Mikrobijoma tal-Imsaren U Fibrożi tal-Organi

Astratt:Il-fibrożi hija proċess patoloġiku assoċjat mal-biċċa l-kbiramard infjammatorju kroniku. Huwa definit bħala depożizzjoni eċċessiva ta 'proteini tal-matriċi extraċellulariu jista 'jaffettwa kważi kull tessut u sistema ta' organi fil-ġisem. Mard fibroproliferattiv, bħalfibrożi intestinali, ċirrożi tal-fwied, mard progressiv tal-kliewi, umard kardjovaskulari, ħafna drabi jwasslu għal ħsara severa fl-organi u huma kawża ewlenija ta’ morbożità u mortalità madwar id-dinja, li għalihom bħalissa m’hemmx terapiji effettivi disponibbli. Fl-aħħar għaxar snin, korp dejjem jikber ta 'evidenza enfasizza l-mikrobijoma tal-musrana bħala attur ewlieni fir-regolamentazzjoni tas-sistema immuni intrinsika u adattiva, b'implikazzjonijiet severi fil-patoġenesi ta' disturbi multipli medjati mill-immunità. Id-disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana ġiet assoċjata mal-iżvilupp u l-progressjoni ta 'proċessi fibrotiċi f'diversi organi u hija mbassra li tkun mira terapewtika potenzjali għall-ġestjoni tal-fibrożi. F'din ir-reviżjoni aħna nġabru fil-qosor l-istat tal-arti dwar il-crosstalk bejn il-mikrobijota intestinali u l-fibrożi tal-organi, nindirizzaw ir-rilevanza tad-dieta f'mard fibrotiku differenti, u niddiskutu approċċi terapewtiċi mmirati lejn il-mikrobijoma tal-musrana li bħalissa qed jiġu esplorati.

Kliem ewlieni:mikrobijoma tal-imsaren; fibrożi intestinali; fibrożi tal-fwied; fibrożi tal-kliewi; fibrożi tal-pulmun; fibrożi tal-qalb; dieta; strateġiji terapewtiċi

FORMULAZZJONI ĠODDA TAL-ĦEĠEJIET GĦALFIBROSI TAL-KLIEI

1. Introduzzjoni

Il-fibrożi hija proċess patoloġiku kumpless li jirriżulta minn depożizzjoni eċċessiva ta 'komponenti ta' matriċi extraċellulari (ECM) b'reazzjoni għal ħsara fit-tessuti [1]. Huwa r-riżultat patoloġiku finali tal-biċċa l-kbira tal-mard infjammatorju kroniku u kontributur ewlieni għall-funzjonament ħażin u l-falliment tal-organi [2]. Ir-risponsi tat-tessuti fibrotiċi jistgħu jaffettwaw kważi kull sistema ta’ tessuti u organi u huma responsabbli għal sa 45% tal-imwiet kollha fil-pajjiżi żviluppati [3]. Minkejja li huma rikonoxxuti bħala problema tas-saħħa ewlenija madwar id-dinja, bħalissa ftit trattamenti huma disponibbli għat-trattament ta 'disturbi fibrotiċi u għandhom effikaċja limitata [3]. Mal-korriment tat-tessuti, isseħħ kaskata kkomplikata ta 'avvenimenti li jimmiraw lejn it-tiswija tal-arkitettura u l-funzjoni tat-tessuti. Il-ħsara taċ-ċelluli twassal għar-rilaxx immedjat ta’ numru kbir ta’ medjaturi infjammatorji bħal fatturi ta’ tkabbir, ċitokini u chemokines, li jippromwovu l-infiltrazzjoni tal-lewkoċiti, l-attivazzjoni ta’ fibroblasti f’myofibroblasts (skrezzjoni ta’ kollaġen, fibroblasti li jesprimu l-actin tal-muskoli lixx (SMA)) u is-sinteżi tal-komponenti tal-ECM. F'każijiet ta 'korriment minuri u mhux ripetittiv, iż-żieda fid-depożizzjoni tal-komponenti tal-ECM hija temporanja u ladarba l-ferita tissewwa, il-myofibroblasts jgħaddu minn apoptożi u r-rispons riparattiv jieqaf. Meta l-ħsara tkun severa jew dejjiema, madankollu, l-attivazzjoni tal-fibroblast tippersisti bħala proċess kroniku, mhux ikkontrollat ​​u l-komponenti tal-ECM għandhom it-tendenza li jakkumulaw kontinwament, li jwasslu għall-formazzjoni ta 'ċikatriċi fibrotika permanenti, malfunzjoni tal-organi, u fl-aħħar mill-aħħar insuffiċjenza tal-organi [1]. Myofibroblasts huma l-medjaturi ċellulari ewlenin tal-proċess tat-tiswija u l-fattur ewlieni responsabbli għas-sekrezzjoni tal-biċċa l-kbira tal-proteini ECM. Dawn iċ-ċelluli jistgħu jirriżultaw mill-attivazzjoni ta’ fibroblasti residenti u ċelluli mesenkimali iżda jistgħu wkoll joriġinaw minn varjetà kbira ta’ tipi differenti ta’ ċelluli bħal ċelluli tal-ħajt vaskulari, ċelluli endoteljali, ċelluli epiteljali, fibroċiti (ċelluli li jiċċirkolaw bħal fibroblasti derivati ​​mill-mudullun). ċelloli staminali) u proġenituri derivati ​​mill-mudullun bħal proġenituri adipoġeniċi [4]. Myofibroblasts jistgħu jiġu attivati ​​permezz ta’ diversi stimuli differenti, bħal sinjali parakrini minn ċelluli immuni, fatturi awtokrini mnixxija minn myofibroblasts, u mudelli molekulari assoċjati ma’ patoġeni (PAMPS) prodotti minn mikro-organiżmi patoġeniċi li jinteraġixxu ma’ riċetturi ta’ rikonoxximent tal-mudell (PPRs, bħal toll-like). riċetturi (TLRs)) fuq fibroblasts [5].

Il-punt ta 'tkissir li fih il-proċess ta' riparazzjoni ma jkunx aktar kapaċi jlaħħaq mal-insult u jsir disregolat, għalhekk jidħol fi triq fibrotika, mhux magħruf. Xorta waħda, huwa ġeneralment aċċettat li ladarba l-mogħdijiet fibrinoġeniċi jiġu attivati, il-proċess jidħol f’ċiklu vizzjuż fejn anke l-bidliet strutturali tat-tessuti fibrotiċi nfushom huma alimentaturi ta’ rispons fibrotiku ulterjuri billi jirregolaw id-divrenzjar, ir-reklutaġġ, il-proliferazzjoni u l-attivazzjoni tal-ECM li jipproduċu. myofibroblasts [6].

Il-punt ta 'tkissir li fih il-proċess ta' riparazzjoni ma jkunx aktar kapaċi jlaħħaq mal-insult u jsir disregolat, għalhekk jidħol fi triq fibrotika, mhux magħruf. Xorta waħda, huwa ġeneralment aċċettat li ladarba l-mogħdijiet fibrinoġeniċi jiġu attivati, il-proċess jidħol f’ċiklu vizzjuż fejn anke l-bidliet strutturali tat-tessuti fibrotiċi nfushom huma alimentaturi ta’ rispons fibrotiku ulterjuri billi jirregolaw id-divrenzjar, ir-reklutaġġ, il-proliferazzjoni u l-attivazzjoni tal-ECM li jipproduċu. myofibroblasts [6].

Irrispettivament mill-grillu inizjali, id-dirgħajn intrinsika u adattivi tas-sistema immuni għandhom rwol ewlieni fil-bidu u l-progressjoni tar-rispons fibrotiku u ġew identifikati diversi mogħdijiet immunoregolatorji differenti [7]. Xorta waħda, diversi biċċiet ta 'evidenza jindikaw mekkaniżmi oħra indipendenti mill-immunità li jikkawżaw proċessi fibrotiċi u li l-infjammazzjoni tista' saħansitra tkun meħtieġa għar-riverżjoni tal-fibrożi progressiva [8,9]. Evidenza bħal din titfa’ ftit dawl fuq in-nuqqas ta’ suċċess ta’ terapiji anti-fibrotiċi li jimmiraw proċessi infjammatorji u tissuġġerixxi li għandhom jiġu Investigati mogħdijiet differenti.

F'dawn l-aħħar snin, ir-rwol tal-mikrobijota tal-musrana fil-proċessi fibrotiċi kien qed jikseb interess dejjem jikber. Il-mikrobijota intestinali hija magħmula minn madwar 100 triljun batterja ta 'madwar 1000 speċi differenti li, f'kundizzjonijiet b'saħħithom, iżommu relazzjoni simbjotika mal-ospitanti, li jeżerċitaw funzjonijiet importanti u kumplessi fil-metaboliżmu u l-immunità [10].

Alterazzjonijiet tal-popolazzjoni batterjali tal-imsaren lejn fenotip patoloġiku - disbiosis - jistgħu jirriżultaw fl-akkumulazzjoni ta 'komposti tossiċi, jiġifieri, tossini uremiċi, u fit-tnaqqis ta' prodotti ta 'benefiċċju (bħal aċidi grassi ta' katina qasira (SCFAs)) [11,12] ]. L-istat diżbijotiku ħafna drabi huwa assoċjat ma 'l-integrità tal-barriera intestinali mfixkla, li jiffaċilita t-traslokazzjoni ta' batterji u prodotti batterjali fiċ-ċirkolazzjoni, u jinduċi l-attivazzjoni sistemika ta 'risponsi immuni u infjammatorji li jistgħu direttament jew indirettament jikkawżaw ħsara fit-tessuti [13]. F'ospiti ġenetikament suxxettibbli, disregolazzjoni tal-interazzjonijiet mikrobijota-immunità hija maħsuba li tikkontribwixxi għall-bidu u l-progressjoni ta 'numru kbir ta' disturbi medjati mill-immunità [13]. Ammont dejjem jikber ta 'dejta qed jenfasizza d-disbijożi tal-musrana bħala promotur ewlieni tal-patoġenesi tal-mard, li tirrappreżenta rabta intrinsika mal-iżvilupp tal-fibrożi f'diversi organi (Figura 1).

Din ir-reviżjoni għandha l-għan li tiġbor fil-qosor ir-rwol tal-mikrobijota intestinali fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-fibrożi f'organi differenti, bħall-imsaren, il-fwied, il-kliewi, il-pulmuni u l-qalb, u tipprovdi aġġornament dwar l-istrateġiji attwali li jimmiraw l-imsaren. mikrobijoma fit-trattament ta 'mard fibrotiku.

Figura 1. Disbijożi tal-musrana u fibrożi tal-organi. TMAO, trimethylamine N-oxide; pCS, p-cresyl sulfate; IS, indoxyl sulfate; SCFAs, aċidi grassi b'katina qasira; KEGG, Enċiklopedija ta' Kjoto tal-Ġeni u l-Ġenomi. ↑ żdied; ↓ naqas;=mibdula.

2. Fibrożi intestinali

Infjammazzjoni kronikajidher li huwa l-avveniment ewlieni li jwassal għall-fibrogenesis tal-musrana, permezz tar-reklutaġġ u l-attivazzjoni taċ-ċelluli mesenkimali [14]. L-infjammazzjoni assoċjata mal-fibrożi intestinali tista 'sseħħ ħafna aktar severament milli fil-fibrożi tal-fwied, tal-kliewi jew tal-pulmun [15,16], bħal dik li sseħħ fil-mard infjammatorju tal-musrana (IBD). Għalkemm l-imsaren juri kapaċità impressjonanti li jirriġenera bis-sħiħ wara insulti għal żmien qasir (infezzjonijiet, ulċera peptika akuta, eċċ.), taħt il-preżenza ta 'infjammazzjoni severa kontinwa, iċ-ċelloli mesenkimali (fil-forma ta' fibroblasts, myofibroblasts, jew ċelluli tal-muskoli lixxi). ) huma kontinwament attivati, li jipproduċu ECM eċċessiv, u jwasslu għal fistulae jew formazzjonijiet ta 'stretture b'ostruzzjoni intestinali possibbli [15]. Sal-lum, m'hemm l-ebda terapija farmakoloġika li hija effettiva biex tirriversja l-fibrożi intestinali; għalhekk, fehim aktar profond tal-mekkaniżmi tal-fibrożi intestinali huwa urġenti fit-tfittxija għal strateġiji innovattivi.

Il-fehim tar-rwol tal-mikrobijoma tal-imsaren fil-patoġenesi tal-fibrożi intestinali beda jiġi żvelat fl-IBD, il-marda l-aktar studjata b'mod estensiv li hija assoċjata profondament mal-iżvilupp tal-fibrożi intestinali. IBD jinkludi kolite ulċerattiva u l-marda ta 'Crohn. Fil-marda ta 'Crohn, il-fibrożi intestinali hija kumplikazzjoni frekwenti li tista' twassal għal tħaxxin tal-ħajt tal-musrana, stretti u stenosi minħabba infjammazzjoni ġenerali, li tikkawża r-rimodelizzazzjoni tal-ħajt intestinali kollu, assoċjat ma 'depożizzjoni msaħħa ta' komponenti ECM [17,18]. Fil-kolite ulċerattiva, l-iskattar tal-fibrożi ġie rikonoxxut reċentement u huwa assoċjat ma 'tqassir u ebusija tal-kolon minħabba l-akkumulazzjoni ta' ECM fis-saffi mukosali u submukosali, kif ukoll ma 'infjammazzjoni u tfixkil tas-saff epiteljali minħabba ħsara fil-junction stretta. 19,20].

Ir-rabta bejn il-mikrobijoma tal-imsaren u l-fibrożi intestinali ġiet żvelata fl-IBD, min-naħa waħda, minħabba li dawn il-pazjenti wrew mikrobijota tal-musrana diżbijotika u pro-infjammatorja [21] u, min-naħa l-oħra, f'mudelli tal-annimali ħielsa mill-mikrobi ta 'kolite jew f'pazjenti bil-marda ta' Crohn li kienu qed jagħmlu antibijoterapija, fejn l-infjammazzjoni tal-musrana nstabet li kienet nieqsa jew imtejba [22]. Barra minn hekk, Escherichia coli invażiv aderenti (AIEC), patotip ta 'E. coli, u Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) intwerew li jinduċu infjammazzjoni (permezz ta' risponsi immuni T helper (TH) 1 u TH17 elevati) f'IBD mudelli ta 'annimali, li jwasslu għal żvilupp ta' fibrożi sussegwenti [23-26]. Barra minn hekk, u b'mod simili għal dak li jinstab f'pazjenti bil-marda ta 'Crohn, ġiet osservata depożizzjoni estensiva tal-ECM fil-ġrieden infettati bl-AIEC, flimkien ma' livelli ogħla ta 'espressjoni ta' kollaġen tipi I/III, u l-espressjoni mtejba ta 'medjaturi profibrotiċi bħal trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir { {10}} (TGF- 1), fattur ta' tkabbir tat-tessut konnettiv, u fattur ta' tkabbir simili għall-insulina I (IGF-I) [26]. Bi qbil ma 'dan, f'pazjenti bil-marda ta' Crohn, ir-razez AIEC kienu assoċjati speċifikament mal-mukuża ileali u kienu ssuġġeriti li jikkawżaw lokalment il-bidu jew il-perpetwazzjoni tal-marda infjammatorja [27].

Bħalissa, xi mekkaniżmi u molekuli assoċjati mal-mikrobijoma tal-musrana kienu diġà rikonoxxuti li huma involuti fil-patoġenesi tal-fibrożi intestinali. Il-lipopolysaccharides batterjali (LPSs), magħrufa wkoll bħala endotossini, preżenti fl-istruttura esterna tal-ħajt taċ-ċelluli batterjali gram-negattivi, huma magħrufa li jippromwovu l-attivazzjoni profibrotika tal-fibroblasti intestinali, b'żieda fil-fattur nukleari-κB (NF-κB)-dawl. -katina li jsaħħaħ l-attività attivata tal-promotur taċ-ċelluli B u l-kontrazzjoni tal-kollaġen [28]. Flagellin, il-proteina strutturali mill-flagellu batterjali, indotta l-espressjoni tar-riċettur interleukin (IL)-33 ST2 fl-epitelju intestinali tal-ġrieden ko-kolonizzati ma 'AIEC u razza attenwata ta' S. Typhimurium, li mbagħad żdiedet IL-33 issenjala u ppromwova l-iżvilupp tal-fibrożi intestinali [24,29].

Aktar reċentement, il-fattur nukleari erythroid 2-relatat fattur 2 (Nrf2)/Kelch-like ECH assoċjati proteina 1 (Keap1) assi kien issuġġerit minn Piotrowska u l-kollegi [19] bħala kandidat promettenti għall-prevenzjoni ta 'IBD u tagħha kumplikazzjonijiet severi, bħal fibrożi intestinali, peress li l-assi Nrf2/Keap1 intwera li jinfluwenza l-produzzjoni ta 'komponenti ECM inklużi kollaġen u TGF- 1 fl-imsaren. Notevolment, il-batterji tal-musrana, il-komponenti tagħhom (bħal LPS), jew il-metaboliti tagħhom (bħal urolithin A) instabu li jattivaw il-mogħdija Nrf2 [19,30-33].

Mekkaniżmu interessanti ieħor li jassoċja l-fibrożi intestinali u l-mikrobijoma tal-musrana ġie deskritt minn Jacob u l-kollegi [34], li sabu li l-fibrożi intestinali u l-attivazzjoni tal-fibroblasti medjati miċ-ċitokine 1A (TNF-L1A) li jixbah il-fattur tan-nekrożi tat-tumur u l-ligand tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur. il-membru tas-superfamilja 15 (TNF-SF15) huma dipendenti fuq popolazzjonijiet mikrobjali speċifiċi u huma indipendenti mill-infjammazzjoni. L-ewwel, huma wrew li l-fenotip profibrotiku u infjammatorju li jirriżulta minn espressjoni żejda ta 'TNF-L1A huwa abolit fin-nuqqas ta' mikrobijota residenti. Imbagħad, ġrieden tat-tip selvaġġ u transġeniċi TNF L1A ħielsa mill-mikrobi trapjantati (bil-gavage) bl-ippurgar minn ġrieden ħielsa mill-patoġeni speċifiċi u donatur uman b'saħħtu wrew li r-rikostituzzjoni b'ġrieden ħielsa mill-patoġeni speċifiċi, iżda mhux mikrobijota donatur uman b'saħħtu, irriżulta f'żieda fid-depożizzjoni tal-kollaġen intestinali u attivazzjoni tal-fibroblast fil-ġrieden transġeniċi TNF-L1A. Il-popolazzjonijiet mikrobi li jqanqlu l-fibrożi ġew identifikati fiċ-ċecum bħala batterji mukolitiċi bħall-ispeċi Mucispirillum schaedleri, il-ġeneru Ruminococcus, u l-ġeneru Anaeroplasma, u fl-ileum, bħall-ġeneri Streptococcus u Lactobacillus. B'kuntrast, membri tal-ġeneru Oscillospira u Coprococcus fiċ-ċecum, kif ukoll Faecalibacterium prausnitzii u membri tal-ġeneru Bacteroides fl-ileum, kienu korrelati b'mod negattiv mal-fibrożi. Barra minn hekk, in vitro, xi razez batterjali li kienu korrelatati b'mod pożittiv mal-grad ta 'fibrożi promossi l-migrazzjoni tal-fibroblasti u l-espressjoni tal-kollaġen, filwaqt li razez oħra li kienu korrelatati b'mod negattiv mal-bidu tal-fibrożi ma kinux. Interessanti, l-ebda infjammazzjoni taċ-ċekali istoloġikament sinifikanti ma akkumpanjat iż-żieda fid-depożizzjoni tal-kollaġen taċ-ċekali taħt kundizzjonijiet mikrobjali speċifiċi mingħajr patoġenu, u enfasizza l-importanza ta 'TNF-L1A bħala medjatur pro-fibrotiku li jista' jaġixxi indipendentement mill-effetti pro-infjammatorji tiegħu. Fil-qosor, dan l-istudju rilevanti jindika l-eżistenza ta 'medjaturi profibrotiċi uniċi, li huma jew immexxija minn ċitokini jew mikrobijomi (jew it-tnejn).

Jikkorroboraw ir-riżultati ta’ Jacob u l-kollegi [34], koorti ta’ tfal bil-marda ta’ Crohn mill-grupp RISK (Risk Stratification and Identification of Immunogenetic and Microbial Markers of Rapid Disease Progression in Children with Crohn’s disease) wera li l-batterja mill-ġeneru Ruminococcus huma implikati fl-istrutturar ta’ kumplikazzjonijiet. Barra minn hekk, it-tax li jappartjenu għall-ġeneru Veillonella nstabu wkoll li żdiedu f'kumplikazzjonijiet penetranti, li jissuġġerixxu popolazzjonijiet mikrobjali differenzjali f'fenotipi differenti tal-mard [35].

Lil hinn mill-IBD, hemm evidenza dwar ir-rwol tal-mikrobijota tal-musrana fil-bidu tal-fibrożi f'korriment intestinali indott mir-radjazzjoni [36]. Zhao u l-kollegi [36] wrew li l-korsijiet ta 'qabel it-trattament antibijotiku tejbu l-kapaċità ta' rikostituzzjoni tal-mikrobijota tal-musrana fil-ġrieden wara r-radjazzjoni. Dan it-trattament minn qabel antibijotiku fil-ġrieden naqqas b'mod effettiv il-kontenut ta 'LPS, inibixxa l-mogħdija ta' sinjalazzjoni TLR4/MyD88/NF-κB u rregola l-polarizzazzjoni taċ-ċelluli makrofaġi fl-ileum, TGF- 1 Smad-3 fosforilat-3 u SMA irregolat 'l isfel. livelli ta 'proteini u espressjoni ta' proteina E-cadherin upregolata. Fil-qosor, Zhao and Colleagues [36] jissuġġerixxu li trattament minn qabel antibijotiku jista 'jtejjeb b'mod sinifikanti r-rata ta' sopravivenza u jnaqqas il-ħsara intestinali wara r-radjazzjoni billi jnaqqas l-infjammazzjoni u jipprevjeni l-fibrożi intestinali. Fil-qosor, hemm diversi argumenti li jimplikaw ir-rwol tal-mikrobijoma tal-musrana fil-patoġenesi tal-fibrożi intestinali, direttament jew permezz ta 'infjammazzjoni. Għal dik ir-raġuni, il-modulazzjoni tal-mikrobijoma tal-imsaren (kif diskuss fil-Kapitolu 8) tista 'tikkostitwixxi għodda terapewtika siewja fil-ġestjoni tal-fibrożi intestinali.

L-assi tal-imsaren-fwied jinkludi interazzjoni bidirezzjonali/mogħdija ta 'komunikazzjoni bejn il-passaġġ gastrointestinali u l-fwied, permezz tal-passaġġ biljari, vina portali, u ċirkolazzjoni sistemika, li tippermetti t-trasport ta' prodotti derivati ​​mill-imsaren direttament lejn il-fwied, fejn jinfluwenzaw diversi fwied funzjonijiet, u r-rotta tar-rispons tal-fwied lejn l-imsaren, fejn tikkontrolla l-funzjonijiet metaboliċi u tinfluwenza l-integrità tal-barriera tal-musrana u l-kompożizzjoni tal-mikrobijota [38]. Din l-interdipendenza tispjega l-influwenza tal-mikrobijoma tal-imsaren mibdul (disbijożi tal-imsaren) u t-tfixkil fil-barriera intestinali fl-influss tal-portal miżjud ta 'batterji, frammenti batterjali, u l-prodotti tagħhom għall-fwied [39]. Il-mikrobi u l-molekuli traslokati mbagħad jattivaw PPRs fuq iċ-ċelloli tal-fwied, jistimulaw il-produzzjoni ta 'ċitokini infjammatorji u s-sintesi ta' ECM minn ċelloli stellati epatiċi, li jikkontribwixxu għal infjammazzjoni kronika u fibrożi progressiva [40].

Evidenza reċenti wriet assoċjazzjoni bejn disbiosis intestinali u mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD), għalkemm il-kawżalità għad trid tiġi stabbilita [41]. Ġiet osservata bidla fil-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana skont l-istadju tal-fibrożi f'pazjenti NAFLD. Bl-użu tas-sekwenzjar tal-rRNA 16S, Boursier et al. [42] sabet abbundanza ogħla tal-klassi Bacteroidetes u abbundanza aktar baxxa tal-ġeneru Prevotella f'pazjenti b'NASH, il-forma aggressiva ta 'NAFLD li tinkludi infjammazzjoni, ħsara epatoċellulari, steatosis u fibrożi. Fost dawn il-pazjenti (jiġifieri, NASH) dawk b'fibrożi ogħla (stadju 2 jew ogħla) wrew ukoll abbundanza ogħla tal-ġeneru Ruminococcus [42]. Loomba et al. [43], bl-użu ta 'metagenomics tal-ġenoma kollu, identifika abbundanza akbar tal-ispeċi Escherichia coli u Bacteroides vulgatus f'pazjenti b'NAFLD b'fibrożi avvanzata. Bl-istess mod, ġiet osservata abbundanza akbar tal-ġeneru Escherichia fi tfal obeżi b'NASH, meta mqabbla ma 'tfal b'obeżità mingħajr NASH [44]. Madankollu, reċentement, Schwimmer et al. [45] wera li abbundanza għolja ta 'Prevotella copri kienet assoċjata ma' fibrożi aktar severa fi tfal b'NAFLD. Hemm nuqqas ta 'konformità bejn l-istudji, li jista' jiġi spjegat mill-varjabbiltà kbira fid-disinn tal-istudju u l-għażla tal-popolazzjoni, kif ukoll minn ġeografiji u mudelli tad-dieta differenti [41]. Barra minn hekk, il-fenotipi NAFLD differenti jistgħu jirriżultaw minn firem tal-mikrobijoma differenti fuq l-ospitant skont il-predispożizzjoni ġenetika tiegħu jew fatturi ambjentali [39].

Xorta waħda, minbarra l-bidliet fil-kompożizzjoni tal-mikrobijoma, intwerew alterazzjonijiet fil-kapaċità funzjonali tal-mikrobijoma tal-musrana fin-NAFLD. Meta l-profil funzjonali tal-mikrobijota tal-musrana kien imbassar permezz tal-bijoinformatika, ġiet żvelata bidla sinifikanti fil-funzjoni metabolika tal-mikrobijota tal-musrana f'le sions NAFLD aktar serji (NASH u fibrożi sinifikanti), li l-aktar kellha impatt fuq il-mogħdijiet ta 'Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). relatati mal-metaboliżmu tal-karboidrati, tal-lipidi u tal-aċidu amminiku [42]. Barra minn hekk, f'pazjenti pedjatriċi NASH, ġew osservati konċentrazzjonijiet elevati ta' etanol fis-serum, x'aktarx minn sors tal-mikrobijota tal-musrana li huwa arrikkit f'batterji li jipproduċu l-alkoħol (eż., E. coli) [44]. Dan jista 'jkun fattur ta' riskju li jmexxi l-progressjoni tal-marda, peress li r-rwol tal-metaboliżmu tal-alkoħol fil-ġenerazzjoni ta 'speċi reattivi tal-ossiġnu huwa stabbilit sew, li mbagħad jinfluwenza l-infjammazzjoni tal-fwied [44].

Bħal fl-NAFLD, id-disbijożi intestinali ntweriet li hija karatteristika importanti tal-mard tal-fwied alkoħoliku (ALD). Matul l-iżvilupp u l-progressjoni tal-ALD, hemm bidliet fl-istruttura, il-kompożizzjoni u l-funzjoni tal-mikrobijoma intestinali [40]. It-teħid kroniku ta 'alkoħol jikkawża bidliet fil-kompożizzjoni tassonomika tal-mikrobijoma intestinali u jżid il-livelli li jiċċirkolaw ta' LPS, x'aktarx minħabba żieda fil-permeabilità tal-musrana, li mbagħad jakkumula fil-fwied u jattiva PPRs, li jirriżulta, kif diġà enfasizzat, fil-produzzjoni ta ' ċitokini infjammatorji u l-attivazzjoni ta 'ċelluli stellati epatiċi, li mbagħad iżidu l-espressjoni ta' ECM [40,46]. Barra minn hekk, is-severità ta 'ALD intweriet li hija assoċjata mal-grad ta' disbiosis intestinali [47]. Pazjenti b'epatite alkoħolika severa kellhom ammonti akbar ta 'Bifidobacteria, Strepto cocci, u Enterobacteria u inqas tal-ġeneru Atopobium meta mqabbla ma' pazjenti b'konsum qawwi ta 'alkoħol iżda l-ebda epatite [47]. Barra minn hekk, il-fenotip sever kien trans misċibbli minn pazjenti għall-ġrieden permezz ta 'trapjant tal-mikrobijota fekali [47]. Dawn l-annimali wrew żieda fil-permeabilità intestinali, li wasslet għal żieda fit-traslokazzjoni tal-batterji, flimkien ma 'tnaqqis fid-derivattivi tal-aċidu tal-bili, li mbagħad jistgħu jaffettwaw l-effiċjenza tal-metaboliżmu tal-alkoħol [47].

Ċirrosi, fibrożi fi stadju tard u manifestazzjoni estrema ta 'korriment kronika tal-fwied huma assoċjati ma' indeboliment immarkat tal-barriera tal-musrana li jaqbel mal-progressjoni tal-marda li sseħħ bit-traslokazzjoni tal-mikrobi. Il-batterji traslokati, iddominati mill-phylum Proteobacteria, huma abbundanti fil-vina portal u fid-demm epatiku u periferali ta 'pazjenti ċirrotiċi dekompensati u huma assoċjati ma' żieda fl-infjammazzjoni sistemika [48]. Il-mekkaniżmu fiżjopatoloġiku involut f'kumplikazzjonijiet bħal enċefalopatija epatika u peritonite batterika spontanja huwa strettament assoċjat mat-traslokazzjoni ta 'batterji enteriċi jew il-prodotti tagħhom fiċ-ċirkolazzjoni sistemika [49]. Rigward il-kompożizzjoni tal-mikrobijoma, reċentement, tekniki metaġenomika ntużaw biex jikkaratterizzaw il-mikrobijoma tal-ippurgar fiċ-ċirrożi, li juru diversità mnaqqsa u tkabbir żejjed ta’ taxa potenzjalment patoġenika li jappartjenu għall-familji Enterococcaceae, Staphylococcaceae, u Enterobacteriaceae, u abbundanza mnaqqsa ta’ taxa potenzjalment ta’ benefiċċju, au autochthonous. jiġifieri, dawk li jappartjenu għall-familji Lachnospiraceae u Ruminococcaceae [50,51]. Is-sekrezzjoni mnaqqsa ta 'aċidu tal-bili rrappurtata fiċ-ċirrożi tista' tiffavorixxi t-tkabbir żejjed ta 'dawn il-batterji patoġeniċi [52]. Karatteristika distintiva taċ-ċirrożi hija l-invażjoni tal-passaġġ intestinali t'isfel minn mikro-organiżmi ta 'oriġini orali, bħal batterji mill-ġeneri Veillonella u Streptococcus [50].

Kif tindika l-evidenza reċenti, indipendentement mill-etjoloġija sottostanti, il-fibrożi tal-fwied innifisha hija tipikament akkumpanjata minn dysbiosis tal-musrana [53]. Flimkien mal-barriera tal-imsaren kompromessa severament, id-disbijożi tal-musrana, bit-tkabbir żejjed ta 'batterji potenzjalment patoġeniċi, tmexxi risponsi immuni infjammatorji epatiċi permezz tal-kunsinna portal ta' PAMPs. Dawn il-PAMPs huma rikonoxxuti minn PPRs, bħal TLRs u riċetturi bħal dominju ta 'oligomerization li jorbtu nukleotidi (NOD-NLRs), fuq il-wiċċ ta' ċelluli stellati epatiċi, epatoċiti, jew ċelluli immuni [54]. Għalhekk, il-fibroġenesi taċ-ċelluli stellati tal-fwied tista 'tiġi attivata jew direttament jew indirettament permezz ta' sinjali infjammatorji prodotti minn ċelloli ġirien [54]. Barra minn hekk, il-mikrobijoma mibdul jirriżulta wkoll fid-dekonjugazzjoni intestinali ta 'aċidi tal-bili u l-produzzjoni ta' aċidi tal-bili sekondarji li jrażżnu s-sinjalar tar-riċettur farnesoid-X [39]. Is-sinjalar tar-riċettur Farnesoid-X jeżerċita effetti protettivi fuq il-proprjetajiet tal-barriera epiteljali intestinali, u għalhekk is-soppressjoni tiegħu tippromwovi t-tfixkil tal-barriera intestinali [55], li tista 'tikkontribwixxi għall-perpetwazzjoni tal-insult fuq il-fwied u l-attivazzjoni persistenti ta' ċelluli stellati, li imbagħad iwassal għal tfixkil tal-bilanċ bejn id-depożizzjoni u x-xoljiment tal-ECM, li jwassal għal fibrożi progressiva tal-fwied.

Bħala konklużjoni, għalkemm issa huwa aċċettat li l-ħsara fil-fwied u l-fibrożi jistgħu jirriżultaw mill-interazzjoni bejn il-mikrobijota tal-musrana u l-fwied ospitanti u ċ-ċelloli immuni, huma meħtieġa aktar studji biex jifhmu aħjar din l-interazzjoni għal strateġiji futuri fil-mira tal-mikrobijoma.