Green Tea Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) Targeting Protein Misfolding in Drug Discovery For Newrodegenerative Diseases Parti 1

Astratt:

Il-potenzjal li jiġi kkurat mard newrodeġenerattiv (NDs) tal-kompost bijoattiv ewlieni tat-tè aħdar, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), huwa dokumentat tajjeb. Bosta sejbiet issa jissuġġerixxu li l-EGCG jimmira t-tiwi u l-aggregazzjoni ħażin tal-proteini, kawża komuni u mekkaniżmu patoloġiku f'ħafna NDs.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Targeting-Protein ist ein wichtiges intrazelluläres Protein, dessen Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf das Gedächtnis und die aushigkognitive. Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir wkoll unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moderaten Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein moderates Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darnisserung desesses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Diversi studji wrew li l-EGCG jinteraġixxi ma 'proteini mitwija ħażin bħal beta-peptide amyloid (A), marbut mal-marda ta' Alzheimer (AD), u -synuclein, marbut mal-marda ta 'Parkinson (PD).

Sal-lum, l-NDs jikkostitwixxu problema serja tas-saħħa pubblika, li tikkawża piż finanzjarju għas-sistemi tal-kura tas-saħħa madwar id-dinja. Għalkemm it-trattamenti attwali jipprovdu serħan sintomatiku, ma jwaqqfux jew lanqas inaqqsu l-progressjoni ta 'dawn id-disturbi devastanti. Għalhekk, hemm bżonn urġenti li jiġu żviluppati mediċini effettivi għal dawn il-mard inkurabbli.

Huwa mistenni li t-titwija ħażina tal-proteini fil-mira tista' sservi bħala strateġija terapewtika għal ħafna NDs peress li t-titwija ħażina tal-proteini hija kawża komuni ta' newrodeġenerazzjoni. F'dan il-kuntest, EGCG jista' joffri opportunitajiet potenzjali kbar fl-iskoperta tad-droga għall-NDs.

Għalhekk, din ir-reviżjoni tiddiskuti b'mod kritiku r-rwol ta 'EGCG fl-iskoperta tad-droga ND u tipprovdi informazzjoni aġġornata dwar l-evidenza xjentifika li EGCG jista' potenzjalment jintuża biex jikkura ħafna minn dawn id-disturbi fatali tal-moħħ.

Kliem ewlieni: prodotti naturali; epigallocatechin-3-gallat; Katekini; newroprotettiv; anti-newrodeġenerattiv; anti-amyloidogenic; proteini mitwija ħażin; amilojde-; -sinukleina; Il-marda ta' Alzheimer;Il-marda ta' Parkinson.

1. Introduzzjoni

Il-mard newrodeġenerattiv (NDs) huwa theddida globali għas-saħħa pubblika u piż finanzjarju kbir għas-sistemi tal-kura tas-saħħa, biex ma nsemmux tbatija kbira għas-soċjetà u l-familji [1–3].

Bħalissa ma teżisti l-ebda trattament effettiv għall-NDs, u t-terapiji attwali sempliċement itaffu s-sintomi. Għalhekk, hemm bżonn urġenti għal mediċini ġodda, aktar sikuri u aktar effettivi [4,5]. Il-prodotti naturali (NPs) u l-polifarmakoloġija unika tagħhom jipprovdu vantaġġi sinifikanti għall-iskoperta tad-droga, partikolarment għat-trattament ta 'NDs multifatturi u kumplessi [6-9].

Il-kompost naturali epigallocatechin-3-gallate (EGCG) ġie esplorat u studjat b'mod estensiv għall-potenzjal terapewtiku tiegħu għall-NDs [10,11]. EGCG huwa polifenol tad-dieta li jinsab fit-tè aħdar b'effetti anti-ossidanti u anti-infjammatorji qawwija u kapaċità li jimmodula miri multipli implikati fil-patoġenesi ta 'ħafna mard kroniku, inkluż kanċer, mard kardjovaskulari, dijabete u NDs [12].

L-effetti newroprotettivi ta 'EGCG ġew irrappurtati għal diversi NDs, inkluż il-marda ta' Alzheimer (AD) u l-marda ta 'Parkinson (PD), l-aktar żewġ NDs komuni [10,13].

Il-patoġenesi ta 'NDs taqsam ħafna proċessi fundamentali assoċjati ma' disfunzjoni newronal progressiva u mewt, b'titwija ħażina tal-proteini, stress ossidattiv, apoptożi, u newroinfjammazzjoni bħala wħud minnhom [14,15].

Sadanittant, EGCG għandu mod ta 'azzjoni multi-mira (Figura 1) u jaġixxi b'mod sinerġiku kontra t-tiwi ħażin tal-proteini, stress ossidattiv, apoptożi u newroinfjammazzjoni. Tabilħaqq, issa huwa rikonoxxut li r-rwol ta 'EGCG fil-ġestjoni ND jista' jiġi attribwit għall-proprjetajiet anti-ossidanti, anti-infjammatorji, anti-apoptotiċi u anti-amilojdoġeniċi tiegħu [16].

Il-karatteristika patoloġika ta 'ħafna NDs hija l-akkumulazzjoni ta' proteinaggregates mitwija ħażin fil-moħħ [17,18]. Korp dejjem jikber ta 'evidenza jissuġġerixxi li l-mira ta' proteinmisfolding hija strateġija promettenti biex tipprevjeni l-NDs. It-titwija ħażina u l-aggregazzjoni tal-proteini huma fatturi kawżattivi prinċipali fin-newrodeġenerazzjoni, li jagħmlu l-modulazzjoni tagħhom mira fattibbli għall-prevenzjoni tal-ND [17,19,20].

It-titwija ħażina tal-proteini u l-awto-assoċjazzjoni konsegwenti f'oligomeri tossiċi u depożiti ta' amilojdi issa huma kkunsidrati bħala elementi ċentrali tal-etjoloġija ta' firxa wiesgħa ta' NDs, inklużi dawk prevalenti ħafna bħal AD u PD, kif ukoll disturbi aktar rari bħal priondiseases [21– 23].

Għalkemm kull ND huwa assoċjat ma 'anormalitajiet fit-tiwi ta' proteini differenti, il-mogħdijiet molekulari li jwasslu għal tiwi ħażin u aggregazzjoni jidhru li huma simili. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li terapija komuni għall-NDs tista 'tkun possibbli [24].

Studji wrew li EGCG jista 'jinteraġixxi ma' varjetà ta 'proteini marbuta ma' misfolding tal-proteini, bħal A , tau, -synuclein (-syn), transthyretin (TTR) u huntingtin [25-28].

Din ir-reviżjoni tindirizza l-kontribut tar-riċerka EGCG lejn l-avvanz fl-iskoperta tad-droga tal-mard newrodeġenerattiv. Nibdew billi niġbru fil-qosor id-dejta disponibbli ta 'mudelli ND fiċ-ċelluli u fl-annimali li jappoġġjaw ir-rwol terapewtiku ta' EGCG. Imbagħad niffukaw fuq it-titwija ħażina tal-proteini bħala waħda mill-aktar miri promettenti għat-trattament tal-ND bl-użu tal-EGCG.

2. Mard newrodeġenerattiv

L-NDs huma fost l-aktar problemi tas-saħħa mifruxa, li jaffettwaw miljuni ta’ nies madwar id-dinja [29]. Barra minn hekk, in-numru ta 'individwi li jgħixu b'NDs bħal AD u PDis qed jiżdied, u jaffettwa b'mod negattiv il-familji, il-komunitajiet u s-sistemi tal-kura tas-saħħa madwar id-dinja [1,2].

Dawn id-disturbi qed isiru prevalenti ħafna, parzjalment minħabba żidiet globali fl-istennija tal-ħajja tal-bniedem, peress li l-NDs huma disturbi dipendenti fuq l-età [30,31]. Tabilħaqq, it-tixjiħ huwa l-fattur ta’ riskju primarju għal ħafna mill-NDs [32]. L-impatt ta’ dan il-mard se jkompli jiżdied fid-deċennji li ġejjin hekk kif il-bnedmin jgħixu ħajja itwal [31].

L-NDs huma mard kroniku komuni tipikament ikkaratterizzat minn telf progressiv tal-funzjoni u mewt tan-newroni fil-moħħ jew fis-sistema nervuża periferali [15]. Għalkemm l-NDs huma differenti fil-preżentazzjoni klinika tagħhom, dawn għandhom diversi mekkaniżmi patoloġiċi komuni, li huma kkaratterizzati minn miri multipli. Il-proċessi patobijoloġiċi sottostanti huma kondiviżi ħafna, bil-biċċa l-kbira jinvolvu l-formazzjoni ta 'depożiti anormali ta' proteini fil-bidu tagħhom u kollha juru mudell komuni u karatteristika ta 'deġenerazzjoni newronali f'reġjuni anatomikament jew funzjonalment relatati [14].

Din l-idea li diversi NDs għandhom kawża komuni u mekkaniżmu patoloġiku tappoġġja li strateġija terapewtika komuni għal dawn id-disturbi devastanti tista’ tkun possibbli [24].AD, PD, sklerożi laterali amiotrofika (ALS), u l-marda ta’ Huntington (HD) huma biss ftit eżempji ta’ NDs. li jaqsmu reazzjonijiet bijokimiċi simili li jwasslu għal newrodeġenerazzjoni [17,29,33].

Evidenza estensiva turi li proteini mitwija ħażin bħal A u tau inAD, -syn f'PD, u proteina 43 li tgħaqqad id-DNA TAR (TDP-43) fl-ALS jipparteċipaw fil-formazzjoni, akkumulazzjoni, u depożizzjoni ta' aggregati tossiċi mitwija ħażin [34 –36]. Barra minn hekk, it-titwija ħażina tal-proteini (Tabella 1) hija waħda mill-kawżi prinċipali tal-bidu u l-progressjoni tal-NDs [17,21].

Ġie propost ukoll li l-produzzjoni żejda ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv jista 'jkollha rwol kumpless fil-promozzjoni tal-iżvilupp tal-mard [38,39]. F'każijiet bħal dawn, in-newrodeġenerazzjoni tirriżulta mill-produzzjoni eċċessiva ta 'radikali ħielsa indotta minn frammenti ta' proteini li ma jinħallux u/jew prodotti żejjed mitwija ħażin minħabba alterazzjonijiet funzjonali fil-mitokondrija, provvista ta 'enerġija inadegwata, produzzjoni ta' medjaturi infjammatorji, u alterazzjoni ta 'difiżi antiossidanti. L-istress ossidattiv huwa, għalhekk, meqjus bħala attur ewlieni komuni fl-etjoloġija u l-progressjoni ta 'dawn l-NDs [39,40].

L-avvenimenti ta 'titwija ħażina tal-proteini jistgħu jippromwovu rispons immuni eċċessiv li jikkawża newroinfjammazzjoni, li hija wkoll karatteristika komuni ta' NDs [41].

Huwa ipotetizzat li r-rilaxx ta 'aggregati ta' proteini min-newroni jattiva l-mikroglia li jikkawża rispons infjammatorju kkaratterizzat mill-ħelsien ta 'medjaturi infjammatorji, li jikkontribwixxu għall-progressjoni u s-severità tal-marda.

Pereżempju, f'AD, l-attivazzjoni gliali hija segwita minn attivazzjoni, sintesi u rilaxx ta' ċitokini proinfjammatorji li jinkludu l-fattur ta' nekrożi tat-tumur (TNF), interleukin (IL)-1, IL-1, IL-1, IL-1, IL-1, u IL-12 li jaffettwaw ir-riċetturi newronali b'attivazzjoni żejda ta' protein kinases [41].

In-newrodeġenerazzjoni tista ', għalhekk, titqies bħala konsegwenza ta' diversi proċessi detrimentali, inkluż aggregazzjoni ta 'proteini, stress ossidattiv u newroinfjammazzjoni, li finalment iwasslu għat-telf ta' funzjonijiet newronali u indebolimenti konjittivi [17,39,41].

Peress li l-NDs huma mard multifatturi relatat ma 'karatteristiċi patofiżjoloġiċi kumplessi u interazzjonijiet ikkumplikati ma' numru kbir ta 'ġeni u proteini, għad m'hemm l-ebda trattament effettiv tad-droga għal dawn il-kundizzjonijiet [42,43]. Huwa improbabbli li l-mira ta' bidla waħda tkun effettiva fit-trattament tan-newrodeġenerazzjoni, peress li jseħħu diversi bidliet fl-iżvilupp tal-NDs.

Minħabba dan il-profil multifatturali, l-NDs jeħtieġu approċċ terapewtiku b'ħafna mira, u r-riċerka attwali qed tesplora mediċini b'ħafna mira li jistgħu jindirizzaw aktar minn avveniment wieħed fl-istess ħin [44-47].

2.1. Il-Marda ta' Alzheimer

AD hija l-aktar ND komuni madwar id-dinja u wkoll l-aktar kawża komuni ta' pazjenti anzjani tad-dimenzja [2,3]. Fl-2019, l-AD u forom oħra ta’ dimenzja ġew ikklassifikati mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) bħala s-seba’ l-iktar kawża komuni ta’ mewt fid-dinja [48].

Sal-lum, ħames mediċini biss (tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine, u memantine) ġew approvati mill-FDA biex jittrattaw l-AD. Il-marda bħalissa hija inkurabbli, bil-mediċini disponibbli jimmaniġġjaw is-sintomi biss u juru effetti sekondarji severi [42,49,50].

Dawn il-mediċini huma bbażati fuq strateġija ta' mira waħda u jiffokaw fuq ir-restawr tal-homeostasis tan-newrotrasmettitur. Is-sejbien ta' terapiji AD li jimmodifikaw il-mard jibqa' ħtieġa urġenti u mhux klinika [5,51].

Mill-approvazzjoni tal-memantine fl-2003, l-ewwel mediċina approvata għall-AD kienet oligosaccharide derivat mill-amarina, oligomannate tas-sodju. B'mod ta 'azzjoni relatat mal-mikrobijota tal-musrana u n-newroinfjammazzjoni, dan il-kompost tal-aħħar ġie approvat fl-2019 fiċ-Ċina għat-trattament ta' AD ħafif għal moderat biex itejjeb il-funzjoni tal-konjizzjoni [52,53].

AD hija marda multifatturi kkaratterizzata mill-akkumulazzjoni progressiva ta 'fibri A u proteini tau anormali fi spazji extraċellulari u newroni, rispettivament, b'telf assoċjat ta' newroni u sinapsi f'reġjuni multipli tal-moħħ, speċjalment fil-frontcortex u l-ippokampus [54,55].

Il-proteini A (A 40 u A 42 b'40 u 42 amino acids) u tau (352 sa 421 amino acids) ġew identifikati bħala l-proteini misfolded ewlenin f'AD [56,57].Fil-livell mikroskopiku, l-imħuħ tal-pazjenti AD huma ikkaratterizzat mill-preżenza konkorrenti ta 'żewġ klassijiet ta' strutturi anormali: plakek amilojdi extraċellulari u tangles newrofibrillari intraneuronali (NFTs).

Iż-żewġ strutturi huma magħmula minn filamenti li ma jinħallux ħafna, ippakkjati b'mod dens. Blokki tal-bini solubbli distinti jiffurmaw dawn l-istrutturi: A peptidi għall-plakek u tau għall-NFTs [56].

Il-plakki senili u l-NFTs huma rikonoxxuti bħala ż-żewġ marki newropatoloġiċi ewlenin ta 'AD [58-60]. Bħala l-komponent ewlieni tal-plakki senili, il-peptide A huwa meqjus bħala fattur kruċjali li huwa l-bażi ta' disfunzjoni newronali u sinaptika fil-progressjoni ta' l-AD [61].

Għalhekk, l-ipoteżi amilojde tipproponi A bħala l-kawża prinċipali ta 'AD, li tissuġġerixxi li sintomi kliniċi bħal telf ta' memorja u tnaqqis konjittiv huma kkawżati minn tiwi ħażin tal-proteina A extraċellulari li jakkumula fi plakek senili u wkoll minn depożizzjoni intraċellulari ta 'proteina tau mitwija ħażin [61-63] .F'dan il-kuntest, A ħareġ bħala mira terapewtika promettenti f'tentattivi biex tiġi żviluppata trattament li jimmodifika l-marda għall-AD.

Il-biċċa l-kbira tad-drogi ttestjati għall-AD fl-aħħar 20 sena immiraw l-akkumulazzjoni ta 'l-A b'enfasi fuq il-livelli li qed jonqsu ta' monomeri A, oligomeri, aggregati, u plakki li jużaw komposti li jnaqqsu l-produzzjoni, jantagonizzaw l-aggregazzjoni, jew iżidu t-tneħħija tal-moħħ ta 'A, bħal -sit amyloid precursorprotein cleaving enzyme 1 (BACE-1) inhibitors, and anti-A antibodies [64–66].

Minkejja n-numru kbir ta' mediċini anti-A li daħlu fl-iżvilupp kliniku u n-nefqa enormi fuq provi kbar u kumplessi, dawn il-kandidati għal mediċini s'issa naqsu milli juru benefiċċji kliniċi għall-AD [65].

Għalhekk, ġie ssuġġerit li l-falliment tal-iskoperta tad-droga fl-AD jirrifletti fehim mhux komplut tal-mekkaniżmi tal-mard. Peress li A għandu rwol fiżjoloġiku, xi mediċini kontra l-A li jinibixxu l-produzzjoni ta '"naxxenti" A , bħal - secretase u BACEinhibitors, instabu li jaċċelleraw it-tnaqqis konjittiv, possibilment minħabba effetti off-targeteffects.

Huwa spekulat li jistgħu jinkisbu riżultati aktar favorevoli billi jiġu mmirati l-oligomeri A, l-aktar speċi molekulari newrotossiċi, b'riżultati inkoraġġanti minn antikorpi monoklonali diretti kontra dawn l-oligomeri [66-69].

Notevolment, kien hemm bidla minn fokus inizjali fuq plakek amilojdi għal fehma aktar kontemporanja li l-falliment tal-memorja fl-AD huwa kkawżat minn oligomers Aß solubbli żgħar li jaħdmu bħala sinaptotossini, li jwasslu għal indeboliment konjittiv [70].

Skont sejbiet reċenti, l-oligomeri A għandhom rwol ewlieni fl-infjammazzjoni tal-moħħ AD billi jattivaw ir-riċetturi pro-infjammatorji interleukin-1 (IL{-1) li jimmedjaw l-alterazzjoni fil-livelli ta’ proteini ta’ fissjoni/fużjoni mitokondrijali, li jirriżultaw f’ indeboliment tal-memorja [71].

2.2. Il-Marda ta' Parkinson

PD huwa meqjus bħala t-tieni l-aktar frekwenti ND fid-dinja wara AD [1,72]. Ġie stmat li l-piż globali tal-PD aktar milli rdoppja globalment mill-1990 sal-2015 bħala riżultat ta’ popolazzjoni li qed tixjieħ, b’kontribuzzjonijiet potenzjali minn tul ta’ żmien itwal tal-mard u fatturi ambjentali [1]. Studji fiż-żona implikaw fatturi ta 'riskju ambjentali u ġenetiku fil-patoġenesi tal-PD [73].

Il-fatturi ta’ riskju ambjentali jinkludu pestiċidi u tniġġis ta’ l-arja ambjentali [74–77].PD huwa ND progressiv ikkaratterizzat mit-telf selettiv ta’ newroni dopaminerġiċi fis-substance nigra pars compacta, li tinsab fil-gangli bażali tal-moħħ, li jirriżulta fin-nuqqas ta’ dopamina f’dan. organu [78–80].

It-telf taċ-ċelluli dopaminerġiċi jikkawża sinjali u sintomi kliniċi bħal bradikinesja, riġidità, instabbiltà posturali, u rogħda [73]. S'issa, l-ebda kura ma kienet disponibbli għall-kura tal-PD, bi trattamenti farmakoloġiċi li jikkonsistu prinċipalment f'mediċini dopaminerġiċi, li huma biss terapiji biex jitnaqqsu s-sintomi li għadu limitat minn diversi effetti sekondarji [81].

Il-biċċa l-kbira tad-drogi attwali ġew approvati għall-użu kliniku fit-tieni nofs tas-seklu għoxrin, bl-iżvilupp ta 'mediċini ġodda jipproċedi bil-mod mill-approvazzjoni tal-FDA ta' levodopa fl-1970.

Levodopa tibqa' l-aktar terapija effettiva tal-mediċina għas-sintomi tal-mutur tal-PD, minkejja l-kumplikazzjonijiet fit-tul tagħha [82-84]. Il-karatteristika patoloġika tal-PD hija l-preżenza ta 'korpi Lewy fi ħdan neuroni dopaminergici fl-imħuħ ta' pazjenti affettwati, u misfolded -syn hija magħrufa. li jkun il-komponent prinċipali tal-korpi Lewy [85–88].

Għalkemm il-formazzjoni ta 'fibrili amilojdi permezz ta' sinaggregazzjoni għandha rwol ċentrali fil-patoġenesi tal-PD, reċentement intwera li l-formazzjoni ta 'korpi Lewy - aktar milli fibrils - hija waħda mill-muturi ewlenin ta' newrodeġenerazzjoni billi tfixkel il-funzjonijiet ċellulari u tinduċi disfunzjonijiet sinaptiċi, kif ukoll ħsara u defiċits mitokondrijali [89].

Diversi studji wrew li l-oligomeri -syn huma l-kawża primarja tan-newrotossiċità u għandhom rwol kritiku fil-PD, simili għal dak tal-oligomeri A f'AD [90].

L-evidenza emerġenti tissuġġerixxi li l-oligomeri żgħar solubbli -syn huma l-aktar speċi tossiċi fost il-forom ta 'aggregati -syn u li d-daqs u l-proprjetajiet strutturali topoloġiċi huma fatturi kruċjali għat-tossiċità medjata mill-oligomer, li jinvolvu l-interazzjoni ma' jew newroni jew ċelluli gliljali [91].

2.3. Skoperta ta' Droga newrodeġenerattiva

Ħafna mill-NDs, inklużi AD, PD, HD, u ALS, jibqgħu essenzjalment inkurabbli sal-lum. Kif issemma qabel, it-terapija attwali sempliċement ittaffi s-sintomi iżda ma tistax twaqqaf il-progress tal-marda, u tenfasizza l-ħtieġa urġenti għal strateġiji terapewtiċi aktar effettivi [4,5] .

L-ostakli għall-iżvilupp ta’ mediċini ġodda għall-NDs jinkludu nuqqas ta’ fehim tal-bijoloġija ta’ dawn id-disturbi multifatturi, il-preżenza ta’ barriera tad-demm u l-moħħ (BBB) ​​li tirrestrinġi l-fluss ta’ molekuli lejn il-moħħ, u nuqqas ta’ mudelli ta’ annimali klinikament rilevanti li fuqhom. biex jiġu ttestjati mediċini ġodda [92].Għalkemm NDs huma kkaratterizzati patoloġikament mill-aggregazzjoni ta 'proteini misfolded speċifiċi għall-mard u bidliet fir-risponsi għall-istress ċellulari, ir-riċerkaturi jibqgħu ffukati kważi esklussivament fuq it-tnaqqis tat-tagħbija ta' proteini misfolded (partikolarment dik ta 'A fl-iżvilupp tad-droga għal AD); madankollu, ir-riżultati kienu diżappuntanti [50,93].

Minħabba r-rata baxxa ta' suċċess tal-iskoperta tad-droga ND, kienet meħtieġa bidla fil-paradigma għal strateġiji innovattivi għall-iżvilupp tad-droga [94]. Ġew proposti trattamenti ġodda, inklużi dawk li jimmiraw diversi risponsi ġeneriċi għall-istress u miżuri preventivi li jimmiraw il-kawżi oriġinali tal-proteini mitwija ħażin, it-tossiċità tagħhom, u t-tixrid ta 'aggregati, li jistgħu jkunu wegħda għall-ġestjoni futura ta' dan il-mard [93].

Fl-aħħar mill-aħħar, il-paradigma tal-iskoperta tad-droga ta 'NDs inbidel gradwalment mid-disinn ta' mediċini selettivi li jimmiraw mogħdija patofiżjoloġika waħda lejn l-iżvilupp ta 'aġenti multitarget diretti lejn mogħdijiet patofiżjoloġiċi kumplessi tal-mard [44-47].

Tabilħaqq, il-kumplessità u l-etjoloġiji multipli ta 'NDs jagħmluha ta' sfida biex jinkisbu effetti terapewtiċi mixtieqa bl-użu ta 'drogi b'mira waħda. Għalhekk, f'dawn l-aħħar snin ħarġu ligands multitarget diretti bħala strateġija qawwija biex tiżviluppa terapewtiċi potenzjali għall-NDs [95-97].

NPs b'attivitajiet bijoloġiċi multipli li jistgħu jaffettwaw il-bidliet patofiżjoloġiċi fil-moħħ li jikkontribwixxu għall-iżvilupp u l-progressjoni tal-ND huma ta 'interess partikolari fl-iskoperta ta' mediċini anti-newrodeġenerattivi [98].

2.4. Prodotti Naturali Kontra n-Newrodegeneration

L-użu tal-fitoterapewtiċi qed ikompli jespandi madwar id-dinja, b'ħafna nies issa jirrikorru għall-fitomediċina biex jikkuraw u jipprevjenu firxa wiesgħa ta' patoloġiji [99]. Ħafna pjanti mediċinali u n-NPs tagħhom ġew irrappurtati bħala li jistgħu jtaffu s-sintomi ta' NDs, inkluż AD. u PD [100–105]. Storikament, l-NPs li huma l-aktar sorsi importanti ta 'drogi jistgħu wkoll ikollhom wegħda għat-trattament tal-NDs [106,107].

Diversi pjanti mediċinali fihom komponenti attivi li huma magħrufa li għandhom azzjoni antiossidanti [108,109]. Dejta abbundanti fil-letteratura tissuġġerixxi li l-NPs tad-dieta li jinsabu fil-frott u l-ħxejjex huma antiossidanti qawwija li joffru benefiċċji għas-saħħa kontra diversi NDs indotti mill-istress ossidattiv, inkluż AD [110,111].

Ħafna minn dawn l-NPs għandhom proprjetajiet antiossidanti notevoli u jaġixxu prinċipalment billi jneħħu speċi radikali ħielsa [109,112]. Peress li l-istress ossidattiv ilu assoċjat man-newrodeġenerazzjoni, kien hemm żieda sinifikanti fl-interess biex jinstabu komposti naturali u sintetiċi b'effetti antiossidanti u anti-infjammatorji bħala kandidati promettenti tad-droga għat-trattament tal-NDs [113].

F'dawn l-aħħar snin, bosta antiossidanti naturali ġew sfruttati għall-effett attwali jew suppost ta' benefiċċju tagħhom kontra l-istress ossidattiv, inklużi flavonoids u polyphenols [114,115]. Bl-istess mod, polifenoli antiossidanti derivati ​​mill-pjanti ġew taħt l-attenzjoni tar-riċerka minħabba l-potenzjal tagħhom li jipprevjenu stress ossidattiv [109,112] .

Diversi fitokimiċi tad-dieta bi proprjetajiet anti-ossidanti magħrufa u effetti anti-amyloidogenic ġew investigati għall-effetti ta 'benefiċċju potenzjali tagħhom, inklużi curcumin, resveratrol, u catechins tat-te aħdar bħall-EGCG [111].

B'mod partikolari, il-katekini tat-tè aħdar ġew enfasizzati bħala li għandhom effetti protettivi potenzjali kontra l-NDs minħabba d-diversi firxa ta 'azzjonijiet fiżjoloġiċi tagħhom, li jinkludu effetti antiossidanti qawwija [116,117].

Notevolment, minħabba l-ispettru wiesa 'ta' attivitajiet farmakoloġiċi u bijoloġiċi tagħhom, l-NPs huma kkunsidrati bħala alternattivi promettenti għat-trattament tan-newrodeġenerazzjoni peress li jistgħu jkollhom rwol fl-iżvilupp u l-iskoperta tad-droga ND [118-121].

L-NPs jibqgħu ġabra promettenti għall-iskoperta ta’ scaffolds b’diversità strutturali għolja u diversi bijoattivitajiet li jistgħu jiġu żviluppati jew użati direttament bħala punti ta’ tluq għall-ottimizzazzjoni f’mediċini ġodda [122].

Ħafna minn dawn l-NPs huma magħrufa bħala komposti multi-mirati peress li jbiddlu mogħdijiet multipli fil-livell molekulari, li jagħmluhom għażliet terapewtiċi ideali għal mard multifatturi u kumplessi bħal NDs [7].MPs, għalhekk, ħarġu bħala aġenti potenzjali b'ħafna mira għat-trattament tal-NDs. .Il-mekkaniżmi ewlenin li permezz tagħhom l-NPs jeżerċitaw l-effetti newroprotettivi tagħhom jinkludu attivitajiet antiossidanti, anti-infjammatorji, antitrombotiċi, antiapoptotiċi u newrotrofiċi, kif ukoll inibizzjoni ta 'acetylcholinesterase u monoamine oxidase [123].

Fost NPs newroprotettivi, molekuli fenoliċi huma ta 'interess partikolari peress li l-biċċa l-kbira jistgħu jimmiraw kemm l-aggregazzjoni tal-amilojde kif ukoll l-istress ossidattiv, kif ikkonfermat minn bosta studji b'komposti fenoliċi bħal EGCG, curcumin, resveratrol, quercetin u oleuropein [123-126]. Evidenza teżisti wkoll li xi wħud minn dawn l-NPs jrażżnu n-newrotossiċità tal-aktar speċi tossikoligomeriċi [127-131].

Fl-aħħarnett, l-immirar tat-titwija ħażina tal-proteini b'NPs differenti ġiet rikonoxxuta bħala waħda mill-istrateġiji terapewtiċi l-aktar promettenti kontra l-NDs peress li ħafna NDs jinvolvu t-titwija ħażina u l-aggregazzjoni ta 'proteini speċifiċi fi speċi anormali u tossiċi [125,132].

Għalhekk, l-użu ta 'molekuli żgħar biex iwaqqfu, inaqqsu, jew ireġġgħu lura l-proċess ta' tiwi ħażin u aggregazzjoni tal-proteini jista 'jkun approċċ siewi biex titnaqqas in-newrodeġenerazzjoni [17,20].

Rigward il-mekkaniżmi molekulari li bihom NPs jimmiraw proteini mitwija ħażin, huwa probabbli li jinterferixxu ma 'interazzjonijiet elettrostatiċi u idrofobiċi li jistabbilizzaw il-folji minħabba l-istabbiliment ta' interazzjonijiet intermolekulari ma 'sidechain jew residwi tas-sinsla tal-proteina.

Dawn l-interazzjonijiet intermolekulari jistgħu jkunu kovalenti u mhux kovalenti bħalma huma t-twaħħil tal-idroġenu, l-interazzjonijiet π-π, jew l-interazzjonijiet ta' ċarġ-ċarġ [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com