Flavonoids: Leġġenda jew Realtà Għat-Terapia tal-Kanċer?

Għal aktar dettalji, ikkuntattjatina.xiang@wecistanche.com

Astratt: In-nutraċewtiċi huma molekuli bijoloġikament attivi preżenti fl-ikel; jistgħu jkollhom effetti ta 'benefiċċju fuq is-saħħa, iżda mhumiex disponibbli fi kwantitajiet kbar biżżejjed biex iwettqu din il-funzjoni. Il-metaboliti tal-pjanti, bħall-polifenoli, huma mxerrda ħafna fir-renju tal-pjanti, fejn għandhom rwoli fundamentali fl-iżvilupp tal-pjanti u l-interazzjonijiet mal-ambjent. Fost dawn, il-flavonoids huma ta 'interess partikolari peress li għandhom effetti sinifikanti fuq is-saħħa tal-bniedem. Studji in vitro u/jew in vivo ddeskrivew il-flavonojdi bħala nutrijenti essenzjali għall-prevenzjoni ta' diversi mard. Huma juru bijoattivitajiet wesgħin u promettenti għall-ġlieda kontra l-kanċer,infjammazzjoni, infezzjonijiet batteriċi, kif ukoll biex titnaqqas is-severità ta 'mard newrodeġenerattiv u kardjovaskulari jew dijabete. Għalhekk, mhuwiex sorprendenti li l-interess fil-flavonoids żdied b'mod qawwi f'dawn l-aħħar snin. Aktar minn 23,000 pubblikazzjonijiet xjentifiċi dwar il-flavonojdi ddeskrivew l-attività potenzjali kontra l-kanċer ta' dawn il-molekuli naturali fl-aħħar għaxar snin. Studji, in vitro u in vivo, juru li l-flavonoids juru proprjetajiet kontra l-kanċer, u ħafna studji epidemjoloġiċi jikkonfermaw li l-konsum fid-dieta ta 'flavonoids iwassal għal riskju mnaqqas ta' kanċer. Din ir-reviżjoni tipprovdi idea tal-mekkaniżmi ta 'azzjoni tal-flavonoids fuq iċ-ċelloli tal-kanċer.

Kliem ewlieni: flavonoids; kanċer; stress ossidattiv; infjammazzjoni; apoptożi/awtofaġija; metastasi; anġjoġenesi

1. Introduzzjoni

Il-kanċerrata ta 'mortalità naqset matul is-snin minħabba riċerka u prevenzjoni, iżda r-rata ta' inċidenza tagħha żdiedet. Diversi studji enfasizzaw ir-rwol ta 'dieta bbażata fuq il-pjanti fil-prevenzjoni ta' mard relatat mal-bidu ta 'tumuri [1]. Il-benefiċċji ta 'dieta bbażata fuq il-pjanti jistgħu joħorġu mill-preżenza ta' diversi komponenti bijoattivi—bħal komposti fenoliċi, karotenojdi, u partikolarment flavonojdi—f'ħxejjex. Dawn tal-aħħar huma kkunsidrati indispensabbli u preżenti f'diversi applikazzjonijiet nutraċewtiċi, kosmetiċi, farmaċewtiċi, mediċinali u kożmetiċi. Minħabba dawn l-applikazzjonijiet, ir-riċerka dwar il-flavonoids żdiedet sostanzjalment f'dawn l-aħħar snin.

Flavonojdi huma sottogrupp ta 'metaboliti sekondarji li jappartjenu għal ġabra kbira ta' komposti fenoliċi sintetizzati minn pjanti. Huma mqassma b'mod wiesa 'fost organiżmi fotosintetiċi u huma abbundanti f'ikel u xorb ta' oriġini mill-pjanti (Tabella 1), fejn kompożizzjonijiet kwalitattivi u kwantitattivi jistgħu jvarjaw b'mod konsiderevoli. L-istruttura kimika hija komposta minn skeletru bi 15-il atomu tal-karbonju, li fih żewġ ċrieki tal-benżin (A u B) marbuta maċ-ċirku piramidiku eteroċikliku (C)[2]. Flavonoids jistgħu jinqasmu f'diversi sottogruppi: flavones, flavonols, flavanones, flavanonols, flavanols jew catechins, anthocyanins, u chalcones [3]. Din id-distinzjoni hija derivata mill-istruttura bażika tal-flavonoid (Figura 1), iċ-ċirku tal-flavone, li jirrappreżenta l-parti ewlenija tal-flavonoid, u l-grad ta 'insaturazzjoni u ossidazzjoni taċ-ċirku karboniku. Barra minn hekk, fil-pjanti, l-aglycone hija l-istruttura bażika tal-flavonoid; madankollu, eteri tal-metil u esteri aċetil tal-grupp tal-alkoħol jistgħu jkunu preżenti, kif ukoll glycosides iffurmati permezz ta 'rabta ma' karboidrat, bħal L-rhamnose, D-glucose, glucose-rhamnose, galactose, jew arabinose [4].

Aktar minn 10,000 molekuli jappartjenu għall-grupp kbir ta' flavonoids [12,13]. Dan in-numru jiżdied b'mod konsiderevoli jekk nikkunsidraw mhux biss il-prodotti derivati ​​mill-flavonoids u ffurmati matul l-ipproċessar u l-ħażna tal-ikel iżda wkoll il-metaboliti u l-konjugati prodotti fil-ġisem wara t-teħid tagħhom. Għalhekk, il-konċentrazzjonijiet ta 'flavonoids, u l-kumplessità strutturali u l-karatteristiċi fiżikokimiċi, ivarjaw ħafna skond is-sors u l-matriċi [14].

Huwa diffiċli ħafna li jiġi stmat il-konsum tad-dieta ta 'flavonoids minħabba l-varjabbiltà kwantitattiva u kwalitattiva tagħhom fil-ħxejjex u l-frott, li jistgħu jfixklu l-istabbiliment ta' relazzjonijiet epidemjoloġiċi fir-rigward tal-impatt tagħhom fuq is-saħħa tal-bniedem u l-mard, L-istudji numerużi dwar l-assorbiment u l-bijodisponibilità preżenti fil-letteratura ġew riveduti minn awturi differenti [15-17]. Diversi fatturi jistgħu jaffettwaw il-bijodisponibilità tal-flavonoids, bħal piżijiet molekulari, glycosylation, u esterifikazzjoni, li jikkawżaw grad ta 'inċertezza dwar il-livelli reali tal-bijodisponibilità u l-assorbiment tagħhom fil-ġisem tal-bniedem [17].

Deskrizzjoni dettaljata tal-konverżjoni metabolika tal-flavonoids wara t-teħid tad-dieta hija pprovduta minn Crozier u l-kollegi [16] u Landete [18]. Fil-qosor, il-konverżjoni metabolika ta 'flavonoids tista' sseħħ fil-musrana ż-żgħira bir-rilaxx ta 'aglycones bħala riżultat ta' attivitajiet hydrolases. Dan il-pass huwa segwit mill-konverżjoni fil-fwied, fejn jiġu prodotti forom konjugati, jiġifieri, O-glucuronides, esteri tas-sulfat, u O-methyl esters ta 'flavonoids. Il-ġisem jista 'jittratta dawn il-metaboliti bħala ksenobijotiċi; b'hekk, tneħħihom mid-demm [16,18]. Il-glucuronides u d-derivattivi tas-sulfat jistgħu jitneħħew aktar faċilment permezz tal-awrina u l-bili [18]. Konsegwentement, l-analiżi tal-plażma tista 'ma tipprovdix informazzjoni siewja dwar il-profili ta' dawn il-metaboliti, filwaqt li l-eskrezzjoni urinarja tippreżenta varjabilità individwali kbira skond il-klassijiet ta 'flavonoids u l-possibbiltà ta' assorbiment tal-metaboliti mit-tessuti tal-ġisem. Barra minn hekk, il-komposti, mhux assorbiti mill-imsaren, se jkomplu jipproċedu lejn il-kolon, fejn se jiġu modifikati strutturalment mill-mikroflora tal-kolon. Il-kataboliti derivati ​​jistgħu jiġu assorbiti fid-demm u finalment eliminati fl-awrina. Barra minn hekk, il-flavonoids jistgħu jimmodulaw il-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana billi jżidu l-popolazzjoni ta’ batterji ta’ benefiċċju, eż. Bifidobacterium u Lactobacillus, u jinibixxu t-tkabbir ta’ patoġeni differenti[19]. Tali kapaċità ta 'flavonoids tipprovdi mekkaniżmu antipolitika importanti.

1.1.Pathzoay bijosintetiku ta 'Flavonoids fil-Pjanti

Il-metaboliżmu ta 'flavonojdijinvolvi ġeni diġà preżenti fl-ewwel pjanti terrestri, liverworts, u ħażiż [20]. Il-mogħdija bijokimika kienet ikkaratterizzata permezz tal-istudju ta 'mutanti b'sintesi mibdula ta' flavonoids preżenti f'diversi speċi ta 'pjanti [21]. Il-prekursuri ewlenin għas-sintesi tal-flavonojdi huma phenylalanine u malonyl-CoA prodotti mill-mogħdija shikimate u ċ-ċiklu TCA (ċiklu tal-aċidu tricarboxylic). Permezz tal-mogħdija tax-shikimate, l-aċidi amminiċi aromatiċi huma prodotti fil-pjanti, il-batterji u l-fungi. Din il-mogħdija tikkonsisti f'seba' reazzjonijiet enżimatiċi, li jibdew mir-reazzjoni bejn phosphoenolpyruvate u erythrose-4-phosphate, sas-sintesi tal-chorismate, il-prodott finali tal-mogħdija, kkatalizzata minn chorismate synthase. Il-chorismate mutase tirranġa mill-ġdid il-chorismate biex prephenate; dan tal-aħħar huwa s-sottostrat użat biex jissintetizza l-phenylalanine [22]. Fil-pjanti, phenylalanine huwa l-prekursur ta' 4-coumaroyl-CoA, segwenti phenylalanine ammonja-lyase activity (PAL) u 4-coumaroyl-CoA ligase. Biex tibda s-sinteżi tal-flavonoids, 4-coumaroyl-CoA jirreaġixxi mal-malonyl-CoA [23](Figura2). Dawn l-enzimi lokalizzati fuq in-naħa ċitosolika tar-retikulu endoplasmiku (ER), kif issuġġerit minn esperimenti ta 'lokalizzazzjoni immuni, u rkuprati fil-frazzjoni solubbli ta' estratti taċ-ċelluli. Barra minn hekk, l-enzimi huma assoċjati ma 'xulxin permezz ta' interazzjonijiet proteina-proteina fuq il-wiċċ tar-retikulu endoplasmiku (ER); b'hekk, jiffurmaw kumpless [21,24,25]. Dejta dwar il-ko-lokalizzazzjoni ta 'xi enzimi fit-tonoplast u n-nukleu ssuġġeriet imġieba dinamika tal-kumpless bijosintetiku. Dan jiffavorixxi kemm il-channel-ing kif ukoll l-ispostament tal-prodotti finali biex jissodisfaw il-ħtiġijiet fiżjoloġiċi taċ-ċellula [24]. Il-komposti huma mmirati lejn vacuoles bħala organelle tal-ħażna (jiġifieri, anthocyanins, flavonol, u flavone glycosides) jew għall-ħitan taċ-ċelluli [21. Madankollu, huwa essenzjali li jiġi rrilevat li taħt ċerti kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, iċ-ċelloli tal-pjanti huma kapaċi jimmobilizzaw mill-ġdid il-flavonoids minn depożiti ta 'vakuole, għalhekk it-trasport tul it-tonoplast mhuwiex unidirezzjonali [25]. Minbarra l-vakuoli u l-ħitan taċ-ċelluli, il-flavonoids jinstabu fiċ-ċitosol, ER, kloroplasti (jiġifieri, quercetin u kaempferol glycosides), nukleu (jiġifieri, isoflavonoids coumestrol u 4',{{26}dihydroxyflavone f'Medicago truncatula), u vesikli żgħar, kif ukoll spazju apoplastiku (jiġifieri, flavone, flavonol aglycones, u isoflavones)[25]. Sistema ta 'trasport effiċjenti ta' flavonoids fiċ-ċelloli tidher li hija l-bażi tad-distribuzzjoni wiesgħa tagħhom għal kompartimenti differenti taċ-ċelluli. Żewġ sistemi ewlenin jidhru li huma involuti fit-trasport tal-flavonoids, waħda bbażata fuq vesikuli tal-membrana u l-oħra fuq trasportatur tal-membrana, li ma jidhirx li jeskludi lil xulxin [25].

1.2.Rwol tal-Flavonoids fil-Pjanti

Il-konservazzjoni tal-ġeni involuti fil-metaboliżmu tal-flavonoids matul l-evoluzzjoni tal-pjanti terrestri hija indikazzjoni ċara tar-rwol fundamentali tagħhom fil-fiżjoloġija tal-pjanta [15]. Il-flavonojdi huma responsabbli għall-kulur u l-aroma tal-fjuri, huma involuti fi strateġiji riproduttivi, jipproteġu ċ-ċelloli mir-radjazzjoni UV ta 'ħsara (essenzjali għall-ħajja tal-pjanti terrestri), u għandhom rwol fir-reżistenza għall-mard, kif ukoll f'assoċjazzjoni simbjotika (jiġifieri, bħala molekuli tas-sinjal fis-simbjożi tal-pjanti-mikroorganiżmu). Billi jkunu involuti f'reazzjonijiet għall-istress, jipproteġu l-pjanta minn kundizzjonijiet ambjentali ħorox [26-28]. Id-diffużjoni mifruxa tal-flavonoids tissuġġerixxi li l-attività antiossidant tagħhom hija karatteristika robusta għas-sopravivenza u l-idoneità tal-pjanti terrestri. Fil-fatt, is-sinteżi tagħhom hija msaħħa wara l-espożizzjoni tal-pjanta għal stress sever, peress li l-attività antiossidant qawwija tagħhom tista 'tikkontrobatti l-effetti ħżiena ta' speċi reattivi ta 'ossiġnu (ROS) [29,30].

1.3. Flavonojdi u Bijoteknoloġija

Il-flavonojdi ġew assoċjati ma 'ħafna karatteristiċi agronomiċi favorevoli u benefiċċji għas-saħħa għall-bnedmin, għalhekk l-inġinerija metabolika tagħhom hija għan importanti għall-bijoteknoloġija tal-pjanti [25]. L-ammonti ta 'flavonoids fil-pjanti jvarjaw, skond l-ispeċi, il-kundizzjonijiet tat-tkabbir, u l-istadju ta' żvilupp. Fil-fatt, anki jekk il-pjanti mediċinali u aromatiċi huma pjuttost effiċjenti fil-produzzjoni ta 'dawn il-molekuli, il-pjanti mkabbra fil-għalqa mhux dejjem jirrappreżentaw sors tajjeb ta' dawn il-metaboliti. Dan huwa minħabba d-diffikultajiet fil-kultivazzjoni tal-pjanti, il-varjazzjonijiet staġjonali fil-produttività, il-produzzjoni speċifika tat-tessuti/l-organi, u l-problemi relatati mal-purifikazzjoni. Għal dawn ir-raġunijiet, il-produzzjoni industrijali tal-polifenoli tkun diffiċli biex tiġi sostnuta jekk il-pjanti mkabbra fl-għalqa kienu l-uniku sors ta 'materja prima. Min-naħa l-oħra, l-istrutturi kumplessi ħafna u l-isterjospeċifiċità tal-flavonoids ħafna drabi jagħmlu s-sinteżi kimika mhux ekonomikament fattibbli [31]. Tekniki in vitro jistgħu jirrappreżentaw għodda għat-titjib tal-bijosintesi u d-disponibbiltà tal-flavonojdi matul is-sena biex jingħelbu dawn il-problemi. Ġew utilizzati kulturi differenti ta' pjanti in vitro (jiġifieri, kall, kulturi ta' sospensjoni taċ-ċelluli, organi, u kulturi ta' għeruq bil-xagħar) u tekniki ta' trasformazzjoni biex jinvestigaw u jtejbu s-sintesi ta' dawn il-molekuli importanti [31-35]. Ġew ikkunsidrati diversi approċċi, bħall-għażla ta' linji ta' rendiment għoli, għalf tal-prekursur, u l-użu ta' elicitors [36]. Dan tal-aħħar jinvolvi ż-żieda mal-medja tal-kultura ta' molekuli ta' sinteżi jew bijoloġika jew kimika, li kapaċi jistimulaw l-akkumulazzjoni ta' metaboliti sekondarji fil-pjanta bħala rispons ta' difiża għal kundizzjonijiet ta' stress [28], attivati ​​u attivati ​​minn elicitors[{{8} },36]. Inkisbu riżultati pożittivi fi speċi differenti [37], u, f'din il-perspettiva, l-użu ta' elicitors jista' jitqies għal żvilupp futur fuq skala industrijali.

Barra minn hekk, l-għarfien imtejjeb dwar ir-rwol tal-miRNAs fir-regolamentazzjoni tal-mogħdija bijosintetika tal-flavonoids se jippermetti titjib fil-metaboliżmu ta 'dawn il-molekuli. Il-modulazzjoni tal-livelli ta 'miRNA tista' tkun għodda qawwija kemm għall-kisba ta 'rendiment aħjar kif ukoll għas-sintesi ta' kombinazzjonijiet mixtieqa ta 'metaboliti [38].

2. Attivitajiet Preventivi tal-Kanċer tal-Flavonoids

L-ispettru wiesa 'ta' azzjonijiet bijoloġiċi mwettqa minn flavonoids jiddependi ħafna fuq il-karatteristika tagħhom li huma anti-infjammatorji u antiossidanti qawwija li jikkontrobattu r-radikali ħielsa, marbuta b'mod importanti għal ħafna mard deġenerattiv kroniku (Figura 3). Taħt kundizzjonijiet patoloġiċi, iż-żieda ta 'radikali ħielsa tagħmel ħsara lil tipi differenti ta' molekuli, bħal aċidi nuklejċi, proteini u lipidi, u tirriżulta fit-tixjiħ taċ-ċelluli u l-mewt, iżda wkoll fil-promozzjoni tal-karċinoġenesi [39].

2.1. Flavonoids u Infjammazzjoni Kronika

Kanċerhija meqjusa bħala marda relatata mal-kronikuinfjammazzjoni[41]. F'diversi mard infjammatorju, ir-riżultat iwassal għal karċinoġenesi. Fil-passaġġ biljari, cholangiocarcinoma tipproduċi infiltrat infjammatorju kroniku, minħabba l-infezzjoni b'Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori jirrappreżenta waħda mill-kawżi ewlenin ta 'adenokarċinoma u limfoma tat-tessut limfojde assoċjat mal-mukuża gastrika [43]. L-infezzjoni kronika tal-virus tal-epatite B u Ċ tista 'twassal għal karċinoma epatoċellulari, it-tielet kawża ewlenija ta' mewt mill-kanċer [44]. Fl-aħħarnett, l-infezzjoni tal-papillomavirus hija kawża ewlenija ta 'kanċer tal-pene u anoġenitali fil-bnedmin. Barra minn hekk, ir-riskju li tiżviluppa kanċer tal-bużżieqa tal-awrina jista 'jżid ix-xistosomiżi li ġejja, kif jista' r-riskju li tittieħed is-sarkoma ta 'Kaposi wara infezzjoni tal-herpesvirus uman tat-tip 8. Forom ulterjuri ta 'infjammazzjoni kronika, minbarra dawk iġġenerati minn infezzjonijiet mikrobjali, jistgħu jikkontribwixxu għall-karċinoġenesi. Riskju akbar ta 'kanċer tal-frixa, esofaġi u tal-marrara ġie deskritt bħala konsegwenza ta' mard infjammatorju bħall-metaplażja ta 'Barrett, esofaġite u pankreatite kronika [45, A46]. Instabu wkoll assoċjazzjonijiet possibbli bejn ulċera ta' Marjolin u kanċer tal-ġilda [47], asbestos u mesoteljoma [48], duħħan tas-sigaretti u kanċer tal-bronki [48], ażma kronika u kanċer tal-pulmun [49], lichen planus ulċerattiv, u karċinoma taċ-ċelluli squamous [48] . 50], infjammazzjoni/fimosi tal-prepuzju u kanċer tal-pene [51 u bejn infjammazzjoni tal-pelvi/ovarji u kanċer tal-ovarji [52]. Il-kanċer tal-prostata ġie assoċjat ma' prostatite kronika kkawżata minn infezzjoni batterika persistenti jew minn mekkaniżmi mhux infettivi [53]. Għalhekk, l-assoċjazzjoni bejn infjammazzjoni kronika u l-iżvilupp tal-kanċer tidher appoġġjata minn korp ta 'evidenza li qed jiżdied.

F'dan ir-rigward, il-flavonoids wrew il-kapaċità doppja li jnaqqsu l-infjammazzjoni u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur. Taxifolin, flavanonol misjub fil-koniferi, għandu jew effetti anti-infjammatorji jew antiproliferattivi. Fil-ġrieden albini Żvizzeri kkontestati bil-benzopyrene, mutaġen li huwa spiss preżenti fid-duħħan tas-sigaretti u l-egżost tal-karozzi. eżerċitat infjammazzjoni mrażżna permezz tal-istimulazzjoni tal-passaġġ tas-sinjalar Nrf2 (fattur nukleari erythroid 2-relatat fattur 2), li għandu rwol ċentrali biex jipprovdi reżistenza għall-istress ossidattiv u l-infjammazzjoni billi jinibixxi NF-kB [54,55]. Chrysin huwa aglycone flavonoid b'funzjonijiet anti-infjammatorji. L-amministrazzjoni ta 'chrysin fil-ġrieden ikkontestati b'LPS (lipopolysaccharide) naqqset l-iżvilupp ta' korrimenti fil-pulmun billi ssopprimi l-mogħdija ta 'l-enzima li teħtieġ inositol l /thioredoxin interazzjoni proteina/nukleotide-binding oligomerization domain-like riċettur proteina 3 [56]. Fil-firien, ipprevjeni l-kumplikazzjonijiet mijokardijaċi ta 'stress ossidattiv ikkawżat mill-iperkolesterolemija permezz tal-attivazzjoni ta' endothelial nitric oxide synthase u ġeni fil-mira Nrf2 bħal SOD (superoxide dismutase) u catalase [57]. Barra minn hekk, chrysin inibixxi b'mod sinifikanti l-proliferazzjoni u indotta apoptożi fuq ċelloli tal-kanċer ċervikali umani [58] u ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum [59] billi jimmodula diversi ġeni apoptotiċi u ġeni tal-mogħdija AKT/MAPK. Dawn ir-riżultati jenfasizzaw żewġ mekkaniżmi distinti li permezz tagħhom il-flavonoids jiddeterminaw l-effetti fuq l-infjammazzjoni u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli: minn naħa waħda, jattivaw il-mogħdija Nrf2 biex jinibixxu NF-kB u jagħtu bidu għall-effett anti-infjammatorju; min-naħa l-oħra, jaġixxu fuq il-proliferazzjoni taċ-ċelluli billi jimmodulaw il-ġeni involuti fl-apoptożi u l-passaġġ AKT/MAPK (protein kinase B/mitogen-activated protein kinase).

2.2. Flavonoids u Stress Ossidattiv

L-ambjent intraċellulari fiċ-ċelloli tal-kanċer għandu livell għoli ta 'ROS miċ-ċellula normali, prinċipalment il-perossidu tal-idroġenu, minħabba sistema antiossidant li m'għadhiex effiċjenti. F'ċelluli normali, il-proporzjon ta 'glutathione(GSH/GSSG) adegwat jikkonverti l-perossidu ta' l-idroġenu f'ilma. Meta l-proporzjon tal-glutathione jonqos, il-perossidu tal-idroġenu jiġi kkonvertit għal radical hydroxyl (OH'), li huwa radikali reattiv ħafna li jwassal għal ħsara fid-DNA u mutazzjonijiet fil-ġeni li jrażżnu t-tumur, avveniment kritiku inizjali li jqajjem karċinoġenesi [60]. Mill-inqas tliet stadji jikkaratterizzaw l-iżvilupp tal-kanċer: bidu, promozzjoni, u progressjoni.Stress ossidattivhija involuta fil-fażijiet kollha ta’ dan il-proċess (Figura 4). Matul il-fażi tal-bidu, ROS jista 'jagħmel ħsara lid-DNA billi jintroduċi mutazzjonijiet tal-ġeni u alterazzjonijiet strutturali fid-DNA. Fil-fażi ta 'promozzjoni, ROS għandu rwol fundamentali fiż-żieda tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli jew it-tnaqqis tal-apoptosi taċ-ċelluli bħala konsegwenza tal-modifika tal-espressjoni tal-ġeni, il-komunikazzjoni bejn iċ-ċelloli u l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni intraċellulari [61]. Fl-aħħarnett, l-istress ossidattiv jikkontribwixxi għall-progressjoni tal-proċess tat-tumur permezz ta 'mutaġenesi ulterjuri fil-popolazzjoni taċ-ċelluli mibdija [62]. L-għan terapewtiku ta 'ħafna mediċini kontra l-kanċer huwa li jimbotta 'l fuq il-livell diġà għoli ta' ROS preżenti fiċ-ċelloli tat-tumur biex tiskatta l-kaskata tal-apoptożi [63]. Anki l-flavonoids, għalkemm rikonoxxuti għall-attività antiossidanti tagħhom, jista 'jkollhom attività pro-ossidant u, għalhekk, iqanqlu apoptożi fiċ-ċelloli tal-kanċer.

Naringenin huwa flavanone l-aktar abbundanti fil-grejpfrut, mandarina, oranġjo, qoxra tal-lumi nej, u qoxra tal-ġir nej. Waqqfet iċ-ċiklu taċ-ċelluli u indotta l-apoptożi f'diversi ċelluli tat-tumur tal-bniedem [64,65], u trażżan ukoll l-invażività u l-potenzjal metastatiku taċ-ċelloli tal-kanċer gastriku u ċ-ċelloli tal-karċinoma epatoċellulari [66,67]. Naringenin kellu effett pro-ossidant peress li naqqas l-attivitajiet tal-glutathione reductase, glutathione S-transferase u glyoxalase fiċ-ċelloli tat-tumur, li mbagħad naqqsu l-mekkaniżmi ta 'ditossifikazzjoni tal-perossidu tal-idroġenu li jawtorizzaw l-akkumulazzjoni u ż-żieda tal-perossidazzjoni tal-lipidi b'ħsara konsegwenti fil-membrana taċ-ċelluli. [68]. Interessanti, prova klinika ta' fażi 1 li ġiet konkluża reċentement enfasizzat is-sigurtà u l-farmakokinetika ta' naringenin [69]. Naringenin, 4h wara l-għoti ta 'doża waħda ta' estratt ta 'Citrus sinensis (oranġjo ħelu), kien skopert fil-plażma f'konċentrazzjoni ta' 43 μuM.

2.3. Flavonojdi u Apoptożi/Awtofaġija

It-tfittxija għal terapiji kontra l-kanċer bħalissa hija ffukata fuq l-induzzjoni tal-apoptożi taċ-ċelloli tal-kanċer [70]. Sfortunatament, iċ-ċelloli tal-kanċer huma kapaċi jevitaw l-attivazzjoni tal-kaskata apoptotika, u jiddefendu lilhom infushom mill-mewt taċ-ċelluli. Barra minn hekk, l-iżvilupp tat-tumur huwa favorit mill-induzzjoni tar-reżistenza għall-mediċina [71]. Il-modulazzjoni ta 'Bcl-2 u proteini oħra, tippermetti flavonoids, bħall-ikkastjar, iżolati mill-ispeċi Vitex agnus-castus, użati ħafna fil-mediċina tradizzjonali Ċiniża bħala aġent anti-infjammatorju, biex iqanqlu l-apoptożi billi jimmodulaw Bcl{{ 5}} u oħrajn favur is-sopravivenza. Din il-molekula tixpruna l-mogħdija intrinsika ta 'apoptożi billi tirregola Bcl-2, Bcl-xL, survivin, u tirregola 'l fuq ta' Bax, kif muri f'bosta linji ta 'tumur ta' kanċer tal-marrara, kanċer esophageal, kanċer tal-kolon, lewkimja, u glijoblastoma [72] . Bl-istess mod, vitexin huwa kompost flavonojdi derivat b'mod naturali estratt mill-ħaxix Ċiniż Crataegus pinnatifida li ntwera li jnaqqas il-proporzjon Bcl-2/Bax, ir-rilaxx taċ-ċitokromu ċ mill-mitokondrija, u fil-kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar tal-bniedem A549 ċelluli, qsim ta' caspase-3 [73].

L-espressjoni ta' downregulation ta' molekuli antiapoptotiċi bħal Bcl-2 u Bcl-xL u r-regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni ta' molekuli pro-apoptotic, bħal caspase-3 u caspase-9, kienet osservata fil- inibizzjoni tal-proliferazzjoni ta 'linja ta' kanċer tal-ovarji metastatiku uman (PA-1) eżerċitat minn quercetin [74] wieħed mill-aktar flavonoids abbundanti fil-basal u l-brokkoli.

L-awtofaġija hija proċess kataboliku ikkonservat ħafna minħabba stress li jirregola b'mod pożittiv il-proċess tal-mewt taċ-ċelluli. Diversi mediċini kontra l-kanċer wasslu awtofaġija u, għalhekk, l-induzzjoni tagħha tirrappreżenta strateġija potenzjali għat-terapija tal-kanċer J751. L-estratt milwiema ta 'Allspice huwa rikka f'tipi differenti ta' flavonoids. Fiċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider, attivat l-awtofaġija, in vitro u in vivo, u kkaġuna l-mewt taċ-ċelluli billi irażżan il-mira Akt/mammalian tal-mogħdija rapamycin (mTOR) [76]. Bl-istess mod, fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-fwied tal-bniedem SK-HEP-1, kaempferol indotta awtofaġija permezz ta' sinjalazzjoni Akt u proteina kinażi attivata minn adenosine monophosphate (AMPK), u permezz tar-regolazzjoni 'l isfel ta' CDK1/cyclin B wassal għal arrest G2/M [77 ]. Barra minn hekk, l-induzzjoni tal-ġenistein tal-awtofaġija f'diversi tipi ta 'kanċer, bħall-kanċer tas-sider, tal-prostata u tal-utru, tidher li hija l-bażi tal-effett tiegħu kontra t-tumur [78].

2.4. Flavonoids Jimmiraw Ċelloli Stem tal-Kanċer

Iċ-ċelloli staminali tal-kanċer (CSCs) huma sottopopolazzjoni żgħira ta' ċelloli f'tumur li jġeddu lilhom infushom u kapaċi jibdew u jsostnu t-tkabbir tat-tumur. Barra minn hekk, is-CSCs fil-kanċer għandhom rwol kritiku fil-bidu, il-manutenzjoni, il-progressjoni, ir-reżistenza għall-mediċina, u r-rikorrenza jew metastasi [79]. L-akkumulazzjoni ta' biċċiet ta' evidenza tissuġġerixxi li l-fitokimiċi tad-dieta, inklużi l-flavonoids, huma aġenti promettenti li jikkontrobattu s-CSCs [80]. Pereżempju, intwera li naringenin jinibixxi ċ-ċelloli staminali tal-kanċer tas-sider permezz taż-żieda ta 'p53 u riċettur tal-estroġenu bl-istess mod kif misjub għall-hesperidin [81].

Apigenin huwa flavone komuni li jinsab prinċipalment fil-kamomilla, il-karfus u t-tursin. L-attività kontra l-kanċer ta' apigenin ġiet osservata fil-glioblastoma (l-aktar tumur tal-moħħ primarju u aggressiv komuni). Fil-fatt, Kim u l-kollegi [82] wrew li apigenin (u quercetin) huwa kapaċi jinterferixxi mal-kapaċità ta 'tiġdid awto u l-invażività ta' ċelluli staminali tal-glioblastoma permezz tar-regolazzjoni baxxa tal-mogħdija tas-sinjalar c-Met. Apigenin iżid l-attività antineoplastika ta 'cisplatin f'CD44 flimkien ma' popolazzjonijiet ta 'ċelluli staminali tal-kanċer tal-prostata [83] u irażżan il-proprjetajiet bħal ċelluli staminali u l-potenzjal tumoriġeniku ta' ċelluli tal-kanċer tas-sider triple-negattivi [84]. Intwera l-inibizzjoni tal-kapaċità ta’ tiġdid innifsu u r-restawr tas-sensittività tar-radju fiċ-ċelloli staminali tal-kanċer orali għal luteolin [85], flavone misjub f’varjetà kbira ta’ sorsi tad-dieta inklużi karfus, karrotti, bżar, żejt taż-żebbuġa, klin, u oregano. Il-quercetin flavonol hija molekula ta' interess mediku, peress li għandha potenzjal kontra l-kanċer [86]. Fil-fatt, quercetin jimmira għal diversi tipi ta 'CSCs, inklużi ċelluli staminali tal-frixa [87], tas-sider [88] u gastriċi [89].

2.5. Proprjetajiet Anti-Anġjoġeniċi u Anti-Metastatiċi tal-Flavonoids

Flavonoids għandhom rwol interessanti bħala inibituri ta 'anġjoġenesi. Anġjoġenesi tikkonsisti fl-iżvilupp ta 'vini tad-demm ġodda, li huwa proċess fundamentali għat-tkabbir tat-tessuti, fejqan tal-feriti, u l-iżvilupp embrijoniku, iżda tirrappreżenta karatteristika negattiva fil-preżenza ta' tumur peress li aktar vini tad-demm iġorru aktar nutrijenti għaċ-ċelloli tal-kanċer li jippermettu biex jgħixu u jipproliferaw aħjar. Huwa proċess ikkontrollat ​​sewwa minn firxa wiesgħa ta 'indutturi, bħal fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) u molekuli ta' adeżjoni, kif ukoll minn diversi inibituri inklużi angiostatin u thrombospondin, u stimulat minn ħafna fatturi li jikkontribwixxu għall-infjammazzjoni u l-kanċer, għalhekk jindika li l-anġjoġenesi, l-infjammazzjoni u l-kanċer huma proċessi relatati mill-qrib [90]. F'dawn l-aħħar snin, l-iżvilupp ta 'inibituri tal-anġjoġenesi kien hot spot tar-riċerka kontra l-kanċer peress li dan il-proċess mhux ikkontrollat ​​huwa pass fundamentali fit-tkabbir, l-invażjoni u l-metastasi tal-kanċer. Wara dan l-isforz, l-FDA approvat l-użu ta 'ħafna mediċini kontra l-anġjoġenesi għat-trattament tal-kanċer [91]. Qed jiġu ttestjati molekuli ġodda li kapaċi jinibixxu l-anġjoġenesi tat-tumur. Wogonin, flavone O-methylated, kompost kimiku bħal flavonoid sintetizzat minn Scutellaria baicalensis, jinibixxi l-anġjoġenesi indotta minn LPS kemm in vitro kif ukoll in vivo [92]. Genistein jinibixxi l-anġjoġenesi billi jimmodula l-espressjoni ta 'VEGF, metalloproteases (MMP), u riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali (EGFR) [93]. Fiċ-ċelloli endoteljali tal-vina umbilikali tal-bniedem, stimulati minn VEGF(HUVECs), Kaempferol jinibixxi l-anġjoġenesi billi jaġixxi fuq ir-riċettur VEGF 2. Dan il-proċess jitwettaq ukoll grazzi għar-regolazzjoni 'l isfel ta' P13kt/Akt flimkien mal-mitogen attivat. protein kinase (MEK) u l-mogħdijiet ERK [94].

Luteolin (8-C- -D-glucopyranoside), flavonoid tad-dieta glycosyl, inaqqas l-invażjoni tat-tumur, f'MCF ittrattat 12-O-tetradecanoylphorbol-13-aċetat (TPA){{ 7}} ċelluli tal-kanċer tas-sider, li jimblukkaw l-espressjoni ta' MMP-9 metalloproteinase u interleukin-8(IL-8)[95]. Fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-istonku, quercetin wera effetti antimetastatiċi permezz tat-tqassim tal-funzjoni tal-attivatur tal-plażminoġenu urokinase (uPA)/uPA receptor(uPAR), billi jimmodula NF-kB, PKC-6, ERK1/2, u AMPK [96]. Riċentement, Yao et al. irrapporta li fiċ-ċelloli tal-melanoma tal-bniedem A375, il-luteolin jinibixxi l-proliferazzjoni, il-migrazzjoni u l-invażjoni billi jinduċi apoptożi dipendenti fuq id-doża. Fl-istess mudell taċ-ċelluli, inibizzjoni ta 'Akt u PI3Kphosphorylation kienet osservata wkoll. L-istess awturi ġabru evidenza sperimentali li l-luteolin jippermetti l-espressjoni żejda ta' inibituri tat-tessuti tal-metalloproteinażi (TIMP)-1 u TIMP-2 u jnaqqas l-espressjoni ta' MMP-2 u MMP{{23} }]. Riżultati sperimentali ulterjuri enfasizzaw li l-luteolin naqqas b'mod sinifikanti t-tkabbir tat-tumur taċ-ċelluli A375 f'mudell ta' xenograft tal-ġurdien, li jikkonferma li l-attività kontra t-tumur hija derivata minn regolazzjoni 'l isfel tal-espressjoni ta' MMP-2 u MMP-9 permezz tal-PI3K/Akt mogħdija [97].

2.6. Flavonoids u Differenzjazzjoni taċ-Ċelloli tal-Kanċer

It-terapija tad-divrenzjar għandha l-għan li tinduċi d-divrenzjar taċ-ċelloli tal-kanċer; għalhekk, titnaqqas il-proliferazzjoni tagħhom [68]. It-terapija ta' differenzjazzjoni meta mqabbla mal-kimoterapija konvenzjonali għandha l-vantaġġ li tkun inqas tossika u, għalhekk, tikkawża inqas effetti sekondarji lill-pazjent [98]. Quercetin u pelargonidin jinduċu divrenzjar fuq ċelluli murini tal-melanoma B16-F10 metastatiku ħafna b'mekkaniżmu li jinvolvi transglutaminase tip 2 [99]. L-aċidu trans retinoic kollu (ATRA) għandu użu kliniku wiesa 'f'terapija ta' differenzjazzjoni f'pazjenti b'lewkimja promyelocytic akuta (APL). Madankollu, trattament fit-tul jirriżulta f'reżistenza għall-mediċina u jeħtieġ dożaġġ dejjem aktar ogħla [100]. L-emerġenza ta 'fenomeni ta' reżistenza għad-droga teħtieġ l-iżvilupp ta 'aġenti ġodda b'attività ta' induzzjoni ta 'divrenzjar akbar. Flavonoids għandhom karatteristiċi interessanti f'dan is-sens. Fil-fatt, huma kapaċi jinduċu divrenzjar ċellulari taċ-ċelloli APL. Madankollu, l-istruttura tal-flavone tista' tkun kruċjali għall-induzzjoni tad-divrenzjar taċ-ċelluli. Tabilħaqq, fiċ-ċelloli APL, quercetin jinduċi d-divrenzjar tagħhom f'monoċiti u apigenin u luteolin jinduċu d-differenzazzjoni tagħhom fi granuloċiti. Għall-kuntrarju, galangin, kaempferol, u naringenin ma kkaġunaw l-ebda differenzjazzjoni fiċ-ċelloli APL [100].

Riċentement, Moradzadeh et al. [101] irrapporta li epigallocatechin gallate (EGCG), polifenol tat-te aħdar, fid-divrenzjar tal-granuloċiti taċ-ċelloli APL HL-60 u NB4, jippossjedi effett simili għal ATRA. Fiż-żewġ linji taċ-ċelluli, EGCG naqqas l-espressjoni ta 'histone deacetylase 1. Barra minn hekk, fiċ-ċelloli NB4, EGCG naqqas ukoll l-espressjoni ta' markatur kliniku rilevanti PML-RARo. Id-divrenzjar taċ-ċelluli kien indott minn wogonin, fil-linja taċ-ċelluli K562, mudell taċ-ċelluli primarji tal-lewkimja majelojde kronika (CML). L-istess riżultat kien osservat f'CML primarju derivat mill-pazjent li kien sensittiv u reżistenti għal imatinib. F'dawn iċ-ċelluli ġew osservati wkoll regolazzjoni 'l fuq tal-fattur ta' traskrizzjoni GATA-1 u rabta miżjuda bejn GATA-1 u l-koattivatur tat-traskrizzjoni FOG-1. Diversi osservazzjonijiet jipprovdu evidenza biex isostnu l-applikazzjoni potenzjali ta 'flavonoids fit-trattament ta' pazjenti b'tipi differenti ta 'kanċer. F'ċelluli tat-tumur iżolati minn diversi tumuri solidi, bħal melanoma malinna, kanċer tas-sider, glijoma, u epatoma, intwera differenzjazzjoni indotta mit-trattament tal-flavonojdi [103]. Speċifikament, fiċ-ċelloli staminali tal-kanċer tas-sider, id-divrenzjar taċ-ċelluli indott minn genistein [78,93] u flavonoid iżolat minn licorice (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin, ġie osservat [104].

Fit-trattament taċ-ċelluli APL NB4, b'dihydromyricetin (DMY), dihydroflavonol estratt minn Ampelopsis sp., Ġie osservat li dan issinerġizza ma 'ATRA, biex jippromwovi d-differenzazzjoni taċ-ċelluli [105]. Il-fosforilazzjoni indotta minn ATRA ta 'p38 MAPKs jattiva STAT1, u STAT1 għandu rwol ewlieni fid-divrenzjar terminali taċ-ċelloli majelojdi permezz tar-regolazzjoni ta' proteini taċ-ċiklu taċ-ċelluli u fatturi speċifiċi ta 'traskrizzjoni majelojde. Id-differenzazzjoni mtejba bid-DMY, meta kkombinata ma 'ATRA kienet dipendenti fuq l-attivazzjoni miżjuda tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni p38MAPK/STAT1. Interessanti, DMY waħdu ma kienx kapaċi jattiva d-divrenzjar u naqqas il-fosforilazzjoni ta 'p38 MAPK bi tnaqqis konsegwenti fl-attività STAT1[105]. Din l-imġiba differenti mhux mistennija, fl-attivazzjoni tal-mogħdija, tissuġġerixxi li mhux possibbli li jitbassar l-effett bijoloġiku derivat mill-kombinazzjoni ta 'flavonoid ġeneriku ma' mediċina konvenzjonali sempliċement ibbażata fuq l-għarfien tal-mekkaniżmu ta 'azzjoni tagħhom studjat fi trattamenti singoli, peress li jista 'ma jkunx l-istess. Għalhekk, il-flavonoids kollha jistgħu jsaħħu d-divrenzjar possibbli flimkien ma 'mediċini konvenzjonali.

2.7. Flavonoids biex tittejjeb is-sensittività għall-kimoterapija

Trattamenti kkombinati b'molekuli multipli jistgħu jtejbu l-effikaċja klinika ġenerali tal-mediċini kurrenti kontra l-kanċer [68,106]. Minħabba reżistenza għal ħafna mediċini u rikorrenza ta 'tumur, l-iżvilupp ta' strateġiji ġodda biex tittejjeb is-sensittività għall-kimoterapija u jimminimizzaw l-effetti sekondarji avversi għadu urġenti. F'dan ir-rigward, il-flavonoids tqiesu bħala kandidati promettenti minħabba l-attività tagħhom kontra l-kanċer (Figura 5). Yuan et al.[107] ipprovda evidenza ta' l-effikaċja antiproliferattiva tal-kombinazzjoni ta' arsenite u delphinidin (l-aħħar huwa wieħed mill-komposti ta' anthocyanin) fuq ċelluli umani NB4 u HL-60 APL. Delphinidin issensitizza ċelluli tal-lewkimja reżistenti għall-arsenite għal apoptożi li timmodula l-ammont ta 'glutathione u tnaqqas l-attività ta' NF-kB. Huma wrew ukoll li t-trattament kombinat kien selettiv peress li żied iċ-ċitotossiċità tal-arsenite kontra ċ-ċelloli tal-kanċer iżda mhux fuq iċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali tal-bniedem [107].

Barra minn hekk, it-trattament kombinat bil-flavonoids eżerċitat effetti ta 'benefiċċju f'diversi tipi ta' ċelluli stabbilizzati minn tumuri solidi. Intwera li quercetin jissensibilizza ċ-ċelluli tal-glioblastoma U87 u U251 tal-bniedem għal temozolomide, aġent kimoterapewtiku alkylating orali, in vitro permezz ta' inibizzjoni ta' proteina ta 'xokk tas-sħana 27 [108]. Il-flavonojdi jistgħu jidħlu fil-moħħ [109]. Il-potenzjal kontra l-kanċer ta 'kombinazzjoni ta' isoflavone biochanin A

u temozolomide kontra ċelluli glioblastoma U87 u T98G kien assoċjat ma 'espressjoni mtejba ta' p-p53, inibizzjoni tal-vijabbiltà taċ-ċelluli, u espressjoni ta 'proteini tas-sopravivenza taċ-ċelluli EGFR, p-Akt, p-ERK, membrane-type-MMP1, u c-myc[ 110]. Trattament ikkombinat fiċ-ċelloli tal-kanċer indotta arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G1 u bidla sostanzjali fil-metaboliżmu tal-enerġija minn anerobiku għal aerobiku [95]. Fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolon, l-ikkastjar saħħaħ l-apoptożi indotta minn ligand(TRAIL) li jinduċi l-apoptożi relatat mat-TNF permezz ta' regolazzjoni 'l fuq tar-riċettur tal-mewt 5 u regolazzjoni 'l isfel ta' proteini tas-sopravivenza, bħal survivin, Bdl-xL, Bcl-2, FLICE ċellulari. -like proteina inibitorja (cFLIP), u inibitur X-linked ta 'proteina apoptożi (XIAP)[95]. F'ċelluli LoVo tal-adenokarċinoma tal-kolorektum tal-bniedem, Palko-Labuzet al. reċentement wera li l-baicalein flavonoid isaħħaħ l-effett anti-proliferattiv u pro-apoptotiku ta 'statins, u jagħmel it-trattament b'doxorubicin effettiv f'linja taċ-ċelluli reżistenti mod ieħor [111]. Barra minn hekk, il-katechina EGCG tat-te aħdar irażżan it-tkabbir tat-tumur u żżid l-effikaċja terapewtika ta' mediċini f'diversi kanċers, bħal dik ta' 5-fluorouracil ({5-FU) fuq ċelluli tal-kanċer tal-kolon billi jinibixxi proteina regolata bil-glukożju 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 mogħdija [112].

Ġie ssuġġerit li l-EGCG polyphenol fit-tè għandu l-potenzjal li jkun awżiljarju terapewtiku kontra l-kanċer tas-sider metastatiku uman [113]. Studju kliniku wera li pazjenti bil-kanċer tas-sider soġġetti għal radjuterapija u amministrazzjoni orali ta' EGCG urew attivazzjoni mnaqqsa ta' MMP-9/MMP-2 akkumpanjata b'livelli baxxi fis-serum ta' VEGF u fattur tat-tkabbir tal-epatoċiti (HGF)[113]. F'linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman MDA-MB-231, luteolin iżid l-azzjoni ta' doxorubicin u paclitaxel billi jrażżan is-sinjalar medjat minn Nrf2-u jimblokka STAT3 [95,114]. Ġiet osservata attività simili għall-flavonoid glabridin fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider, reżistenti għall-MDA-MB-231/MDR1 (b'espressjoni żejda ta' P-GP), u fiċ-ċelloli MCF{-7/ADR (b'espressjoni żejda ta' P -GP u MRP2). L-effett sensitizzanti ta 'glabridin jista' jkun dovut għall-kapaċità tiegħu li jżid l-akkumulazzjoni ta 'doxorubicin fiċ-ċelloli MDA-MB-231/MDR1 billi jrażżan l-espressjoni P-GP u jinibixxi b'mod kompetittiv il-pompa ta' effluss P-GP, u b'hekk ittejjeb l-attività apoptotika ta 'doxorubicin. [115]. Kundur et al. wrew li quercetin u curcumin amministrati flimkien għandhom effett sinerġistiku kontra t-tumur fuq ċelluli triple-negattivi tal-kanċer tas-sider (TNBC), inkluża l-linja MDA-MB-231, li jtejbu l-espressjoni tal-proteina tas-suxxettibilità tat-tip 1 tal-kanċer tas-sider [116].

Riċentement, Moon u l-kollegi rrappurtaw li t-trattament b'nobiletin żied l-akkumulazzjoni ta 'Adriamycin intraċellulari (ADR) fil-linja taċ-ċelluli NSCLC A549/ADR tal-bniedem billi ppromwoviet l-effikaċja tat-trattament permezz ta' mekkaniżmu akkumpanjat minn downregulation ta 'l-espressjoni ta' Akt, MYC derivat minn newroblastoma (MYCN). ), GSK-3 , MRP1, u -catenin [117]. Barra minn hekk, fiċ-ċelloli NSCLC reżistenti għall-mutant EGFR, apigenin flimkien ma 'l-inibitur ta' tyrosine kinase EGFR gefitinib inibixxa fatturi onkoġeniċi importanti bħal c-Myc, fattur 1 alfa li jinduċi mill-ipoksja (HIF-1a), u EGFR, u wkoll naqqas l-użu tal-glukożju billi irażżan l-espressjoni tat-trasportatur tiegħu, u ssuġġerixxi l-użu possibbli tal-kombinazzjoni taż-żewġ molekuli fil-prattika klinika [118]. L-attivazzjoni tal-mogħdija ta 'apoptożi intrinsika permezz ta' arrest tal-fażi G1 u espressjoni ta 'fosfatażi żiedet iċ-ċitotossiċità ta' paclitaxel fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-prostata ttrattati bi flavonoid polifenoliku derivat miċ-ċitru, naringenin. Wieħed mir-regolaturi negattivi ewlenin tal-mogħdija tas-sinjalar PI3K/Akt, l-omologu tat-tensin imħassar fuq il-kromożoma 10 (PTEN), huwa wkoll involut f'dan il-mekkaniżmu, flimkien ma 'regolazzjoni 'l isfel ta' NF-kB, Bebbux, Twist, u c-Myc. Espressjoni mRNA u soppressjoni tal-migrazzjoni taċ-ċelluli [119]. Dawn ir-riżultati dwar l-użu magħqud taż-żewġ molekuli in vitro jenfasizzaw il-potenzjal terapewtiku tagħhom fil-kanċer tal-prostata, għalkemm evalwazzjoni dettaljata tal-mekkaniżmu sottostanti l-azzjoni magħquda in vivo hija ovvjament meħtieġa wkoll.

3. Konklużjonijiet

Flavonoids wrew proprjetajiet partikolarment effettivi biex jikkontrobattu t-tkabbir tat-tumur u biex jagħmlu ċ-ċelloli tal-kanċer reżistenti għal terapiji konvenzjonali. Bil-kumpilazzjoni preżenti ta 'informazzjoni mil-letteratura attwali, sar tentattiv biex jiġi enfasizzat il-potenzjal tal-flavonoids fit-terapija tal-kanċer, kemm jekk użati waħedhom jew flimkien ma' aġenti kimoterapewtiċi. Għalkemm l-effikaċja potenzjali tal-flavonoids fil-kontra t-tkabbir tat-tumur ġiet enfasizzata, it-tfittxija għal mekkaniżmi ta 'azzjoni xorta se tieħu żmien twil.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: CF u SB ikkonċepiw l-idea li jikteb din ir-reviżjoni. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM, u SB ikkontribwew għat-tfittxija u l-kitba tal-letteratura. CF, SB, CM, u CT irrevedew il-karta. CTeditjat il-karta. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Din ir-riċerka ma rċeviet l-ebda finanzjament estern.

Rikonoxximenti: MR u GPare riċevituri tal-Ph.D. Programm fil-Bijoloġija Evoluzzjonarja u Ekoloġija, Dipartiment tal-Bijoloġija, Università ta’ Ruma Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Ruma, l-Italja).CTkien appoġġjat minn Fondazione Umberto Veronesi, li hija rikonoxxuta b’gratitudni.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. Steck, SE; Murphy, EA Mudelli tad-dieta u riskju tal-kanċer. Nat. Dun Kanċer. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. The Stereochemistry of Flavonoids. Fix-Xjenza tal-Flavonoids; Springer: New York, NY, USA, 2007; pp. 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoids: Ħarsa ġenerali. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Il-flavonoids. Xejriet Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Deoxyanthocyanidin Colorant: Natura, Saħħa, Sinteżi, u Applikazzjonijiet tal-Ikel. Kompr. Dun Ikel Sci. Ikel Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Anthocyanidins u anthocyanins: pigmenti kkuluriti bħala ikel, ingredjenti farmaċewtiċi, u l-benefiċċji potenzjali għas-saħħa. Ikel Nutr. Riż. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Sorsi tal-Ikel, Bijodisponibilità, Metaboliżmu, u Bijoattività. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Flavonols tad-dieta: kimika, kontenut ta 'ikel, u metaboliżmu. Nutrizzjoni 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoids u lignans fil-legumi: Aspetti nutrizzjonali u tas-saħħa fil-bnedmin. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Procyanidin Kontenut u Varjazzjoni f'xi Ikel Komunement Ikkunsmat. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]