Grupp I MGluRs fit-terapija u d-dijanjosi tal-marda ta' Parkinson: Iffoka fuq is-sottotip MGluR5 Parti 1

Astratt

Riċetturi metabotropiċi tal-glutamate (mGluRs; membri ta 'riċetturi akkoppjati mal-proteini G tal-klassi C) intwerew li jimmodulaw in-newrotrażmissjoni eċċitatorja, jirregolaw il-livelli presinattiċi ta' glutamate extraċellulari, u jimmodulaw kanali joniċi postsinaptiċi fuq ispina dendritika. L-mGluRs instabu li jattivaw numru kbir ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni biex jirregolaw il-formazzjoni tas-sinapsi, it-tisħiħ fit-tul, l-awtofaġija, l-apoptożi, in-nekroptosi u r-rilaxx ta 'ċitokini pro-infjammatorji. Mudell ta 'espressjoni notorju ta' mGluRs kien evidenti f'diversi mard newrodeġenerattiv, inkluż il-marda ta 'Alzheimer, il-marda ta' Parkinson, il-marda ta 'Huntington, u l-iskiżofrenja. Fost id-diversi mGluRs, mGluR5 huwa wieħed mit-tipi l-aktar investigati ta 'miri terapewtiċi prospettivi kkunsidrati u għodod dijanjostiċi potenzjali f'mard newrodeġenerattiv u disturbi newropsikjatriċi. Riċerka reċenti wriet li r-radjuligands mGluR5 jistgħu jkunu għodda potenzjali biex tiġi vvalutata l-progressjoni tal-mard newrodeġenerattiv u jiġu traċċati l-proprjetajiet kinetiċi tal-mediċini rispettivi. Dan l-artikolu jipprovdi ħarsa lejn il-grupp I mGluRs, speċifikament mGluR5, fil-progressjoni u t-terapija possibbli għall-PD.

Kliem ewlieni

sinjalazzjoni tal-glutamat; riċetturi metabotropiċi tal-glutamate; C riċetturi akkoppjati mal-proteini G; mard newrodeġenerattiv; Tomografija bl-emissjoni tal-pożitroni; radjoligandi;Cistanche benefiċċji.

Ikklikkja hawn biex tkun tafl-effetti ta 'Cistanche

Introduzzjoni

Il-glutamat, l-aktar newrotrasmettitur eċċitatorju importanti tas-sistema nervuża ċentrali tal-mammiferi (CNS), għandu rwol kritiku fl-iżvilupp tal-memorja u l-plastiċità sinaptika. Madankollu, l-iperattivazzjoni tal-glutamate tista' tippreċedi u/jew tesaġera l-patoloġija tal-mard newrodeġenerattiv [1,2]. Hemm żewġ riċetturi distinti tal-glutamate, jiġifieri riċetturi tal-glutamate ionotropiċi (iGluRs) u riċetturi tal-glutamate metabotropiċi (mGluRs). B'differenza mill-iGluRs, li huma kanali joniċi ligand-gated li jippromwovu n-newrotrażmissjoni eċċitatorja malajr [3], l-mGluRs jippromwovu s-separazzjoni tal-proteini G. L-mGluRs jiskoppjaw il-proteini G - G u jżidu l-livell tat-tieni messaġġier intraċellulari G -medjat jew ir-regolamentazzjoni tal-kanal tal-joni medjat - u jistimulaw mogħdijiet mhux kanoniċi [4,5]. L-mGluRs jappartjenu għal riċetturi akkoppjati mal-proteini G tal-klassi c (GPCRs), u s'issa, ġew identifikati tmien sottotipi. Dawn is-sottotipi huma aktar maqsuma fi tliet sub-kategoriji skond il-fenotipi u s-sinjalar intraċellulari [6-8]. Grupp I jikkonsisti f'mGluR1 u mGluR5 li jgħaqqdu ma' G q/11 G-proteini, li jippromwovu Ca2 intraċellulari flimkien ma 'effluss [9,10]. Grupp II fih mGluR2 u mGluR3; u mGluR4, mGluR6, mGluR7, u mGluR8 jappartjenu għall-grupp III mGluRs [8]. Iż-żewġ mGluRs tal-grupp II u III jirregolaw b'mod negattiv adenylyl cyclase permezz ta 'G i, u jistgħu jinibixxu r-rilaxx ta' glutamate jew -aminobutyric acid (GABA) permezz ta 'azzjoni awto-riċettur [11].

Il-marda ta 'Parkinson (PD), it-tieni marda newrodeġenerattiva l-aktar prevalenti, hija kkaratterizzata minn manifestazzjoni ta' diżabilità bil-mutur u mhux bil-mutur, u din il-marda newrodeġenerattiva progressiva kronika taffettwa l-aktar nies adulti anzjani iżda tista 'taffettwa wkoll liż-żgħażagħ. L-evidenza li qed tiżdied tissuġġerixxi li l-glutamate u d-dopamina jirregolaw in-newrotrażmissjoni fis-sistemi nigrostriatali, mesokortikali u mesolimbiċi [1-4]. Madankollu, dan is-sinjalar reċiproku intwera li jaffettwa b'mod evidenti l-PD [5], fejn żieda fl-espressjoni ta 'mGluR wasslet għall-avvelenament ta' newroni dopaminerġiċi fis-substantia nigra [6]. Żieda fir-rilaxx tal-glutamate, fil-kundizzjoni patoloġika, minħabba indeboliment tal-assorbiment mill-ġdid tal-glutamate fil-membrana presinaptica, iżid il-konċentrazzjoni extraċellulari tal-glutamate. Rilaxx eċċessiv ta 'glutamate jista' jżid il-konċentrazzjoni ta 'Na plus u Ca2 plus, u dan jista' direttament jinduċi mewt taċ-ċelluli newronali u newrodeġenerazzjoni fil-PD. Barra minn hekk, mikroglia attivata u astroċiti reattivi jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni billi jżidu l-volum kbir ta 'glutamate rilaxxat.

Evidenza konsiderevoli tindika li l-inibizzjoni farmakoloġika minn antagonisti glutamaterġiċi jew modulazzjoni allosterika negattiva ta 'grupp 1 mGluRs intweriet li tipproteġi n-newroni dopaminerġiċi u ttejjeb id-diskinesja f'mudelli ta' annimali PD [12-14]. L-immirar speċifiku ta' mGluR5 jista' jtejjeb l-indeboliment motoriku u/jew konjittiv. Dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-anomaliji fl-espressjoni mGluR tal-grupp 1 jista 'jkollhom konnessjoni patoloġika mal-progressjoni jew l-esaġerazzjoni tal-PD; għalhekk, ir-riċetturi tal-glutamate huma miri eċċitanti għal disinn ġdid ta 'droga.

Il-valutazzjoni kemm tal-pazjenti b'PD kif ukoll tal-imħuħ tal-annimali rrapportat upregulation tal-espressjoni mGluR5, li hija proporzjonalment relatata mal-livelli elevati ta '-synuclein (S) aggregazzjoni [15], karatteristika magħrufa sew tal-PD. B'kuntrast, xi studji rrappurtaw li S jeħel b'mod selettiv ma 'mGluR5, mhux mGluR3, fir-reġjun N-terminal tiegħu u jistimula n-newroinfjammazzjoni medjata mill-mikroglia [16]. Twettqu provi żgħar f'sit wieħed ta 'radjufarmaċewtiku speċifiku ħafna ta' mGluR5 fil-PD biex iddawwal il-konnessjoni patoloġika; madankollu, ir-riżultat huwa kkumplikat jew inkonklussiv [17,18]. Din ir-reviżjoni tiddiskuti s-sejbiet l-aktar reċenti dwar mGluR5 fil-progressjoni tal-PD, u tenfasizza l-importanza tagħha fit-tfassil ta 'terapewtiċi ġodda u d-dijanjosi tal-PD.

Pilloli Cistanche

Lokalizzazzjoni tal-Grupp I mGluRs fil-moħħ

Il-membri tal-grupp I mGluRs huma mifruxa mal-moħħ kollu. mGluR1 huwa espress ħafna fin-newroni tal-kortiċi ċerebellari, bozza tax-xamm, septum laterali, globus pallidus, nukleu entopeduncular, pallidum ventrali, nukleu preoptic magnoċellulari u nuklei talamiċi [19-21]. mGluR5 huwa espress l-aktar fit-telencephalon, speċifikament fil-kortiċi ċerebrali, ippokampus, subiculum, bozza tax-xamm, striatum, nukleu accumbens, u nukleu septal laterali [22-24]. Espressjoni għolja ta 'mGluR5 setgħet tidher fil-qrun dorsali superfiċjali tas-sinsla tad-dahar [8]. Fir-reġjun CA3 tal-ippokampus, iċ-ċerebellu, il-bozza tax-xamm, u t-thalamus, mGluR1 ġie osservat li huwa espress ħafna, filwaqt li mGluR5 għandu espressjoni għolja fir-reġjun CA1 u CA3 tal-ippokampus, kortiċi, striatum u bozza tax-xamm [25] . Studju komparattiv bl-użu ta 'imħuħ tal-firien u tax-xadini wera li nstabet espressjoni ta' mGluR1 b'densità għolja fil-membrana tal-plażma, filwaqt li ammont kbir ta 'mGluR5 kien espress fil-kompartiment intraċellulari tas-substantia nigra. L-mGluRs tal-grupp I marbuta mal-membrana tal-plażma huma primarjament extrasynaptic jew espressi fil-korp ewlieni ta 'sinapsi simmetriċi, GABAerġiċi u striatonigrali fil-firien u fix-xadini [21].

Iż-żewġ riċetturi wrew varjazzjoni speċifika għas-sottotip fil-lokalizzazzjoni u l-espressjoni tagħhom matul l-iżvilupp tal-moħħ [26,27]. Pereżempju, l-espressjoni mGluR1 tiżdied gradwalment kemm fl-ippokampus kif ukoll fin-neocortex matul il-fażi ta 'żvilupp [26]. Fil-kortiċi, l-espressjoni mGluR5a tilħaq il-quċċata matul it-tieni ġimgħa ta 'wara t-twelid u taqa' sussegwentement [26], filwaqt li l-livell tal-mRNA mGluR5b jiżdied wara t-twelid, u dan is-sottotip huwa espress b'mod predominanti fl-adulti [28].

Il-mudell ta 'attivazzjoni u espressjoni tal-grupp I mGluRs jista' jkollu rwol regolatorju f'diversi aspetti ta 'newroġenesi u sinaptoġenesi matul il-fażi ta' żvilupp tal-kortiċi [28,29]. Mudell ta 'distribuzzjoni ta' mGluRs tal-grupp I f'reġjun tal-moħħ jirrelata mal-funzjonijiet distinti tagħhom. Analiżi mikroskopika ta 'mGluR1 u mGluR5 wriet li huma lokalizzati barra membrani postsinaptiċi fl-annulus perisynaptic madwar il-junctions sinaptiċi [30]. L-mGluRs tal-Grupp I huma preżenti wkoll fiċ-ċelloli periferali barra mill-moħħ, u jirregolaw is-sinjalar noċiċettiv u l-uġigħ infjammatorju [31].

F'termini ta 'speċifiċità ċellulari, għalkemm il-biċċa l-kbira tal-mGluRs huma espressi fiċ-ċelloli newronali, eċċezzjonalment, mGluR3 u mGluR5 ġew espressi fiċ-ċelloli gliali fil-moħħ kollu. Madankollu, varjazzjoni ġenotipika taċ-ċelluli tkun ir-raġuni għad-differenza fl-espressjoni ta 'mGluRs f'tipi ta' ċelluli differenti. Biex tiċċara dan il-kuntest u tistabbilixxi database ta 'intensità ta' espressjoni mGluRs f'tipi ta 'ċelluli differenti fil-kortiċi, Zhang et al. (2014) [32] wettqu transcriptome b'riżoluzzjoni għolja bl-użu ta 'RNA-Seq ta' newroni purifikati, astroċiti, mikroglia, u diversi stati ta 'maturazzjoni ta' oligodendroċiti mill-kortiċi tal-ġrieden. Dak l-istudju jindika li mGluR1 huwa espress l-aktar fin-newroni, filwaqt li mGluR5 għandu espressjoni aktar intensa fl-astroċiti milli fin-newroni fil-kortiċi.

Grupp I mGluRs Sinjali fil-Moħħ

Sinjali Bażiku tal-Grupp I mGluRs

Iż-żewġ membri tal-grupp I mGluR fihom dominju extraċellulari għat-twaħħil tal-ligand naturali u dominju ta 'seba' transmembrana (7TM) għall-irbit tal-modulatur allosteriku sintetiku. Is-sit li jgħaqqad il-ligand mGluR1 għandu struttura tal-kristall li tifred żewġ oqsma globulari b'reġjun taċ-ċappetta u jesprimi l-forma ta 'mistrieħ jew attiva tar-riċetturi billi tiftaħ jew tagħlaq, rispettivament, fin-nuqqas ta' ligand [33]. L-istrutturi tal-kristall mGluR1 u mGluR50 tal-bniedem tad-dominju iżolat 7TM ġew studjati sew [34,35]. Interessanti, dawn l-istudji strutturali sabu li l-mGluR1 għandu konferma kbira -hairpin fit-tieni pożizzjoni tal-linja extraċellulari, bħall-GPCRs tal-klassi A. Osservazzjoni oħra interessanti kienet li r-reġjun transmembrana ta 'mGluR1 jista' jifforma dimer permezz ta 'interazzjonijiet TM1-TM1 u dawn l-interazzjonijiet huma stabbilizzati minn molekuli tal-kolesterol [34].

L-attivazzjoni ta 'mGluR tal-Grupp, I ġiet irrappurtata li tinduċi numru kbir ta' risponsi oxxillatorji ta 'frekwenzi distinti l-aktar minħabba residwu wieħed ta' aċidu amminiku fid-dominju tal-igganċjar tal-proteini G ta 'mGluR1 (D854) u mGluR5 (T840) [25]. Barra minn hekk, il-kontenut tal-lipidi tal-membrana tal-plażma jista' jkollu influwenza fuq l-attività tal-grupp I mGluRs. Iż-żewġ membri ta 'dan il-grupp dehru li huma preżenti f'membrani b'ambjent miżjud bil-lipidi [36,37]. Madankollu, mhux minn dawn ir-riċetturi ma dehru li huma assoċjati maċ-ċattri b'ħafna lipidi, li jissuġġerixxu li l-assoċjazzjoni tista 'tkun temporanja. Studju rrapporta li din l-assoċjazzjoni bejn ċattra tal-lipidi u mGluR1 tiddependi fuq il-kontenut tal-kolesterol tal-membrana u tista 'titjieb bl-irbit tal-agonist [38]. It-TM5 u t-tielet loop intraċellulari tar-riċettur għandhom motif li jgħaqqad il-kolesterol li jżid il-livelli tal-kolesterol fil-membrana, u jsaħħaħ l-attivazzjoni medjata mill-agonist tar-riċettur. Madankollu, it-tnaqqis fil-livell tal-kolesterol jinibixxi l-attivazzjoni tas-sinjalar ta' mGluR1-dipendenti extraċellulari ta' sinjalazzjoni regolata minn kinażi (ERK) [25,38]. Din id-dejta tindika assoċjazzjoni u regolazzjoni pożittiva tal-attivazzjoni tas-sinjalar tal-grupp I mGluR mill-ċattri tal-lipidi u l-kolesterol tal-membrana.

Herba Cistanche

L-mGluRs tal-Grupp I huma akkoppjati b'mod pożittiv mal-proteina G G q/11, li fin-naħa ta' isfel tistimula l-fosfolipasi C 1 (PLC 1) u jattiva d-diaċilgliċerol (DAG) u l-inositol-1,4,5-trifosfat (IP3). Ir-riċetturi tal-IP3 (IP3R) imbagħad iqanqlu r-rilaxx intraċellulari ta' Ca2 plus [8], filwaqt li DAG fil-membrana tal-plażma, flimkien ma' Ca2 plus extraċellulari, jattiva protein kinase C (PKC) u jattiva phospholipase D (PLD), phospholipase A2 (PLA2) , u mogħdijiet ta' proteina kinażi attivata minn mitoġenu (MAPKs) [39]. L-attivazzjoni ta 'PKC permezz ta' mGluR5 tista 'wkoll tistimula NMDAR [40]. Madankollu, l-attivazzjoni ta' calcineurin dipendenti fuq ir-riċettur N-methyl-D-aspartate (NMDAR), Ca2 plus phosphatase dipendenti fuq il-kanal, ireġġa 'lura d-desensibilizzazzjoni medjata minn PKC ta' mGluR5 [41]. Barra minn hekk, mGluR1 jista 'jirregola l-kaskata NMDAR fin-newroni kortikali permezz tal-attivazzjoni ta' Ca2 plus -, calmodulin-, u Src dipendenti fuq proline-rich tyrosine kinase (Pyk2) [42]. Barra minn hekk, l-interazzjonijiet tal-proteini Homer medjati minn mGluR1/5- huma wkoll sinifikanti. Homer jista 'fosforil IP3 u jattiva riċetturi tar-ryanodine u proteini Shank, li huma parti mill-kumpless tal-proteini NMDAR [43,44]. L-akkoppjar ta 'proteini Homer u mGluR1/5 jattiva wkoll Akt permezz tal-involviment ta' phosphoinositide 3-kinase (PI3K), kinase dipendenti fuq fosfoinositide (PDK1), u PI3K enhancer (PI3), li jwassal għal newroprotezzjoni (Figura 1) [45] ,46]. Għalkemm il-grupp I mGluRs jorbtu ma 'G q/11, espressjoni żejda ta' dawn ir-riċetturi wriet akkoppjar ma 'G s u G i / o wkoll. Bl-istess mod, mGluR1a intwera li jgħaqqad ma' G i/o, li jwassal għal stimulazzjoni tal-cAMP f'ċelloli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż (CHO) espressi żżejjed [47]. Dan l-eżempju jissuġġerixxi li l-mGluRs tal-grupp I jistgħu jgħaqqdu ma 'varjetà ta' proteini G, u l-fehim tagħhom jista 'jiżvela mekkaniżmi ta' riċetturi endoġeni f'forma nattiva, li jistgħu jwasslu għal fehim ta 'dawn il-mekkaniżmi ta' riċettur in vivo wkoll.

Barra minn hekk, grupp I mGluRs jimmodula wkoll il-kaskata tas-sinjalar ERK permezz ta 'IP3- stimulat Ca2 flimkien ma' rilaxx, proteini Homer, u Pyk2 [48,49]. L-attivazzjoni ta 'ERK hija importanti għall-modulazzjoni tat-tkabbir taċ-ċelluli, id-divrenzjar u s-sopravivenza, kif ukoll iż-żieda ta' fatturi newrotrofiċi bħall-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF) [50], li jindika li n-newroprotezzjoni medjata minn mGluR tal-grupp I tista 'tistrieħ fuq l-attivazzjoni tas-sinjalar ERK. Madankollu, kif diskuss hawn fuq, mGluR5 huwa espress aktar f'ċelluli gliali milli fin-newroni, speċifikament fl-astroċiti (Figura 2), fejn jiffurmaw kumplessi ma 'IP3 u jżidu Ca2 plus intraċellulari biex jiffaċilitaw ir-rilaxx tal-glutamate u jikkontribwixxu għall-apoptożi tal-astroċiti. 51–54]. Studji sabu wkoll li l-attivazzjoni ta 'mGluR5 fl-astroċiti kortikali u tal-hippocampal tista' tistimula mogħdijiet MAPK u sinjalazzjoni PLD [55,56]. L-attivazzjoni selettiva ta 'mGluR5 minn agonist jinibixxi l-attivazzjoni tal-mikroglia u n-newroinfjammazzjoni u n-newrotossiċità assoċjati permezz tal-passaġġ ta' transduzzjoni tas-sinjal G q [57].

Grupp I mGluR Desensibilizzazzjoni u Traffikar

Ħafna GPCRs jgħaddu minn desensibilizzazzjoni permezz tal-attivazzjoni tat-tieni mogħdija tal-messaġġier biex jipproteġu r-riċetturi minn stimulazzjoni żejda fit-tul. Id-desensibilizzazzjoni tirriżulta mit-tneħħija ta' GPCR speċifiku mill-proteina G rispettiva involuta. Ġew evalwati diversi mekkaniżmi ta 'desensibilizzazzjoni tal-GPCR, u l-osservazzjonijiet jissuġġerixxu li l-proċess jiddependi fuq diversi fatti, inkluż it-tip ta' riċettur, it-tip ta 'ligand, u t-tip ta' sistema [59-61]. Il-fosforilazzjoni għandha parti kruċjali f'xi desensibilizzazzjoni tal-GPPCR; fosforilazzjoni twassal lir-riċettur biex jeħel mal-proteini adapter, bħal -arrestin, li jinterferixxi mal-akkoppjar tal-proteini G u jwassal għall-ġenerazzjoni tat-tieni mogħdija tal-messaġġier [59]. Għal oħrajn, l-endoċitosi għandha rwol kruċjali fid-desensibilizzazzjoni [61].

S'issa ġew ittestjati diversi desensibilizzazzjonijiet dipendenti fuq kinase ta 'mGluRs tal-grupp I, u deher li PKC huwa importanti fid-desensibilizzazzjoni medjata mill-agonist ta' mGluRs tal-grupp I. Pereżempju, il-fosforilazzjoni ta 'mGluR1a minn PKC twassal għad-desensibilizzazzjoni tar-riċettur [62]. Interessanti, l-attivazzjoni ta 'PKC intweriet li taffettwa l-mogħdija mGluR1 akkoppjata ma' G q, iżda ma taffettwax l-akkoppjar tar-riċettur mal-mogħdija cAMP. Din id-dejta tindika desensibilizzazzjoni selettiva ta 'mGluR1 permezz ta' attivazzjoni PKC [10]. Id-desensibilizzazzjoni tal-mGluR5 ġiet studjata sew aktar milli mGluR1. Il-preżenza ta 'diversi residwi serine/threonine f'mGluR5 hija preżumibbilment involuta fil-proċess ta' desensibilizzazzjoni medjat minn PKC. mGluR5 għandu sit li jgħaqqad il-calmodulin, u fl-istat bażali, il-calmodulin jinteraġixxi ma 'mGluR5 fir-reġjun tas-siti tar-residwu ta' amino acid S881 u S890 tar-riċettur, u PKC intwera li fosforila dawn iż-żewġ siti ta 'rbit [63]. B'kuntrast mal-inibizzjoni medjata minn PKC tal-irbit ta' calmodulin ma' mGluR5 permezz tal-fosforilazzjoni, il-calmodulin jista' jinibixxi l-fosforilazzjoni tar-riċettur dipendenti fuq PKC [64]. Din id-dejta tissuġġerixxi li l-fosforilazzjoni li tiddependi mill-PKC u l-irbit tal-kalmodulin jikkontrobilanċjaw lil xulxin. PKA, proteina kinase ieħor dipendenti fuq il-messaġġier, turi l-effett oppost fuq il-proċess ta 'desensibilizzazzjoni mGluR tal-grupp I. L-attivazzjoni tal-PKA tirriżulta fid-dissoċjazzjoni tal-proteini tal-adapter mit-terminal C tar-riċettur u twassal għall-inibizzjoni tal-endoċitożi tar-riċettur u d-desensibilizzazzjoni tal-mGluR1 dipendenti mill-agonisti [62]. Għal ħafna desensitizations GPCR, G-protein coupled receptor kinases (GRKs) għandhom rwol kruċjali. Il-fosforilazzjoni medjata mill-GRK ta 'residwi speċifiċi tar-riċettur tirriżulta fit-twaħħil ta' -arrestin li tiżgħaqqad ir-riċettur mill-proteini G rispettivi [59-61]. Ġie ssuġġerit minn diversi studji li GRKs jistgħu jirregolaw id-desensibilizzazzjoni taż-żewġ membri tal-grupp I mGluR meta eterologument espressi fiċ-ċelloli HEK293 u newroni primarji [65-67]. GRK2 kien involut fil-proċess ta 'desensibilizzazzjoni ta' mGluR1 u mGluR5, li jidher li huwa indipendenti mill-fosforilazzjoni [66,68]. Bil-maqlub, GRK4 wera d-desensibilizzazzjoni selettiva ta' mGluR1 fin-newroni ċerebellari ta' Purkinje iżda mhux mGluR5 [67]; bl-istess mod, GRK5 jaffettwa l-fatturat ta' Purkinje medjat minn mGluR1-[69]. Peress li l-GRKs tipikament mhumiex limitati għall-ispeċifiċità tas-sottostrat tagħhom, kienet ta 'sfida li ssib modifika residwa medjata minn GRK fil-grupp I mGluRs.

Supplimenti ta' Cistanche

Referenzi

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Riċettur: Kunċetti u Perspettivi kurrenti. Pharmacol. Rev 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Korriment Ikkaġunat mill-Aġent Newrotossiku fil-Mudell tal-Mard Newrodeġenerattiv: Iffoka fuq l-Involviment tar-Riċetturi tal-Glutamate. Quddiem. Mol. Newrosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Il-kanali tal-joni tar-riċettur tal-glutamate. Pharmacol. Rev 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evoluzzjoni, struttura, u mekkaniżmu ta 'attivazzjoni ta' riċetturi akkoppjati mal-proteini G tal-familja 3/C. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamate, Riċetturi tal-Glutamate, u Mogħdijiet ta' Sinjali Downstream. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Riċetturi tal-glutamate metabotropiku: mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni intraċellulari. Curr. Opinja. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Ir-riċetturi metabotropiċi tal-glutamate: Struttura u funzjonijiet. Neurofarmakoloġija 1995, 34, 1-26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropic glutamate receptors u mard newrodeġenerattiv. Pharmacol. Riż. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropic glutamate receptors akkoppjati mal-produzzjoni IP3 jimmedjaw l-inibizzjoni ta 'IAHP fin-newroni tal-granuli dentati tal-firien. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regolament ta 'sinjalazzjoni tar-riċettur ta' glutamate metabotropiku, desensibilizzazzjoni u endoċitożi. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Tiżvela l-funzjonijiet tar-riċetturi presinattiċi metabotropic glutamate fis-sistema nervuża ċentrali. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Hu, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT Juri r-regolazzjoni ta 'mGluR5 fil-Marda ta' Parkinson. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. Trattament AFQ056 ta 'diskinesias indotti minn levodopa: Riżultati ta' 2 provi kkontrollati randomised. Mon. Disturb. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Imblokk fit-tul tar-riċetturi tal-glutamate NMDA jew mGluR5 inaqqas id-deġenerazzjoni nigrostriatal filwaqt li jinduċi bidliet metaboliċi selettivi fiċ-ċirkwiti tal-gangli bażali f'mudell ta 'annimali gerriema tal-marda ta' Parkinson. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Prezz, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Alterazzjonijiet fl-Espressjoni mGluR5 u s-Sinjali fil-Mard tal-Korp ta 'Lewy u Mudelli Transġeniċi ta' Alpha-Synucleinopathy-Implikazzjonijiet għall-Eċċitotossiċità. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Ir-riċettur tal-glutamate metabotropiku 5 jinibixxi l-infjammazzjoni tal-mikroglia indotta minn -synuclein biex jipproteġi min-newrotossiċità fil-marda ta 'Parkinson. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Effetti ta 'Antagonisti mGluR5 fuq Pazjenti ta' Parkinson b'Diskinesja Indotta minn L-Dopa: Reviżjoni Sistematika u Meta-Analiżi ta 'Provi Ikkontrollati Randomised. Quddiem. Tixjiħ Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Potenzjal ta' rbit mGluR5 mibdul u konċentrazzjoni ta' glutamina fil-mudell tal-firien 6-OHDA tal-marda akuta ta' Parkinson u diskinesija indotta minn levodopa. Neurobiol. Tixjiħ 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Prezz, DL Lokalizzazzjoni ċellulari ta 'riċettur ta' glutamate metabotropiku fil-moħħ tal-firien. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Karatterizzazzjoni molekulari ta 'riċettur ġdid tal-glutamate metabotropiku mGluR5 akkoppjat ma' inositol phosphate/Ca2 ​​flimkien ma 'transduction tas-sinjal. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Lokalizzazzjoni Subċellulari Differenzjali ta 'mGluR1a u mGluR5 fil-Firien u Monkey Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Lokalizzazzjoni immunoistokimika ta 'riċettur ta' glutamate metabotropiku, mGluR5, fil-moħħ tal-firien. Newrosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribuzzjoni ta 'riċettur metabotropiku ta' glutamate mGluR5 immunoreattività fil-moħħ tal-firien. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Ġewwa l-istorja ta 'Grupp I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Ir-riċetturi tal-glutamate metabotropiċi huma regolati b'mod differenzjali matul l-iżvilupp. Newroxjenza 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Distribuzzjoni differenzjali tar-riċetturi tal-glutamate metabotropiku tal-grupp I matul l-iżvilupp kortikali tal-firien. Ċereb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Espressjoni ta 'żvilupp bikrija mtejba tar-riċettur metabotropiku tal-glutamate mGluR5 fil-moħħ tal-firien: Proteina, varjanti ta' splice mRNA, u distribuzzjoni reġjonali. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, Ċelloli M. Cajal-Retzius fil-kortiċi tal-ġurdien bikrija wara t-twelid jesprimu b'mod selettiv riċetturi funzjonali tal-glutamate metabotropiku. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Post Perisynaptic tar-Riċetturi Metabotropiċi tal-Glutamate mGluR1 u mGluR5 fuq Dendriti u Spines Dendritiċi fl-Hippocampus tal-Firien. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Ir-riċetturi tal-glutamate metabotropiku tal-grupp periferali I jimmodulaw in-nociception fil-ġrieden. Nat. Newrosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Traskriptoma ta' sekwenza ta' RNA u database ta' splicing ta' glia, newroni, u ċelluli vaskulari tal-kortiċi ċerebrali. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Veduti strutturali tal-qlub li jgħaqqdu l-ligand ta 'riċettur metabotropiku tal-glutamate kumpless b'antagonist u kemm glutamate kif ukoll Gd 3 plus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Struttura ta' Klassi C GPCR Metabotropic Glutamate Receptor 1 Marbut ma' Modulatur Allosteriku. Xjenza 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Struttura ta 'klassi C GPCR metabotropic glutamate receptor 5 transmembrane domain. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Jarrikkixxi, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Ir-riċettur tal-glutamat tat-tip 1 metabotropiku jillokalizza fi frazzjonijiet tal-membrana tal-plażma b'ħafna caveolin ta 'densità baxxa. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regolament ta 'Grupp I Metabotropic Glutamate Riċettur Traffikar u Sinjali mill-Pathway Caveolar/Lipid Raft. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Sinjali dipendenti fuq l-agonisti minn Riċetturi tal-Glutamate Metabotropiku tal-Grupp I Huwa Irregolat minn Assoċjazzjoni ma 'Dominji tal-Lipidi. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Proprjetajiet strutturali, ta 'sinjalazzjoni u regolatorji tar-riċetturi tal-glutamate metabotropiku tal-grupp I: Riċetturi tal-familja prototipi C G-akkoppjati mal-proteini. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, riċetturi akkoppjati mal-proteini G JF jaġixxu permezz ta' protein kinase C u Src biex jirregolaw ir-riċetturi NMDA. Nat. Newrosci. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Attivazzjoni ta 'riċetturi NMDA desensibilizzazzjoni inversa ta' mGluR5 f'sistemi indiġeni u rikombinanti. Nat. Newrosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropic glutamate receptor 1-indotta upregulation tal-kurrent tar-riċettur NMDA: Medjazzjoni permezz tal-passaġġ tal-kinase tal-familja Pyk2/Src fin-newroni kortikali. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer Jingħaqad Motif ġdid ta 'Proline-Rich u Links Group 1 Metabotropic Glutamate Receptors ma' Riċetturi IP3. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Akkoppjar ta' mGluR/Homer u PSD-95 Kumplessi mill-Familja Shank ta' Proteini ta' Densità Postsinaptika. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. PI3 kinase enhancer — Homer kumplessi koppji mGluR1 għal PI3 kinase, jipprevjenu l-apoptożi newronali. Nat. Newrosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. L-attivazzjoni tal-Phosphoinositide 3- Mira Kinase-Akt-Mammalian tal-Passaġġ tas-Sinjali Rapamycin Hija Meħtieġa għal Depressjoni fit-Tul Dipendenti mir-Riċettur tal-Glutamate Metabotropiku. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Trasduzzjoni tas-sinjal u karatteristiċi farmakoloġiċi ta 'riċettur metabotropiku ta' glutamate, mGluRl, f'ċelloli CHO trasfettati. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Il-Proteina tal-Armar Homer1b/c Tgħaqqad ir-Riċettur tal-Glutamate Metabotropiku 5 ma' Kaskati tal-Protein Kinase Irregolati minn Sinjal Extraċellulari fin-Newroni. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nikodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 jiskoppja s-sinjalar tal-proteina G tar-riċettur tal-glutamate metabotropiku iżda jiffaċilita l-attivazzjoni ERK1/2. Mol. Moħħ 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trophic Effect of Glutamate. Curr. Fuq. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM Espressjoni u Sinjali ta 'Grupp I Metabotropic Glutamate Receptors fl-Astrocytes u Microglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Fattur ta 'tkabbir upregulation ta' riċettur metabotropic glutamate akkoppjat ma 'fosfoinositide f'astroċiti kortikali. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Oxxillazzjonijiet tal-Kalċju Intraċellulari fl-Astroċiti: Forma ta 'Komunikazzjoni Bidirezzjonali ħafna tal-plastik bejn Newroni u AstroċitiIn Situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropic Glutamate Riċetturi: Fiżjoloġija, Farmakoloġija, u Mard. Annu. Dun Pharmacol. Tossikol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Grupp I Riċetturi Metabotropiċi tal-Glutamate Medjaw l-Istimulazzjoni tal-Phospholipase D f'Astroċiti kkultivati ​​firien. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforilazzjoni ta 'Protein Kinase Attivat minn Mitoġenu f'Kulturat Rat Cortical Glia permezz ta' Stimulazzjoni ta 'Riċetturi Metabotropic Glutamate. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI L-attivazzjoni tar-riċettur tal-glutamate metabotropiku 5 tinibixxi l-infjammazzjoni u n-newrotossiċità assoċjati mal-mikroglia. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Ir-riċetturi tal-glutamate metabotropiċi tal-grupp III indiġeni huma akkoppjati mal-mogħdijiet tal-proteina kinase/phosphatidylinositol-3-attivat mill-mitoġenu. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Ir-rwol tar-riċetturi kinases u arrestins fil-proteina G-Regolament tar-riċettur akkoppjat. Annu. Dun Pharmacol. Tossikol. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Mekkaniżmi selettivi tal-agonisti tad-desensibilizzazzjoni tal-GPCR. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Kunċetti li qed jevolvu fl-endoċitożi tar-riċetturi akkoppjati mal-proteini G: Ir-rwol fid-desensibilizzazzjoni u s-sinjalar tar-riċetturi. Pharmacol. Rev 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Effetti opposti tal-proteina kinase C u proteina kinażi A fuq is-sinjalar tar-riċettur metabotropiku tal-glutamate: Desensibilizzazzjoni selettiva tal-mogħdija inositol trisphosphate/Ca 2 plus permezz ta 'fosforilazzjoni tad-dominju tal-akkoppjar tal-proteini riċettur-G. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, Rwol SF tal-Fosforilazzjoni tal-Protein Kinase C f'Desensitizzazzjoni Rapida tar-Riċettur Metabotropiku tal-Glutamate. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Phosphorylation u Calmodulin Binding tas-Subtip 5 tar-Riċettur Metabotropiku Glutamate (mGluR5) Huma Antagonistiċi in Vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Desensitizzazzjoni medjata minn Riċettur Kinase akkoppjat mal-proteini tar-Riċettur Metabotropiku Glutamate 1A Jipproteġi kontra l-Mewt taċ-Ċelloli. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Disinn Spazjali-Temporal ta 'Inositol 1,4,5-Trifosfat, Calcium, u Protein Kinase C Oxxillazzjonijiet medjat mir-riċettur tal-Glutamate Metabotropiku: Il-fosforilazzjoni tar-riċettur dipendenti fuq il-protein kinase C mhix meħtieġa. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, kinases tar-riċetturi akkoppjati mal-proteini P. G jirregolaw il-funzjoni u l-espressjoni tar-riċettur metabotropiku tal-glutamate 5. Neurofarmakoloġija 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Regolament indipendenti mill-fosforilazzjoni tar-Riċettur Metabotropiku tal-Glutamate 5 Desensitization u Internalization minn G Protein-akkoppjat Receptor Kinase 2 fin-Newrons. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Ir-riċettur kinase akkoppjat mal-proteini G GRK4 jimmedja desensibilizzazzjoni omologa tar-riċetturi metabotropiċi tal-glutamate. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Bidliet Dinatiċi fl-mGluR1 Striatal Imma Mhux l-mGluR5 matul il-Progressjoni Patoloġika tal-Marda ta 'Parkinson fil-Firien Transġeniċi Alpha-Synuclein A53T tal-Bniedem: Studju ta' Immaġini Multi-PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* u Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Dipartiment tax-Xjenza tal-Ħajja Applikata, Skola tal-Gradwati, Programm BK21, Università ta' Konkuk, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Newroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Awstralja

3 Dipartiment tal-Bijoteknoloġija, Kulleġġ tax-Xjenza Bijomedika u tas-Saħħa, Istitut tar-Riċerka tal-Mard Infjammatorju (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Korrispondenza: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); flimkien ma' 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: flimkien ma' 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Dawn l-awturi kkontribwew bl-istess mod għal dan ix-xogħol.