tal-ġisem intuża bħala kovarjat, id-differenza fil-livelli tal-melatonin bejn il-każijiet u l-kontrolli saret insinifikanti127. Interessanti, meta tqabbel il-livelli fil-plażma bil-lejl bejn individwi bi skizofrenija u MDD, instab li l-livelli fl-MDD huma aktar baxxi minn dawk li dehru fl-iskiżofrenja130. Ma kien hemm l-ebda differenzi fil-livelli ta' melatonin f'CSF133. Minħabba r-rwol tal-melatonin fl-irqad u l-mudelli tal-irqad mibdula esperjenzati minn sa 78 fil-mija tal-individwi bl-iskiżofrenja, ir-riċerka dwar il-melatonin fil-kuntest tal-iskiżofrenja tista 'tkun kritika125,134.

Disturb bipolari (BD)

Studji bikrija dwar il-konċentrazzjonijiet ta' melatonin fil-plażma f'pazjenti BD issuġġerew li ma kien hemm l-ebda tibdil135. Madankollu, evidenza preliminari issa tissuġġerixxi livelli mnaqqsa ta' melatonin fis-serum fost pazjenti BD f'kull ħin f'perjodu ta' żmien 24-h. Meta studjat fi stati differenti ta' burdata, kien irrappurtat tnaqqis sinifikanti fil-livelli ta' melatonin ta' individwi BD fl-istat depressi tagħhom meta mqabbel ma' kontrolli b'saħħithom fis-1 am (l-ogħla bidu tal-melatonin) u filgħodu kmieni. Il-livelli ta' melatonin naqsu biss f'pazjenti ewtimiċi meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom fis-1 am iżda ma nstabet l-ebda tibdil meta tqabbel pazjenti manijaċi u kontrolli b'saħħithom. L-ebda tibdil fil-livelli ta' melatonin urinarju lanqas ma kien innutat abbażi tal-livelli ta' 6SMT136. Studji aktar reċenti jikkonfermaw livelli mnaqqsa ta' melatonin filgħaxija fil-bżieq u CSF, iżda studji ma setgħux jirreplikaw ir-riżultati fid-demm124,137.

Fil-fatt, is-sekrezzjoni tal-melatonin fil-bżieq kienet kważi darbtejn inqas waqt il-bidu tal-irqad abitwali f'adolexxenti u adulti żgħażagħ b'BD meta mqabbla ma 'MDD137. It-tnaqqis fil-livelli ta 'melatonin jista', parzjalment, jiġi spjegat minn

livelli miżjuda ta' interleukin-6, ċitokin pro-inflammatorju, li jinduċi monoamine oxidase A, li jwassal għal żieda fit-tqassim ta' serotonin, prekursur ta' melatonin138,139.

Għalkemm ma jistax jingħad b'ċertezza, spjegazzjoni potenzjali waħda għat-tnaqqis fil-melatonin fost it-tliet disturbi psikjatriċi diskussi jistgħu jkunu differenzi ġenetiċi. B'mod aktar speċifiku, il-ġenetika ta'melatoninsintesi. Żewġ ġeni ta 'importanza huma AANAT u ASMT, li jikkodifikaw enzimi responsabbli għall-konverżjoni ta' serotonin f'melatonin. Soria et al. (2010)140 identifikaw żewġ markaturi ta 'AANAT, rs3760138 u rs4238969, li t-tnejn għandhom differenzi ta' distribuzzjoni tal-frekwenza ta' alleli u ġenotip (mudell dominanti) bejn pazjenti depressi (inklużi individwi unipolari u bipolari) u kontrolli b'saħħithom. Ġew identifikati wkoll tliet aplotipi, li tnejn minnhom kienu protettivi kontra d-dipressjoni u wieħed li kien aplotip ta’ suxxettibbiltà140. Fi studji oħra, markaturi ta 'ASMT ġew ukoll marbuta mad-dipressjoni bħall-ġenotip 'AA' ta' rs4446909 u l-ġenotip 'GG' ta 'rs5989681 li huma ġenotipi protettivi f'żewġ kampjuni ta' individwi ta 'dixxendenza Pollakka141,142. L-istudju rrapporta wkoll livelli differenzjali ta' espressjoni ta' mRNA fid-demm għal ASMT, b'tali mod li każijiet ta' depressjoni li kellhom 'G'allele għal rs4446909 jew 'G' allele għal rs5989681 kienu naqsu l-livelli ta' espressjoni ta' mRNA141. Fil-BD, kien hemm differenzi alleliċi identifikati bejn każijiet u kontrolli għal markaturi ta 'ASMT ('G' ta' rs4446909, 'G' ta 'rs5989681, u 'A' ta' rs56690322) għalkemm is-sejba għal rs4446909 biss baqgħet sinifikanti f'kampjun ta' replikazzjoni indipendenti. Ġie identifikat ukoll aplotip protettiv li juża t-tliet markaturi diġà msemmija u rs6644635. Individwi bil-ġenotip 'GG' ta' rs4446909 urew attività enżimatika aktar baxxa u livelli ta' mRNA143.

F'dan il-punt, mhuwiex ċar liema studji tat-tessutmelatoninjistgħu jiżvelaw f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti u nistgħu biss nispekulaw fuq is-sinifikat kliniku potenzjali tagħhom. Madankollu, ikun mistenni li l-alterazzjonijiet tal-ġeni sintetiċi tal-melatonin jaffettwaw iż-żewġ gruppi magħrufa ta 'melatoninb'mod simili.

Konklużjoni

M'hemm l-ebda dubju limelatoninhija indoleamine estremament versatili, bir-rwoli u l-funzjonijiet varji li għandha fil-ġisem. Minbarra r-rwol magħruf tiegħu bħala ormon, tressqet pletora ta 'evidenza b'appoġġ għar-rwol tagħha bħala newroprotettant, modulatur immuni, u anke antiossidant għall-moħħ u l-ġisem. Aħna pprovdejna ħarsa ġenerali qasira ta 'wħud minn dawn l-istudji. Għal sempliċità, ħloqna dijagramma (Fig. 1) biex tiġbor fil-qosor l-newroprotettivproprjetajiet tamelatoninriveduta f'dan id-dokument. Il-newroprotettiveffetti wirjiet melatonin huma simili bejn il-mogħdijiet indipendenti mir-riċettur u dipendenti. Iż-żewġ mogħdijiet jistgħu jippromwovu d-difiżi antiossidanti, għandhom kapaċitajiet ta 'tneħħija ta' radikali ħielsa, u huma kapaċi jipproteġu l-mitokondrija.Melatoninl-amministrazzjoni tista' wkoll tqajjem l-effetti tagħha b'mod indipendenti jew dipendenti mir-riċettur. Barra minn hekk, minħabba dan ir-rwol aktar ġdid skopert għall-melatonin, huwa importanti li jiġu investigati l-implikazzjonijiet li jista 'jkollu bħala bijomarkatur taħt ċirkostanzi differenti.

Ibbażat fuq l-ammont kbir ta 'letteratura, naqas pineal u tessutmelatoninjidher li huwa bijomarkatur tat-tixjiħ. Tnaqqis fil-melatonin pineal jidher ukoll li huwa bijomarkatur ta 'disturbi psikjatriċi, mill-inqas it-tlieta diskussi f'din ir-reviżjoni (MDD, skizophrenia, u BD), u jista' jindika l-preżenza ta 'proċessi newrodeġenerattivi analogi għat-tixjiħ144.

Ta 'tħassib għall-psikjatrija, il-kriterji dijanjostiċi fil-preżent jgħaqqdu flimkien pazjenti f'kategoriji b'karatteristiċi patoloġiċi li jvarjaw. Is-sottotipi ta' dawn id-disturbi għandhom isiru biex jittieħdu sistemi patofiżjoloġiċi inklużimelatoninjitqiesu sabiex jirfinaw u jfasslu t-trattament. Hemm mill-inqas tliet kawżi ta 'tnaqqismelatonin: alterazzjonijiet fil-ġeni sintetiċi ewlenin tal-melatonin kif innutat hawn fuq; disponibbiltà mnaqqsa tas-serotonin minħabba żieda fl-istress u ċitokini proinflammatorji li jidderieġu t-tryptophan fil-mogħdija tal-kynurenine u żidiet fl-espożizzjoni għad-dawl waqt il-ħinijiet normali tal-irqad65. Dawn jistgħu jnaqqsu n-newroprotezzjoni li tidher f'xi pazjenti. Biex tiġi evitata d-deġenerazzjoni ta 'ħsara, il-melatonin jista' jingħata bħala trattament biex terġa 'tiġi lura n-newroprotezzjoni.

Bħala tali, nirrakkomandaw li studji futuri jeżaminaw varjazzjonijiet fil-ġeni involuti fihommelatoninsintesi (pereżempju ASMT), b'mod partikolari fir-rigward tad-dehra ta' nuqqasijiet konjittivi f'din il-popolazzjonijiet psikjatriċi140–143. Barra minn hekk, kejl ta 'livelli ta' 6SMT matul il-lejl jista 'jkun rilevanti wkoll għall-istima tal-ġisem totali matul il-lejlmelatoninkemm permezz tal-produzzjoni kif ukoll tar-rimi tiegħu. Dan jista 'jsir billi jinkiseb il-kampjun ta' l-awrina ta 'filgħodu u jiġi ddeterminat il-livell ta' 6SMT u jiġi normalizzat għall-konċentrazzjoni tal-krejatinina. Barra minn hekk, il-provi tat-trattament jistgħu jsiru faċilment fuq dawk b'melatonin imnaqqas bil-għan li jipprova jipprevjeni d-deterjorament tan-newroprotezzjoni.

Fl-aħħarnett, il-livelli ta 'melatonin fil-mitokondrija huma madwar 100 × ogħla mil-livelli misjuba fid-demm. Metamelatonin, u sussegwentement l-azzjonijiet protettivi tagħha huma neqsin, il-ħsara ossidattiva hija notevolment għolja79. Għalhekk, il-qasam għandu jinvesti aktar sforz f'dan ir-rwol qawwi ta 'melatoninfil-kontroll tal-metaboliżmu ossidattiv billi teżamina, pereżempju, il-korrelazzjoni bejn il-livelli tal-metaboliti tal-melatonin u l-markaturi għal disfunzjoni mitokondrijali jew stress ossidattiv145.

Cistanche għandu effett newroprotettiv

Rikonoxximenti

Frederick Banting u Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry, u Judy Tanenbaum Family Foundation.

Dettalji tal-Awtur

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Ċentru għad-Dipendenza u s-Saħħa Mentali, Toronto, ON, Kanada. 2Istitut tax-Xjenzi Mediċi, Università ta’ Toronto, Toronto, ON, Kanada. 3Dipartiment tal-Psikjatrija, Università ta’ Toronto, Toronto, ON, Kanada

Kunflitt ta' interess

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interess konkorrenti