Vesicles Extraċellulari Fil-Kliewi U l-Potenzjal Kliniku Tagħhom F'Mard Renali

Vesicles extraċellulari (EVs), bħal exosomes u microvesicles, huma partiċelli tal-membrana b'żewġ saffi lipidi derivati ​​miċ-ċelluli, li jwasslu informazzjoni miċ-ċelloli ospitanti għaċ-ċelloli riċevituri. L-EVs huma involuti f'diversi proċessi bijoloġiċi inklużi l-modulazzjoni tar-rispons immuni, komunikazzjonijiet minn ċellula għal ċellula, trombożi, u riġenerazzjoni tat-tessuti. Tipi differenti ta 'ċelluli tal-kliewi huma magħrufa li jirrilaxxaw EVs taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi kif ukoll patoloġiċi, u studji reċenti sabu li EVs għandhom rwol patofiżjoloġiku f'diversi kundizzjonijiet.mard tal-kliewi. Minħabba l-avvanz reċenti fit-tekniki ta’ iżolament u analiżi tal-EV, ħafna studji wrew il-potenzjal dijanjostiku u terapewtiku tal-EVs f’diversimard tal-kliewi, bħal akutakorriment fil-kliewi, poliċistiku mard tal-kliewi, mard kroniku tal-kliewi, ktrapjant idney, u karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi. Din ir-reviżjoni taġġorna s-sejbiet kliniċi u sperimentali riċenti dwar ir-rwol tal-EVsmard tal-kliewiu jenfasizza l-applikabilità klinika potenzjali tal-EVsbħala dijanjostiċi u terapewtiċi ġodda.

Kliem ewlieni: Bijomarkaturi, Exosomes, Vesicles Extraċellulari,Immunità, Mard tal-kliewi, Microvesicles

Introduzzjoni

Vesicles extraċellulari (EVs) jirreferu għall-vesikoli kollha marbuta mal-membrana prodotti b'mod endoġenu li huma rilaxxati miċ-ċelloli fl-ispazju extraċellulari. L-EVs fihom diversi molekuli, bħal DNA, messaġġier RNA (mRNA), proteini, lipidi, u microRNAs (miRNAs). Ġew deskritti sottotipi differenti ta 'EVs inklużi eżosomi, mikrovesikuli jew mikropartiċelli, korpi apoptotiċi, eżosomi, u endosomi bbażati fuq l-oriġini, id-daqs, il-kontenut u l-bijoġenesi tagħhom (Tabella 1). Fis-sens dejjaq, EVs normalment jirreferu għal eżosomi jew mikrovesikuli. F'din ir-reviżjoni, se nużaw it-terminu komprensiv 'EVs' biex niffukaw fuq eżosomi u mikrovesikli minħabba karatteristiċi li jikkoinċidu fost is-sottotipi differenti. L-EVs inizjalment ġew skoperti aktar minn 30 sena ilu, iżda kien maħsub li r-rwol fiżjoloġiku tagħhom kien limitat għall-eskrezzjoni ta 'komponenti intraċellulari jew tal-membrana taċ-ċelloli. Madankollu, avvanzi reċenti wrew li l-EVs huma involuti fi proċessi bijoloġiċi multipli bħal modulazzjoni immuni, emostasi, u proliferazzjoni/riġenerazzjoni tat-tessuti, li jistgħu jaffettwaw l-iżvilupp u r-riġenerazzjoni tal-organi. L-EVs jinstabu wkoll ħafna f'kundizzjonijiet patoloġiċi. Il-preżenza tagħhom fi kwalunkwe fluwidu tal-ġisem tespandi r-rwol dijanjostiku tal-EVs bħala bijomarkaturi f'diversi tipi ta 'mard. L-EVs jikkontribwixxu wkoll għall-progressjoni tal-marda billi jaffettwaw il-livell ta 'infjammazzjoni, trombożi, u tumorigenesis. Min-naħa l-oħra, l-EVs irċevew ħafna attenzjoni medika bħala vettura terapewtika potenzjali bbażata fuq il-kapaċità tagħhom li jmexxu l-proteini u l-materjali ġenetiċi. F'din ir-reviżjoni, se niffukaw fuq ir-rwol tal-EVs fil-fiżjoloġija renali u l-proċessi tal-mard kif ukoll l-applikabilità potenzjali tagħhom bħala dijanjostiċi u terapewtiċi f'diversi.mard tal-kliewi.

Ir-rwol fiżjoloġiku ta 'vesicles extraċellulari fil-kliewi

F'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, il-funzjonijiet bijoloġiċi ewlenin tal-EVs huma li jeħles minn sustanzi mhux mixtieqa miċ-ċelloli ospitanti. L-EVs jistgħu wkoll jittrasferixxu informazzjoni bijoloġika importanti liċ-ċelloli riċevituri tagħhom billi jwasslu materjal ġenetiku, proteini, lipidi u riċetturi. Il-ġarr ta 'RNAs jew miRNAs jista' jkollu effett sostanzjali fuq iċ-ċelloli riċevituri billi jipprogrammaw mill-ġdid il-karatteristiċi ġenetiċi tagħhom. Hawn taħt, ser niddiskutu fid-dettall il-funzjoni bijoloġika tal-EVs fil-fiżjoloġija renali (Fig. 1A).

Figura 1. Rwol ta 'vesicles extraċellulari (EVs) fil-kliewi normali u mard tal-kliewi. (A) EVs jimmedjaw il-komunikazzjonijiet minn ċellula għal ċellula, jimmodulaw l-omeostasi ċellulari, bilanċ elettrolit/ilma, riġenerazzjoni tubulari, u reazzjonijiet infjammatorji fil-kliewi normali. (B) EVs jaffettwaw il-progressjoni tal-marda billi jamplifikaw l-infjammazzjoni u jinduċu fibrożi tubulointerstizjali jew transizzjoni epiteljali-mesenkimali glomerulari (EMT). L-EVs jistgħu wkoll ikunu involuti fil-patoġenesi tal-karċinoma taċ-ċelluli renali (RCC) u r-rifjut tal-allograft renali.

Ag, antiġen; CD, kanal tal-ġbir; DC, ċellula dendritika; DT, tubuli distali; ENaC; kanal tas-sodju epiteljali; PT, tubuli prossimali; TEC, ċelluli epiteljali tubulari.

Immodifikat mill-artiklu ta 'Kwon et al. (Korean J Intern Med 2019;34:470-479)taħt il-Liċenzja Creative Commons.

Omeostażi u sopravivenza taċ-ċelluli

Wieħed mill-aktar rwoli bijoloġiċi importanti tal-EVs huwa fit-tneħħija ta 'materjali tossiċi intraċellulari fi spazji extraċellulari. Hekk kif iċ-ċelloli jgħaddu minn proċessi bijoloġiċi multipli, huma jibnu organelli bil-ħsara u skart ċellulari, li jistgħu jinduċu stress ċellulari li jwassal għal mewt jew infjammazzjoni taċ-ċelluli. Iċ-ċelloli ewkarjotiċi żviluppaw mekkaniżmu ta 'awto-difiża għat-tneħħija ta' skart intraċellulari—is-sekrezzjoni ta 'EVs fl-ispazju extraċellulari. B'dan il-mod, iċ-ċelloli jistgħu jeliminaw b'mod effettiv il-frammenti tad-DNA kromosomali potenzjalment ta 'ħsara permezz ta' eżosomi. L-inibizzjoni ta 'dan il-proċess jista' jinduċi rispons immuni intrinsiku, ħsara fid-DNA, u apoptożi f'ċelloli umani normali.Kilwaċelluli huma relattivament suxxettibbli għal stress bijoloġiku. Taħt kundizzjonijiet iposiċi, iċ-ċelloli tubulari tal-kliewi jkabbru b'mod proattiv l-ammont ta 'sekrezzjoni ta' exosomes u jbiddlu l-kompożizzjoni ta 'exosomes biex jissodisfaw ħtiġijiet bijoloġiċi speċifiċi. It-teħid tal-EV fiċ-ċelloli riċevituri huwa wkoll proċess bijoloġiku importanti ħafna fil-komunikazzjoni interċellulari. L-aktar mekkaniżmu komuni ta 'assorbiment ċellulari huwa l-endoċitosi li biha l-EVs huma mdawra miċ-ċelloli riċevituri. Il-bilanċ bejn ir-rilaxx u l-assorbiment tal-EV jiddependi fuq il-kondizzjoni fiżjoloġika taċ-ċelloli ġenitur/riċevitur, it-tip ta 'ċelluli ġenitur/riċevitur, u r-rikonoxximent ta' ligandi/riċetturi fuq l-EVs u ċ-ċelloli riċevituri.

Infjammazzjoni/immunomodulazzjoni 

L-EVs huma verżjoni minjatura taċ-ċelloli ġenituri tagħhom, għalhekk il-funzjoni immunoloġika tagħhom tiddependi b'mod sinifikanti fuq l-oriġini tagħhom u l-mikroambjent li ċ-ċelloli ġenituri tagħhom huma esposti. Pereżempju, EVs minn ċelluli dendritiċi jistgħu jiffunzjonaw bħala vesikuli li jippreżentaw l-antiġeni permezz tal-preżentazzjoni diretta ta 'kumplessi ta' peptide-major histocompatibility complex (MHC) għal ċelluli T. Dawn il-kumplessi peptide-MHC jistgħu jiġu trasferiti għal ċelloli riċevituri oħra, li jippreżentaw indirettament antiġeni, u sussegwentement iwasslu għal stimulazzjoni taċ-ċelluli immuni. Min-naħa l-oħra, EVs imnixxija minn ċelluli tat-tumur jistgħu jimmedjaw rispons immunosoppressiv billi jaqilbu monoċiti u ċelluli T għal sottotipi toleroġeniċi, jinibixxu d-divrenzjar ta 'monoċiti, jew jinduċu l-apoptożi ta' ċelluli T fil-qrib, l-hekk imsejħa mewt taċ-ċelluli indotta mill-attivazzjoni. . L-istat fiżjoloġiku taċ-ċelloli ġenituri jaffettwa b'mod sinifikanti l-kontenut tal-EVs. Pereżempju, eżosomi derivati ​​minn ċelluli tat-tumur ipossiċi jistgħu jinduċu livelli ogħla ta 'divrenzjar u l-attivazzjoni ta' ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi meta mqabbla ma 'eżosomi derivati ​​minn ċelluli taħt kundizzjonijiet normossiċi.

Effett antimikrobiku

Is-sistema tal-passaġġ urinarju hija kontinwament esposta għal mikro-organiżmi mill-ambjent ta 'barra, u dan ipoġġiha f'riskju għoli ta' infezzjoni fl-apparat urinarju. Madankollu, il-biċċa l-kbira tal-passaġġ urinarju, ħlief l-uretra, ġeneralment tibqa’ sterili. Din ir-reżistenza għall-infezzjoni hija medjata minn diversi fatturi. Tradizzjonalment, ostakli anatomiċi, bħall-plakka tal-glikoproteina u saff ta 'mukus idratat, kif ukoll ostakli immunoloġiċi minn diversi ċelluli immuni residenti u l-kisja taċ-ċelluli epiteljali, kienu kkunsidrati bħala mekkaniżmi ta' difiża maġġuri tal-ospitanti. Riċentement, EVs instabu li jaqdu rwol sinifikanti kontra l-infezzjoni fl-apparat urinarju. Studju proteomiku wera li proteini immuni intrinsika arrikkit inkluż calprotectin u lysozyme C f'EVs urinarji jistgħu jimmedjaw effett antimikrobiku. Anki jekk l-awtofaġija hija mekkaniżmu ta 'difiża ċellulari żviluppat tajjeb biex tneħħi patoġeni barranin, xi batterji evolvew mekkaniżmi ta' difiża biex jegħlbu l-awtofaġija billi jinnewtralizzaw il-pH lisosomali. Studju minn Miao et al. juri li ċ-ċelluli epiteljali tal-bużżieqa tal-awrina jistgħu jegħlbu dan il-fenomenu permezz ta 'exosomes—billi jkeċċu batterji magħluqin f'exosome mill-ispazju intraċellulari.

Riġenerazzjoni/tiswija tal-kliewi

Iċ-ċelloli staminali mesenkimali (MSCs) huma magħrufa sew għall-potenzjal riġenerattiv u riparattiv tagħhom f'organi differenti inkluż il-kliewi.Madankollu, il-potenzjal riparattiv tal-MSCs huwa medjat permezz tal-EVs aktar milli l-potenzjal ta' differenzjazzjoni tal-MSCs infushom. EVs derivati ​​minn MSC fihom tipi differenti ta 'antiossidanti u fatturi ta' tkabbir biex jistimulaw id-divrenzjar taċ-ċelloli proġenitriċi residenti. Il-kunsinna ta 'materjali ġenetiċi bħal DNA, miRNAs, jew mRNAs permezz ta' EVs tista 'wkoll tintroduċi l-potenzjal riparattiv ta' MSCs tal-ġenituri għaċ-ċelloli riċevituri. Fi studju minn Ranghino et al., EVs glomerulari derivati ​​minn MSC medjaw ir-riġenerazzjoni ta 'ċelluli epiteljali tubulari u ttaffi l-ħsara iskemika akuta fil-kliewi (AKI) billi ttrasferixxi mRNAs u miRNAs b'effetti pro-riġenerattivi potenzjali.

Ikklikkja Fuq Kif Tieħu Cistanche

ITLOB GĦAL AKTAR:david.deng@wecistanche.com

Emostasi u aggregazzjoni tal-plejtlits

Numru abbundanti ta' pubblikazzjonijiet irrappurtaw il-proprjetajiet koagulanti tal-EVs tal-plażma fil-bnedmin. EVs li joriġinaw minn plejtlits, ċelluli endoteljali, jew lewkoċiti nstabu li kienu involuti fil-kors tal-emostasi. Dawn l-EVs jistgħu jibdew il-proċess ta 'koagulazzjoni billi jesponu l-fosfatidilserina (PS) fuq l-uċuħ tagħhom biex jippermettu siti ta' rbit għal fatturi ta 'koagulazzjoni. Mekkaniżmu ieħor huwa permezz tal-espressjoni ta 'fatturi tat-tessuti fuq l-uċuħ tagħhom, li tibda l-mogħdija estrinsika ta' koagulazzjoni u twassal għal tifqigħ ta 'trombina u formazzjoni ta' embolu tal-plejtlits. Studju minn Yu et al. wera li pazjenti bikliewi dijabetiċimarda kellha livell ogħla b'mod sinifikanti ta 'microvesicles li jesprimu PS meta mqabbla ma' gruppi ta 'kontroll. Sabu wkoll li livelli ogħla ta 'microvesicles pożittivi għall-PS kienu assoċjati ma' status iperkoagulabbli kif ukoll funzjoni renali agħar. Sejba simili kienet murija f'pazjenti b'nefropatija ta' immunoglobulina A.

Riċentement, bosta studji rrevedew il-proprjetà ta 'pro-koagulazzjoni tal-EVs minħabba titjib tekniku fil-ġbir tad-demm, il-preparazzjoni tal-plażma, u l-iżolament tal-EV. Interessanti, EVs tal-plażma iżolati minn individwi b'saħħithom jippromwovu l-fibrinoliżi b'mod aktar dominanti mill-koagulazzjoni. Din id-diskrepanza tissuġġerixxi rwol ambivalenti ta 'EVs fil-proċessi ta' emostasi, li jiddependi fuq il-mikroambjent. Barra minn hekk, il-preparazzjoni xierqa tal-kampjuni tal-EV hija importanti għal fehim aħjar tar-rwol tagħhom fil-ġisem tal-bniedem.

Integrità tal-bastiment u rivaskularizzazzjoni

EVs derivati ​​miċ-ċelluli endoteljali jgħinu biex tinżamm l-integrità tal-bastiment u jippromwovu s-sopravivenza taċ-ċelluli endoteljali vaskulari billi jneħħu s-sinjali tal-mewt taċ-ċelluli u jirrilaxxaw komplementi żejda miċ-ċelloli endoteljali vaskulari. F'bastimenti bil-ħsara, EVs derivati ​​mill-plejtlits jinduċu l-adeżjoni taċ-ċelloli endoteljali mal-matriċi extraċellulari, li tgħin ir-riġenerazzjoni tal-endotelju u ttaffi l-permeabilità vaskulari.

L-EVs derivati ​​mit-tumur huma magħrufa sew għall-proprjetajiet anġjoġenetiċi tagħhom, iżda l-EVs jistgħu wkoll jinduċu anġjoġenesi taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi. EVs derivati ​​miċ-ċelluli endoteljali jimmodulaw l-anġjoġenesi billi jippromwovu l-invażjoni taċ-ċelluli endoteljali u l-formazzjoni ta 'struttura bħal kapillari. Riċentement, it-trasferiment ta 'ċerti miRNAs, inklużi miR-126 jew miR{-124, bl-użu ta' EVs derivati ​​minn ċelluli endoteljali u ċelluli endoteljali riċevituri instab li għandu rwol sinifikanti fl-anġjoġenesi. EVs indotti mill-MSC jinduċu wkoll anġjoġenesi billi jittrasferixxu proteini bħal transducers tas-sinjali fosforilati u attivaturi ta' traskrizzjoni-3 jew proteini assoċjati mal-mogħdija tal-fattur nukleari kB, li jwasslu għat-traskrizzjoni ta' proteini proanġjoġeniċi. EVs derivati ​​minn MSC jistgħu wkoll jittrasferixxu diversi fatturi ta 'tkabbir inkluż fattur ta' tkabbir epidermali u fattur ta 'tkabbir endoteljali vaskulari għal ċelloli endoteljali li jippromwovu l-anġjoġenesi. Informazzjoni aktar dettaljata dwar il-mekkaniżmu anġjoġenetiku ta 'EVs minn oriġini ċellulari multipli tista' tinstab f'artiklu ta 'reviżjoni minn Todorova et al..

Bilanċ tal-elettroliti u tal-ilma

Ir-riassorbiment tas-sodju/ilma huwa wieħed mill-funzjonijiet ewlenin taċ-ċelloli tubulari tal-kliewi. Żewġ terzi tas-sodju filtrat jiġi assorbit mill-ġdid fiċ-ċelloli epiteljali tubulari prossimali u l-irfinar għas-sodju, assorbiment mill-ġdid iseħħ fit-tubuli distali u l-kanali tal-ġbir. Għalhekk, komunikazzjoni interattiva bejn ċelluli tubulari prossimali u distali/ġbir hija importanti għall-manutenzjoni xierqa tal-bilanċ tal-elettroliti u l-kontroll tal-volum. Studju minn Jella et al. wera li l-eżosomi minn ċelluli tubulari prossimali jistgħu jirregolaw l-attività tal-kanal tas-sodju epiteljali fit-tubuli distali u l-kanali tal-ġbir permezz tal-kunsinna exosomal ta 'glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase. Mal-espożizzjoni għall-vasopressin, iċ-ċelluli tubulari tal-kanal tal-ġbir tal-kortiċi jżidu l-produzzjoni ta 'kanali tal-ilma tal-akkwaporin fihom infushom kif ukoll fi ħdan l-eżosomi tagħhom. Dawn l-eżosomi jistgħu jittrasferixxu kanali funzjonali tal-akkwaporin għal ċelloli tubulari oħra, u jżidu l-kapaċità tagħhom ta 'trasport tal-ilma. Billi timmedja l-komunikazzjoni inter u intraċellulari taċ-ċelloli epiteljali renali fost is-segmenti differenti tan-nephron, l-eżosomi jipprovdu rwol sinifikanti fil-bilanċ tal-elettroliti u tal-fluwidu fil-ġisem tal-bniedem.

Vesikli extraċellulari bħala medjaturi tal-mard tal-kliewi

F'kundizzjonijiet patoloġiċi, il-produzzjoni ta 'EVs tiżdied b'mod sinifikanti, u tikkontribwixxi għall-bidu u l-propagazzjoni tal-mard permezz ta' immunomodulazzjoni, tromboġenesi u onkoġenesi. Ir-rwol dettaljat tal-EVs tal-kliewi f'korsijiet ta' mard differenti huwa diskuss hawn taħt (Fig. 1B).

Mard glomerulari 

F'mard glomerulari avvanzat, ħsara tubulari u fibrożi huma l-mekkaniżmi ewlenin ta 'disfunzjoni renali. Studju reċenti minn Jeon et al. wera li miRNAs f'EVs rilaxxati minn podoċiti midruba jistgħu jinduċu apoptosi taċ-ċelluli epiteljali tubulari, li jissuġġerixxi crosstalk glomerulotubulari possibbli. Dan l-istudju wera wkoll li l-profil tal-miRNA f'EVs minn podoċiti midruba huwa differenti minn dawk ta 'podoċiti mhux imweġġa', u mimiċi ta 'miRNA ta' podoċiti midruba jistgħu jirriproduċu effett proapoptotiku fuq ċelluli epiteljali tubulari renali. Fin-nefropatija dijabetika, l-espożizzjoni għal livelli għoljin ta’ glukożju jista’ jinduċi produzzjoni ta’ EV mill-podoċiti. Iċ-ċelloli epiteljali tubulari jieħdu dawn l-EVs derivati ​​minn podoċiti u jiġġeneraw fibrożi tubulari permezz ta 'fosforilazzjoni p38.

Korriment akut tal-kliewi

Studju reċenti ta' sekwenzar tal-miRNA wera li l-miRNAs eżosomali urinarji għandhom profili karatteristiċi u proprjetajiet funzjonali li jiddependu fuq l-istadju AKI. Diversi exo-miRNAs (miR-16, miR-24, u miR-200c) żdiedu matul l-istat tal-ħsara bikrija, u l-espressjoni tal-mRNAs fil-mira tagħhom ġiet affettwata b'mod sinifikanti fil-medulla renali . Matul il-fażi ta 'rkupru bikri, exo-miRNAs li jaqsmu Zeb1/2 bħala mira komuni kienu regolati b'mod sinifikanti, li jimplika r-rwol tagħhom fit-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir (TGF)- 1-fibrożi renali assoċjata. F'korriment ta' iskemija-riperfużjoni, ħsara iposika tinduċi produzzjoni akbar ta' EVs f'ċelloli epiteljali tubulari li fihom TGF- 1 mRNA. Il-kunsinna eżosomali ta' dawn l-mRNAs TGF- 1 fil-fibroblasti fl-aħħar mill-aħħar twassal għall-attivazzjoni u l-proliferazzjoni tal-fibroblasti. Min-naħa l-oħra, Ranghino et al. reċentement wera li l-MSCs fi ħdan il-glomeruli jistgħu jikkontribwixxu għall-irkupru postiskemic tal-kliewi primarjament permezz tar-rilaxx ta 'EVs.

F'AKI relatat mas-sepsis, EVs derivati ​​mill-plejtlits u derivati ​​minn newtrofili juru effetti proinfjammatorji u prokoagulanti, li jistgħu jipprevjenu t-tkabbir ta 'batterji u t-tixrid tagħha. Madankollu, dawn l-EVs jistgħu sistematikament jinduċu stress ossidattiv u jxerrdu reazzjonijiet infjammatorji, li jwasslu għal riżultati kliniċi ifqar.

Infjammazzjoni tubulointerstizjali

L-infjammazzjoni tubulointerstizjali hija karatteristika komuni kemm akuta kif ukollmard kroniku tal-kliewi.Lv et al.sabu żieda sinifikanti fil-miRNA eżosomali derivati ​​minn ċelluli epiteljali tubulari-19b{-3p kemm f'mudell AKI indott minn lipopolisakkaridi kif ukoll kroniku indott minn adriamycin.kliewi proteinurikamudell tal-marda. Il-miRNA eżosomali derivati ​​miċ-ċelluli epiteljali tubulari-19b-3p ippromwova l-attivazzjoni tal-makrofaġi M1 u l-infjammazzjoni tubulointerstizjali. Dan il-grupp wera wkoll li l-kunsinna exosomal ta 'CCL2 mRNA minn ċelluli epiteljali tubulari għal makrofaġi tista' timmedja infjammazzjoni tubulointerstizjali indotta mill-albumina. L-ipoksja hija stimulatur ieħor magħruf ta' infjammazzjoni tubulointerstizjali fil-kliewi. L-istimulazzjoni iposika tinduċi l-espressjoni ta' fattur induċibbli mill-ipoksja -1 fiċ-ċelloli epiteljali tubulari. Dan l-istimolu jwassal għal miRNA eżosomali-23trasferiment minn ċelloli epiteljali tubulari għal makrofaġi, li jqanqal l-attivazzjoni tal-makrofaġi u jippromwovi infjammazzjoni tubulointerstizjali. Għalhekk, il-modulazzjoni tal-attivazzjoni tal-makrofaġi billi timblokka l-kunsinna tal-miRNA eżosomali jew tal-mRNA minn ċelloli epiteljali tubulari tista 'tkun approċċ terapewtiku ġdid.

Fibrożi

Il-fibrożi fil-glomeruli u t-tubuli hija proċess patoloġiku aħħari ta'mard kroniku tal-kliewiu l-istadju finalimard tal-kliewi, u r-rwol patofiżjoloġiku tal-EVs fil-fibrożi ġie esplorat f'diversi studji. Stimuli varji fuq ċelluli renali, bħal ipoksja, stress ossidattiv, jew glukożju għoli, jistgħu jwasslu għal sekrezzjoni ta 'EV jew bidliet fil-kompożizzjoni tal-EV. EVs imnixxija minn ċelluli tal-kliewi bil-ħsara jistgħu jiġu trasferiti għal ċelluli normali tal-kliewi oħra, ibiddlu l-fenotip tagħhom u jattivaw fibroblasti. F'kundizzjonijiet iposiċi, ċelluli epiteljali tubulari bil-ħsara jittrasferixxu TGF- 1 mRNA għal fibroblasti permezz ta 'sekrezzjoni ta' exosome, li fl-aħħar iwassal għall-proliferazzjoni/attivazzjoni ta 'fibroblasti u l-progressjoni ta' fibrożi tubulari renali. Studju in vitro minn Wu et al. wera li l-EVs imnaddfa minn ċelluli endoteljali glomerulari trattati b'glukożju għoli jistgħu jikkawżaw transizzjoni epiteljali-mesenkimali tal-podocyte billi jittrasferixxu TGF- 1 mRNA f'ċelluli mesanġjali glomerulari. Dan il-proċess jinduċi proliferazzjoni ċellulari u produzzjoni żejda ta 'matriċi extraċellulari fi ħdan glomeruli, li huwa mekkaniżmu patoloġiku ewlieni tan-nefropatija dijabetika. Diversi miRNAs f'EVs, bħal miR-21, miR-192, u miR{-34a, jaffettwaw ukoll il-proċessi bijoloġiċi ta' fibrożi tubulari u fibrożi glomerulari, rispettivament.

Nefrolitiasi

Minħabba r-rwol sinifikanti tal-EVs bħala medjaturi ta 'diversimard tal-kliewi, diversi studji spekulaw li l-EVs għandhom rwol fil-formazzjoni tal-ġebel. Pereżempju, studju in vitro minn He et al. wera li l-espożizzjoni taċ-ċelluli tubulari tal-kliewi għal konċentrazzjonijiet differenti ta 'oxalates tista' taffettwa d-daqs u l-kompożizzjoni tal-eżosomi minn ċelluli tubulari. Dan ir-riżultat jissuġġerixxi li r-rwol bijoloġiku tal-eżosomi jista 'jiddependi fuq il-livell ta' espożizzjoni tal-oxalate f'mikroambjent partikolari. Studji oħra in vitro minn Singhto et al. wera li l-eżosomi derivati ​​minn makrofaġi umani esposti għal kristalli ta 'ossilat tal-kalċju jistgħu jinduċu l-migrazzjoni/attivazzjoni ta' monoċiti/ċelluli T/newtrofili u jtejbu l-produzzjoni ta 'interleukin ċitokin proinfjammatorju-8. Dawn l-eżosomi kellhom kapaċità akbar li jorbtu l-kristalli tal-ossalat tal-kalċju u sussegwentement tejbu l-invażjoni tal-kristall permezz tal-matriċi extraċellulari, li tissuġġerixxi r-rwol possibbli ta 'eżosomi derivati ​​mill-makrofagi fl-invażjoni tal-kristall tal-interstizju renali.

Kanċer tal-kliewi

L-EVs jimmedjaw il-komunikazzjoni interċellulari bejn iċ-ċelloli tat-tumur. EVs miċ-ċelloli tal-kanċer fihom mRNAs proangiogenic u diversi miRNAs bi proprjetajiet invażivi tat-tumur. EVs ċari derivati ​​minn karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi jistgħu jaffettwaw b'mod negattiv iċ-ċelluli immuni adjaċenti bl-attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar TGF-/SMAD. L-EVs huma magħrufa wkoll li jimmedjaw il-kimoreżistenza fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kliewi permezz tal-kunsinna ta 'RNA endoġenu mhux kodifikatur/kompetitur fit-tul, li finalment iwassal għal espressjoni ogħla ta' riċetturi prometastatiċi. Aktar informazzjoni dwar ir-rwol tal-EVs f'tumuri malinni uroloġiċi hija deskritta tajjeb f'artiklu ta 'reviżjoni minn Linxweiler u Junker.

Vesicles extraċellulari bħala bijomarkaturi f'diversi mard tal-kliewi

Ħafna mill-istudji EV fil-mard tal-kliewi kienu ffukati fuq skoperti ta 'bijomarkaturi. L-EVs jistgħu jinstabu f'diversi tipi ta 'fluwidi bijoloġiċi inklużi serum, awrina, ħalib tas-sider, fluwidu ċerebrospinali, bżieq, axxite u fluwidu tal-ħasil bronkoalveolari. Taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, kważi l-EVs urinarji kollha joriġinaw minn ċelluli tal-kliewi minħabba li l-EVs li jiċċirkolaw ġeneralment ma jgħaddux mill-membrana tal-kantina glomerulari. Għalhekk, l-oriġini speċifika tal-organu tal-EVs urinarji tinkludi l-vantaġġ ewlieni tal-użu tal-EVs urinarji bħala bijomarkaturi fil-mard tal-kliewi. Ukoll, EVs urinarji jistgħu jinkisbu b'mod mhux invażiv u ripetutament, u jipprovdu informazzjoni importanti dwar id-dijanjosi, il-pronjosi, u r-rispons għat-trattament.

Anki jekk l-EVs li jiċċirkolaw jistgħu joriġinaw minn organi, serum u plażma differenti, xorta jistgħu jipprovdu informazzjoni sinifikanti dwar il-firxa u l-pronjosi ta’mard tal-kliewiminħabba li r-riżultat kliniku huwa ddeterminat mhux biss mill-ħsara fil-kliewi nnifisha iżda wkoll mid-disfunzjoni ta 'organi mbiegħda inklużi l-pulmuni, il-qalb, il-moħħ, il-fwied u s-sistema immuni. Aċċessibilità klinika aktar faċli hija wkoll benefiċċju kbir tal-użu tal-EVs li jiċċirkolaw bħala bijomarkaturi fil-mard tal-kliewi.

Avvanzi riċenti fl-istudji 'omiċi' ħaffef l-iskoperta ta' bijomarkaturi EV ġodda li jippermettu s-sejbien ta' proċessi patoloġiċi saħansitra aktar kmieni mill-bijomarkaturi tradizzjonali. Salih et al.komparaw EVs urinarji minnmard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti (ADPKD)pazjenti u kontrolli b'saħħithom li jużaw proteomika kwantitattiva. Fost il-proteini b'abbundanza ogħla, ġew magħżula ħames proteini inklużi komplementi u plakins għal aktar analiżi abbażi tas-sinifikat tagħhom fl-analiżi tal-mogħdija. Speċjalment, instab livell ogħla ta 'kompliment f'EVs urinarji f'pazjenti ADPKD iżgħar b'funzjoni tal-kliewi ppreservata, li żied il-potenzjal tiegħu bħala bijomarkatur. Minħabba l-ammont kbir ta 'informazzjoni minn diversi studji u spazju limitat, ir-rwol tal-EVs bħala bijomarkaturi huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 2.

ADPKD, mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti; AGS3, attivatur tas-sinjalar tal-proteina G 3; AKI, korriment akut fil-kliewi; ATF3, li jattiva l-fattur tat-traskrizzjoni 3; CKD, mard kroniku tal-kliewi; DN, nefropatija dijabetika; DM, dijabete mellitus; EV, vesiku extraċellulari; FSGS, glomerulosclerosis segmentali fokali; IgA, immunoglobulina A; LN, lupus nefrite; lncRNA, RNA twil mhux kodifikanti; MCD, marda tal-bidla minima; miRNA u miR, mikroRNA; mRNA, RNA messaġġier; NGAL, lipokalin assoċjat man-newtrophil gelatinase; PKD, mard tal-kliewi poliċistiku; RCC, karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi; RT-qPCR, reazzjoni katina tal-polimerażi kwantitattiva-traskrizzjoni inversa; RT-PCR, reazzjoni b'katina ta' traskrizzjoni inversa-polimerażi; SH2D1B, proteina 1B li fiha dominju SH2; TIMP, inibitur tat-tessut tal-metalloproteinażi; TNF-, fattur alfa tan-nekrożi tat-tumur; WT-1, tumur Wilms 1.

Vesicles extraċellulari bħala terapewtiċi f'diversi mard tal-kliewi

Vesicles extraċellulari bħala merkanzija ta 'materjal terapewtiku Ir-rwol tal-EVs bħala trasportaturi rċevew ħafna attenzjoni reċentement. L-EVs iġorru diversi benefiċċji bijoloġiċi bħala vettur fuq metodi oħra, inklużi stabbiltà, daqs żgħir u immunoġeniċità baxxa. Molekuli speċifiċi tal-wiċċ taċ-ċelluli fuq EVs iżidu l-kapaċità tal-immirar tagħhom b'inqas effetti mhux fil-mira. EVs nanosized b'ċerti molekuli tal-wiċċ jistgħu saħansitra jippenetraw ostakli naturali bħall-barriera tad-demm-moħħ. Ukoll, EVs jużaw il-mekkaniżmi indiġeni taċ-ċelloli riċevituri fil-kors ta 'internalizzazzjoni u traffikar intraċellulari. Il-kunsinna ta 'merkanzija bijomolekulari bħal mRNA, miRNA, u proteini tista' timmodifika l-profil ġenetiku u r-rispons bijoloġiku taċ-ċelloli riċevituri, li jwassal għall-modulazzjoni tal-proċessi tal-mard.

It-tagħbija EV ta 'mediċini tradizzjonali bi proprjetajiet anti-infjammatorji ġiet studjata għall-applikabbiltà terapewtika. Dexamethasone, per eżempju, huwa użat ħafna biex irażżan l-infjammazzjoni f'diversimard tal-kliewi, iżda l-użu kliniku tiegħu huwa limitat minħabba effetti negattivi sinifikanti. Bl-inkubazzjoni tal-makrofagi b'dexamethasone, dexamethasone derivat mill-makrofagi li fih EVs ġie prodott u kkunsinnat b'suċċess lill-kliewi infjammati tal-ġrieden, li wrew soppressjoni sinifikanti ta 'infjammazzjoni renali u fibrożi. Notevolment, dexamethasone li fih EVs naqqas sostanzjalment l-effetti avversi ta 'trattament sistemiku ta' sterojdi bħal ipergliċemija u soppressjoni tal-assi ipotalamika-pitwitarja-adrenali.

Matul l-aħħar għaxar snin, kien hemm avvanz splussiv fir-riċerka tal-EV. Il-kooperazzjoni interdixxiplinarja bejn il-mediċina u l-inġinerija bijomedika sfruttat l-EVs bħala għodda qawwija għall-kunsinna tad-droga permezz tal-applikazzjoni tan-nanoteknoloġija. Diversi studji għabbew b'suċċess materjal ġenetiku f'EVs u wrew effetti fuq il-modifika tal-korsijiet tal-mard. Yim et al.riċentement żviluppaw teknika ġdida għat-trasferiment intraċellulari effettiv ta 'proteini solubbli permezz ta' exosomes bl-użu ta 'inġinerija optoġenetika. Din it-teknoloġija ġiet adottata f'mudell ta 'sepsis sperimentali, li juri l-effett protettiv ta' inibitur super-repressor exosomal tal-kunsinna kappa B (IκB) f'mudell AKI settiku murina. Riċentement, il-grupp tagħna wera wkoll l-effett ta 'benefiċċju tal-kunsinna ta' super-repressor eżosomali IκB f'mudell AKI iskemiku (taħt reviżjoni).

Vesikli extraċellulari għat-tiswija tal-kliewi

It-terapija taċ-ċelluli staminali għandha benefiċċji kbar f'esperimenti multiplikorriment fil-kliewimudelli, mhux permezz tal-potenzjal ta’ differenzjazzjoni tagħhom iżda permezz tal-effetti parakrini tal-EVs tagħhom. EVs imnixxija minn MSCs jew ċelluli proġenitriċi endoteljali intwerew li għandhom rwol sinifikanti fit-titjib tal-apoptożi/fibrożi taċ-ċelluli tubulari u l-proliferazzjoni ta 'ċelluli tubulari u endoteljali f'diversi mudelli AKI. Dan l-effett ta 'benefiċċju instab ukoll f'mudelli sperimentali ta' mard kroniku tal-kliewi, ittejjeb it-tranżizzjoni epiteljali għal mesenkimali u jipprevjeni l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji. L-MSCs li kienu mfassla biex jesprimu żżejjed il-miRNA-let7c setgħu b'mod selettiv iwasslu miRNA-let7c lilkliewi bil-ħsaraċelluli li jużaw eżosomi, li wasslu għal protezzjoni minn ħsara renali u naqset fibrożi f'mudell ta 'ostruzzjoni ureteral unilaterali. Nagaishi et al. urew li fatturi trofiċi renali derivati ​​minn MSC inklużi exosomes jistgħu itaffu l-albuminurja u l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni fil-kliewi f'mudell ta 'nefropatija dijabetika. Exosomes derivati ​​minn MSC wrew effett antiapoptotiku u struttura ta 'junction stretta protetta fiċ-ċelloli epiteljali tubulari. Injezzjonijiet ġol-vini ta 'eżosomi derivati ​​minn ċelluli staminali urinarji jistgħu wkoll inaqqsu l-eskrezzjoni tal-mikroalbumina fl-awrina u jipprevjenu l-apoptosi taċ-ċelluli epiteljali ta' podocyte/tubulari fil-firien dijabetiċi.

Minbarra l-MSCs, EVs minn oriġini oħra wrew effett renoprotective fl-annimalikorriment fil-kliewimudelli. Exosomes derivati ​​minn serum ta' annimali wara prekondizzjonament iskemiku mill-bogħod jistgħu jtaffu l-ħsara renali indotta minn sepsis, u dan kien medjat mir-regolazzjoni 'l fuq tal-miRNA exosomal -21. Dominguez et al. urew li l-kunsinna ġol-vini ta 'EVs minn ċelluli tubulari tal-kliewi tal-firien tista' tnaqqas b'mod notevoli l-ħsara renali f'riċevituri wara insult iskemiku. Dan il-grupp wera wkoll li l-eżosomi tal-kliewi umani jistgħu jipprevjenu korriment iskemiku tal-kliewi fil-firien nude. Madankollu, l-evidenza klinika tal-effett renoprotective tat-terapija EV fil-bnedmin hija relattivament skarsa. Diversi problemi jillimitaw l-applikazzjoni terapewtika tal-EVs fil-bnedmin; ir-rendiment baxx ta 'EVs minn ċelluli kkultivati ​​u iżolament/purifikazzjoni prematura ta' EV b'riskju ta 'kontaminazzjoni minn molekuli oħra b'densità simili. Għalkemm bosta studji wrew avvanzi promettenti fl-iżolament u l-purifikazzjoni tal-EV, li huma riveduti band'oħra, huma meħtieġa aktar sforzi biex titjieb l-effiċjenza u l-purità tal-iżolament. Ukoll, produzzjoni fuq skala kbira hija meħtieġa għall-applikazzjoni terapewtika ta 'EVs fil-bnedmin. Yang et al. reċentement uża metodu ta 'nano-porazzjoni ċellulari biex jipproduċi exosomes fuq skala kbira li fihom mRNAs terapewtiċi u peptidi mmirati. Bl-użu ta 'din l-istrateġija, jistgħu jipproduċu numru ogħla b'mod sinifikanti ta' exosomes u traskrizzjonijiet ta 'mRNA exosomal meta mqabbla ma' elettroporazzjoni bl-ingrossa u strateġiji oħra ta 'produzzjoni ta' exosomal. Fl-aħħar nett, tekniki avvanzati fil-modulazzjoni fina tal-kontenut tal-EV bl-użu ta 'trasfezzjoni jew inġinerija taċ-ċelluli huma meħtieġa biex iwasslu traskrizzjonijiet speċifiċi jew kompożizzjoni ta' proteini fiċ-ċelloli fil-mira. Dan se jwassal għal fehim aħjar tar-rwol bijoloġiku ta 'ċerti EVs b'mod speċifikumard tal-kliewimudelli u se twessa’ l-applikabbiltà terapewtika tal-EVs f’diversimard tal-kliewi.

Vesicles extraċellulari bħala miri terapewtiċi potenzjali

Kif semmejna, EVs jistgħu jimmedjaw il-propagazzjoni ta 'ħsara renali f'kundizzjonijiet settiċi, infjammatorji jew tromboġeniċi. Għalhekk, l-imblukkar temporanju tar-rilaxx u l-assorbiment tal-EVs jista 'jtaffi l-ħsara fit-tessuti. Diversi aġenti farmakoloġiċi inklużi aġenti kontra l-plejtlits, statins, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, u abciximab instabu li jaffettwaw b'mod negattiv il-proċess ta 'rilaxx u teħid ta' EV, li huwa rivedut band'oħra. Madankollu, jekk l-imblukkar tar-rilaxx u t-teħid tal-EVs jistax jaffettwa direttament il-kors tal-marda ma ġiex investigat bis-sħiħ. Studju minn Mossberg et al. wera li C1-inibitur jista' jnaqqas b'mod sinifikanti r-rilaxx ta' mikrovesikuli endoteljali pożittivi għar-riċettur kimotattiku kinin B{1-, li jissuġġerixxi li għandu potenzjal terapewtiku f'mard infjammatorju. Huma meħtieġa aktar studji biex jifhmu l-applikabilità klinika tal-kontroll tal-interazzjoni tal-EV maċ-ċelloli riċevituri f'kundizzjonijiet infjammatorji sistemiċi.

Konklużjonijiet u perspettivi

L-EVs huma involuti f'komunikazzjonijiet minn ċellula għal ċellula ġewwakliewi,medjatur tal-podocyte-tubulointerstizjali/prossimi-distali tubulari/glomerulus-tubulari crosstalk. L-EVs jistgħu jew jipprovdu rwoli fiżjoloġiċi fit-tiswija tal-kliewi u l-immunomodulazzjoni jew jimmedjaw proċessi patoloġiċi li jinduċu trombożi u infjammazzjoni. Studji riċenti tejbu b'mod sinifikanti l-fehim tagħna tar-rwoli tal-EVs fihomkliewifiżjoloġija u patoloġija. Madankollu, il-biċċa l-kbira tar-riżultati huma limitati għal analiżi transcriptomic/proteomic deskrittiva u m'għandhomx konsistenza kif ukoll affidabbiltà. Validazzjoni stretti permezz ta' provi kliniċi u studji ta' koorti fuq skala kbira hija meħtieġa qabel ma tidħol fl-applikazzjoni klinika. Ottimizzazzjoni ulterjuri tat-tekniki tal-iżolament tal-EVs u l-manipulazzjoni metikoluża tal-materjali ġenetiċi jew il-kompożizzjonijiet tal-proteini tal-EVs huma wkoll meħtieġa għal konsiderazzjoni klinika. Dawn l-isforzi se jestendu l-għarfien tagħna dwar ir-rwol tal-EVs fl-iżvilupp/progressjoni tal-mard tal-kliewi u se jwessgħu l-applikabbiltà klinika tal-EVs bħala dijanjostiċi u terapewtiċi ġodda ta’mard tal-kliewi.

Kunflitti ta' interess

Tae-Hyun Yoo huwa membru tal-Bord Xjentifiku Konsultattiv ta' ILIAS Biologics Inc. u l-Editur Kap ta'Riċerka fil-kliewiu Prattika Klinika. Chulhee Choi hija l-fundatur u azzjonista ta' ILIAS Biologics Inc. L-awturi m'għandhom l-ebda interess finanzjarju addizzjonali.

Finanzjament

Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn għotjiet mill-Fondazzjoni Nazzjonali għar-Riċerka tal-Korea (NRF-2017R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF{-2019R1A2C208453), li hija ffinanzjata mill-gvern Korean (MSIP).

Rikonoxximenti

L-awturi jirringrazzjaw ukoll Medical Illustration & Design, parti mis-Servizzi ta’ Appoġġ għar-Riċerka Medika tal-Kulleġġ tal-Mediċina tal-Università ta’ Yonsei, għall-appoġġ artistiku kollu relatat ma’ dan ix-xogħol.

Referenzi

1. Karpman D, Ståhl AL, Arvidsson I. Vesicles extraċellulari f'mard renali. Nat Rev Nephrol 2017;13:545–562.

2. Todorova D, Simoncini S, Lacroix R, Sabatier F, Dignat-George F. Vesicles extraċellulari fl-anġjoġenesi. Circ Res 2017;120:1658– 1673.

3. Lipschutz JH. Ir-rwol tal-eżoċisti fiċ-ċijoġenesi renali, ċistoġenesi, tubulogenesis, u żvilupp. Kidney Res Clin Pract 2019;38:260–266.

4. Linxweiler J, Junker K. Vesicles extraċellulari f'tumuri malinni uroloġiċi: aġġornament. Nat Rev Urol 2020;17:11–27.

5. Jing H, Tang S, Lin S, Liao M, Chen H, Zhou J. Ir-rwol ta 'vesicles extraċellulari fil-fibrożi renali. Cell Death Dis 2019;10:367.

6. Kwon SH. Vesicles extraċellulari fil-fiżjoloġija renali u applikazzjonijiet kliniċi għal mard renali. Korean J Intern Med 2019;34:470– 479.

7. Takahashi A, Okada R, Nagao K, et al. L-eżosomi jżommu l-omeostasi ċellulari billi jeħilsu DNA ta 'ħsara miċ-ċelloli. Nat Commun 2017;8:15287.

8. Borges FT, Melo SA, Özdemir BC, et al. TGF- 1-li fih l-eżosomi minn ċelluli epiteljali feruti jattivaw il-fibroblasti biex jibdew risponsi riġenerattivi tat-tessuti u fibrożi. J Am Soc Nephrol 2013;24:385–392.

9. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, et al. Proprjetajiet bijoloġiċi ta 'vesicles extraċellulari u l-funzjonijiet fiżjoloġiċi tagħhom. J Extracell Vesicles 2015;4:27066.

10. Ståhl AL, Johansson K, Mossberg M, Kahn R, Karpman D. Exosomes u microvesicles fil-fiżjoloġija normali, patofiżjoloġija, u mard renali. Pediatr Nephrol 2019;34:11–30.

11. Segura E, Nicco C, Lombard B, et al. L-ICAM-1 fuq l-eżosomi minn ċelluli dendritiċi maturi huwa kritiku għall-priming effiċjenti taċ-ċelluli T naive. Demm 2005;106:216–223.

12. Clayton A, Mitchell JP, Court J, Mason MD, Tabi Z. Exosomes derivati ​​minn tu mor tal-bniedem ifixklu b'mod selettiv ir-risponsi tal-limfoċiti għall-interleukin-2. Cancer Res 2007;67:7458–7466.

13. Guo X, Qiu W, Liu Q, et al. Effetti immunosoppressivi tal-eżosomi tal-glijoma indotti mill-ipoksja permezz ta' ċelluli soppressivi derivati ​​minn majelojdi permezz tal-mogħdijiet miR-10a/Rora u miR-21/Pten. Onco gene 2018;37:4239–4259.

14. Wu XR, Kong XP, Pellicer A, Kreibich G, Sun TT. Uroplakins fil-bijoloġija, il-funzjoni u l-mard uroteljali. Kidney Int 2009;75:1153– 1165.

15. Hiemstra TF, Charles PD, Gracia T, et al. Eżosomi urinarji umani bħala effetturi immuni intrinsiċi. J Am Soc Nephrol 2014;25:2017–2027.

16. Miao Y, Li G, Zhang X, Xu H, Abraham SN. Kanal TRP iħoss newtralizzazzjoni tal-liżosomi minn patoġeni biex jikkawża t-tkeċċija tagħhom. Ċellula 2015;161:1306–1319.

17. Bochon B, Kozubska M, Surygała G, et al. Ċelloli staminali mesenkimali-applikazzjonijiet potenzjali fil-mard tal-kliewi. Int J Mol Sci 2019; 20:2462.

18. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, et al. L-effetti ta 'proġenituri renali glomerulari u tubulari u vesicles extraċellulari derivati ​​fuq l-irkupru minn ħsara akuta fil-kliewi. Stem Cell Res Ther 2017;8:24.

19. Gheldof D, Haguet H, Dogné JM, et al. Attività prokoagulanti ta 'vesikoli extraċellulari bħala bijomarkatur potenzjali għal riskju ta' trombożi u DIC f'pazjenti b'lewkimja akuta. J Thromb Thrombolysis 2017;43:224–232.

20. Ammollo CT, Semeraro F, Milella RA, Antonacci D, Semeraro N, Colucci M. It-teħid tal-għeneb inaqqas il-ġenerazzjoni tat-trombina u jsaħħaħ il-fibrinoliżi tal-plażma. Rwol potenzjali ta 'mikropartiċelli proco agulant li jiċċirkolaw. J Nutr Biochem 2017;50:66–73.

21. Skotland T, Hessvik NP, Sandvig K, Llorente A. Kompożizzjoni tal-lipidi exosomal u r-rwol tal-lipidi ta 'l-etere u fosfoinositides fil-bijoloġija exosomal. J Lipid Res 2019;60:9–18.

22. Del Conde I, Shrimpton CN, Thiagarajan P, López JA. Mikrovesicles li jġorru l-fattur tat-tessuti joħorġu minn ċattri tal-lipidi u jingħaqdu ma' plejtlits attivati ​​biex jibdew il-koagulazzjoni. Demm 2005;106:1604– 1611.

23. Yu M, Xie R, Zhang Y, et al. Phosphatidylserine fuq mikropartiċelli u ċelloli assoċjati tikkontribwixxi għall-istat iperkoagulabbli tal-mard tal-kliewi dijabetiku. Nephrol Dial Transplant 2018;33:2115– 2127.

24. He Z, Zhang Y, Cao M, et al. Żieda fil-mikropartiċelli li jesponu phosphatidylserine u ċ-ċelloli li joriġinaw tagħhom huma assoċjati mal-proċess ta' koagulazzjoni f'pazjenti b'nefropatija IgA. Nephrol Dial Transplant 2016;31:747–759.

25. Berckmans RJ, Lacroix R, Hau CM, Sturk A, Nieuwland R. Vesicles extraċellulari u koagulazzjoni fid-demm minn bnedmin b'saħħithom riveduti. J Extracell Vesicles 2019;8:1688936.

26. Abid Hussein MN, Böing AN, Sturk A, Hau CM, Nieuwland R. L-inibizzjoni tar-rilaxx tal-mikropartiċelli tqajjem apoptosi u distakk taċ-ċelluli endoteljali. Thromb Haemost 2007;98:1096–1107.

27. Miyazawa B, Trivedi A, Togarrati PP, et al. Ir-regolazzjoni tal-permeabilità taċ-ċelluli endoteljali minn veżikoli extraċellulari derivati ​​mill-plejtlits. J Trauma Acute Care Surg 2019;86:931–942.

28. Taraboletti G, D'Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan A, Dolo V. Shedding of the matrix metalloproteinases MMP-2, MMP-9, and MT1-MMP as komponenti assoċjati mal-vesikule tal-membrana minn ċelluli endoteljali. Am J Pathol 2002;160:673–680.

29. Lombardo G, Dentelli P, Togliatto G, et al. It-traffikar ta' STAT5 attivat permezz ta' veżikoli extraċellulari derivati ​​minn ċelluli endoteljali jikkontrolla l-azzjoni parakrina pro-anġjoġenika ta' IL-3. Sci Rep 2016;6:25689.

30. van Balkom BW, de Jong OG, Smits M, et al. Iċ-ċelloli endoteljali jeħtieġu miR-214 biex inixxu eżosomi li jrażżnu s-senescence u jinduċu anġjoġenesi fiċ-ċelloli endoteljali tal-bniedem u tal-ġrieden. Demm 2013;121:3997–4006.

31. Anderson JD, Johansson HJ, Graham CS, et al. Analiżi proteomika komprensiva tal-eżosomi taċ-ċelluli staminali mesenkimali tiżvela modulazzjoni tal-anġjoġenesi permezz tas-sinjalar tal-fattur nukleari-kappaB. Ċelluli Staminali 2016;34:601–613.

32. Shabbir A, Cox A, Rodriguez-Menocal L, Salgado M, Van Badiavas E. Eżosomi taċ-ċelloli staminali mesenkimali jinduċu proliferazzjoni u migrazzjoni ta 'fibroblasti ta' ferita normali u kronika u jtejbu l-anġjoġenesi in vitro. Stem Cells Dev 2015;24:1635–1647.

33. Jella KK, Yu L, Yue Q, Friedman D, Duke BJ, Alli AA. GAPDH exosomal miċ-ċelluli tat-tubuli prossimali jirregola l-attività ENaC. PLoS One 2016;11:e0165763.

34. Triq JM, Birkhoff W, Menzies RI, Webb DJ, Bailey MA, Dear JW. Trażmissjoni exosomal ta 'aquaporin funzjonali 2 fiċ-ċelloli tal-kanal tal-ġbir tal-kortiċi tal-kliewi. J Physiol 2011;589:6119–6127.

35. Jeon JS, Kim E, Bae YU, et al. microRNA f'vesikoli extraċellulari rilaxxati minn podoċiti bil-ħsara jippromwovu l-apoptosi taċ-ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi. Ċelloli 2020;9:1409.

36. Munkonda MN, Akbari S, Landry C, et al. Mikropartiċelli derivati ​​minn podoċiti jippromwovu s-sinjalar fibrotiku tat-tubuli prossimali permezz ta 'p38 MAPK u CD36. J Extracell Vesicles 2018;7:1432206.

37. Sonoda H, Lee BR, Park KH, et al. Profiling miRNA ta 'eżosomi urinarji biex tiġi vvalutata l-progressjoni ta' ħsara akuta fil-kliewi. Sci Rep 2019;9:4692.

38. Mortaza S, Martinez MC, Baron-Menguy C, et al. Effetti emodinamiċi u infjammatorji detrimentali ta' mikropartiċelli li joriġinaw minn firien settiċi. Crit Care Med 2009;37:2045–2050.

39. Lv LL, Feng Y, Wu M, et al. Il-miRNA exosomal-19b-3p taċ-ċelloli epiteljali tubulari jippromwovi l-attivazzjoni tal-makrofagi M1 f'korriment fil-kliewi. Cell Death Differ 2020;27:210–226.

40. Lv LL, Feng Y, Wen Y, et al. CCL2 exosomal minn ċelluli epiteljali tubulari huwa kritiku għal infjammazzjoni tubulointerstizjali indotta mill-albumina. J Am Soc Nephrol 2018;29:919–935.

41. Li ZL, Lv LL, Tang TT, et al. HIF-1 li jinduċi microR eżosomali NA-23a espressjoni timmedja t-taħdit inkroċjat bejn ċelluli epiteljali tubulari u makrofaġi f'infjammazzjoni tubulointerstizjali. Kidney Int 2019;95:388–404.

42. Wu XM, Gao YB, Cui FQ, Zhang N. Exosomes minn ċelluli endoteljali glomerulari ittrattati b'glucose għoli jattivaw ċelluli mesanġjali biex jippromwovu fibrożi renali. Biol Miftuħ 2016;5:484–491. 43. Zhou Y, Xiong M, Fang L, et al. miR-21-li fihom mikrovesikuli minn ċelluli epiteljali tubulari feruti jippromwovu t-tranżizzjoni tal-fenotip tubulari billi jimmiraw il-proteina PTEN. Am J Pathol 2013;183:1183– 1196.

44. Jia Y, Zheng Z, Guan M, et al. Exendin-4 ittejjeb il-fibrożi indotta minn glucosa għolja billi jinibixxi s-sekrezzjoni ta' miR-192 minn ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi midruba. Exp Mol Med 2018;50:1–13.

45. Zhang L, He S, Guo S, et al. Ir-regolazzjoni 'l isfel ta' miR-34a ttaffi l-proliferazzjoni tal-mesanġjali in vitro u l-ipertrofija glomerulari fil-ġrieden bikrija tan-nefropatija dijabetika billi timmira GAS1. J Kumplikazzjonijiet tad-Dijabete 2014;28:259–264.

46. ​​He Z, Guan X, Liu Y, et al. Alterazzjoni ta 'eżosomi mnixxija minn ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi esposti għal ossalat ta' konċentrazzjoni għolja. Oncotarget 2017;8:92635–92642.

47. Singhto N, Kanlaya R, Nilnumkhum A, Thongboonkerd V. Rwoli ta 'exosomes makrofaġi fir-rispons immuni għall-kristalli tal-kalċju ossalat monoidrat. Front Immunol 2018;9:316.

48. Singhto N, Thongboonkerd V. Eżosomi derivati ​​minn makrofaġi esposti għall-ossalat tal-kalċju jtejbu l-produzzjoni ta' IL-8 minn ċelloli renali, migrazzjoni tan-newtrofili, u invażjoni tal-kristalli permezz tal-matriċi extraċellulari. J Proteomics 2018;185:64–76.

49. Grange C, Tapparo M, Collino F, et al. Mikrovesicles rilaxxati miċ-ċelloli staminali tal-kanċer tal-kliewi tal-bniedem jistimulaw l-anġjoġenesi u l-formazzjoni tan-niċċa premetastatika tal-pulmun. Cancer Res 2011;71:5346– 5356.

50. Xia Y, Zhang Q, Zhen Q, et al. Regolazzjoni negattiva taċ-ċellula NK li tinfiltra t-tumur f'pazjenti b'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi taċ-ċelluli ċari permezz tal-mogħdija eżosomali. Oncotarget 2017;8:37783–37795.

51. Qu L, Ding J, Chen C, et al. LncARSR trażmess minn Exosome jippromwovi reżistenza għal sunitinib fil-kanċer tal-kliewi billi jaġixxi bħala RNA endoġenu li jikkompeti. Cancer Cell 2016;29:653–668.

52. Lee SA, Cozzi M, Bush EL, Rabb H. Disfunzjoni ta 'organi disfunzjoni f'korriment akut tal-kliewi: reviżjoni. Am J Kidney Dis 2018;72:846–856.

53. Salih M, Demmers JA, Bezstarosti K, et al. Il-proteomika tal-vesikli urinarji torbot plakins u tikkomplementa mal-mard poliċistiku tal-kliewi. J Am Soc Nephrol 2016;27:3079–3092.

54. du Cheyron D, Daubin C, Poggioli J, et al. Kejl tal-awrina ta 'Na plus /H plus exchanger isoform 3 (NHE3) proteina bħala markatur ġdid ta' ħsara fit-tubuli f'pazjenti morda b'mod kritiku b'ARF. Am J Kidney Dis 2003;42:497–506.

55. Zhou H, Pisitkun T, Aponte A, et al. Exosomal Fetuin-A identifikat mill-proteomics: bijomarkatur urinarju ġdid għall-iskoperta ta 'ħsara akuta fil-kliewi. Kidney Int 2006;70:1847–1857.

56. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Fatturi ta 'traskrizzjoni eżosomali urinarja, klassi ġdida ta' bijomarkaturi għal mard renali. Kidney Int 2008;74:613–621.

57. Panich T, Chancharoenthana W, Somparn P, Issara-Amphorn J, Hirankarn N, Leelahavanichkul A. Fattur traskrizzjoni 3 li jattiva eżosomali urinarju bħala l-bijomarkatur dijanjostiku bikri għal korriment akut tal-kliewi indott minn sepsis. BMC Nephrol 2017;18:10.

58. Li W, Yang S, Qiao R, Zhang J. Valur potenzjali ta 'let-7c-5p derivati ​​minn exosome urinarju fid-dijanjosi u l-progressjoni tan-nefropatija dijabetika tat-tip II. Clin Lab 2018;64:709–718.

59. Yamamoto CM, Murakami T, Oakes ML, et al. Uromodulin mRNA minn vesikli extraċellulari urinarji jikkorrelata mat-tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi fid-dijabete mellitus tat-tip 2. Am J Nephrol 2018;47:283–291.

60. Prabu P, Rome S, Sathishkumar C, et al. MicroRNAs minn vesikuli extraċellulari urinarji huma bijomarkaturi bikrija mhux invażivi ta 'nefropatija dijabetika f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 bil-'fenotip Indjan Asjatiku'. Diabetes Metab 2019;45:276–285.

61. Feng Y, Lv LL, Wu WJ, et al. Exosomes urinarji u mRNA CCL2 exosomal bħala bijomarkaturi ta 'ħsara istoloġika attiva fin-nefropatija IgA. Am J Pathol 2018;188:2542–2552.

62. Fan Q, Lu R, Zhu M, et al. Il-miR-192 fis-serum huwa relatat ma' leżjonijiet tubulointerstizjali u progressjoni tal-mard fuq żmien qasir fin-nefropatija IgA. Nephron 2019;142:195–207.

63. Guo N, Zhou Q, Huang X, et al. Identifikazzjoni ta 'lncRNAs exosomal li jiċċirkolaw espressi b'mod differenzjat f'pazjenti b'nefropatija IgA. BMC Immunol 2020;21:16.

64. Huang Z, Zhang Y, Zhou J, Zhang Y. Urinary exosomal miR- 193a jista 'jkun bijomarkatur potenzjali għad-dijanjosi ta' glomerulosclerosi segmentali fokali primarja fit-tfal. Biomed Res Int 2017;2017:7298160.

65. Chen T, Wang C, Yu H, et al. Żieda fil-mikroRNAs exosomal urinarju fi tfal b'sindromu nefrotiku idjopatiku. EBioMedi cine 2019;39:552–561.

66. Alvarez S, Suazo C, Boltansky A, et al. Eżosomi urinarji bħala sors ta 'bijomarkatur ta' disfunzjoni tal-kliewi fit-trapjant tal-kliewi. Transplant Proc 2013;45:3719–3723.

67. Zhang H, Huang E, Kahwaji J, et al. Eżosomi tal-plażma minn riċevituri ta' trapjant tal-kliewi sensittivi bl-HLA fihom traskrizzjonijiet tal-mRNA li jbassru l-iżvilupp ta' rifjut medjat mill-antikorpi. Trapjant 2017;101:2419–2428.

68. Park J, Lin HY, Assaker JP, et al. Analiżi integrata tal-eżosomi tal-kliewi għall-iskoperta tar-rifjut tat-trapjant tal-kliewi. ACS Nano 2017;11:11041–11046.

69. Lim JH, Lee CH, Kim KY, et al. Bijomarkaturi eżosomali urinarji ġodda ta 'rifjut akut medjat minn ċelluli T f'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi: studju trasversali. PLoS One 2018;13:e0204204.

70. Keri KC, Regner KR, Dall AT, Park F. Espressjoni exosomal urinarja ta 'attivatur ta' sinjalazzjoni ta 'proteina G 3 f'mard tal-kliewi poliċistiku. BMC Res Notes 2018;11:359.

71. Solé C, Cortés-Hernández J, Felip ML, Vidal M, Ordi-Ros J. miR- 29c fl-eżosomi urinarji bħala tbassir ta 'fibrożi renali bikrija fin-nefrite lupus. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1488–1496.

72. Tangtanatakul P, Klinchanhom S, Sodsai P, et al. Regolazzjoni 'l isfel ta' let-7a u miR{-21 fl-eżosomi ta' l-awrina minn pazjenti b'nefrite tal-lupus waqt il-flare tal-marda. Asian Pac J Allerġija Immunol 2019;37:189–197.

73. Li Y, Xu X, Tang X, et al. Profil ta 'espressjoni ta' MicroRNA ta 'eżosomi urinarji f'nefrite tal-lupus tat-Tip IV ikkumplikata minn nofs in-nofs ċellulari. J Biol Res (Tessalona) 2018;25:16.

74. Chun-Yan L, Zi-Yi Z, Tian-Lin Y, et al. Bijomarkaturi likwidi tal-bijopsija tal-fibrożi interstizjali renali bbażati fuq exosome urinarju. Exp Mol Pathol 2018;105:223–228.

75. Lange T, Artelt N, Kindt F, et al. MiR-21 huwa regolat 'il fuq f'eżosomi urinarji ta' pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi u wara korriment glomerulari. J Cell Mol Med 2019;23:4839–4843.

76. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, et al. Identifikazzjoni ta 'RNAs eżosomali urinarji mhux kodifikanti bħala bijomarkaturi ġodda f'mard kroniku tal-kliewi. RNA 2017;23:142–152.

77. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Vesiċelli extraċellulari arrikkit fid-dinamika has-miR-301a-3p u has-miR{-1293 f'pazjenti b'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi taċ-ċelluli ċari: bijomarkaturi potenzjali ta' mard metastatiku. Cancers (Basel) 2020;12:1450.

78. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. TIMP -1 mRNA derivat mill-vesikule tal-plażma bħala bijomarkatur pronjostiku f'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi taċ-ċelluli ċari: studju pilota. Int J Mol Sci 2020;21:4624.

79. Jiang XC, Gao JQ. Eżosomi bħala bijotrasportaturi ġodda għall-kunsinna tal-ġeni u tad-droga. Int J Pharm 2017;521:167–175.

80. Marcus ME, Leonard JN. FedExosomes: nanopartiċelli bijoloġiċi terapewtiċi ta 'inġinerija li verament iwasslu. Farmaċewtiċi (Basel) 2013;6:659–680.

81. Kato M. Noncoding RNAs bħala miri terapewtiċi f'mard tal-kliewi dijabetiku fi stadju bikri. Kidney Res Clin Pract 2018;37:197–209.

82. Tang TT, Lv LL, Wang B, et al. Jimpjegaw microvesicle derivati ​​mill-makrofagi għall-kunsinna mmirata lejn il-kliewi ta 'dexamethasone: strateġija terapewtika effiċjenti kontra l-infjammazzjoni renali u l-fibrożi. Theranostics 2019;9:4740–4755.

83. Kalinec GM, Gao L, Cohn W, Whitelegge JP, Faull KF, Kalinec F. Vesicles extraċellulari minn ċelluli tas-smigħ bħala nanocarriers għal mediċini anti-infjammatorji u medjaturi favur ir-riżoluzzjoni. Front Cell Neurosci 2019;13:530.

84. Yim N, Ryu SW, Choi K, et al. Inġinerija exosome għal twassil intraċellulari effiċjenti ta 'proteini solubbli bl-użu ta' modulu ta 'interazzjoni proteina-proteina ottikament riversibbli. Nat Commun 2016;7:12277.

85. Choi H, Kim Y, Mirzaaghasi A, et al. Il-kunsinna bbażata fuq l-eżosomi tas-super-repressor IκB ittaffi l-ħsara u l-mortalità tal-organi assoċjati mas-sepsis. Sci Adv 2020;6:eaaz6980.

86. Gatti S, Bruno S, Deregibus MC, et al. Mikrovesicles derivati ​​minn ċelloli staminali mesenkimali adulti umani jipproteġu kontra korriment akut u kroniku tal-kliewi ikkawżat mir-riperfużjoni tal-isk aemia. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1474–1483.

87. Choi HY, Moon SJ, Ratliff BB, et al. Mikropartiċelli minn ċelloli staminali mesenkimali derivati ​​mill-kliewi jaġixxu bħala trasportaturi ta 'sinjali proanġjoġeniċi u jikkontribwixxu għall-irkupru minn korriment akut tal-kliewi. PLoS One 2014;9:e87853.

88. He J, Wang Y, Lu X, et al. Mikro-vesikoli derivati ​​minn ċelluli staminali tal-mudullun jipproteġu l-kliewi kemm in vivo kif ukoll in vitro permezz ta 'tiswija dipendenti fuq microR NA. Nefroloġija (Carlton) 2015;20:591–600.

89. Choi HY, Lee HG, Kim BS, et al. Mikropartiċelli derivati ​​minn ċelluli staminali mesenkimali jtejbu r-rarefazzjoni kapillari peritubulari permezz ta 'inibizzjoni tat-tranżizzjoni endoteljali-mesenkimali u jnaqqsu l-fibrożi tubulointerstizjali f'ostruzzjoni ureteral unilaterali. Stem Cell Res Ther 2015;6:18.

90. Wang B, Yao K, Huuskes BM, et al. Iċ-ċelloli staminali mesenkimali jwasslu microRNA-let7c eżoġenu permezz ta 'eżosomi biex inaqqsu l-fibrożi renali. Mol Ther 2016;24:1290–1301.

91. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, et al. It-terapija taċ-ċelluli staminali mesenkimali ttejjeb in-nefropatija dijabetika permezz tal-effett parakrini tal-fatturi trofiċi renali inklużi l-eżosomi. Sci Rep 2016;6:34842.

92. Jiang ZZ, Liu YM, Niu X, et al. Eżosomi mnixxija minn ċelloli staminali derivati ​​mill-awrina umana jistgħu jipprevjenu kumplikazzjonijiet tal-kliewi mid-dijabete tat-tip I fil-firien. Stem Cell Res Ther 2016;7:24.

93. Pan T, Jia P, Chen N, et al. Il-prekondizzjonament iskemiku remot ittardjat jagħti rinoprotezzjoni kontra ħsara settika akuta fil-kliewi permezz ta' miR eżosomali-21. Theranostics 2019;9:405–423.

94. Dominguez JH, Liu Y, Gao H, et al. Vesicles extraċellulari derivati ​​minn ċelluli tubulari tal-kliewi jaċċelleraw l-irkupru ta 'korriment stabbilit ta' iskemija-riperfużjoni renali. J Am Soc Nephrol 2017;28:3533– 3544.

95. Dominguez JM 2nd, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Mikrovesikuli extraċellulari umani minn tubuli tal-kliewi jreġġgħu lura l-korriment tar-riperfużjoni tal-iskemija tal-kliewi fil-firien. PLoS One 2018;13:e0202550.

96. Yuan Y, Livelli J, Grootemaat A, Sturk A, Nieuwland R. Ko-iżolament ta 'vesicles extraċellulari u lipoproteini ta' densità għolja bl-użu ta 'ultraċentrifugazzjoni tal-gradjent tad-densità. J Extracell Vesicles 2014;3:10.3402/jev.v3.23262.

97. Baranyai T, Herczeg K, Onódi Z, et al. Iżolament ta 'eżosomi mill-plażma tad-demm: paragun kwalitattiv u kwantitattiv ta' metodi ta 'kromatografija ta' ultraċentrifugazzjoni u esklużjoni tad-daqs. PLoS One 2015;10:e0145686.

98. Yang B, Chen Y, Shi J. Bijokimika Exosome u nanoteknoloġija avvanzata għal pjattaformi teranostiċi tal-ġenerazzjoni li jmiss. Adv Mater 2019;31:e1802896.

99. Yang Z, Shi J, Xie J, et al. Ġenerazzjoni fuq skala kbira ta 'eżosomi funzjonali li jinkapsulaw mRNA permezz ta' porzjon nano ċellulari. Nat Biomed Eng 2020;4:69–83.

100. Mossberg M, Ståhl AL, Kahn R, et al. C1-inibitur inaqqas ir-rilaxx ta' mikrovesikuli endoteljali kimotattiċi bħal vaskulite. J Am Soc Nephrol 2017;28:2472–2481.

ITLOB GĦAL AKTAR:david.deng@wecistanche.com