GLP-1 Agonisti tar-Riċetturi fil-Mard Dijabetiku tal-Kliewi: Evidenza Kurrenti U Direzzjonijiet Futuri

Astratt

Bil-ħolqien ta 'diversi klassijiet ta' aġenti li jbaxxu l-glukożju fid-demm, l-għażla tal-mediċina xierqa għal kull pazjent hija enfasizzata fil-ġestjoni tad-dijabete. Fost il-mediċini bbażati fuq inkretin, l-agonisti tar-riċetturi tal-peptide 1 bħal glucagon (GLP-1) huma għażla terapewtika promettenti għal pazjenti b'mard tal-kliewi dijabetiku (DKD). Diversi provi dwar ir-riżultat kardjovaskulari wrew li l-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 għandhom effetti ta' benefiċċju fuq ir-riżultati kardjorenali lil hinn mill-effetti tagħhom li jbaxxu l-glukożju fid-demm f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2 (T2DM). L-effetti protettivi tal-kliewi tal-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 x'aktarx jirriżultaw mill-azzjonijiet diretti tagħhom fuq il-kliewi, minbarra l-azzjonijiet indiretti tagħhom li jtejbu l-fatturi ta' riskju konvenzjonali għal DKD, bħat-tnaqqis tal-livelli tal-glukożju fid-demm, il-pressjoni tad-demm, u l-piż tal-ġisem. . L-inibizzjoni tal-istress ossidattiv u l-infjammazzjoni u l-induzzjoni ta' natriureżi huma mekkaniżmi rinoprotettivi ewlenin tal-analogi GLP-1. Evidenza bikrija mill-iżvilupp ta' aġenti ta' kombinazzjoni doppja u trippla tissuġġerixxi li l-agonisti tar-riċetturi GLP-1 probabbilment se jsiru għażliet ta' trattament popolari għal pazjenti b'T2DM.

Kliem ewlieni

Nefropatiji dijabetiċi, Glucagon-like peptide 1, Dijabete mellitus tat-Tip 2

Ikklikkja hawn biex tixtri l-estratt ta 'Cistanche

Introduzzjoni

In-numru ta' pazjenti bid-dijabete mellitus (DM) qed ikompli jiżdied mad-dinja kollha, u d-DM hija l-kawża ewlenija ta' mard kroniku tal-kliewi (CKD) u mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) [1]. Fil-Korea, il-prevalenza tad-dijabete kienet 13.8 fil-mija fl-adulti akbar minn 30 sena fl-2018 [2], u kienet mbassra li tkun 29.2 fil-mija fl-irġiel u 19.7 fil-mija fin-nisa sal-2030 [3]. In-numru totali ta’ pazjenti ġodda li bdew it-terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi (RRT) għall-ESRD żdied minn 10,000 fl-2011 għal 18,642 fl-2019 [4], u l-proporzjon ta’ pazjenti b’DM bħala l-kawża sottostanti tal-ESRD żdied minn 19.5 fil-mija fl-1992 għal 50.6 fil-mija fl-2012 [5], li jagħmlu d-DM l-aktar kawża komuni ta 'ESRD fil-Korea [4]. Minkejja l-avvanzi fit-teknoloġija u t-trattamenti mediċi, il-ħtieġa għal RRT qed tiżdied madwar id-dinja u hija mistennija li aktar mid-doppju sal-2030 meta mqabbel mal-2010 [6].

Il-mard tal-kliewi dijabetiku (DKD) huwa l-kawża ewlenija tal-morbidità u l-mortalità fid-dijabete [7,8]. Għalhekk, l-inibizzjoni tal-bidu u l-progressjoni tad-DKD, parzjalment billi jiġu żviluppati approċċi terapewtiċi biex jipprevjenu jew idewmuh, huwa kritiku. Il-kontroll taz-zokkor fid-demm u l-pressjoni tad-demm bl-użu ta 'inibituri ta' l-enżimi li jikkonvertu angiotensin jew imblokkaturi tar-riċetturi ta 'angiotensin huwa l-għan attwali fil-ġestjoni tad-DKD [9], u l-ebda mediċina speċjali jew għażliet terapewtiċi oħra ma jintużaw ħafna biex idewmu l-progressjoni tad-DKD. Madankollu, bosta provi kardjovaskulari dwar ir-riżultati (CVOTs) urew li l-inibituri ta' sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) u l-agonisti tar-riċetturi ta' glucagon-like peptide 1 (GLP-1) għandhom effetti ta' benefiċċju fuq ir-riżultati kardjorenali, speċjalment f'pazjenti b'tip 2 DM (T2DM) li huma f'riskju għoli għal mard kardjovaskulari (CVD) [10-12]. Abbażi tar-riżultati tal-provi kliniċi, il-linji gwida attwali tal-Assoċjazzjoni Amerikana tad-Dijabete u tal-Assoċjazzjoni Koreana tad-Dijabete jirrakkomandaw li l-kliniċisti jikkunsidraw li jippreskrivu inibituri SGLT2 jew agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 wara metformin bħala parti mill-kors li jbaxxi l-glukożju għal pazjenti b’T2DM u CKD [13,14]. F'dan l-artikolu ta 'reviżjoni, aħna niffukaw fuq agonisti GLP-1 u niddiskutu l-evidenza klinika u preklinika għall-effetti nefroprotettivi tagħhom u l-mekkaniżmi potenzjali sottostanti dawk l-effetti.

Il-fiżjoloġija u l-effetti metaboliċi tal-peptide simili għall-glucagon 1

It-teħid orali ta 'glukosju jikkawża t-tnixxija ta' aktar insulina milli tagħmel injezzjoni ta 'glukosju minħabba l-preżenza ta' ormoni tal-musrana msejħa inkretini [15]. Il-peptide gastrointestinali (GIP) u l-GLPs (GLP-1, GLP-2) huma ormoni inkretin prodotti minn ċelluli L enteroendokrini tal-musrana ż-żgħira distali u l-kolon [16]. Fil-bnedmin, il-konċentrazzjoni tas-sawm tal-GLP totali-1 tvarja minn 5 sa 10 pmol/L u tista 'tiżdied għal 40-50 pmol/L bi tweġiba għall-ikliet [17]. Il-konċentrazzjoni fil-plażma ta' GLP intatt bijoloġikament attiv-1 hija ħafna inqas minn dik (sawm,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

Ir-rilaxx tal-GLP-1 wara ikla jseħħ b'mod bifażiku. Żieda mgħaġġla inizjali fil-livell ta' GLP-1 li jiċċirkola sseħħ minn 15 sa 30 minuta wara ikla, segwita mit-tieni quċċata żgħira f'90 sa 120 minuta [19,20]. Iż-żieda mgħaġġla fis-sekrezzjoni tal-GLP-1 wara l-ikel hija relatata mal-linja prossimali-distali regolata minn newrotrasmettituri bħal acetylcholine u peptidi li jirrilaxxaw gastrin [21]. It-tieni quċċata aktar tard tal-GLP-1 huwa maħsub li jseħħ hekk kif in-nutrijenti inġeriti jivvjaġġaw 'l isfel fil-lumen u jinteraġixxu direttament ma' ċelluli L distali [22,23].

GLP nattiv-1 għandu half-life estremament qasir, inqas minn 2 minuti, minħabba qsim minn enzimi dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) u eliminazzjoni renali [24].

L-enzimi DPP IV jaqsmu l-forom attivi ta' GLP-17-36 u GLP-17-37 biex jipproduċu GLP-19-36 jew GLP-19-37 inattivi, rispettivament, li għandhom affinità baxxa għall-GLP{{4 }} riċettur [25,26]. 10 fil-mija sa 15 fil-mija biss tal-GLP imnixxija-1 jilħaq il-frixa permezz ta' ċirkolazzjoni sistemika [25], u kemm il-forom attivi kif ukoll inattivi ta' GLP-1 jitneħħew malajr miċ-ċirkolazzjoni permezz tal-kliewi. Għalkemm id-degradazzjoni inizjali medjata mid-DPP IV tal-GLP-1 mhix affettwata minn indebolimenti fil-funzjoni renali, it-tneħħija tal-GLP-1 tittardja f'pazjenti b'insuffiċjenza renali [24]. Fil-bnedmin, ir-riċettur GLP-1 huwa espress fil-frixa, fil-pulmun, fil-moħħ, fil-kliewi, fl-istonku, u fil-qalb iżda mhux fil-fwied, fil-muskolu skeletriku, jew fit-tessut xaħmi [27]. L-irbit bejn il-GLP-1 u r-riċettur tiegħu jattiva adenylate cyclase, li huwa segwit minn żieda fil-livell ta 'AMP ċikliku u ċitoplasmika Ca plus 2 li jinduċi sekrezzjoni ta' insulina [28]. Minbarra l-effett għal żmien qasir tal-GLP-1 li jsaħħaħ l-istimulazzjoni dipendenti fuq il-glukożju tas-sekrezzjoni tal-insulina, l-attivazzjoni kontinwa tal-GLP-1 iżżid ukoll is-sintesi tal-insulina [29], timmodula l-proliferazzjoni taċ-ċelluli [30], u jinibixxi l-apoptożi taċ-ċelluli [31] u r-rilaxx tal-glucagon [32]. L-ormoni tal-inkretin inaqqsu wkoll it-tbattil tal-istonku [33], jinibixxu t-teħid tal-ikel [34], u jżidu n-natriureżi u d-dijureżi [35,36].

Cistanche tubulosa

Klassifikazzjoni ta' agonisti tar-riċetturi tal-peptide 1 simili għal glucagon

L-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 għandhom żewġ strutturi ewlenin tas-sinsla u huma kklassifikati bħala komposti bbażati fuq exendin-4- jew GLP-1- uman [37]. Huma maqsuma f'aġenti li jaħdmu għal żmien qasir u fit-tul, u xi formulazzjonijiet huma mħallta ma 'insulina (Tabella 1). Exendin-4 hija proteina iżolata fl-1992 mill-bżieq tal-gremxula mostru ta' Gila (Heloderma suspectum) [38]. Din il-proteina hija magħmula minn 39 aċidu amminiku u għandha xebh ta' 53 fil-mija fis-sekwenza bażi mal-GLP tal-bniedem nattiv-1. Exenatide u lixisenatide huma bbażati fuq l-istruttura ta' exendin-4. Exenatide huwa forma rikombinanti tal-peptide exendin-4 u kien l-ewwel agonist tar-riċettur GLP-1 li ġie żviluppat għat-trattament tat-T2DM. Lixisenatide huwa analogu ta' exendin-4 b'sitt lisines addizzjonali mwaħħla mal-C-terminal, li jagħtiha half-life itwal minn exenatide. Dawn l-aġenti bbażati fuq exendin-4-għandhom half-lives relattivament qosra (~3 sigħat) u jinibixxu bil-qawwa t-tbattil gastriku [39], li jista 'jikkawża effetti sekondarji gastrointestinali bħal dardir. Iżda għandhom ukoll effetti anti-ipergliċemiċi robusti wara l-ikel u jistgħu potenzjalment jissostitwixxu l-insulina li taħdem malajr waqt l-ikel [39]. Dawn l-aġenti li jaġixxu iqsar huma inqas effettivi biex inaqqsu l-livelli tal-glukożju waqt is-sawm minħabba l-half-lives qosra tagħhom.

L-aġenti bbażati fuq il-GLP-1umani huma strutturalment simili aktar għal GLP nattiv-1 milli għal dawk ibbażati fuq exendin-4. Għandhom 90 fil-mija sa 97 fil-mija omoloġija ta 'amino-aċidi għal GLP uman endoġenu-1 u half-life estiża mogħtija mir-reżistenza DPP IV u rabta mhux kovalenti mal-albumina tas-serum. Dawn l-aġenti li jaġixxu itwal iwasslu għal tnaqqis akbar tal-livelli ta’ glukożju fil-plażma u emoglobina A1c (HbA1c) waqt is-sawm mill-aġenti li jaħdmu iqsar [39,40]. Il-komposti tal-GLP-1 umani huma liraglutide, albiglutide, dulaglutide, u liraglutide, li kollha huma aġenti injettati. Albiglutide u dulaglutide huma molekuli kbar konjugati ma 'proteini kbar, li jestendu l-half-life tagħhom u jippermettu l-amministrazzjoni ta' darba fil-ġimgħa. Semaglutide huwa disponibbli kemm f'forom injettabbli kif ukoll orali. Bl-irtirar ta' albiglutide mis-suq għal raġunijiet kummerċjali, liraglutide, dulaglutide, u liraglutide (orali u taħt il-ġilda) huma disponibbli bħalissa, agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 umani approvati.

Tabella 1 turi l-użi rakkomandati ta' agonisti tar-riċetturi GLP-1 skont ir-rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR). GLP-1-dulaglutide, liraglutide u semaglutide derivati ​​mill-bniedem ma jiġux eliminati mill-kliewi u jistgħu jintużaw sa eGFR ta' 15 mL/min/1.73 m2; m'hemmx biżżejjed esperjenza biex tirrakkomanda l-użu ta' dawk l-aġenti għal valuri tal-eGFR aktar baxxi minn dak [41]. Bil-maqlub, exenatide u lixisenatide, li huma eliminati mill-kliewi, huma kontraindikati taħt eGFR ta' 30 mL/min/1.73 m2 minħabba r-riskju ta' akkumulazzjoni u tossiċità [24]. Exenatide għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti b'eGFR ta' 30–50 mL/min/1.73 m2 (Tabella 1).

Effetti renali ta' agonisti tar-riċetturi tal-peptide 1 simili għal glucagon f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2

Diversi CVOTs eżaminaw l-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1; madankollu, ħadd ma ffoka fuq l-endpoint primarju ta' avvenimenti renali; riżultati renali ġew irrappurtati bħala riżultati sekondarji wara riżultati kardjovaskulari primarji. Din it-taqsima tiffoka fuq ir-riżultati tal-kliewi tat-trattament b'agonist tar-riċettur GLP-1 irrappurtat minn provi kkontrollati randomised (Tabella 2).

L-ewwel CVOT għal agonist tar-riċettur GLP-1 kien il-prova ELIXA (Evalwazzjoni ta' Lixisenatide fis-Sindrome Koronarju Akut), li r-riżultati tagħha ġew ippubblikati fl-2015 [42]. Total ta '6,068 parteċipant b'T2DM, storja ta' infart mijokardijaku jew anġina instabbli, linja bażi medja HbA1c ta '7.7 fil-mija, u segwitu medjan ta' 25 xahar ġew irreġistrati. Għalkemm l-avvenimenti renali ma ġewx investigati fil-prova primarja ELIXA, saret analiżi esploratorja tar-riżultati renali [43]. Wara follow-up medjan ta’ 108 ġimgħat, lixisenatide naqqas il-progressjoni tal-proporzjon ta’ albumin-to-creatinine fl-awrina (UACR) f’pazjenti makroalbuminuriċi u kien assoċjat ma’ riskju aktar baxx ta’ makroalbuminurja ġdida wara aġġustament għal-linja bażi u HbA1c waqt il-prova. u fatturi ta 'riskju renali tradizzjonali oħra. L-ebda differenzi sinifikanti fit-tnaqqis tal-eGFR ma ġew identifikati bejn il-gruppi ta 'trattament. Dan l-istudju kellu perjodu qasir ta' segwitu ta' sentejn, persentaġġ għoli ta' parteċipanti fuq terapija b'statina, u konformità baxxa mal-medikazzjoni meta mqabbla mal-provi l-oħra fit-Tabella 2.

Fil-prova LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ippubblikata f'2016 [44], il-parteċipanti b'T2DM kellhom jew 50 snin jew aktar b'mill-inqas kundizzjoni kardjovaskulari waħda jew 60 snin jew aktar b'mill-inqas fattur wieħed ta' riskju kardjovaskulari. Total ta '9,340 parteċipant b'segwitu medjan ta' 3.8 snin ġew irreġistrati, u l-linja bażi medja HbA1c kienet 8.7 fil-mija. Madwar 23 fil-mija tal-parteċipanti kellhom CKD minn moderata għal severa, li tissuġġerixxi popolazzjoni ta 'riskju għoli ħafna. Ta 'min jinnota, din il-prova inkludiet 220 individwu b'eGFR ta' 15-30 mL/min/1.73 m2. Liraglutide naqqas ir-riskju tal-endpoint tal-kliewi kompost sekondarju (makroalbuminurja ġdida, duplikazzjoni sostnuta tal-krejatinina fis-serum, bidu ta’ RRT, jew mewt renali) bi 22 fil-mija (proporzjon ta’ periklu, 0.78; intervall ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija [CI], 0.67–0.92); p=0.003) [45]. Din is-sejba kienet immexxija primarjament minn tnaqqis fil-makroalbuminurja persistenti ta' bidu ġdid. Dak l-istudju kien l-ewwel li wera li agonist tal-GLP-1 kellu benefiċċji kardjovaskulari, għalkemm jista' ma japplikax f'pazjenti b'riskju kardjovaskulari baxx.

Is-SUSTAIN{{0}} (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) kien is-CVOT li jmiss, ippubblikat ukoll f'2016 [46]. Total ta' 3,297 pazjent ġew assenjati b'mod każwali, u 3,232 pazjent temmew il-prova fuq segwitu medjan ta' 2.1 snin. Tlieta u tmenin fil-mija tal-parteċipanti kienu stabbilixxew CVD, CKD, jew it-tnejn, u l-HbA1c medja tal-popolazzjoni totali tal-istudju kienet 8.7 fil-mija. Semaglutide ta’ darba fil-ġimgħa affettwa tnaqqis ta’ 36 fil-mija (HR, 0.64; 95 fil-mija CI, 0.46–0.88; p=0}.005) fl-endpoint tal-kliewi kkombinat sekondarju (makroalbuminurja ġdida, irduppjar). tal-krejatinina fis-serum, eGFR ta<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Il-prova li jmiss, ippubblikata fl-2017, kienet il-prova EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) biex tevalwa l-effett tar-rilaxx estiż (ER) ta' exenatide darba fil-ġimgħa fuq ir-riżultati kardjovaskulari f'parteċipanti b'T2DM [48]. Total ta’ 14,752 pazjent, li minnhom 73.1 fil-mija kellhom CVD preċedenti, ġew segwiti għal medjan ta’ 3.2 snin. Exenatide ER ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi f'analiżi addizzjonali tad-dejta tal-prova EXSCEL [49]. Exenatide darbtejn kuljum lanqas ma affettwa l-eGFR jew l-albuminurja meta mqabbla ma' insulina glargine matul il-perjodu ta' studju ta' 52-ġimgħa [50].

L-effetti kardjovaskulari ta 'albiglutide ġew evalwati f'pazjenti b'T2DM u CVD fil-prova HARMONY (NCT02465515) [51], ippubblikata f'2018. Total ta '9,463 parteċipant b'HbA1c medjan ta' 8.7 fil-mija ġew irreġistrati; din kienet popolazzjoni ta' riskju relattivament għoli b'livelli ta' linja bażi għolja ta' glukożju. Wara medjan ta' 1.6 snin ta' segwitu, albiglutide ma ta l-ebda benefiċċju sinifikanti fit-tnaqqis tar-rata tat-tnaqqis tal-eGFR.

Ir-riżultati renali tat-trattament b'dulaglutide ġew investigati f'żewġ provi rappreżentattivi. L-ewwel studju kien il-prova AWARD{{0}} (NCT01621178), ippubblikata fi 2018 [52]. Ħames mija sebgħa u sebgħin parteċipant b'T2DM u CKD moderata għal severa ġew inklużi f'din il-prova. Injezzjoni ta' dulaglutide ta' darba fil-ġimgħa kienet assoċjata ma' tnaqqis ferm iżgħar fl-eGFR meta mqabbel ma' insulina glargine fuq 52 ġimgħa. It-tnaqqis medju tal-eGFR b'1.5-mg dulaglutide kien madwar 10 fil-mija ta' dak osservat bl-insulina glargine (–{0.5 mL/min/1.73 m2 fil-1.{{ 19}}mg grupp ta’ dulaglutide meta mqabbel ma’ –5.5 mL/min/1.73 m2 fil-grupp ta’ insulina glargine). Din l-assoċjazzjoni bejn dulaglutide u tnaqqis imnaqqas tal-eGFR kienet l-aktar evidenti f'parteċipanti b'makroalbuminurja. Studju ieħor tal-effetti ta' dulaglutide injettat fuq ir-riżultati kardjovaskulari f'T2DM kien il-prova REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], ippubblikata f'2019. Dan l-istudju kien iddisinjat biex juri s-superjorità, b'differenza mill-provi preċedenti. Total ta' 9,901 parteċipant b'T2DM ġew segwiti għal medjan ta' 5.4 snin, perjodu itwal milli fil-provi preċedenti. Din il-prova kienet unika peress li l-parteċipanti kienu ta 'riskju baxx, b'linja bażi medja HbA1c ta' 7.2 fil-mija, eGFR medjan ta '74.9 mL/ min/1.73 m2, prevalenza bażi ta' CVD ta '31.5 fil-mija, u prevalenza bażi ta' albuminurja ta '35.{{ 60}} fil-mija. Ir-riżultat tal-kliewi kompost seħħ b'mod sinifikanti inqas frekwenti fil-grupp ta' dulaglutide milli fil-grupp tal-plaċebo (HR, 0.85; 95 fil-mija CI, 0.77–0.93; p=0.0004), u l-akbar effett kien tnaqqis fl-iżvilupp ta 'makroalbuminurja fil-grupp dulaglutide (HR, 0.77; 95 fil-mija CI, 0.68-0.87; p <0.0001).

Il-prova PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) kienet imfassla biex tevalwa r-riżultati kardjovaskulari minn semaglutide orali darba kuljum f'pazjenti T2DM b'riskju kardjovaskulari għoli [55], u r-riżultati tiegħu ġew ippubblikati fl-2019. Dan l-istudju ingaġġa 3,183 parteċipant li ġew segwiti għal medjan ta' 15.9 xhur, li huwa l-iqsar tul ta' żmien tal-provi elenkati fit-Tabella 2. Madankollu, l-ebda endpoint renali ma kien definit minn qabel għall-valutazzjoni f'din il-prova.

L-aktar CVOT reċenti għall-agonisti tal-GLP-1 kien il-prova AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) f'pazjenti b'T2DM u storja ta' jew CVD jew CKD [56]; ir-riżultati ġew ippubblikati fl-2021. efpeglenatide injettat darba fil-ġimgħa huwa agonist ġdid tar-riċettur tal-GLP-1 ibbażat fuq exendin-4-. Total ta’ 4,076 parteċipant ġew irreġistrati u segwiti għal medjan ta’ 1.81 sena. Meta mqabbel mal-plaċebo, efpeglenatide wassal għal riskju ta’ 32 fil-mija inqas ta’ avveniment ta’ riżultat tal-kliewi kompost (makroalbuminurja inċidentali, żieda fl-UACR ta’ Aktar minn jew ugwali għal 30 fil-mija mil-linja bażi, tnaqqis sostnut fl-eGFR ta’ Akbar minn jew ugwali għal 40 fil-mija, bidu ta' RRT, jew eGFR sostnut ta'<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Suppliment Cistanche

Mekkaniżmi nefroprotettivi ssuġġeriti ta' agonisti tar-riċetturi ta' peptide 1 simili għal glucagon

1 Effetti indiretti bit-titjib tal-fatturi ta 'riskju konvenzjonali għall-mard tal-kliewi dijabetiċi

L-ipergliċemija għandha rwol kritiku fil-patoġenesi tad-DKD [57,58], u l-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 għandhom effetti qawwija li jbaxxu l-glukożju [59-62]. Il-linji gwida tal-prattika klinika tal-Mard tal-Kliewi: Titjib tar-Riżultati Globali (KDIGO) 2020 jirrakkomandaw agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 bħala għażla eċċellenti għal pazjenti b'DKD li ma laħqux il-mira gliċemika tagħhom jew bħala alternattiva għal pazjenti li ma jistgħux jittolleraw metformin jew Inibitur SGLT2 [63]. Għalkemm il-mekkaniżmi indipendenti mill-glukożju huma enfasizzati wkoll, l-effetti anti-ipergliċemiċi tal-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 huma maħsuba li jikkontribwixxu għall-effetti nefroprotettivi tagħhom f'pazjenti b'DKD. Barra minn hekk, l-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 jinduċu tnaqqis fil-piż tal-ġisem, pressjoni tad-demm, u dislipidemija, li jistgħu jikkontribwixxu wkoll għall-effetti antialbuminuriċi tagħhom [64,65].

Fil-prova LEADER [44], il-grupp ta' liraglutide wera tnaqqis ta' 0.4 fil-mija fl-HbA1c meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo. Telf fil-piż kien 2.3 kg ogħla u l-pressjoni tad-demm sistolika kienet 1.2 mmHg aktar baxxa fil-grupp liraglutide milli fil-grupp tal-plaċebo. Fil-prova REWIND [54], il-parteċipanti fil-grupp ta' 1.5-mg ta' dulaglutide ta' darba fil-ġimgħa kellhom 0.61 fil-mija inqas HbA1c, 1.46 kg inqas piż tal-ġisem, u 1.7 mmHg pressjoni tad-demm sistolika aktar baxxa milli parteċipanti fil-grupp tal-plaċebo. Fil-prova SUSTAIN-6 [46], il-livell medju ta' HbA1c kien 1.0 punti perċentwali inqas, il-piż medju tal-ġisem naqas b'4.3 kg aktar, u l-pressjoni tad-demm sistolika medja kienet 2.6 mmHg inqas fil-grupp li qed jirċievi 1.0 mg ta' semaglutide darba fil-ġimgħa milli fil-grupp tal-plaċebo. Fil-prova PIONEER 5 [55], semaglutide orali darba kuljum (14 mg) kien superjuri għall-plaċebo fit-tnaqqis tal-HbA1c u l-piż tal-ġisem f'pazjenti b'T2DM. Madankollu, korrezzjoni statistika għal-livell ta’ HbA1c waqt prova, bidla fil-pressjoni tad-demm, u tnaqqis fil-piż tal-ġisem ma bidlitx b’mod sinifikanti t-tnaqqis osservat fl-albuminurja kkaġunat minn agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 f’diversi CVOTs [66], li jissuġġerixxi li l-effetti protettivi tal-kliewi ta' agonisti tar-riċetturi GLP-1 mhumiex kompletament dovuti għal titjib fil-fatturi ta' riskju.

Minbarra l-azzjonijiet tiegħu fuq il-piż tal-ġisem, il-pressjoni tad-demm, u l-glukożju, il-GLP-1 jirregola wkoll il-metaboliżmu tal-lipidi. Id-dislipidemija hija fattur ta' riskju qawwi kemm għal CKD kif ukoll għal DKD. Studji sperimentali pprovdew dejta biex isostnu l-idea li l-anormalitajiet tal-lipidi jikkontribwixxu għall-bidu u l-progressjoni tal-marda glomerulari [67]. Reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta' 35 prova wrew li l-agonisti tar-riċetturi GLP-1 huma assoċjati ma' tnaqqis fil-livelli ta' kolesterol u trigliċeridi tal-lipoproteini totali u ta' densità baxxa [68]. Il-GLP-1 jinibixxi s-sekrezzjoni tal-lipase gastrika [69] u l-produzzjoni tal-lipoproteini intestinali u l-chylomicron fil-bnedmin [70]. Is-sinjalar tar-riċettur GLP-1 inaqqas il-kontenut tat-trigliċeridi tal-fwied u jfixkel il-lipoġenesi fil-fwied billi jistimula l-passaġġ protein kinase attivat bl-AMP [71,72]. Iżid ukoll l-użu periferali ta 'lipoproteini b'ħafna trigliċeridi permezz ta' ħruq akbar ta 'xaħam u attivazzjoni tal-funzjoni tat-tessut xaħmi kannella [73,74]. Madankollu, mhuwiex ċert jekk dawk l-azzjonijiet jikkontribwixxux direttament għall-effetti nefroprotettivi tal-agonisti tar-riċetturi GLP-1.

2 Mekkaniżmi diretti potenzjali li jammontaw għall-effetti protettivi tal-kliewi tal-agonisti tar-riċetturi tal-peptide 1 li jixbħu lill-glucagon

Ir-riċettur GLP-1 huwa espress fil-kortiċi renali u l-vaskulatura, kif ukoll fiċ-ċelloli tubulari prossimali [75,76], għalkemm għad fadal inċertezzi dwar il-lokalizzazzjoni tar-riċetturi fil-kliewi minħabba nuqqas ta 'antikorpi b'sensittività u speċifiċità għolja. Inibizzjoni ta 'stress ossidattiv u infjammazzjoni, induzzjoni ta' natriureżi, u tnaqqis tal-pressjoni intraglomerulari huma mekkaniżmi diretti potenzjali sottostanti l-effetti protettivi tal-kliewi ta 'analogi GLP -1 (Fig. 1). L-istress ossidattiv sistemiku jżid l-istadju ta 'DKD inċipjenti [77]. Studju fil-firien dijabetiċi wera li l-GLP uman rikombinanti-1 attenwat l-istress ossidattiv fil-glomeruli u ċ-ċelloli endoteljali mikrovaskulari glomerulari billi jinibixxi protein kinase C u jattiva protein kinase A (PKA) [78]. Liraglutide naqqas ukoll l-istress ossidattiv u l-albuminurja fil-firien DM tat-tip 1 indotti minn streptozotocin permezz ta 'inibizzjoni medjata minn PKA ta' nikotinamide renali adenine dinucleotide phosphate oxidases [79]. Exendin-4 intwera li jattiva l-mogħdija tas-sinjalar Nrf2, li għandha rwol ewlieni fil-prevenzjoni tal-istress ossidattiv u ż-żamma tal-omeostażi redox, fiċ-ċelloli vaskulari tal-muskoli lixxi [80,81].

L-infjammazzjoni għandha rwol ċentrali fl-iżvilupp tad-DKD. L-akkumulazzjoni tad-dejta sperimentali tissuġġerixxi li l-attività anti-infjammatorja hija l-bażi tal-effetti nefroprotettivi tal-GLP-1. L-agonisti tar-riċetturi GLP-1 inaqqsu l-produzzjoni ta 'ċitokini proinfjammatorji, molekuli ta' adeżjoni, u sinjalazzjoni profibrotika [82-84]. Liraglutide inibixxi l-attivazzjoni tal-fattur nukleari kappa B (NF-κB) tal-fattur nukleari kappa B (NF-κB) - - inibit tal-kliewi tat-tumur (TNF) u l-attivazzjoni tal-mogħdija tal-proteina kinase attivata minn mitoġenu fil-podoċiti glomerulari ta 'mudell tal-ġurdien tal-glomerulopatija relatata mal-obeżità [82]. Exendin-4 attenwat l-albuminurja, l-iperfiltrazzjoni glomerulari, l-ipertrofija glomerulari, u l-espansjoni tal-matriċi mesanġjali mingħajr ma tnaqqas il-livelli tal-glukożju fid-demm fil-firien dijabetiċi billi jinibixxi l-istress ossidattiv u l-attivazzjoni ta 'NF-κB [83]. Fil-bnedmin, exenatide naqqas il-ġenerazzjoni u l-espressjoni ta' speċi ta' ossiġnu reattiv ta' NF-κB, TNF- , interleukin-1, c-Jun N-terminal kinase-1, riċettur li jixbħu toll-4, u suppressor tas-sinjalar taċ-ċitokini 3 f'pazjenti obeżi b'T2DM, indipendenti mit-telf tal-piż [84]. Exenatide naqqas ukoll proteina C-reattiva ta' sensittività għolja b'61 fil-mija [85] u naqqas il-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni urinarja- 1 u l-eskrezzjoni tal-kollaġen tat-tip IV f'pazjenti b'T2DM [86]. It-trattament b'Liraglutide kien assoċjat ma' livelli mnaqqsa ta' ċitokini infjammatorji u żieda fil-livelli ta' adiponectin fis-serum f'pazjenti obeżi b'T2DM [87]. Liraglutide tejjeb ukoll l-istress ossidattiv billi żied il-konċentrazzjoni tal-glutathione u naqqas l-idroperossidi tal-lipidi fis-serum u l-livelli ta’ heme oxygenase-1 f’suġġetti b’T2DM, indipendenti mill-effetti tiegħu li jbaxxu l-glukożju [88].

L-effett natriuretiku tal-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 ġie propost li huwa l-bażi tat-tnaqqis fil-pressjoni tad-demm ikkaġunat mill-GLP-1 irrappurtat f'CVOTs kbar. GLP-1-natrijureżi u dijureżi medjata jidhru li jinvolvu distribuzzjoni mill-ġdid u tnaqqis ta 'attività ta' l-iskambjatur 3 Na plus /H plus (NHE3), li tinsab fil-bord tal-pinzell tat-tubuli prossimali tal-kliewi [89]. L-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 fosforilati NHE3 fis-siti tal-kunsens tal-PKA Ser552 u Ser605, u jnaqqsu l-attività tiegħu [36]. L-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 żiedu wkoll in-natriureżi u d-dijureżi billi żiedu l-fluss tad-demm renali fil-firien [90]. Studji umani wrew li l-infużjoni GLP-1 tnaqqas ir-riassorbiment tas-sodju tubulari prossimali u tnaqqas il-konċentrazzjoni ta' angiotensin II fil-plażma [91]. Barra minn hekk, injezzjoni waħda taħt il-ġilda ta 'liraglutide żiedet l-eskrezzjoni tas-sodju f'nies b'T2DM [92]. L-inibizzjoni ta' NHE3 minn GLP-1 tista' wkoll taffettwa l-emodinamika glomerulari billi jattiva feedback tubuloglomerulari. Iż-żieda fil-kunsinna tas-sodju fil-macula densa minħabba attività baxxa ta 'NHE3 tirriżulta f'vasokostrizzjoni arterjolari afferenti u iperfiltrazzjoni u pressjoni glomerulari aktar baxxa. Liraglutide huwa assoċjat ma' tnaqqis akut fl-eGFR u stabbilizzazzjoni sussegwenti maż-żmien, li jissuġġerixxi li GLP-1 għandu effetti emodinamiċi renali [93].

Herba Cistanche

Studji kontinwi u mediċini kandidati taħt żvilupp

Bħalissa għaddejja l-prova FLOW (NCT03819153) biex tevalwa l-effett ta' semaglutide darba fil-ġimgħa fuq il-progressjoni ta' indeboliment renali. Ir-riżultat renali primarju jinkludi tnaqqis persistenti akbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija fl-eGFR jew eGFR persistenti ta'<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Barra minn hekk, il-prova SOUL (NCT03914326) hija CVOT li għaddej bħalissa biex tevalwa l-ipoteżi li semaglutide orali inaqqas ir-riskju ta 'avvenimenti kardjovaskulari f'pazjenti T2DM f'riskju għoli għal CVD. F'din il-prova, l-endpoint tal-kliewi kompost huwa riżultat sekondarju li jikkonsisti fi tnaqqis persistenti akbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija fl-eGFR jew eGFR persistenti ta'<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Il-polifarmakoloġija tirreferi għall-kombinazzjoni ta 'diversi ormoni relatati strutturalment f'entità waħda. It-trattament b'agonisti doppji tal-GLP-1/glucagon ipproduċiet telf ta' piż u effikaċja kontra l-ipergliċemija superjuri għal dik tal-agonisti selettivi tal-GLP-1 waħedhom fil-ġrieden b'obeżità indotta mid-dieta [94]. Il-GLP-1 u l-glucagon huma strutturalment simili, u l-glucagon jaġixxi wkoll fuq ir-riċettur tal-GLP-1 [95], u jqajjem aspettattivi li taħlita taż-żewġ mediċini tista' tkun aktar effikaċi mill-użu ta' kwalunkwe mediċina fuqha. stess. Bħalissa għaddejjin diversi provi kliniċi ta' fażi 2 ta' GLP-1/glucagon dual agonists. Barra minn hekk, agonisti doppji tal-GLP-1/GIP għandhom half-lives imtawla minħabba aċilazzjoni tax-xaħam jew PEGylation. Ko-agonist ta' GLP-1/GIP ta' darba fil-ġimgħa, imsejjaħ tripeptide (LY3298176), kien superjuri għal dulaglutide f'termini ta' telf ta' piż u livell imtejjeb ta' HbA1c fi studju ta' fażi 2 ta' pazjenti b'T2DM [96]. Provi kliniċi ta' Fażi 1 għal aġenti ta' kombinazzjoni tripla GLP-1/glucagon/GIP saru minn Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) u Novo Nordisk (NNC9204-1706).

Terapiji kombinati bbażati fuq GLP-1-instabu li joffru benefiċċji metaboliċi akbar minn dawk miksuba bit-trattament bi kwalunkwe kompost waħdu. Ibbażat fuq l-effikaċja mtejba tal-ko-agonisti GLP-1/glucagon u GLP-1/GIP, huwa raġonevoli li jiġi determinat jekk agonisti doppji jew tripli jistgħux jipprovdu effikaċja akbar mill-mono-agonisti rispettivi. Diversi kombinazzjonijiet possibbli huma GLP-1 ma GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amylin [100], peptide YY [101], cholecystokinin [102], insulina [103 ], adrenomedullin [104], fattur tat-tkabbir tal-fibroblasti 21 [105], estroġenu [106], dexamethasone [107], antikorp proprotein convertase subtilisin/kexin tip 9 [108], melanocortin-4 agonist [109], farnesojde -x [110], jew inibitur SGLT2 [111]. Studji futuri huma meħtieġa biex jevalwaw jekk xi waħda minn dawn il-kombinazzjonijiet ta' aġenti għandhiex effetti nefroprotettivi superjuri għal dawk ta' mono-agonisti GLP-1 f'pazjenti DKD.

Cistanche standardizzat

Konklużjonijiet u perspettivi futuri

L-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 huma għażliet terapewtiċi promettenti għal pazjenti b'DKD, b'benefiċċji lil hinn mill-attività tagħhom li jbaxxi l-glukożju fid-demm. Dawn l-aġenti jidhru li jaffettwaw b'mod predominanti l-makroalbuminurja, filwaqt li l-effetti tagħhom fuq l-endpoints iebsin tal-kliewi huma inqas ċari. Għalkemm dawn l-aġenti jistgħu jintużaw f'pazjenti b'CKD b'eGFR sa 15 mL/ min/1.73 m2, is-sigurtà tal-agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 f'pazjenti DKD b'CKD tal-istadju 5 jeħtieġ li tiġi investigata. F'termini ta' direzzjoni ta' riċerka futura, għandhom isiru aktar studji simili għall-prova FLOW li għaddejja bħalissa biex jiġu evalwati r-riżultati primarji tal-kliewi tat-trattament tal-agonist tar-riċetturi GLP-1. Barra minn hekk, huwa meħtieġ li jiġi esplorat jekk kura kombinata b'agonisti tar-riċetturi GLP-1 u klassijiet oħra ta' aġenti b'effetti ta' benefiċċju fuq il-kliewi għandhomx effetti renoprotettivi sinerġistiċi f'pazjenti b'DKD.

Referenzi

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Mard dijabetiku tal-kliewi: sfidi, progress, u possibbiltajiet. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.

2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Skedi informattivi dwar id-dijabete fil-Korea, 2020: valutazzjoni tal-istatus attwali. Diabetes Metab J 2021;45:1– 10.

3. Baik I. Projezzjoni tal-prevalenza tad-dijabete fl-adulti Koreani għas-sena 2030 bl-użu ta 'fatturi ta' riskju identifikati minn data nazzjonali. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Xejriet fil-karatteristiċi epidemjoloġiċi tal-marda tal-kliewi fl-aħħar stadju mis-Sistema Koreana tad-Data tal-Kliwi tal-2019 (KORDS). Kidney Res Clin Pract 2021;40:52–61.

5. Jin DC, Han JS. Terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi fil-Korea, 2012. Kidney Res Clin Pract 2014;33:9–18.

6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Aċċess mad-dinja kollha għal trattament għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju: reviżjoni sistematika. Lancet 2015;385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Dijabete mellitus u mortalità speċifika għall-kawża: studju bbażat fuq il-popolazzjoni. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Mard tal-kliewi u riskju akbar ta 'mortalità fid-dijabete tat-tip 2. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.

9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Trattament ta 'mard tal-kliewi dijabetiċi: kurrenti u futuri. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Riżultati kardjovaskulari, tal-mortalità u tal-kliewi b'agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: reviżjoni sistematika u meta-analiżi tal-provi tal-eżitu kardjovaskulari. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. Inibituri SGLT2 għall-prevenzjoni ta 'insuffiċjenza tal-kliewi f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.

12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Inibitur tal-kotrasportatur tas-sodju-glukożju-2 għall-preservazzjoni tal-funzjoni renali f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2: dikjarazzjoni ta 'kunsens tal-Assoċjazzjoni Koreana tad-Dijabete u s-Soċjetà Koreana tan-Nefroloġija. Kidney Res Clin Pract 2020;39:269–283.

13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Linji gwida dwar il-prattika klinika għad-dijabete mellitus tal-Assoċjazzjoni Koreana tad-Dijabete. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.

14. Assoċjazzjoni Amerikana tad-Dijabete. 9. Approċċi farmakoloġiċi għat-trattament gliċemiku: standards ta' kura medika fid-dijabete-2021. Kura tad-Dijabete 2021;44(Suppl 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Rispons ta 'l-insulina fil-plażma għal amministrazzjoni ta' glukożju orali u ġol-vini. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076–1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Ċelluli tal-peptide-1 bħal glukagon fil-passaġġ gastrointestinali u l-frixa tal-firien, ħnieżer, u rġiel. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.

17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Is-sekrezzjoni tal-ormoni tal-incretin peptide simili għall-glucagon-1 u l-polipeptide inibitorju gastriku jikkorrelata mas-sekrezzjoni tal-insulina fl-irġiel normali matul il-ġurnata. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.

18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Kejl ta' l-ormoni incretin: peptide simili għall-glucagon-1 u peptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glukożju. J Kumplikazzjonijiet tad-Dijabete 2015;29:445–450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Rispons indebolit tal-incretin wara ikla mħallta huwa assoċjat ma' reżistenza għall-insulina f'irġiel mhux dijabetiċi. Kura tad-Dijabete 2001;24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide u sekrezzjoni ta’ polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glukożju b’reazzjoni għall-inġestjoni ta’ nutrijenti fi bniedem: xejriet ta' sekrezzjoni wara l-pranzu u 24-h. J Endocrinol 1993;138:159–166.

21.Roberge JN, Brubaker PL. Ir-regolazzjoni tas-sekrezzjoni intestinali tal-peptide derivat mill-proglucagon minn peptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glukożju f'linja enteroendokrinali ġdida. Endokrinoloġija 1993;133:233–240.

22. Lim GE, Brubaker PL. Sekrezzjoni ta 'peptide 1 bħal glukagon miċ-ċellula L: il-veduta minn ġewwa. Dijabete 2006;55(Suppl_2):S70– S77.

23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Ir-regolazzjoni tas-sekrezzjoni ta' peptide simili tal-glucagon-1-(7-36) amide minn newrotrasmettituri intestinali u ormoni fil-kolon tal-firien iżolat imxerred b'mod vaskulari. Endokrinoloġija 1994;135:2398–2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Sekrezzjoni, degradazzjoni, u eliminazzjoni ta 'peptide 1 simili għal glucagon u polypeptide inibitorju gastriku f'pazjenti b'insuffiċjenza renali kronika u suġġetti ta' kontroll b'saħħithom. Dijabete 2004;53:654–662.

25. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Id-degradazzjoni ta' peptide simili għall-glucagon-1 mill-plażma umana in vitro tagħti peptide maqtugħ b'mod N-terminal li huwa metabolit endoġenu ewlieni in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957.

26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradazzjoni ta' polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glukożju u peptide 1 simili għal glucagon maqtugħ in vitro u in vivo minn dipeptidyl peptidase IV. Endokrinoloġija 1995;136:3585–3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Espressjoni speċifika għat-tessut tar-riċettur tal-bniedem għal peptide-I simili għal glucagon: forom tal-moħħ, tal-qalb u tal-frixa għandhom l-istess sekwenzi dedotti ta 'amino acid. FEBS Lett 1995;358:219–224.

28. Doyle ME, Egan JM. Mekkaniżmi ta' azzjoni ta' peptide 1 simili għal glucagon fil-frixa. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Glucagon-like peptide-1 jaffettwa t-traskrizzjoni tal-ġeni u l-istabbiltà tal-aċidu ribonuklejku messaġġier ta 'komponenti tas-sistema ta' sekrezzjoni tal-insulina f'RIN {{ 4}} ċelluli. Endokrinoloġija 1995;136:4910–4917.

30. Buteau J. Sinjali tar-riċettur GLP-1: effetti fuq il-proliferazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelluli beta tal-frixa. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Is-sinjalar tar-riċettur ta' peptide bħal glukagon-1 jimmodula l-apoptosi taċ-ċelluli beta. J Biol Chem 2003;278:471–478.

32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Potenza inibitorja preservata tal-GLP-1 fuq is-sekrezzjoni tal-glucagon fid-dijabete mellitus tat-tip 2. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Effetti tal-peptide bħal glucagon ġol-vini-1 fuq it-tbattil tal-istonku u d-distribuzzjoni intragastrika f'suġġetti b'saħħithom: relazzjonijiet ma 'risponsi gliċemiċi u insulinemiċi ta' wara l-ikel. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.

34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. L-infużjoni kontinwa taħt il-ġilda ta’ peptide 1 simili għal glucagon tnaqqas il-glukożju fil-plażma u tnaqqas l-aptit f’pazjenti dijabetiċi tat-tip 2. Kura tad-Dijabete 1999;22:1137–1143.

35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. L-espansjoni tal-volum tal-fluwidu extraċellulari tikxef azzjoni natriuretika tal-GLP-1: GLP-1-assi renali funzjonali fil-bniedem. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mekkaniżmi li jimmedjaw l-azzjonijiet dijuretiċi u natrijuretiċi tal-peptide simili tal-glukagon tal-ormon inkretin-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. Agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 għad-dijabete mellitus tat-tip 2: żviluppi reċenti u aġenti emerġenti. Farmakoterapija 2014;34:1174–1186.

38. Drucker DJ, Nauck MA. Is-sistema incretin: agonisti tar-riċetturi tal-peptide-1 simili għal glucagon u inibituri tad-dipeptidyl peptidase-4 fid-dijabete tat-tip 2. Lancet 2006;368:1696–1705.

39. Meier JJ. Agonisti tar-riċetturi GLP-1 għal trattament individwalizzat tad-dijabete mellitus tat-tip 2. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.

40. Neumiller JJ. Farmakoloġija tal-incretin: reviżjoni tal-effett tal-incretin u t-terapiji kurrenti bbażati fuq l-incretin. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.

41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1 agonisti għad-dijabete tat-tip 2: kunsiderazzjonijiet farmakokinetiċi u tossikoloġiċi. Espert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:17–29.

42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u sindromu koronarju akut. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatide u riżultati tal-kliewi f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u sindromu koronarju akut: analiżi esploratorja tal-prova ELIXA randomised, ikkontrollata bi plaċebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide u riżultati kardjovaskulari fid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med 2016;375:311–322.

45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide u riżultati renali fid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med 2017;377:839– 848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide u riżultati kardjovaskulari f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Effetti ta' semaglutide taħt il-ġilda ta' darba fil-ġimgħa fuq il-funzjoni u s-sigurtà tal-kliewi f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2: analiżi posthoc tal-provi kkontrollati randomised SUSTAIN 1-7. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880–893.

48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effetti ta' exenatide darba fil-ġimgħa fuq ir-riżultati kardjovaskulari fid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Riżultati mikrovaskulari u kardjovaskulari skont il-funzjoni renali f'pazjenti kkurati b'exenatide darba fil-ġimgħa: għarfien mill-Prova EXSCEL. Kura tad-Dijabete 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatide darbtejn kuljum ma jaffettwax il-funzjoni renali jew l-albuminurja meta mqabbla ma' insulina glargine titrata f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2: analiżi posthoc ta' prova randomised 52-ġimgħa. Diabetes Res Clin Pract 2019;153:14–22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide u riżultati kardjovaskulari f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u mard kardjovaskulari (Harmony Outcomes): prova double-blind, randomised ikkontrollata bi plaċebo. Lancet 2018;392:1519– 1529.

52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulina glargine f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u mard kroniku tal-kliewi minn moderat għal sever (AWARD-7): prova multiċentrika, open-label, randomised. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide u riżultati renali fid-dijabete tat-tip 2: analiżi esploratorja tal-prova randomised REWIND, ikkontrollata bi plaċebo. Lancet 2019;394:131–138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide u riżultati kardjovaskulari fid-dijabete tat-tip 2 (REWIND): prova double-blind, randomised ikkontrollata bi plaċebo. Lancet 2019;394:121–130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Semaglutide orali u riżultati kardjovaskulari f'Pazjenti b'Dijabete tat-Tip 2. N Engl J Med 2019;381:841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Riżultati kardjovaskulari u renali b'efpeglenatide fid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med 2021;385:896–907.

57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Rwol ta 'kontroll intensiv tal-glukożju fl-iżvilupp tal-punti finali tal-kliewi fid-dijabete mellitus tat-tip 2: reviżjoni sistematika u kontroll intensiv tal-glukożju meta-analiżi fid-dijabete tat-tip 2. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effett ta 'kontroll gliċemiku strett fuq ir-rispons emodinamiku renali għal aċidi amminiċi u tkabbir tal-kliewi f'dijabete mellitus dipendenti fuq l-insulina. N Engl J Med 1991;324:1626– 1632.

59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutide darba fil-ġimgħa versus insulina glargine ta' qabel l-irqad, it-tnejn flimkien ma' insulina prandial lispro, f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 (AWARD-4): studju randomizzat, open-label, fażi 3, mhux inferjorità. Lancet 2015;385:2057–2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Effikaċja u sigurtà ta' semaglutide orali f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u indeboliment moderat tal-kliewi (PIONEER 5): prova ta' fażi 3a ikkontrollata bil-plaċebo, randomised. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515– 527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Effikaċja u sigurtà ta' semaglutide darba fil-ġimgħa kontra canagliflozin ta' kuljum bħala żieda ma' metformin f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 (SUSTAIN 8): prova kkontrollata randomised, double-blind, fażi 3b. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Liraglutide darba kuljum kontra lixisenatide bħala żieda mal-metformin fid-dijabete tat-tip 2: ġimgħa klinika kkontrollata randomised 26- prova. Kura tad-Dijabete 2016;39:1501–1509.

63. Mard tal-Kliewi: Grupp ta' Ħidma tad-Dijabete dwar it-Titjib tar-Riżultati Globali (KDIGO). Linja gwida tal-prattika klinika KDIGO 2020 għall-ġestjoni tad-dijabete f'mard kroniku tal-kliewi. Kidney Int 2020;98(4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Protezzjoni tal-kliewi b'agonisti tar-riċetturi tal-peptidi simili għal glucagon-1. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.

65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Effetti ta' agonisti tar-riċetturi ta' peptide -1 simili għal glucagon fuq fatturi ta 'riskju kardjovaskulari: reviżjoni narrattiva ta' paraguni minn ras għal ras. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Effetti nefroprotettivi tal-agonisti tar-riċetturi GLP-1: fejn qegħdin? J Nephrol 2020;33:965–975.

67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Iperlipidemija u mard tal-kliewi: kunċetti derivati ​​mill-istopatoloġija u l-bijoloġija taċ-ċelluli tal-glomerulus. Histol Histopathol 1998;13:169–179.

68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Effett ta 'agonisti tar-riċetturi tal-peptide-1 simili għal glucagon fuq profili tal-lipidi fost id-dijabete tat-tip 2: reviżjoni sistematika u meta-analiżi tan-netwerk. Clin Ther 2015;37:225–241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Inibizzjoni tas-sekrezzjoni tal-lipase gastrika umana minn peptide simili għal glucagon-1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.

70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatide, agonist tar-riċettur tal-peptide-1 bħal glucagon, jinibixxi b'mod akut il-produzzjoni tal-lipoproteini intestinali f'bnedmin b'saħħithom. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Glucagon-like peptide-1 inaqqas il-lipoġenesi epatika permezz ta' attivazzjoni ta' protein kinase attivat minn AMP. J Hepatol 2011;54:1214–1223.

72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, agonist tar-riċettur tal-proteina bħal glucagon-1 (GLP{-1), ireġġa' lura l-isteatożi epatika fil-ġrieden ob/ob. Epatoloġija 2006;43:173–181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Is-sinjalar tar-riċettur GLP-1 ċentrali jaċċellera t-tneħħija mill-plażma tat-triacylglycerol u l-glukosju billi jattiva t-tessut xaħmi kannella fil-ġrieden. Diabetologia 2015;58:2637–2646.

74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. L-agoniżmu tal-GLP-1 jistimula t-termoġenesi tat-tessut xaħmi kannella u l-kannella permezz tal-AMPK ipotalamika. Dijabete 2014;63:3346–3358.

75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. Lokalizzazzjoni tar-riċettur GLP-1 fix-xadini u fit-tessut uman: distribuzzjoni ġdida żvelata b'antikorp monoklonali vvalidat b'mod estensiv. Endokrinoloġija 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Espressjoni ta 'riċettur ta' peptide simili għal glukagon 1 f'ċelluli tubulari prossimali primarji tal-ħnieżer. Regul Pept 2007;141:120–128.

77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Tnaqqis tal-attività taċ-ċirkolazzjoni ta' superoxide dismutase f'pazjenti dijabetiċi tat-tip 2 b'mikroalbuminurja u l-modulazzjoni tagħha permezz ta' terapija b'telmisartan. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.

78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Il-protein kinase C u l-protein kinase A huma involuti fil-protezzjoni ta' peptide simili għall-glucagon uman rikombinanti-1 fuq glomeruli u tubuli fil-firien dijabetiċi. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.

79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 liraglutide analogu jipproteġi kontra stress ossidattiv u albuminurja fil-firien dijabetiċi indotti minn streptozotocin permezz ta' inibizzjoni medjata mill-proteina kinase A ta' NAD(P)H oxidases renali. Metaboliżmu 2012;61:1422–1434.

80. Wang C, Li C, Peng H, et al. L-attivazzjoni tal-mogħdija Nrf2-ARE tattenwa l-korrimenti medjati mill-ipergliċemija fil-podoċiti tal-ġrieden. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. L-attivazzjoni ta 'Nrf2 tikkontribwixxi għall-effett protettiv ta' Exendin-4 kontra s-senescence taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi vaskulari indotta mill-angiotensin II. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Effetti protettivi ta 'liraglutide fuq podoċiti glomerulari fil-ġrieden obeżi billi jinibixxu l-passaġġ NF-κB u MAPK medjat mill-fattur infjammatorju TNF- -. Obes Res Clin Pract 2019;13:385–390.

83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. L-agonist tar-riċettur tal-peptide-1 simili għal glukagon itejjeb il-ħsara fil-kliewi permezz tal-azzjoni anti-infjammatorja tiegħu mingħajr ma jnaqqas il-livelli tal-glukożju fid-demm f'mudell tal-firien tad-dijabete tat-tip 1. Diabetologia 2011;54:965–978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatide jeżerċita effett anti-infjammatorju qawwi. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198– 207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatide jaffettwa bijomarkaturi ta' riskju kardjovaskulari li jiċċirkolaw indipendentement minn bidliet fil-kompożizzjoni tal-ġisem. Kura tad-Dijabete 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide inaqqas il-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni urinarja- 1 u l-eskrezzjoni tal-kollaġen tat-tip IV f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u mikroalbuminurja. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. It-terapija analoga tal-peptide 1 bħal Glucagon timmodula direttament l-infjammazzjoni innata medjata mill-immunità f'individwi b'dijabete mellitus tat-tip 2. Diabetologia 2014;57:781–784.

88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutide inaqqas l-istress ossidattiv u jerġa 'jġib il-livelli ta' heme oxygenase-1 u ghrelin f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: studju pilota prospettiv. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.

89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Ridistribuzzjoni ta 'Na plus /H plus exchanger isoform NHE3 f'tubuli prossimali indotti minn pressjoni għolja akuta u kronika. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?

90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Glucagon-like peptide-1 jaffettwa b'mod akut il-fluss tad-demm tal-kliewi u r-rata tal-fluss tal-awrina fil-firien b'pressjoni għolja spontanjament minkejja l-espressjoni renali mnaqqsa b'mod sinifikanti tar-riċetturi tal-GLP-1. Physiol Rep 2017;5:e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1): effett fuq l-emodinamika tal-kliewi u s-sistema renin-angiotensin-aldosterone f'irġiel b'saħħithom. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Effetti għal żmien qasir ta 'liraglutide fuq il-funzjoni tal-kliewi u ormoni vażoattivi fid-dijabete tat-tip 2: prova klinika randomised. Diabetes Obes Metab 2016;18:581– 589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): effett fit-tul fuq il-funzjoni tal-kliewi f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2. J Kumplikazzjonijiet tad-Dijabete 2015;29:670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor agoniżmu doppju jreġġa' lura l-obeżità fil-ġrieden. Dijabete 2009;58:2258–2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. It-ton taċ-ċellula huwa definit minn peptidi proglucagon permezz ta 'sinjalar cAMP. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Effikaċja u sigurtà ta' LY3298176, agonist ġdid ta' riċettur GIP u GLP{2}} doppju, f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: prova ta' fażi 2 randomised, ikkontrollata bi plaċebo u ikkontrollata minn komparatur attiv. Lancet 2018;392:2180–2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Effetti akuti ta' infużjonijiet kontinwi ta' glucagon-like peptide (GLP)-1, GLP-2 u l-kombinazzjoni (GLP-1 flimkien ma' GLP-2) fuq l-assorbiment intestinali fis-sindromu tal-musrana qasira Pazjenti (SBS): studju kkontrollat ​​bi plaċebo. Regul Pept 2013;184:30–39.

98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Restawr tar-rispons tal-leptin fi ġrieden obeżi kkaġunati mid-dieta bl-użu ta' analog tal-leptin ottimizzat flimkien ma' exendin-4 jew FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Terapija kombinata b'peptide simili għal glucagon -1 u gastrin jirrestawra n-normogliċemija fil-ġrieden NOD dijabetiċi. Dijabete 2008;57:3281–3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Kontroll imtejjeb tal-glukożju u tnaqqis fil-piż tal-ġisem f'annimali gerriema b'mekkaniżmu doppju ta 'ibridi ta' peptidi ta 'azzjoni. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Il-peptide YY3-36 u l-peptide bħal glucagon-17-36 jinibixxu t-teħid tal-ikel b'mod addittiv. Endokrinoloġija 2005;146:5120–5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interazzjoni bejn GLP-1 u CCK-33 fl-inibizzjoni tal-konsum tal-ikel u l-aptit fl-irġiel. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Terapija kombinata b'agonisti tar-riċetturi GLP-1 u insulina bażali: reviżjoni sistematika tal-letteratura. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin u glucagon-like peptide-1 għandhom effetti addittivi fuq it-teħid tal-ikel fil-ġrieden. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. GLP-1 ġdid u agonist doppju FGF21 għandu potenzjal terapewtiku għad-dijabete u steatohepatitis mhux alkoħolika. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Twassil immirat ta 'estroġenu jreġġa' lura s-sindromu metaboliku. Nat Med 2012;18:1847–1856.

107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. L-integrazzjoni molekulari ta 'l-azzjoni ta' incretin u glukokortikojdi ireġġa 'lura disfunzjoni immunometabolika u obeżità. Cell Metab 2017;26:620–632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Inġinerija ta' GLP- 1 peptide analogu/fużjoni ta' antikorpi anti-PCSK9 għat-trattament tad-dijabete tat-tip 2. Sci Rep 2018;8:17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Ir-riċettur doppju tal-melanocortin-4 u l-agoniżmu tar-riċettur GLP-1 jamplifika l-benefiċċji metaboliċi fil-ġrieden obeżi kkaġunati mid-dieta. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Tnaqqis superjuri fl-isteatożi tal-fwied u l-fibrożi b'ko-amministrazzjoni ta' agonist tar-riċettur ta' peptide simili għal glucagon-1 u aċidu obetikoliku fil-ġrieden. Mol Metab 2017;6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide darba fil-ġimgħa flimkien ma' dapagliflozin darba kuljum kontra exenatide jew dapagliflozin waħdu f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 ikkontrollati b'mod inadegwat b'monoterapija ta' metformin (DUR-8): ġimgħa 28-, multiċentriku, double-blind, fażi 3, randomised prova kkontrollata. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.

Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

Diviżjoni tal-Endokrinoloġija u l-Metaboliżmu, Dipartiment tal-Mediċina Interna, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Repubblika tal-Korea