Minn Korriment fil-Kliewi Għall-Kanċer tal-Kliewi

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 u Paola Romagnani1,2,4

Il-kanċeroġenesi hija proċess kumpless li jinvolvi mutazzjonijiet ġerminali u/jew somatiċi li jwasslu għal espansjoni mhux ikkontrollata ta' ċelluli mutati. Spiss, dan iseħħ f'serje ta' passi li fihom bosta kombinazzjonijiet ta' mutazzjonijiet jgħaddu biss gradwalment il-limitu għat-tkabbir taċ-ċelluli mhux ristrett.1 Il-korriment tat-tessuti huwa trigger magħruf tal-kanċeroġenesi għal 2 raġunijiet: (i) il-potenzjal tiegħu li jinduċi ħsara fid-DNA u mutazzjonijiet somatiċi. , speċjalment f'ċelloli staminali b'ħajja twila residenti fit-tessuti2; u (ii) il-potenzjal tagħha li tippromwovi l-espansjoni ta’ ċelluli mutati bħal dawn matul il-proċess tat-tiswija tat-tessuti.3 Pereżempju, dawn iż-żewġ mekkaniżmi jikkontribwixxu għal kanċer tal-kolorektum relatat mal-mard infjammatorju tal-musrana4 u biexkanċer tal-pulmunrelatati ma’ esponimenti għal duħħan tossiċi u partikuli tat-trab,5 kanċer gastriku relatat mal-gastrite atrofika,6 u karċinoma epatoċellulari relatata maċ-ċirrożi.7 Bosta studji epidemjoloġiċi jirrappurtaw l-assoċjazzjoni bejn mard kroniku tal-kliewi (CKD) u kanċer tal-kliewi (Tabella 18-15). Għalkemm it-tnejn iseħħu preferibbilment fit-tieni nofs tal-ħajja, għadu mhux ċar jekk u kif dawn l-assoċjazzjonijiet humiex marbuta b'kawżalità. Pereżempju, il-kawżalità tista’ tkun mod wieħed minħabba li t-terapija tat-tumur, inkluża l-kirurġija, u aġenti antianġjoġeniċi jew mira mekkanistika ta’ rapamycin (mTOR) u inibituri tal-punti ta’ kontroll immuni tinvolvi riskju akbar ta’ akut.korriment fil-kliewi(AKI) u CKD.16,17 Bl-istess mod, jekkkorriment fil-kliewitikkawża kanċer tal-kliewi mhix ċara xejn, għalkemm xi studji jissuġġerixxu likliewikanċer jiżviluppa wara episodju AKI jew wara snin ta CKD fl-istadju takliewifalliment (Tabella 218–25). F'din ir-reviżjoni, niddiskutu r-rwol ta 'korriment fil-kliewibħala mutur tal-kanċer tal-kliewi.

cistanche jista' jikkura mard tal-kliewi u jipprevjeni l-kanċer tal-kliewi

Nibdew bl-evidenza epidemjoloġika u ġenetika, niddiskutu l-appoġġ sperimentali li qed jevolvi għalihkorriment fil-kliewibħala trigger ta 'ħsara fid-DNA u proliferazzjoni klonali ta' ċelluli tal-kliewi mutati f'kompartimenti differenti tal-kliewi, li jiddeterminaw l-istotip tat-tumur. Niddiskutu l-għarfien reċenti dwar iċ-ċelluli putattivi ta 'oriġini għal beninni u malinnikliewitumuri u spjega kif alterazzjonijiet medjati minn korriment fl-attivazzjoni ta’ mogħdijiet ta’ sinjalar distinti jikkontribwixxu għall-istotipi differenti ta’ tumuri tal-kliewi. Aħna nesploraw aktar kif il-mekkaniżmi intrinsiċi tat-tiswija tal-kliewi li joperaw b'mod temporanju fuq episodji AKI u li joperaw b'mod persistenti f'CKD jippromwovu t-tkabbir tat-tumur u r-rikorrenza tat-tumur. Fl-aħħarnett, nissuġġerixxu li l-prevenzjoni ta 'AKI u CKD hija l-aħjar mod biex twaqqaf l-iżvilupp tal-karċinoma taċ-ċelluli renali (RCC) u tevita l-konsegwenzi tagħha. Dan il-kunċett ta 'korrispondenza kawżali bidirezzjonali: Paola Romagnani, Dipartiment tax-Xjenzi Bijomediċi Sperimentali u Kliniċi, Università ta' Firenze, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, l-Italja. Riċevuta fil-21 ta' Ottubru 2020; riveduta fl-4 ta' Frar 2021; aċċettat fis-17 ta' Frar 2021; ippubblikata onlajn fid-29 ta’ Marzu 2021 www.kidney-international.org reviżjoni Kidney International (2021) 100, 55–66 55Ir-relazzjoni bejn il-mard tal-kliewi u t-tumuri tal-kliewi titlob rwol ċentrali tan-nefrologu fil-prevenzjoni u t-trattament ta’ pazjenti bikanċer tal-kliewi.

Il-fatturi ta' riskju għall-kanċer tal-kliewi huma fatturi ta' riskju għall-mard tal-kliewi

Studji epidemjoloġiċi jidentifikaw assoċjazzjonijiet, iżda mingħajr ma jikkonfermaw il-kawżalità, assoċjazzjonijiet bħal dawn spiss iqanqlu interpretazzjonijiet qarrieqa. Per eżempju, fit-tfittxija tal-kawżi mhux magħrufa takanċer tal-kliewi, studji epidemjoloġiċi identifikaw diversi "fatturi ta 'riskju" li għalihom rabta kawżattiva diretta mal-kanċeroġenesi mhix dejjem ovvja (Tabella 326-43). L-obeżità, id-dijabete, l-ipertensjoni, it-tipjip, id-drogi nefrotossiċi, u l-metalli tqal kollha jippromwovukorriment fil-kliewi, jew AKI jew CKD, u jistgħu jorbtu indirettament ma 'rati ta' kanċer tal-kliewi relatati ma 'korriment.44-46 Tabilħaqq, drogi nefrotossiċi u metalli tqal jinduċu episodji ta' AKI tossiċi assoċjati ma 'newroinfjammazzjoni u stress ossidattiv.45 L-obeżità, id-dijabete u t-tipjip huma tajbin. fatturi ta’ riskju stabbiliti għall-iperfiltrazzjoni glomerulari u CKD relatata mal-glomerulosclerosis, li jimponu telf ta’ nephron u bidliet ċellulari adattivi konsiderevoli fin-nephrons li jifdal biex jakkomodaw il-ħtiġijiet metaboliċi.46 Finalment, pressjoni għolja, aktar milli kawża, hija spiss konsegwenza ta’ mard tal-kliewi u sensittiv indikatur ta 'CKD bikrija.44

Korrimenti tal-kliewi speċifiċi għas-sit jikkawżaw sottotipi uniċi ta 'kanċer tal-kliewi

L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li s-sottotipi differenti ta 'tumuri tal-kliewi joriġinaw minn ċelloli li jinsabu fis-sit tal-ħsara inizjali. Barra minn hekk, il-prevalenza ta 'differentikanċer tal-kliewiistotipi jikkorrelata mal-prevalenza ta' triggers speċifiċi ta'korriment fil-kliewi.

L-aktar frekwenti: karċinoma taċ-ċelluli ċari kkawżata minn tagħbija eċċessiva metabolika tat-tubuli prossimali tan-nephron tal-fdal f'CKD (segment S1/S2).

Studji prospettivi jissuġġerixxu li CKD tikkawża direttamentkanċer tal-kliewi, partikolarment tal-istotip taċ-ċelluli ċari RCC (ccRCC) li jirrappreżenta 70 fil-mija –80 fil-mija takanċer tal-kliewi. Studju ta’ segwitu ta’ 33,346 suġġett, ta’ bejn 26 u 61 sena fil-linja bażi b’follow-up medjan ta’ 28 sena, wera li CKD moderata fil-linja bażi żiedet ir-riskju sussegwenti ta’kliewicancer.19 L-obeżità u d-dijabete, li jippromwovu CKD, imexxu wkoll l-iżvilupp tal-RCC. Ir-rabta bejn dawn iż-żewġ kundizzjonijiet hija rappreżentata minn tagħbija żejda metabolika taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali fin-nephrons fdal li jesperjenzaw iperfiltrazzjoni single-nephron miżjuda drastikament (u iper assorbiment tubulari).47 Dan iwassal għal ħsara kortika kronika u CKD f’pazjenti b’obeżità u dijabete, bi żvilupp sussegwenti possibbli ta 'ccRCC, li tipikament joriġina minn ċelluli tat-tubuli prossimali kortikali (segment S1 / S2)47 (Figura 125,44-46,48-57).

Għadhom frekwenti: karċinoma papillari ikkawżata minn nekrożi iskemika tat-tubuli prossimali (segment S3). Dejta miksuba minn studji tal-koorti Taljani kif ukoll Daniżi tindika li pazjenti b’episodji preċedenti ta’ AKI juru riskju akbar li jiżviluppaw RCC papillari (pRCC).25 Analiżi multiċentrika ulterjuri wriet li pazjenti li għaddew minn risezzjoni tat-tumur għal pRCC u esperjenzaw episodju ta’ AKI wara l-operazzjoni kellhom riskju ogħla ta 'rikorrenza ta' tumur meta mqabbel ma 'dawk li ma esperjenzawx AKI wara l-operazzjoni, li jissuġġerixxi li l-ħsara iskemika tippromwovi t-tkabbir tat-tumur. żvilupp ta’ tumuri papillari fil-ġrieden billi jiġu attivati ​​mogħdijiet li jippromwovu t-tkabbir tat-tumur.25 Evidenza diretta tar-rabta kawżattiva bejn AKI iskemiku ukanċer tal-kliewiġew minn esperimenti li juru l-bidu ta 'adenomi papillari 3 sa 6 xhur wara l-iskemija, li f'xi każijiet aktar tard trasformat f'pRCC f'sekwenza klassika ta' adenoma-karċinoma.25 L-adenomi u l-karċinomi papillari huma l-aktar lokalizzati fl-istrixxa ta 'barra tal-medulla ta' barra, fejn nekrożi iskemika taffettwa ċ-ċelloli tas-segment S3 tat-tubuli prossimali25 (Figura 1).

Rari iżda speċifiku: il-litju huwa tossiku għall-kanali tal-ġbir u jikkawża tumuri derivati ​​minn ċelluli tal-kanali tal-ġbir.

It-terapija tal-litju hija assoċjata mat-tossiċità tal-kanal tal-ġbir, li twassal għal dijabete insipidus nefroġenika f'sa 40 fil-mija tal-pazjenti.58 Studji jindikaw li l-litju jikkawża t-telf tal-kanal tal-ilma molekulari akkwaporin-2. Il-litju jibdel ukoll il-mogħdija Notch, li hija involuta f'ħafna aspetti tal-bijoloġija tal-kanċer59 u għandha rwol importanti fir-regolamentazzjoni taż-żamma ta 'stati maturi taċ-ċelluli epiteljali renali.60 Espożizzjoni fit-tul għal litju twassal għal nefrite tubulointerstizjali u ċisti renali, li joriġinaw minn distali. tubuli u tubi tal-ġbir.58 Għalkemm l-użu fit-tul tal-litju mhuwiex assoċjat ma’ riskju kumulattiv akbar ta’kanċer tal-kliewi,61 pazjent ittrattati bil-litju juru riskju għoli li jiżviluppaw oncocytomas/chromophobe RCC (li jirriżultaw minn leżjoni proġenitriċi komuni62 u huma istoloġikament u morfoloġikament simili63) u jiġbru karċinomi tal-kanal49 (Figura 1). Dawn it-tumuri kollha joriġinaw mill-kanal tal-ġbir u huma rrappurtati bħala rari.48,49,64 Madankollu, il-Kumitat għall-Valutazzjoni tar-Riskji tal-Farmakoviġilanza tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċina qabel li l-evidenza hija biżżejjed biex tikkonkludi li l-użu fit-tul tal-litju jista’ jinduċi mikroċisti , onkoċitomi, u kanal tal-ġbirkarċinomi tal-kliewi(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ dokument_librerija/PRAC_rakkomandazzjoni_fuq_sinjal /2015/ 01/WC500181043.pdf). B'mod konsistenti, l-annimali ttrattati bil-litju ppreżentaw żieda fil-proliferazzjoni ta 'ċelluli prinċipali, kif ukoll numru akbar ta' ċelluli interkalati, possibbilment li jirriżultaw mill-proliferazzjoni u d-divrenzjar ta 'ċelluli proġenitriċi jew il-konverżjoni ta' ċelluli prinċipali f'ċelloli interkalati.50 Għalhekk, it-terapija tal-litju relatata mat-terapija. onkoċitomi u karċinomi tal-kanal tal-ġbir jirrappreżentaw eżempju ieħor ta’ kanċeroġenesi speċifiku għas-sit tal-ħsara fil-kliewi.

Rari iżda speċifiċi: l-anemija taċ-ċelluli sickle tinduċi korriment iskemiku tal-medulla u karċinoma medulari.

L-anemija taċ-ċelluli Sickle (SCA) hija marda ta’ l-emoglobina monoġenika assoċjata ma’ episodji ripetittivi ta’ ipoperfużjoni ta’ l-organi, iskemija tat-tessuti u nekrożi.65 In-nefropatija taċ-ċelluli Sickle hija kumplikazzjoni serja ta’ SCA bi progressjoni possibbli għal CKD uinsuffiċjenza tal-kliewi.66,67 Fi studju cross-sectional ta 'tfal b'SCA, pressjoni tad-demm elevata u CKD ġew identifikati f'16.7 fil-mija u 8.3 fil-mija tal-pazjenti, rispettivament. kultant segwit mill-iżvilupp ta 'karċinoma medullari,52,53 forma aggressiva ta'kanċer tal-kliewikważi esklussivament assoċjati ma 'SCA.51 Tabilħaqq, il-kundizzjonijiet estremi ta' ipoksja u ipertoniċità tal-medulla renali, flimkien ma 'iskemija reġjonali indotta minn sickling taċ-ċelluli ħomor tad-demm, jattivaw mekkaniżmi ta' tiswija tad-DNA biex imexxu tħassir u traslokazzjonijiet fil-matriċi swiċċ/sucrose mhux fermentabbli. -assoċjat, regolatur dipendenti fuq l-actin tal-kromatin, sottofamilja b, membru 1 (SMARCB1), ġene li jrażżan it-tumur, li huwa lokalizzat f'reġjun fraġli tal-kromożoma 2268 (Figura 1).

Din l-assoċjazzjoni tindika kawżalità minn korriment għall-kanċer minħabba li l-kanċer ma jistax jikkawża SCA, mutazzjonijiet tal-emoglobina ma jistgħux jikkawżaw direttament kanċer medullari, u kanċer medullari relatat ma SCA ma jseħħx mingħajrkorriment fil-kliewi.52,53 Għalhekk, b'kuntrast ma 'forom monoġeniċi ta' kanċer tal-kliewi li jinvolvu direttament mutazzjonijiet fiċ-ċelloli tal-kliewi, SCA relatatikanċer tal-kliewijipprovdi ħjiel qawwi għar-rwol tal-korriment fikanċer tal-kliewi, peress li l-ġene kawżattiv huwa assenti ġewwa ċ-ċelluli tal-kliewi u jgħodd biss għalkorriment fil-kliewibħala avveniment upstream tal-kanċeroġenesi tal-kliewi. Ukoll, ir-rwol ta 'analġeżiċi u fatturi oħra potenzjali terzi mhuwiex probabbli f'dan il-kuntest, minħabba li l-post medullari tal-ħsara u s-sottotip tal-kanċer jargumentaw kontra trigger tossiku iżda jappoġġjaw ir-rwol kawżattiv ta' ħsara iskemika medjata minn SCA f'dan il-post. Għalhekk, il-kanċer tal-kliewi relatat mal-SCA jipprovdi prova oħra tal-kunċett likorriment fil-kliewijista 'jkun il-grillu ta'kanċer tal-kliewi.

Kanċers monoġeniċi tal-kliewi jiżvelaw mogħdijiet ta' sinjalar essenzjali fil-kanċeroġenesi tal-kliewi u t-tiswija tal-kliewi

Diversi forom monoġeniċi ta'kanċer tal-kliewijuru li onkoġeni essenzjali u mogħdijiet involuti filkliewicancerogenesis huma wkoll involuti fir-rispons għalkorriment fil-kliewiu tiswija.

Sindromu Von Hippel-Lindau.Mutazzjonijiet fil-ġene li jrażżan it-tumur von Hippel-Lindau (VHL) jistgħu jikkawżaw sindromu tal-kanċer awtosomali dominanti b’ċisti vixxerali fil-kliewi70 u kanċer tal-kliewi tat-tip ta’ ċelluli ċari (ccRCCs) f’24 fil-mija sa 45 fil-mija tal-pazjenti.71 Viċe versa, 90 fil-mija tal-pazjenti b'ccRCC sporadiku jġorru mutazzjonijiet li jwasslu għal inattivazzjoni tal-VHL.72 Il-VHL huwa regolatur ewlieni tal-proteini involuti fis-sensing tal-ossiġnu permezz tal-passaġġ tal-fattur li jinduċi l-ipoksja (HIF). Il-mutazzjonijiet tal-VHL ipoġġu ċ-ċelloli affettwati fi stat ta’ psewdoipoksja, li jippromwovu stat anġjoġeniku uniku u sinjalazzjoni mitoġenika kontinwa.korriment fil-kliewijista 'jeżerċita pressjoni ta' għażla għal ċelluli li jġorru l-mutazzjonijiet VHL u l-attivazzjoni HIF.73 Barra minn hekk, l-istress metaboliku fin-nephrons fdal tal-kliewi CKD jissarraf f'psewdoipoksja fil-livell ċellulari li jqanqal b'mod permanenti l-attivazzjoni HIF, li jmexxi rispons mitoġeniku kroniku biex jissostitwixxi l-epitelju tubulari. ċelluli li jċedu għal stress metaboliku.74 Dawn l-osservazzjonijiet jistgħu jipprovdu r-raġunament wara l-assoċjazzjoni bejn ccRCC u CKD preċedenti u jispjegaw għaliex ccRCC ġej mit-tubuli konvolut prossimali, fejn isseħħ primarjament tagħbija żejda metabolika. Barra minn hekk, dan jista’ jispjega għaliex is-ccRCC, li huwa relatat ma’ CKD li huwa prevalenti ħafna fil-popolazzjoni, huwa l-aktar frekwentikanċer tal-kliewi. Fl-aħħarnett, l-ipoksja hija l-kawża ewlenija tal-AKI, u l-mogħdija HIF hija attivata bil-qawwa wara episodji tal-AKI biex tmexxi r-rispons mitoġeniku meħtieġ biex jissostitwixxi ċ-ċelloli epiteljali tubulari nekrotiċi.75

Mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti.Mutazzjonijiet fil-mard tal-kliewi poliċistiku (PKD) 1 (kodifikazzjoni tal-poliċistin-1) jew PKD2 (kodifikazzjoni tal-poliċistin-2)76 jikkawżaw ċisti multipli tal-kliewi bilaterali li qed jikbru progressivament, li jwasslu għalkliewifalliment f'50 fil-mija tal-pazjenti tal-mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti (ADPKD) sa l-età ta '60 sena.76 Tumuri tal-kliewi ċstiċi u solidi jaqsmu ħafna xebh f'termini ta' iperplażja mhux ikkontrollata ta 'ċelluli epiteljali renali77 minħabba ħafna xebh bijoloġiċi bejn ADPKD u kanċer. Dejta disponibbli għall-inċidenza tal-kanċer f’pazjenti b’ADPKD fuq dijalisi,78 jew wara trapjant,22,79 wriet riskju akbar ta’kliewimeta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali, iżda mhux ma 'pazjenti oħra fuq terapija ta' sostituzzjoni renali mingħajr ADPKD.80 Aktar reċentement, fi studju ta 'koorti kbir li sar fit-Tajwan, Yu et al. irrapporta żieda fis-suxxettibilità għalkanċer tal-kliewif'pazjenti b'ADPKD qabel ma jirċievu terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi, meta mqabbla ma' pazjenti mingħajr il-marda iżda bi grad simili (jew l-ebda) ta' indeboliment tal-kliewi,81 anke wara aġġustament għall-fatturi potenzjalment konfużjoni kollha. Dan jappoġġa l-ipoteżi li l-bidliet tipiċi taċ-ċistiċi renali f'pazjenti b'ADPKD, u partikolarment iperplażja papillari bħal cluster, jistgħu jirrappreżentaw leżjonijiet prekanċerużi li jistgħu jevolvu f'RCC, ġeneralment tal-istotip papillari.82,83 Spjegazzjoni oħra possibbli hija attivazzjoni żejda fiċ-ċisti. inforra ċelluli epiteljali84 ta 'mogħdijiet involuti filkorriment fil-kliewi85,86 kif ukoll fil-patoġenesi takanċer tal-kliewi(jiġifieri, attivazzjoni aberranti ta' Notch u HIF-1a).87,88

Kumpless ta' sklerożi tuberuża.Kumpless ta 'sklerożi tuberuża (TSC) huwa marda awtosomali dominanti89 minħabba mutazzjonijiet inattivanti tal-linja ġerminali ta' ġeni jew TSC1 (kodifikazzjoni hamartin) jew TSC2 (kodifikazzjoni ta 'tuberin), li jiffurmaw kumpless li jirregola b'mod negattiv il-kumpless mTOR 1, regolatur ewlieni tal-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli. 90 Manifestazzjonijiet jinkludu angiomyolipomas multifocal, ċisti epiteljali, u RCC f'sa 5 fil-mija tal-pazjenti, inklużi ccRCC,90 pRCC,90 chromophobe RCC,91, u tumuri newroendokrinali. l-aktar angiomyolipomas sporadiċi92 u RCCs relatati mat-TSC.93 Mutazzjonijiet f'TSC2 kienu osservati f'60 fil-mija taċ-ċistiċi akkwistati.kliewipazjenti tal-marda,94 jissuġġerixxu rwol fl-iżvilupp ta 'ċisti sporadiċi/RCC. Ġiet irrappurtata assoċjazzjoni qawwija bejn l-età, id-daqs tal-angiomyolipoma, u CKD; pazjenti bi stadju agħar ta’ CKD għandhom tendenza li jkunu akbar fl-età u jkollhom angiomyolipoma aktar avvanzata.95 CKD tista’ tiżviluppa bħala konsegwenza ta’ tneħħija kirurġika ta’ parenkima renali minħabba tkabbir ta’ angiomyolipoma jew ċisti, jew emorraġija akuta minn angiomyolipomas u/jew RCCs.96,97 The. Il-fatt li l-attivazzjoni żejda ta' mTOR hija responsabbli għal leżjonijiet renali f'pazjenti TSC huwa muri mill-effikaċja tat-trattament b'inibituri mTOR.90,98 Barra minn hekk, l-inibituri mTOR itejbu l-ipertrofija glomerulari u l-iperfiltrazzjoni f'pazjenti b'CKD relatata mad-dijabete, li jissuġġerixxi li din il-mogħdija għandha effett. rwol kruċjali filkorriment fil-kliewiu tiswija.87,99

pRCC ereditarju. Kanċers tal-kliewi papillari ereditarji huma osservati f'sindromi ġenetiċi rari differenti.72,100 B'mod partikolari, pRCC ereditarju tat-tip 1 huwa assoċjat ma' kisbiet frekwenti tal-kromożoma 7 li jinvolvi mutazzjonijiet attivanti ta' MET.72 Bl-istess mod, mutazzjonijiet somatiċi jew ġerminali jew alterazzjonijiet ġenetiċi oħra li jinvolvu l-ġene MET. huma osservati f'81.3 fil-mija tat-tip 1 pRCCs.101 MET kodiċi tal-ġeni għal riċettur tyrosine kinase li jorbot fattur tat-tkabbir tal-epatoċiti li jipproteġi kontra l-mewt taċ-ċelluli tubulari102 u huwa involut f'AKI.

Il-ħsara fil-kliewi tmexxi l-kanċeroġenesi minn ċelluli proġenitriċi b'ħajja twila li jipproliferaw waqt it-tiswija tal-kliewi

Korp dejjem jikber ta 'evidenza jissuġġerixxi li proġenituri renali putattivi jirrappreżentaw rabta kruċjali bejn ħafna tipi ta'kliewikanċer,103–105 AKI,25 u CKD.106–109 Il-proġenituri renali huma prekursuri immaturi ta’ ċelluli epiteljali lokalizzati fil-glomerulus u fis-segmenti kollha tan-nephron u fil-kanal tal-ġbir.108–115 B’kuntrast mal-fenotip proliferattiv ħafna ta’ proġenituri residenti fit-tessuti f'organi b'tibdil għoli, bħall-ġilda jew l-imsaren, il-proġenituri tal-kliewi huma l-aktar quiescent u juru kapaċità proliferattiva spontanja limitata biex jissostitwixxu telf fiżjoloġiku ta 'podoċiti u ċelluli epiteljali tubulari.108,109,111 Il-veduta tradizzjonali ta'kliewitiswija tissuġġerixxi li l-biċċa l-kbira taċ-ċelluli epiteljali tubulari huma kapaċi ta 'proliferazzjoni, għaddejjin minn dedifferenzjazzjoni fuq il-ħsara.116,117 Madankollu, dejta aktar riċenti tipproponi li pjuttost popolazzjoni preeżistenti ta' proġenitriċi tal-kliewi putattivi jgħaddu minn proliferazzjoni klonali biex tissostitwixxi ċelluli epiteljali differenzjati mitlufa minn distakk (eż. podoċiti) jew nekrożi (eż., ċelluli epiteljali tubulari).

Fl-2011, Lindgren et al. wera xebh sinifikanti fil-livelli tat-traskrizzjoni u tal-proteini bejn il-proġenituri tal-kliewi u l-pRCCs kif ukoll l-adenomi papillari.112 Studju ulterjuri wera li l-molekula ta’ adeżjoni taċ-ċelluli vaskulari-1–subsett pożittiv ta’ proġenituri renali hija mogħnija b’reżistenza għolja għall-mewt. , kapaċità proliferattiva, u kapaċità ta’ differenzjazzjoni multipotenti.108 Fl-2017, Cho et al. u Goncalves et al. issuġġerixxa l-oriġini ta 'angiomyolipomas minn multipotentikliewiċelluli epiteljali lokalizzati ġewwa t-tubuli għaddejjin minn espansjoni klonali bi tweġiba għat-tħassir tal-ġeni TSC.103,104 Iż-żewġ studji pproponew li dawn iċ-ċelloli jistgħu jkunu proġenituri renali103,104 li huma mogħnija b’kapaċità ta’ differenzjazzjoni multilineage113 u li f’ċerti kundizzjonijiet jiġġeneraw in-nisel multipli li jeżistu flimkien f’angiomyolipomas sporadiċi u angiomyolipomas. assoċjati ma 'TSC103,104 (Figura 225,103-105,112). Fl-2018, Young et al. użaw teknoloġija ta’ sekwenzar ta’ RNA b’ċellula waħda biex jidentifikaw iċ-ċellula ta’ oriġini ta’ ccRCC u pRCC.105 Huma identifikaw it-tubuli prossimali 1 tar-raggruppament, magħmul minn sottotip speċifiku ta’ molekula ta’ adeżjoni ta’ ċelluli vaskulari mferrxa-1–ċelluli pożittivi f’tubuli prossimali konvolut. li qabbel mat-traskriptoma kanoniku tal-kanċer ta 'pRCC u ccRCC.105 Analiżi mill-ġdid reċenti tal-Young et al. Id-database ta 'sekwenzjar ta' RNA ta 'ċellula waħda wriet li t-tubuli prossimali 1 jaqsmu xebh ma' ċelluli proġenitriċi tal-kliewi umani25 (Figura 2). Fl-aħħarnett, bl-użu ta 'approċċ ta' traċċar ta 'nisel ibbażat fuq ir-reporter Confetti,25 Paired et al. ippruvat direttament li pRCC huwa derivat minn espansjoni klonali ta 'proġenituri renali permezz ta' sekwenza adenoma-karċinoma b'rispons għal AKI.25 Proġenituri renali jirrappreżentaw popolazzjoni mogħnija b'kapaċità proliferattiva għolja u reżistenza għall-mewt u jiffurmaw kloni li jiġġeneraw segmenti ta 'tubuli sħaħ wara AKI. 111 L-attivazzjoni żejda tal-mogħdija Notch1, li hija involuta b'mod kruċjali fir-rispons għal AKI billi tippromwovi l-proliferazzjoni tal-proġenitur renali,120 tista 'wkoll tirriproduċi adenomi papillari u formazzjoni ta' pRCC f'mudelli ta 'annimali transġeniċi25 (Figura 2). Fil-kanali tal-ġbir, il-proġenituri tal-kliewi ġew proposti bħala ċ-ċellula tal-oriġini tal-onkoċitoma u l-karċinoma RCC derivati ​​mill-kanal tal-ġbir.50,62 Għaliex il-proġenituri tal-kliewi jistgħu joriġinaw multiplikliewitumuri? u Kif dan huwa marbut mal-kliewiproċess ta 'tiswija?

Diversi studji stabbilixxew rabta diretta bejn iċ-ċelloli staminali residenti u l-patoġenesi tal-kanċer f'ħafna organi tal-ġisem. iċ-ċelluli staminali jibdew il-proċess onkoġeniku.1–3 Il-qofol tal-proċess huwa li ċ-ċelloli staminali residenti huma ċelluli b’ħajja twila li huma reżistenti ħafna għall-mewt u jgħaddu minn ċikli multipli ta’ diviżjoni taċ-ċelluli matul il-ħajja biex jittrattaw it-tibdil tal-organi jew ir-rispons għall-ħsara. .2 Dan jiffavorixxi l-akkumulazzjoni ta 'ħsara fid-DNA mingħajr tneħħija taċ-ċelluli, u jippromwovi l-kanċeroġenesi.1 Evidenza emerġenti tissuġġerixxi fenomeni simili jseħħu wkoll fil-kliewi. Simili għal ċelloli staminali residenti ta’ organi oħra, il-proġenituri tal-kliewi huma ċelluli ta’ ħajja twila100,111 b’reżistenza għolja għall-mewt108,111,121 li jgħaddu minn turnover bil-mod matulkliewiħajja109,111 u jamplifikaw b'mod klonali, għaddejjin minn bosta diviżjonijiet bi tweġiba għall-ħsara.122 Analiżi ta 'mutazzjonijiet somatiċi123 fis-subsett ta' proġenituri renali li jaqblu mal-fenotip tat-tubuli prossimali 1 misjub minn Young et al.105 żvelat kromatin inattiv ta 'arrikkiment, reġjuni regolatorji, u traskritti , li żdied gradwalment matul is-snin, li wassal għal riskju msaħħaħ ta 'trasformazzjoni tumur.123 Ħsara iskemika, espożizzjoni għal aġenti nefrotossiċi, bħal kimoterapewtiċi, hija assoċjata ma' waqfiet ta 'strand wieħed, waqfiet ta' double-stranded, adducts tad-DNA kimiċi marbuta b'mod kovalenti, ossidattiv. -leżjonijiet indotti, u DNA DNA jew DNA-protein cross-links.124 L-attivazzjoni ta 'mogħdijiet relatati mal-ħsara fit-tessuti li jimbuttaw proliferazzjoni mgħaġġla tista' tipprovdi tieni hit lill-proġenituri, li tiffavorixxi l-akkumulazzjoni ta 'aktar ħsara fid-DNA u karċinoġenesi aktar mgħaġġla.

L-iżvilupp tal-kanċer tal-kliewi wara korriment huwa indott permezz ta 'attivazzjoni ta' mogħdijiet speċifiċi

Kull tip ta 'korriment, li jseħħ f'postijiet distinti, jattiva preferenzjali mogħdija differenti involuta fil-korriment u t-tiswija tat-tessuti. B'mod konsistenti, ħafna studji reċenti jissuġġerixxu li l-mekkaniżmi li jwasslu għat-trasformazzjoni ta 'proġenituri renali f'ċellula li tibda t-tumur huma wkoll marbuta mal-attivazzjoni ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni, 25 bħal HIF, Notch, mTOR u Hippo (Figura 2). L-evidenza ta’ din l-interkonnessjoni tiġi mhux biss minn sindromi monoġeniċi iżda wkoll minn fatturi ta’ riskju kondiviżi kif ukoll minn mudelli ta’ annimali.

mogħdija VHL-HIF.

Ir-rispons tal-ipoksja permezz tal-mogħdija HIF għandu rwol importantikorriment fil-kliewiu tiswija f'pazjenti affettwati minn AKI u CKD75 u ccRCC.

Bl-istess mod, f'pazjenti bi pressjoni għolja, l-ipoksja u l-passaġġ HIF, li jirriżultaw mill-kostrizzjoni tal-vini tad-demm minħabba s-sistema renin-angiotensin, prostaglandini, u endothelin,127,128 huwa mekkaniżmu possibbli li jwassal għal kanċer tal-kliewi u CKD. F'mudelli ta 'annimali, espressjoni transġenika kontinwa ta' HIF-2a fiċ-ċelluli tubulari twassal għal fibrożi renali u insuffiċjenza, ħdejn ċisti multipli tal-kliewi. kienu meħtieġa mutazzjonijiet ta’ telf ta’ funzjoni.130 Mudelli li jgħaqqdu t-tħassir tal-VHL ma’ telf ta’ PTEN, KIF3a, TRP53, jew BAP1, jew b’attivazzjoni tal-parti intraċellulari ta’ Notch1, ikkawżaw il-formazzjoni ta’ leżjonijiet ċstiċi sempliċi u atipiċi, bejtiet ta’ ċelluli displastiċi b'ċitoplasma ċara, jew saħansitra tumuri żgħar, li jimitaw leżjonijiet prekursuri ta 'ccRCC130 (Figura 2). Fl-aħħar mill-aħħar, it-tħassir ta 'VHL flimkien ma' TRP53 u RB1 wassal għall-formazzjoni ta 'leżjonijiet simili ħafna għal ccRCC uman.130 Interessanti, il-mogħdijiet kollha attivati ​​minn Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1, u Notch1 huma involuti fil-proċess ta'kliewitiswija minn korriment, li jenfasizza l-interkonnessjoni bejn il-mard tal-kliewi u l-kanċer tal-kliewi u jissuġġerixxi li t-tieni hit jista’ spiss jiġi minnkorriment fil-kliewi.25 Bħala evidenza ulterjuri, ġrieden adulti b'inattivazzjoni speċifika għall-kliewi ta 'KIF3a żviluppaw ċisti malajr, b'mod simili minn fil-ġurdien VHL KIF3a double-knockout,131 biss meta soġġetti għal episodju AKI.

mogħdija mTOR.

Fid-dijabete mellitus, il-mogħdija tal-proteina kinażi B/mTOR, flimkien mal-ipergliċemija u l-iperinsulinemija wasslu għall-attivazzjoni tal-mogħdijiet molekulari, tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta 'RCC u mard tal-kliewi dijabetiku.133,134 Mutazzjoni ta' phosphoinositide 3-kinase–protein kinase B– Ġeni tal-mogħdija mTOR (inklużi PTEN, MTOR, u PIK3CA) kienu rrappurtati ta 'spiss f'RCC.135 Barra minn hekk, mutazzjonijiet f'TSC1/TSC2 jirriżultaw f'attivazzjoni ta' sinjalazzjoni mTOR permezz tal-omologu Ras arrikkit fil-moħħ (RHEB) – Notch RHEB regulatory loop,90,103,104 li jwassal għall-iżvilupp ta 'angiomyolipoma (Figura 2).

ESTRAT TA' CISTANCHE KONTRA IL-KANĊER

Passaġġ talja.

Is-sinjalar tal-Notch aberranti jista’ jikkawża diversi patoloġiji, inkluż il-kanċer, f’varjetà ta’ organi, permezz tal-preservazzjoni tal-awtotiġdid u l-amplifikazzjoni taċ-ċelloli staminali tal-kanċer.136 L-attivazzjoni tal-mogħdija Notch għandha rwol ewlieni fil-korriment fil-kliewiu tiswija120 iżda jista 'wkoll jinduċi trasformazzjoni malinna ta' proġenituri renali u żvilupp ta 'adenomi papillari u RCC fil-bnedmin u l-ġrieden25 (Figura 2). Esperimenti mwettqa fi ġrieden transġeniċi li jesprimu żejjed Notch1 dominju intraċellulari f'ċelloli tubulari wrew l-iżvilupp ta 'CKD kif ukoll pRCC u aċċelerazzjoni tal-kanċeroġenesi indotta minn episodji AKI, u kkonfermaw aktar ir-rabta stretta bejn AKI, CKD, u pRCC.25 Notch għandu rwol importanti f' il-kontroll tal-polarità u l-orjentazzjoni tal-magħżel mitotiku f'diversi tipi ta 'ċelluli.25,137-139 Tabilħaqq, l-attivazzjoni aberranti ta' Notch sfratfet is-sinjalar tal-polarità taċ-ċelluli, li wassal għal numru notevoli ta 'mitożi anormali fil-proġenituri renali, permezz tad-deregolamentazzjoni ta' mogħdijiet involuti fil-punti ta 'kontroll taċ-ċiklu taċ-ċelluli. u/jew il-kontroll tal-magħżel mitotiku kwotat proteina 1/koattivatur traskrizzjonali b’motif li torbot PDZ [YAP/TAZ] downstream target) jidher f’diversi forom ta’ ċistikamard tal-kliewi,140,141 bi tweġiba għal AKI,142 u f'diversi kanċers sporadiċi, li jissuġġerixxi li din il-mogħdija tista' wkoll tkun rabta bejn il-proliferazzjoni taċ-ċelluli fil-formazzjoni taċ-ċisti u RCC. ), komponent tal-mogħdija Hippo, minħabba telf ta 'numru ta' kopji huwa involut fil-patoġenesi ta 'ccRCC ta' grad għoli billi jirregola l-proliferazzjoni ta 'ċelluli RCC permezz ta' sinjalazzjoni Hippo-YAP1.145 Barra minn hekk, telf ta 'kromożoma 22, li fih it-tumur ġeni suppressor NF2 (kodifikazzjoni ta’ regolatur tal-mogħdija ta’ Hippo, SAV1)72 u SMARCB1 (kodifikazzjoni ta’ proteina tal-kumpless mhux fermentabbli ta’ swiċċ li jimmodifika l-kromatina/sukrożju), huwa assoċjat ma’ pRCC sporadiku. numru ta’ mutazzjonijiet kemm f’tumuri tat-tip 1 kif ukoll tat-tip 2 li jinvolvu l-mogħdija tas-sinjalar ta’ Hippo (2.8 fil-mija u 10.0 fil-mija, rispettivament). hway.147 Barra minn hekk, ġrieden knockout SAV1-(SAV1flfl/flfl ) wrew anormalitajiet morfoloġiċi fit-tubuli renali, bħal nuklei irregolari kbar, ċellulità miżjuda, epitelju b'ħafna saffi, u l-formazzjoni ta 'ċisti renali.

mogħdija tal-fattur tat-tkabbir c-Met–hepatocyte.

It-tagħbija żejda tal-ħadid ġiet assoċjata ma’ karċinoġenesi fil-bnedmin.41 Fil-ġrieden, l-amministrazzjoni ripetuta tal-ħadid tikkawża r-rilaxx intraċellulari ta’ speċi ta’ ossiġnu reattivi (jiġifieri, reazzjoni Fenton) fit-tubuli prossimali renali, li fl-aħħar mill-aħħar iwassal għal inċidenza għolja ta’ RCC.148 L-annimali ippreżentaw alterazzjonijiet ġenomiċi estensivi, u 2 mill-loċi l-aktar mibdula komunement jikkorrispondu għal amplifikazzjoni MET u tħassir CDKN2a/2b.

Remodelazzjoni tal-kromatina.

L-aberrazzjonijiet fil-proteini li jimmodifikaw il-kromatina huma assoċjati ma’ mard tal-bniedem, inkluż il-kanċer. (PBRM1), proteina 2 li fiha dominju SET (SETD2), u proteina assoċjata ma' BRCA-1 (BAP1) jew fi SMARCB1. 151,152 Telf ta 'CDKN2A minħabba mutazzjoni, tħassir jew ipermetilazzjoni tal-promotur u mutazzjoni ta' TP53 kienu wkoll irrappurtati ta 'spiss f'ccRCC.

Sejħa għal rwol ġdid għan-nefrologi fil-kura tal-kanċer tal-kliewi

Il-korriment li jinvolvi ħsara lid-DNA huwa mutur magħruf tat-trasformazzjoni malinna taċ-ċelloli li qed jipproliferu.3 Dan il-kunċett ġej minn lewkimja relatata mal-irradjazzjoni u jissarraf f’tumuri solidi li jirriżultaw minn proġenitriċi/ċelloli staminali residenti fit-tessuti ta’ ħajja twila.2 Evidenza dejjem akbar issa turi l-istess għall-forom mhux Mendelian takanċer tal-kliewi.153 Mard taċ-ċelluli Sickle relatatkanċer tal-kliewihuwa eżempju paradigmatiku ta 'kemm iskemika ripetittivakorriment fil-kliewijista jikkawża kanċer tal-kliewi fiż-żona danneġġjata tal-kliewi.52–54 Studji epidemjoloġiċi u sperimentali issa juru l-istess għal firxa usa’ ta’ kanċers tal-kliewi, u jissuġġerixxu kundizzjoni premalinna putattiva, kważi l-ħin li jiġu diskussi strateġiji ġodda għall-iskrining tal-kanċer tal-kliewi.154 Imma għaliex nosservaw RCC relattivament baxx. prevalenza minkejja l-prevalenza għolja ta 'pazjenti CKD/AKI? L-ewwel, forom beninni/bikrija ta' tumuri tal-kliewi ma jiġux skoperti ta' spiss peress li jidhru f'pazjenti anzjani u jieħdu ż-żmien biex jiżviluppaw f'forom malinni. Bħala eżempju sinifikanti, studji tal-awtopsja jissuġġerixxu li l-adenomi papillari huma komuni, bi prevalenza li tvarja minn 5 fil-mija sa 10 fil-mija qabel l-età ta’ 40 sena u tiżdied għal kważi 40 fil-mija 'l fuq mill-età ta' 70 sena.155 Barra minn hekk, it-tranżizzjoni minn tumuri beninni għal malinni jirrappreżenta proċess multi-hit li jeħtieġ aktar fatturi ambjentali jew ġenetiċi minbarra CKD/AKI biex jiżviluppaw bis-sħiħ.25 Fl-aħħarnett, pazjenti AKI u CKD għandhom stennija tal-ħajja iqsar,156, partikolarment meta assoċjati mal-obeżità u d-dijabete. It-trattament ta 'CKD b'imblokkaturi tas-sistema renin-angiotensin mhux biss iddewwem il-progressjoni ta' CKD iżda wkoll inaqqas l-inċidenza ta 'RCC,157 billi jipprovdi l-prova tal-kunċett li t-trattament ta' ħsara fil-kliewi jista 'jkun approċċ effiċjenti biex jipprevjeni l-iżvilupp ta' tumuri tal-kliewi.

Bħalissa, l-involviment ta 'nefrologi fil-ġestjoni ta' pazjenti bikanċer tal-kliewiħafna drabi hija limitata għat-trattament ta’ CKD wara l-kirurġija u, ladarba tkun meħtieġa, terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi. Madankollu, il-kunċett ta 'korriment tal-kanċer tal-kliewi jimplika opportunitajiet ġodda għan-nefrologi biex jipprevjenukanċer tal-kliewiu biex itejbu r-riżultati tal-pazjenti bil-kanċer tal-kliewi.

Flimkien mat-tobba tal-kura primarja, in-nefrologi jistgħu jiżdiedugħarfien għall-mard tal-kliewifil-komunità, ittejjeb il-kontroll tal-pressjoni tad-demm, tippromwovi edukazzjoni ta 'stil ta' ħajja tajjeb għas-saħħa, u tiffaċilita l-evitar jew l-użu korrett ta 'mediċini nefrotossiċi (prevenzjoni primarja).

In-nefrologi jistgħu jipparteċipaw fl-identifikazzjoni ta' dawk il-pazjenti f'riskju li se jibbenefikaw l-aktar minn immiratikanċer tal-kliewiprogrammi ta' screening.

In-nefrologi jistgħu jikkontribwixxu biex jillimitawkorriment fil-kliewiu, ladarba sseħħ, ipprovdi trattament sempliċi (eż. billi tidentifika l-mediċina kawżattiva u twaqqaf l-espożizzjoni f’korriment tossiku akut jew tiskopri u tikkura subakuta u kronika.korriment fil-kliewikmieni kemm jista' jkun). Dan jista' jeħtieġ li l-ewwel jiżdied l-għarfien f'dawk li jieħdu d-deċiżjonijiet, biex jiġi żgurat li l-pazjenti jkunu riferuti lin-nefroloġi kmieni kemm fl-istadju ta' anormalitajiet urinarji u mhux biss ladarba l-istadju 3 jew 4 ta' CKD ikun intlaħaq, li huwa wisq tard biex jillimita l-impatt ta'korriment fil-kliewidwar il-kanċeroġenesi.

In-nefroloġi jistgħu jieħdu rwol ċentrali fil-prevenzjoni sekondarja ta'korriment fil-kliewibiex tillimita t-tkabbir tat-tumur billi tipprovdi kura CKD ottimizzata, billi tnaqqas il-fatturi ta 'riskju CKD, billi tillimita l-istress metaboliku għal nephrons fdal, u eventwalment billi tikkunsidra screening tat-tumur b'eżamijiet perjodiċi bl-ultrasound f'pazjenti f'riskju akbar.

In-nefrologi jistgħu jaħdmu id f'id ma' urologi u onkoloġisti biex inaqqsu l-impatt tat-trattament kirurġiku u mediku fuqkorriment fil-kliewi, u b'hekk jitnaqqas ir-riskju ta 'rikorrenza tat-tumur."Millkorriment fil-kliewigħall-kanċer tal-kliewi" bħala kunċett ġdid jista' jiddefinixxi l-kanċer tal-kliewi bħala riżultat ġdid fit-tul ta' AKI u CKD, iżid aktar attenzjoni fuq il-prevenzjonikorriment fil-kliewif'pazjenti bikanċer tal-kliewi, u toħloq rwol ġdid għan-nefrologi fil-ġestjoni tal-pazjenti bikanċer tal-kliewi.

CISTANCHE ITEJB IL-FUNZJONI TAL-KLIEWA

REFERENZI

1. Kiwerska K, Szyfter K. Tiswija tad-DNA fil-bidu, il-progressjoni, u t-terapija tal-kanċer-xabla b'żewġ xfar. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etjoloġija tal-kanċer: varjazzjoni fir-riskju tal-kanċer fost it-tessuti tista 'tiġi spjegata bin-numru ta' diviżjonijiet taċ-ċelloli staminali. Xjenza. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. Ħsara fid-DNA, mutaġenesi, u kanċer. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Tumuri malinni fil-mard infjammatorju tal-musrana. Diġestjoni. 2020;101(suppl 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Relazzjonijiet lonġitudinali bejn ir-rati ta 'mortalità mill-kanċer tal-pulmun, it-tipjip, u l-kwalità tal-arja ambjentali: reviżjoni u analiżi komprensiva. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Reviżjoni sistematika: inċidenza tal-kanċer fl-istonku f'anemija pernuża. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. L-istorja naturali ta' ċirrożi kkumpensata minħabba l-virus tal-epatite Ċ: studju ta' koorti ta' 17-sena ta' 214-il pazjent. Epatoloġija. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Kronikamard tal-kliewif'pazjenti bil-kanċer: tbassir indipendenti tal-mortalità speċifika għall-kanċer. Am J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Inċidenza ta' akutakorriment fil-kliewif'pazjenti bil-kanċer: studju ta' koorti Daniż ibbażat fuq il-popolazzjoni. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Akutakorriment fil-kliewif'pazjenti li qed jirċievu trattament sistemiku għall-kanċer: studju ta' koorti bbażat fuq il-popolazzjoni. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. Assoċjazzjoni robusta bejn akutakorriment fil-kliewiwara nefrectomija radikali u funzjoni renali fit-tul. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Riżultati avversi tal-kliewi f'suġġetti li jkunu għaddejjin minn nefrectomija għal tumuri tal-kliewi: analiżi bbażata fuq il-popolazzjoni. Eur Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Riskju akbar ta' mard tal-kliewi fl-aħħar stadju f'pazjenti b'karċinoma taċ-ċelluli renali: studju ta' segwitu ta' 12-sena madwar il-pajjiż kollu. Mediċina (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. Wara l-operazzjoni akutakorriment fil-kliewif'pazjenti b'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi huwa fattur ta' riskju qawwi għal kroniku li jibda ġdidmard tal-kliewiwara nefrectomija radikali. Nephrol Dial Trapjant. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Kronikamard tal-kliewiwara nefrectomija f'pazjenti b'mases żgħar tal-kliewi: analiżi ta' osservazzjoni retrospettiva. Eur Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Kanċer taċ-ċelluli renali: ħarsa ġenerali lejn il-pajsaġġ terapewtiku attwali. Espert Rev Kontra l-kanċer Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. It-trattament awżiljarju takanċer tal-kliewi: ħarsa multidixxiplinarja. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Mortalità speċifika għall-kanċer fi kronikumard tal-kliewi: segwitu lonġitudinali ta' koorti kbira. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Assoċjazzjoni ta' kanċer ma' funzjoni renali moderatament indebolita fil-linja bażi f'koorti kbir, rappreżentattiv, ibbażat fuq il-popolazzjoni segwita sa 30 sena. Int J Kanċer. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD u r-riskju ta' kanċer inċidentali. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Kanċers tal-kliewiu passaġġ urinarju f'pazjenti fuq dijaliżi għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju: analiżi ta 'dejta mill-Istati Uniti, l-Ewropa, u l-Awstralja u New Zealand. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. Prevalenza ta 'karċinoma taċ-ċelluli renali f'pazjenti b'ESRD qabel it-trapjant: analiżi patoloġika.KilwaInt. 2002;61:2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Varjazzjoni fl-inċidenza tal-kanċer fost pazjenti b'ESRD matulkliewiintervalli ta' funzjoni u mhux ta' funzjoni. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. Riskju ta 'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi fostkliewiriċevituri ta’ trapjant fl-Istati Uniti. Am J Trapjant. 2016;16:3479–3489.

25. Paired AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutakorriment fil-kliewijippromwovi l-iżvilupp ta 'adenoma taċ-ċelluli tal-kliewi papillari u karċinoma minn ċelloli proġenitriċi tal-kliewi. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Indiċi tal-massa tal-ġisem u inċidenza tal-kanċer: reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta 'studji ta' osservazzjoni prospettivi. Lancet. 2008;371:569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. L-influwenza ta 'fatturi relatati mal-obeżità fl-etjoloġija tal-karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi - studju ta' randomizzazzjoni mendelian. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. L-assoċjazzjoni bejn BMI ukanċer tal-kliewiriskju: meta-analiżi aġġornata tar-rispons tad-doża skont il-linja gwida PRISMA. Mediċina (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. Fatturi ta' riskju għall-karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi fl-istudju VITAL. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Id-daqs tal-ġisem u l-inċidenza tal-kanċer taċ-ċelluli tal-kliewi fi studju kbir tal-koorti tal-Istati Uniti. Am J Epidemiol. 2008;168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Dijabete mellitus u inċidenza ta 'kanċer tal-kliewi: meta-analiżi ta' studji ta' koorti. Diabetologia. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. Pressjoni tad-demm ukanċer tal-kliewiriskju: meta-analiżi ta 'studji prospettivi. J Hypertens. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Assoċjazzjoni ta 'pressjoni għolja u pressjoni tad-demm ma'kanċer tal-kliewiriskju: studju tal-koorti bbażat fuq il-popolazzjoni nazzjon. Pressjoni għolja. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Pressjoni tad-demm u riskju ta 'karċinoma taċ-ċelluli renali fl-investigazzjoni prospettiva Ewropea dwar il-kanċer u n-nutrizzjoni. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.

35.Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. L-użu regolari ta 'analġeżiċi huwa fattur ta' riskju għall-karċinoma taċ-ċelluli renali. Br J Kanċer. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Użu ta 'inibituri ta' enzimi li jikkonvertu angiotensin jew imblokkaturi tar-riċetturi ta 'angiotensin u riskju ta' kanċer: meta-analiżi ta 'studji ta' osservazzjoni. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. It-terapija dijuretika żżid ir-riskju ta 'karċinoma taċ-ċelluli renali? Am J Cardiol. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Użu ta 'medikazzjoni kontra l-pressjoni għolja u riskju ta' karċinoma taċ-ċelluli renali. Kontroll tal-Kawżi tal-Kanċer. 2017;28:289– 297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Riskju akbar ta’ tumuri solidi tal-kliewi f’pazjenti kkurati bil-litju.KilwaInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. Ir-rwol tad-duħħan tat-tabakk fil-bużżieqa ukliewikarċinoġenesi: paragun ta' espożizzjonijiet u meta-analiżi tar-riskji ta' inċidenza u mortalità. Eur Urol. 2016;70:458– 466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Espożizzjoni okkupazzjonali għall-arseniku, il-kadmju, il-kromju, iċ-ċomb u n-nikil, u l-karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi: studju ta 'kontroll ta' każ mill-Ewropa Ċentrali u tal-Lvant. Occup Environ Med. 2011;68:723–728.

42. Kanzunetta J, Luo H, Yin X, et al. Assoċjazzjoni bejn l-espożizzjoni għall-kadmju u r-riskju tal-kanċer tal-kliewi: meta-analiżi ta 'studji ta' osservazzjoni. Sci Rep 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsenic fl-ilma tax-xorb u l-kanċer tal-kliewi fil-Bangladexx rurali. Occup Environ Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Nefropatija ipertensiva: ostaklu ewlieni li jfixkel l-avvanz tan-nefroloġija ta 'preċiżjoni. ClinKilwa J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Necroinflammazzjoni fimard tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Kronikamard tal-kliewi. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Il-ġenetika molekulari u l-karatteristiċi istopatoloġiċi ta 'tumuri nephron distali adulti. Uroloġija. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Tumuri tat-tirojde u tal-kliewi f'pazjenti kkurati b'litju fit-tul: serje ta 'każijiet minn klinika tal-litju, reviżjoni tal-letteratura u rapporti ta' farmakoviġilanza internazzjonali. Int J Disturb Bipolari. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Tumuri solidi tal-kliewi ta 'oriġini tal-kanal tal-ġbir f'pazjenti fuq terapija kronika tal-litju. ClinKilwaJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. It-trattament bil-litju jinduċi proliferazzjoni mmarkata ta' ċelloli primarjament prinċipali fil-firienkliewikanal tal-ġbir medullari ta 'ġewwa. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291:F39– F48.

51.Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Karċinoma medullari renali: is-seba 'nefropatija taċ-ċelluli sickle. Am J Surg Pathol. 1995;19:1– 11.

52. Naik RP, Derebail VK. L-ispettru tan-nefropatija relatata mal-emoglobina sickle: mill-marda taċ-ċelluli sickle għal karatteristika sickle. Espert Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Mard taċ-ċelluli Sickle: manifestazzjonijiet u mekkaniżmi renali. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Nefropatija taċ-ċelluli Sickle u fatturi assoċjati fost tfal bla sintomi b'anemija taċ-ċelluli Sickle. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Stampi ta 'istopatoloġija minn Bonert, M. 2011. AvailableNephron. Aċċessat fil-15 ta' Ottubru, 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Rapport ta 'każ ta' żerriegħa ta 'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi papillari tul passaġġ ta' bijopsija perkutanja. Iftaħ J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi Chromophobe minn sett ta 'studju ta' slide. Disponibbli fuq: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Aċċessat fil-15 ta' Ottubru, 2020.

58.Grunfeld JP, Rossier BC. Nefrotossiċità tal-litju riveduta. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Targeting Notch fl-onkoloġija: it-triq 'il quddiem. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Sinjali Endoġenu Notch fl-adultikliewiiżżomm tipi ta' ċelluli epiteljali speċifiċi għas-segment tat-tubuli distali u l-kanali tal-ġbir biex tiżgura l-omeostasi tal-ilma. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Użu tal-litju fit-tul u riskju ta 'kanċer tal-kliewi u tal-apparat urinarju ta' fuq. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249– 255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Endoċitożi renali: studju morfoloġiku ta 'erbatax-il każ. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. Żvilupp ta 'firma dijanjostika bbażata fuq il-metilazzjoni tad-DNA biex tiddistingwi onkoċitoma beninna minn karċinoma taċ-ċelluli renali. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Programmi tal-ġeni speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli tad-definizzjoni tan-nephron uman normalikliewisottotipi tal-kanċer. Cell Rep 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Emoglobinopatiji u l-epidemjoloġija klinika tal-malarja: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Lancet Infetta Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Karatteristika taċ-ċelluli Sickle u r-riskju ta 'ESRD fl-Iswed. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. Il-prevalenza ta 'pressjoni għolja u anormalikliewifunzjoni fi tfal bil-marda taċ-ċelluli sickle-reviżjoni trasversali. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68.Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Mudell li jgħaqqad l-emoglobinopatiji taċ-ċelluli sickle u SMARCB1 Telf fil-karċinoma medullari renali. Clin Cancer Res. 2018;24:2044–2049.

69.Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Karċinoma taċ-ċelluli renali għan-nefrologu.KilwaInt. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Marda Von Hippel-Lindau. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Bażi molekulari tas-sindromu tal-kanċer ereditarju VHL.Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.

72.Linehan WM, Ricketts CJ. L-Atlas tal-Ġenoma tal-Kanċer tal-karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi: sejbiet u implikazzjonijiet kliniċi. Nat Rev Urol. 2019;16:539– 552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Mutazzjonijiet somatiċi tal-ġene tal-marda von Hippel–Lindau f'karċinomi tal-kliewi li jseħħu f'pazjenti b'dijalisi fit-tul. Nephrol Dial Trapjant. 2007;22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Markers urinarji ta 'korriment tubulari fin-nefropatija dijabetika bikrija. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Ipoksja u fatturi li jistgħu jinduċu l-ipoksja fikorriment fil-kliewiu tiswija. Ċelloli. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Prattika klinika: poliċistiku awtosomali dominantimard tal-kliewi. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. L-assoċjazzjoni bejn poliċistiku awtosomali dominantimard tal-kliewiu l-kanċer. Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Bidliet fil-kawżi ta 'mewt u riskju ta' kanċer f'pazjenti Daniżi b'poliċistiku awtosomali dominantimard tal-kliewiu mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Nephrol Dial Trapjant. 2011;27:1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Fatturi indipendenti ta 'riskju ta' kanċer qabel it-trapjant warakliewitrapjant u l-utilità ta 'analiżi G-chart għall-kontroll tal-proċess kliniku. PLoS Wieħed. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Risk of cancer in patients with polycysticmard tal-kliewi. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Riskju ta' kanċer f'pazjenti b'polycysticmard tal-kliewi: analiżi imqabbla bil-punteġġ tal-propensità ta' studju ta' koorti fuq livell nazzjonali u bbażat fuq il-popolazzjoni. Lancet Oncol. 2016;17: 1419–1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. L-ispettru ta ' leżjonijiet preneoplastic u neoplastic ċistika tal-kliewi. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Karċinoma taċ-ċelluli renali f'poliċistiku awtosomali dominantimard tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661– 1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Regolamentazzjoni aberranti tal-mogħdija tas-sinjalar Notch3 fil-poliċistikumard tal-kliewi. Sci Rep 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. L-istorja ta 'Notch u kronikamard tal-kliewi. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Ipoksja u fatturi li jinduċibbli mill-ipoksja f'kronikumard tal-kliewi. Ren Ibdel Ther. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. mTOR inibizzjoni umard tal-kliewi.Trapjant. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Poliċistikumard tal-kliewiu kanċer wara trapjant tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335– 2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Kumpless tal-isklerożi tuberuża.Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Mard tal-kliewi fil-kumpless ta 'sklerożi tuberuża: patoġenesi u terapija. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Karċinoma taċ-ċelluli renali f'kumpless ta' sklerożi tuberuża. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. Is-sekwenzjar tal-exome sħiħ jidentifika t-telf biallelic TSC1/TSC2 bħala l-avveniment tas-sewwieq primarju u suffiċjenti għall-iżvilupp tal-angiomyolipoma renali. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Xita ta' avvenimenti tat-tieni hit bħala l-kawża ta' karċinoma multifokali taċ-ċelluli tal-kliewi f'kumpless ta' sklerożi tuberuża. Hum Mol Genet. 2015;24:1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. Ċistika akkwistatakliewikarċinoma taċ-ċelluli renali assoċjata mal-mard (ACKD-RCC) għandha mutazzjonijiet rikorrenti fil-ġeni KMT2C u TSC2. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. Reviżjoni tal-linji gwida tal-kliewi tal-isklerożi tuberuża mill-konferenza tal-kunsens tal-2012: dejta attwali u studju futur. Nephron. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Kilwaħsara minħabba kumpless ta 'sklerożi tuberuża: rakkomandazzjonijiet ta' ġestjoni. Diagn Interv Imaging. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Manifestazzjonijiet renali ta 'kumpless ta' sklerożi tuberuża: inċidenza, pronjosi u fatturi ta 'tbassir.KilwaInt. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. L-inibizzjoni ta' mTORC1 hija trattament effettiv għal angiomyolipoma renali sporadiku.KilwaInt Rep 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Manifestazzjonijiet renali ta 'kumpless ta' sklerożi tuberuża: sejbiet ewlenin mill-analiżi finali tal-istudju TOSCA li jiffoka prinċipalment fuq angiomyolipomas renali. Front Neurol. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Mutazzjonijiet ġerminali u somatiċi fid-dominju tat-tyrosine kinase tal-proto-onkogene MET f'karċinomi renali papillari. Nat Genet. 1997;16:68–73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Karatterizzazzjoni molekulari komprensiva tal-karċinoma papillari taċ-ċelluli renali. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. L-assi tal-fibroblast mTOR/PPARgamma/HGF jipproteġi kontra l-mewt taċ-ċelluli tubulari u akutakorriment fil-kliewi. Mewt taċ-Ċelloli Differenti. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch jittrasattiva lil Rheb biex iżomm il-multipotenza taċ-ċelloli TSC-null. Nat Commun. 2017;8:1848.

104.Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Evidenza ta 'ċelluli staminali neoplastiċi ta' angiomyolipoma renali li joħorġu minn ċelluli epiteljali renali. Nat Commun. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Traskriptomi b'ċellula waħda mill-bniedemkliewijiżvelaw l-identità ċellulari ta 'tumuri renali. Xjenza. 2018;361:594–599.

106.Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identifikazzjoni ta 'ċelluli tubulari bħal proġenitur renali li jipparteċipaw fil-proċessi ta' riġenerazzjoni tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Iċ-ċelloli epiteljali parietali jipparteċipaw fil-formazzjoni ta 'leżjonijiet sklerotiċi fil-glomerulosclerosis segmentali fokali. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Karatterizzazzjoni ta 'proġenituri renali impenjati lejn nisel tubulari u l-potenzjal riġenerattiv tagħhom f'korriment tubulari renali. Ċelloli Staminali. 2012;30:1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. Ir-riġenerazzjoni tal-podoċiti mmexxija minn proġenituri tal-kliewi tiddetermina remissjoni tal-mard glomerulari u tista 'titjieb farmakoloġikament. Stem Cell Rep 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Iċ-ċelloli tal-ponta tal-blanzuni ureteriċi huma proġenitriċi ta' ċelloli interkalati. JCI Insight. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. L-ipertrofija taċ-ċelluli tubulari relatata mal-endoċiklu u l-proliferazzjoni tal-proġenitur jirkupraw il-funzjoni renali wara akutakorriment fil-kliewi. Nat Commun. 2018;9:1344.

112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Iżolament u karatterizzazzjoni ta 'ċelluli bħal proġenitur minn tubuli prossimali renali umani. Am J Pathol. 2011;178:828–837.

113.Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Iżolament u karatterizzazzjoni ta 'ċelluli proġenitriċi multipotenti mill-kapsula ta' Bowman ta 'bniedem adultkliewi. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114.Romagnani P. Lejn l-identifikazzjoni ta' "sistema emopoetika"? Ċelloli Staminali. 2009;27:2247–2253.

115.Paired AJ, Melica ME, Molli A, et al. Mekkaniżmi molekulari tar-regolamentazzjoni tal-proġenitur renali: kemm-il biċċiet fil-puzzle? Ċelloli. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. Dedifferenzjazzjoni u proliferazzjoni ta 'ċelluli epiteljali superstiti f'insuffiċjenza renali akuta. J Am Soc Nephrol. 2003;14(suppl 1):S55–S61.

117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Differenzjatkliewiċelluli epiteljali jsewwu tubuli prossimali feruti. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Iċ-ċelloli proġenitriċi Sox9-pożittivi għandhom rwol ewlieni fir-riġenerazzjoni epiteljali tat-tubuli renali fil-ġrieden. Cell Rep. 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. Analiżi klonali in vivo tiżvela karatteristiċi tal-proġenitur ristretti għal nisel fil-mammiferikliewiżvilupp, manutenzjoni u riġenerazzjoni. Cell Rep 2014;7:1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. L-attivazzjoni tal-talja tirregola b'mod differenzjat il-proliferazzjoni u d-differenzazzjoni tal-proġenituri renali lejn in-nisel tal-podoċiti f'disturbi glomerulari. Ċelloli Staminali. 2010;28:1674– 1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 għandu rwol fl-attivazzjoni taċ-ċelloli staminali/proġenituri tal-kliewi residenti umani. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Kwistjoni ta 'ħajja u mewt: sopravivenza taċ-ċelluli staminali fir-riġenerazzjoni tat-tessuti u l-formazzjoni tat-tumur. Nat Rev Cancer. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. Is-sekwenzjar tad-DNA tal-ġenomu sħiħ jipprovdi atlas ta' mutaġenesi somatika f'ċelloli umani b'saħħithom u jidentifika tip ta' ċellula suxxettibbli għat-tumur. Ġenoma Biol. 2019;20:285.

124.Roos WP, Thomas AD, Kaina B. ħsara fid-DNA u l-bilanċ bejn is-sopravivenza u l-mewt fil-bijoloġija tal-kanċer. Nat Rev Cancer. 2016;16:20–33.

125.Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Ħarsa ġenerali lejn metall tqil karċinoġeniku: mekkaniżmu u prevenzjoni ta 'tossiċità molekulari. J Kanċer Prev. 2015;20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Ipoksja, anġjoġenesi, u metaboliżmu fil ereditarjukliewikanċers. J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127.Welch WJ. Ossiġnu intrarenali u pressjoni għolja. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Rwol ta 'ipoksja fil-patoġenesi tal-mard tal-kliewi.KilwaInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. L-espressjoni tubulari renali HIF-2alfa teħtieġ inattivazzjoni tal-VHL u tikkawża fibrożi u ċisti. PLoS Wieħed. 2012;7:e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. L-għażla tal-mudell tal-annimali t-tajjeb għar-riċerka dwar il-kanċer tal-kliewi. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. It-tħassir magħqud ta' Vhl u Kif3a jaċċellera l-formazzjoni taċ-ċisti fil-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Akutakorriment fil-kliewiu polarità taċ-ċelluli planari aberranti jinduċu formazzjoni ta 'ċisti fil-ġrieden nieqsa mill-cilija renali. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mekkaniżmi li permezz tagħhom id-dijabete mellitus tinfluwenza l-iżvilupp u t-trattament tal-karċinoma taċ-ċelluli renali: reviżjoni tal-letteratura. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD fid-dijabete: dijabetikakliewimard kontra d-dijabetekliewimard. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361– 377.

135.Guo H, German P, Bai S, et al. Il-mogħdija PI3K/AKT u karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi. J Genet Genomics. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Ċelloli staminali tal-kanċer, quo Vadis? il-mogħdija tas-sinjalar Notch fil-bidu u l-progressjoni tat-tumur. Ċelloli. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Rwol ġdid għal Notch fil-kontroll tal-polarità u d-diviżjoni taċ-ċelluli asimmetriċi ta 'ċelluli T li qed jiżviluppaw. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A kinase tirregola d-destin taċ-ċelluli epiteljali mammarji billi tiddetermina l-orjentazzjoni tal-magħżel mitotiku b'mod dipendenti fuq Notch. Cell Rep 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Is-sinjalar tal-Notch imnaqqas iwassal għal ċisti fil-kliewi u mikroadenomi papillari. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819–832.

140.Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Il-karatteristiċi tal-kanċer: rilevanza għall-patoġenesi tal-poliċistikukliewimard. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.

141.Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, proteina assoċjata ma 'cilia, tirregola b'mod negattiv il-mogħdija ta' Hippo. J Cell Biol. 2011;193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Id-deregolazzjoni tal-mogħdija ta' Hippo-TAZ waqt korriment tal-kliewi tagħti fenotip fibrotiku ħażin adattat. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Inibituri mTOR fit-terapija tal-kanċer. Kanċer Lett. 2012;319:1–7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Inibituri mTOR tal-ġenerazzjoni li jmiss fl-onkoloġija klinika: kif il-kumplessità tal-mogħdija tinforma l-istrateġija terapewtika. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. Ir-regolazzjoni baxxa ta 'SAV1 għandha rwol fil-patoġenesi ta' karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi taċ-ċelluli ċari ta 'grad għoli. BMC Cancer. 2011;11:523.

146.Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. Ir-rwol tat-telf ta 'Merlin/NF2 fil-bijoloġija tal-meninġjoma. Kanċers (Basel). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.Kilwa-knockout speċifiku ta' Sav1 fil-ġurdien jippromwovi l-iperproliferazzjoni tal-epitelju tubulari tal-kliewi permezz tat-trażżin tal-mogħdija tal-Hippo. J Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. Il-kanċer ikkawżat mir-reazzjoni ta 'Fenton fil-firien tat-tip selvaġġ jirrikapitula alterazzjonijiet ġenomiċi osservati fil-kanċer tal-bniedem. PLoS Wieħed. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Remodeling tal-kromatin fil-kanċer: portal għar-regolazzjoni tat-traskrizzjoni tal-ġeni. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150.Le VH, Hsieh JJ. Ġenomika u ġenetika ta 'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi taċ-ċelluli ċari: mini-reviżjoni. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.

151.Liao L, Testa JR, Yang H. Ir-rwoli tal-kromatin-remodelers u l-modifikaturi epiġenetiċi fil-kliewikanċer. Kanċer Genet. 2015;208:206–214.

152.Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. Il-Kanċer Genome Atlas karatterizzazzjoni molekulari komprensiva tal-karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi. Cell Rep 2018;23:313–326.e315.

153.Paired AJ, Sisti A, Romagnani P. Ċelloli staminali tal-kanċer tal-kliewi: karatterizzazzjoni u terapiji mmirati. Ċelloli Stem Int. 2016;2016: 8342625.

154.Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Evidenza kurrenti dwar l-iskrinjar għall-kanċer tal-kliewi. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Karċinoma taċ-ċelluli renali. Fi: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Klassifikazzjoni ta' Tumuri ta' l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa: Patoloġija u Ġenetika ta' Tumuri tas-Sistema Urinarja u Organi Ġenitali Male. Lyon, Franza: IARC Press; 2004:110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. kriterji RIFLE għal akutakorriment fil-kliewihuma assoċjati mal-mortalità fl-isptar f'pazjenti morda b'mod kritiku: analiżi tal-koorti. Crit Care. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Deregolamentazzjoni tas-sistema tar-renin angiotensin bħala fattur tar-riskju tal-kanċer tal-kliewi. Oncol Lett. 2017;14:5059– 5068.