L-esplorazzjoni tad-differenzi relatati mas-sess fil-Mikroglia Jista 'jkun bidla fil-logħba fil-Mediċina ta' Preċiżjoni Parti 4

L-istress Jaffettwa l-Mikroglia iżda Bidliet Relatati mas-Sess Huma Influwenzati minn Diversi Fatturi

Diversi studji stabbilixxew li jiddeterminaw l-impatt ta 'stressers differenti fuq il-mikroglia f'mudelli ta' annimali maskili u femminili, parzjalment immexxija mill-ħtieġa li wieħed jifhem is-suxxettibilità akbar tan-nisa għal disturbi psikoloġiċi marbuta mal-istress.

Ir-relazzjoni bejn l-istress u l-memorja hija mill-qrib ħafna. Għandu jiġi nnutat li stress moderat jista 'jistimula l-kapaċità tal-memorja tagħna, iżda stress eċċessiv jista' jaffettwa ħafna l-memorja tagħna.

L-ewwel, stress moderat jista 'jżomm lin-nies attenti u ffukati. Meta nkunu taħt ċertu livell ta 'stress, imħuħ tagħna awtomatikament jirrilaxxa xi kimiċi, bħall-adrenalina u norepinephrine, li jistgħu jippromwovu n-newrotrażmissjoni tal-moħħ u jirregolaw l-attenzjoni, u b'hekk itejbu l-kapaċità tal-memorja tagħna. Pereżempju, meta nkunu qed nippreparaw għal eżami jew intervista importanti, tensjoni u pressjoni moderata se jqanqluna biex nippreparaw aktar iffukati u b'kuxjenza, u b'hekk niksbu riżultati aħjar.

Madankollu, stress eċċessiv jista 'jikkawża li moħħ ta' persuna jkun fi stat ħażin u jkollu effetti negattivi. Ladarba l-istress ikun kbir wisq, il-ġisem tal-bniedem ikollu rispons ta 'emerġenza, li jipprevjeni l-imħuħ tagħna milli jikkonċentra u jirrilaxxa xi kimiċi ta' ħsara li jaffettwaw is-sistema nervuża u l-memorja tagħna. Pereżempju, meta nkunu taħt stress għal żmien twil, imħuħ tagħna se jaħdem fi stat ta 'nuqqas ta' ossiġnu, li jikkawża ħsara liċ-ċelloli tal-moħħ tagħna, u b'hekk jaffettwa l-memorja tagħna u l-kapaċitajiet ta 'ħsieb.

Għalhekk, għandna nitgħallmu niffaċċjaw il-pressjoni b’mod xieraq u ma nħalluxha tegħlibna. Meta tiltaqa 'ma' stress, hemm xi modi biex ittaffi l-istress, bħal permezz ta 'eżerċizzju fiżiku, metodi tan-nifs, meditazzjoni, u metodi oħra biex jirrilassaw. Permezz ta’ dawn l-aġġustamenti, nistgħu nibbilanċjaw l-emozzjonijiet u l-istress tagħna, u b’hekk intejbu l-memorja. Jeħtieġ li jkollna fiduċja fina nfusna, fil-kapaċitajiet tagħna, u fil-kapaċità tagħna li nirreżistu ċerti pressjonijiet u sfidi, u mbagħad noħolqu riżultati u valur aħjar taħt pressjoni moderata.

Fil-qosor, bejn stress u memorja, stress moderat jista 'jistimula l-kapaċità tal-memorja tagħna, filwaqt li stress eċċessiv jista' jaffettwa l-memorja tagħna. Irridu nikkontrollaw xi metodi kif inkampaw mal-istress sabiex inkunu nistgħu nagħtu prestazzjoni aħjar meta niffaċċjaw pressjoni. Ejjew niffaċċjaw b'mod attiv l-isfidi u d-diffikultajiet tal-ħajja, nemmnu fina nfusna, u negħlbu lilna nfusna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ħafna ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'varjetà ta' modi.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Studju wieħed qabbel l-effett tal-istress tat-trażżin f’firien irġiel u nisa ta’ 10–11-11-ġimgħat u, stress akut żied il-proporzjon ta’ mikroglia ipprajmata fil-firien irġiel u kellu l-effett oppost fin-nisa filwaqt li l-istress kroniku naqqas il-proporzjon ta’ mikroglia ipprajmata f’ nisa u ma eżerċitaw l-ebda effett fl-irġiel (Bollinger et al., 2016).

Dan l-effett jidher li jiddependi fuq varjabbli inklużi l-età, l-erja tal-moħħ, u t-tip ta’ stress għaliex oħrajn irrappurtaw li s-separazzjoni materna naqset in-numru glial fiż-żona tegmentali ventrali, fl-irġiel P0–P14, meta mqabbla ma’ nisa, firien iżda ma ġiet osservata l-ebda bidla. in substantia nigra(Chocyk et al., 2011).

L-istress prenatali affettwa wkoll il-mikroglia fil-frieħ u, speċifikament, issensibilizza ċ-ċelloli għal stimuli infjammatorji b'tali mod li LPS żied l-immunoreattività ta 'Iba1 fi ġrieden maskili ta' 2- għal 2-xahar (Diz-Chaves et al., 2013).

Fi studju separat, stress ħafif kroniku imprevedibbli ma eżerċita l-ebda effett fuq il-morfoloġija mikrogliali fil-firien irġiel jew nisa ta' 3-xahar għalkemm l-għoti ta' dexamethasone lil ommi tqal żiedet in-numru u t-tul tal-proċessi mikrogliali fl-ippokampus tan-nisa u n-nukleusaccumbens tal-irġiel (Gaspar et al., 2021).

L-Immirar tal-Infjammazzjoni b'mod Speċifiku għas-Sess inStroke Huwa Importanti

Korriment iskemiku jew mekkaniku għall-moħħ iqanqal ħafna bidliet inkluż rispons infjammatorju akut li huwa tipiku minn attivazzjoni mikrogliali. Studju reċenti bbażat fuq il-popolazzjoni li segwa aktar minn 9 miljun adult fuq madwar 15-il sena rrapporta li n-nisa kellhom periklu ta’ puplesija tul il-ħajja inqas mill-irġiel iżda dan il-proporzjon varja ma’ l-età, b’nisa ta’ qabel il-menopawża inqas vulnerabbli u n-nisa ta’ età akbar aktar vulnerabbli; b'mod ġenerali, ir-riżultat għal femalesis agħar (Roy-O'REILLY u Mccullough, 2014; Vyas et al.,2021).

Kontributur ewlieni għaż-żieda fil-vulnerabbiltà fin-nisa anzjani huwa t-telf tal-effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u newroprotettivi tal-estroġeni, li addizzjonalment jimmodulaw il-funzjoni mitokondrijali (Torrens-Mas et al., 2020) u jsaħħu l-mogħdijiet ta’ sinjalar inkluż l-attivazzjoni tal-fosfatidilinositol-3- kinase (PI3K) u fattur nukleari erythroid 2 relatat mal-fattur 2 (Nrf2) (Ishii u Warabi, 2019).

Bħall-estroġeni, il-proġesteroni jnaqqas l-attivazzjoni tal-mikroglia (Yilmaz et al., 2019) u, l-okklużjoni tal-arterja ċerebrali inmiddle (MCAO), ittaffi l-attivazzjoni tal-mikroglial u l-ħsara newronali, u ttejjeb ir-riżultati funzjonali (Zhu et al., 2019). Madankollu, minkejja l-effetti apparenti ta 'benefiċċju tal-estroġenu u l-proġesteron f'mudelli sperimentali, it-traduzzjoni f'użu kliniku naqset milli tipprovdi każ konvinċenti għal jew minħabba nuqqas ta' effikaċja u/jew effetti sekondarji sinifikanti (Liu and Yang, 2013; Gibson and Bath, 2016).

Studji f'mudelli ta 'puplesija enfasizzaw differenzi bejn is-sess fil-kuntest ta' bidliet newroinfjammatorji. Pereżempju, l-MCAO kkaġuna attivazzjoni mikrogliali akbar kif ivvalutata mill-immunoreattività ta 'Iba1, u żona ta' infart kif żvelat minn immaġini b'piż diffużjoni, fi ġrieden maskili meta mqabbla man-nisa.

Dan kien attribwit għall-fatt li l-espressjoni tal-ġeni mikrogliali fil-femminili tirrifletti fenotip newroprotettiv/newroreparattiv, meta mqabbel ma 'fenotip aktar infjammatorju fl-irġiel (Villaet al., 2018). Interessanti l-volum ta' infart naqas f'malefie li għaddew minn MCAO wara trapjant b'microglia minn ġrieden nisa meta mqabbel ma' trapjant b'microglia minn ġrieden maskili (Villa et al., 2018). Fatturi oħra jistgħu jispjegaw parzjalment id-differenzi relatati mas-sess fir-rispons għal ħsara iskemika, inklużi differenzi fl-attivazzjoni tal-mogħdijiet li jikkawżaw poly ADP ribose polymerase (PARP)–/caspase 3- mewt taċ-ċelluli newronali dipendenti kif rivedut reċentement (Spychala et al. , 2017).

B'mod sinifikanti, il-mewt taċ-ċelluli newronali tidher li wara l-attivazzjoni tal-mikrogliali ġiet żvelata fi studju ta 'bidliet relatati mal-ħin wara iskemija transitorja tal-moħħ fil-firien (Hamby et al., 2007).

F'dan l-istudju, l-inibitur tal-PARP, PJ34, imblokka kompletament l-attivazzjoni mikrogliali indotta mill-iskemija u naqas b'mod sinifikanti l-mewt newronali. ), matrix metallopeptidase 9 (MMP9) u TNF mRNA fil-ġrieden maskili iżda mhux femminili għalkemm naqas markaturi ta 'attivazzjoni mikrogliali fiż-żewġ maskili u nisa (Chen et al., 2020). B'mod konsistenti, fil-ġrieden P9, PJ34 naqqas il-volum ta' infart fil-ġrieden maskili iżda mhux fin-nisa u dan kien assoċjat ma' tnaqqis fiċ-ċelloli Iba1+ COX{2+ fil-ġrieden maskili, li ġie interpretat mill-awturi bħala mikroglia infjammatorja (Charriaut -Marlangue et al., 2018).

Minocycline, li jinibixxi wkoll il-PARP, instab li huwa newroprotettiv f'puplesija sperimentali u wkoll fi ġrieden maskili, iżda mhux ġrieden nisa (Li u Mccullough, 2009). Dan huwa sinifikanti minħabba li xi dejta klinika promettenti tissuġġerixxi li minocycline jista 'jkun ta' benefiċċju bħala trattament għal puplesija akuta (Malhotra et al., 2018), iżda differenzi relatati mas-sess, jekk hemm, għad iridu jiġu esplorati. , li jnaqqsu l-produzzjoni ta 'ċitokini infjammatorji minħabba li jnaqqsu l-attivazzjoni tal-fattur nukleari κB (NFκB), joffru wkoll benefiċċji potenzjali, u agonist wieħed bħal dan, fenofibrate, intwera li jnaqqas il-volum ta' infart indott minn MCAO għalkemm fil-ġrieden maskili biss (Dotson et al., 2016). 

Fatturi addizzjonali li jistgħu jagħtu protezzjoni relattiva wara puplesija esperimentali fil-ġrieden nisa huma ż-żidiet fiċ-ċelloli T CD8+ li jxerrdu IL{-10(Banerjee et al., 2013) u r-regolazzjoni 'l fuq fis-sinjalar IL-4 (Rahimian et al., 2019), li ma jidhrux ġrieden maskili.

B'mod sinifikanti, kemm IL-10 kif ukoll IL-4 attenwaw l-attivazzjoni modulatemicroglial (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). L-effett protettiv ta 'IL-4 huwa kkonsolidat minn is-sejba li l-volumi mnaqqsa tal-infart u d-defiċits newroloġiċi, li huma osservati fin-nisa matul il-fażijiet taċ-ċiklu tal-estru meta l-estroġenu huwa għoli, huma assenti fil-ġrieden nisa defiċjenti IL -4- (Xionget al., 2015).

Min-naħa l-oħra, agonisti PPAR, li jżidu IL-4 fl-ippokampus (Loane et al., 2009), jidhru li jnaqqsu r-riskju ta 'puplesija (Liu and Wang, 2019). Fil-qosor, dawn is-sejbiet juru li filwaqt li jikkontrollaw l-infjammazzjoni jistgħu jipprovdu għażla terapewtika ta 'benefiċċju instroke, differenzi relatati mas-sess fit-trattamenti għandhom jiġu kkunsidrati (a) biex tittejjeb l-effikaċja u (b) biex tiġi evitata interpretazzjoni ħażina tas-sejbiet kliniċi.

Fokus fuq Infjammazzjoni Relatata mas-Sess f'Korriment Trawmatiku fil-Moħħ

L-irġiel huma aktar probabbli li jsofru korriment trawmatiku fil-moħħ (TBI) min-nisa, partikolarment korriment relatat max-xogħol u bħala riżultat ta’ inċidenti tat-traffiku, iżda jekk l-irkupru huwiex simili fl-irġiel u n-nisa mhuwiex ċar b’evidenza mħallta minn studji kliniċi, skont fatturi li jinkludu l-età. u s-severità tal-korriment.

Meta-analiżi reċenti ta 'studju 156 irrapportat riżultati agħar għan-nisa milli għall-irġiel meta l-korriment kien ikklassifikat bħala ħafif moderat, u aħjar meta l-korriment kien ikklassifikat bħala moderat-sever, għalkemm il-qawwa statistika influwenzat din il-konklużjoni (Gupte et al., 2019).

Fil-mudelli tal-annimali, l-evidenza hija mħallta wkoll u, hawnhekk il-kwistjonijiet ta’ konfużjoni jinkludu l-mudell użat, ir-riżultati vvalutati, l-età tal-annimali, u n-nuqqas relattiv ta’ fokus fuq il-valutazzjoni tal-bidliet fin-nisa. Minkejja dan, l-evidenza tidher li titmexxa favur rwol protettiv għall-estroġeni fit-TBIas enfasizzat f'reviżjonijiet riċenti (Spani et al., 2018; Gupte et al.,2019); 17 -l-estradjol jnaqqas il-ħsara kkawżata mit-TBI lill-vini u l-funzjoni tal-barriera tad-demm u l-moħħ, żieda fil-kalċju intraċellulari u disfunzjoni mitokondrijali (Kovesdi et al., 2020).

Reviżjoni reċenti tad-differenzi relatati mas-sess b'rispons għal korriment tissuġġerixxi effetti detrimentali akbar fil-ġrieden maskili (Rahimian et al.,2019). Dan jikkonferma dejta li wriet żieda fl-espressjoni COX2 flimkien ma 'żieda fl-apoptożi (Gunther et al.,2015), u attivazzjoni mikrogliali aktar estensiva u/jew numri miżjuda tal-mikroglia fil-ġrieden maskili meta mqabbla ma' ġrieden femminili wara jew korriment kortikali penetranti (Acaz-Fonseca et al. ,2015) jew impatt kortikali ikkontrollat ​​(Doran et al., 2019).F'dan l-aħħar mudell, ġie osservat profil newroinfjammatorju aktar aggressiv fil-kortiċi, it-talamus, u l-ġir dentat tal-ġrieden maskili matul il-fażijiet akuti u subakuti wara l-korriment (Villapol et al., 2017).

Dawn l-awturi rrappurtaw ukoll żieda fiċ-ċelloli Iba1+ fl-imħuħ tal-ġrieden irġiel 1-7 ijiem wara TBI, filwaqt li n-numru ta' mikroglia ramifikata żdied fil-ġrieden femminili. Bidliet relatati mas-sess fiċ-ċitokini infjammatorji kienu wkoll osservati b'bidliet preċedenti u aktar ta' ħajja qasira fl-IL-1 u TNF mRNA fil-kortiċi tal-ġrieden nisa b'kuntrast ma' espressjoni akbar konsistenti tat-tnejn fil-kortiċi tal-irġiel (Villapol et al. , 2017).

Infiltrazzjoni akbar ta 'makrofaġi ġiet osservata fil-ġrieden maskili wara korriment (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) forsi wassal għall-bidliet fil-microglialactivation li ġew deskritti f'firien ta' età u ġrieden APP/PS1 (Barrett et al., 2015a,b).

Fatturi Li Jistgħu Jikkontribwixxu għal Differenzi Relatati mas-Sess fil-Mikroglia

Ormoni tas-Sess

Il-kawża(i) tad-differenzi relatati mas-sess fil-mikroglia hija 'l bogħod milli ċara bir-rwol tal-ormoni tas-sess huwa fattur wieħed ovvju u din l-influwenza ġiet murija b'mod wiesa'.

L-estroġenu għandu effetti profondi fuq iċ-ċelloli immuni kollha, inklużi l-mikroglia; kaskati ta’ sinjalar intraċellulari indotti mir-riċetturi kif ukoll attivazzjoni diretta ta’ elementi ta’ rispons għall-estroġenu, li jinsabu fuq promoturi ta’ ġeni b’funzjoni immuni, it-tnejn jeżerċitaw kontroll fuq il-produzzjoni ta’ medjaturi immuni (Acosta-Martinez, 2020). ). Għalhekk estradiol elimina d-differenza relatata mas-sess fil-fagocyticcapacity tal-mikroglia fil-ġrieden tat-twelid (Nelson et al., 2017) u attenwat il-bidliet indotti mill-LPS fil-mikroglia minn firien adulti maskili, iżda mhux femminili (Loram et al., 2012). Effetti speċifiċi dipendenti fuq l-età ġew irrappurtati.

Pereżempju, il-mikroglialtranscriptome, għall-inqas f'termini ta' ġeni regolati minn NFκB, ma kienx mibdul b'mod notevoli permezz ta' ovariectomy jew trattament ta' 17 -estradjol fi ġrieden żgħar (Villa et al., 2018) iżda f'ġrieden ta' età ovariectomyupregulated molekuli infjammatorji inklużi TNF u IL1 u rispons akbar għal LPS (Benedusi et al., 2012) kif rivedut reċentement (Villa et al., 2016; Lenz and Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Studju reċenti rrapporta l-effetti dimorfiċi sesswali ta' 17 -estradjol u wera speċifikament li l-immunoreattività Iba1 relatata mal-età fl-ippokampus u l-ipotalamu tnaqqset bit-trattament ta' ġrieden maskili ta' 25-xhur iżda mhux nisa u li l-effett fil- l-ippokampus kien inibit mill-kastrazzjoni, filwaqt li l-ovarektomija ma eżerċitat l-ebda effett (Debarba et al., 2021), li tmur kontra ħidma preċedenti li wera li l-estroġeni naqqsu n-numru ta’ mikroglia fl-ippokampus ta’ ġrieden femminili C57BL/6NIA ta’ età (Lei et al., 2003) .Xi rapporti jissuġġerixxu li t-trattament bl-estroġenu jtejjeb il-bidliet indotti mit-TBI fil-mudelli tal-annimali.

Il-preżenza ta 'riċetturi tal-estroġenu marbuta mal-membrana fuq in-newroni tista' tikkontribwixxi direttament għaż-żieda fis-sopravivenza newronali osservata f'annimali trattati bl-estroġenu wara korriment (Brotfain et al., 2016) (ara Figura 3).Madankollu, l-effett tal-estroġeni fuq il-mikroglia għandu wkoll rwol importanti. jiffrankaw in-newroni forsi billi jinibixxu l-attivazzjoni ta 'NFκB permezz tal-attivazzjoni ta' PI3K (Crespo-Castrillo u Arevalo, 2020).

Oħrajn issuġġerew li m'hemm l-ebda effett ta 'benefiċċju ta' ġrieden estroġeniċi maskili jew femminili wara TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Ir-riċetturi tal-proġesteron huma wkoll espressi fuq newroni u glia, u f'mudelli ta 'annimali ta' ħsara fil-moħħ, rwol protettiv għall-proġesteron. f'TBI ġie rrappurtat ukoll (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019) iżda studji kliniċi naqsu milli jidentifikaw effett ta 'benefiċċju ġenerali tal-proġesteron (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) u ameta-analiżi ta 'seba' provi kkontrollati randomised iddeterminat li t-trattament bil-proġesteron ma eżerċita l-ebda effett sinifikanti fuq ir-riżultati ta 'TBI akut f'pazjenti (Lin et al., 2015).

Bl-istess mod, minkejja l-benefiċċji fil-mudelli tal-annimali, l-argument li jiffavorixxi l-użu tal-estroġeni f'ambjenti kliniċi mhuwiex konvinċenti (Kovesdiet al., 2020). Jekk se jsir każ għal aktar studju kliniku, ikun iġġustifikat fokus fuq benefiċċji potenzjali speċifiċi għas-sess tat-trattament bl-ormoni (Khaksari et al., 2018). Ftit hemm argument li t-telf ta’ estroġenu fil-menopawża huwa marbut ma’ żieda fl-adipożita’, l-insulina. reżistenza, u l-infjammazzjoni assoċjata, li kollha jirrappreżentaw riskji ta 'mard u jagħtu riskju akbar ta' AD.

Minkejja l-possibbiltà ovvja li t-terapija ta 'sostituzzjoni ta' l-ormoni tista 'tnaqqas ir-riskju, klinikatrials ipprovdew ftit inkoraġġiment għal tali approċċ terapewtiku. Madankollu, metaanaliżi reċenti rrapportat li kien hemm effett ta 'benefiċċju ġenerali fis-16-il studju li ġew evalwati (Song et al., 2020) għalkemm hemm kwistjonijiet ta' konfużjoni li għad iridu jiġu indirizzati, li wieħed minnhom huwa li jiġi stabbilit jekk hemmx tieqa kritika għat-terapija bl-ormoni fl-AD. , kif ġie ssuġġerit (Song et al., 2020; Wu et al.,2020).

Fokus fuq l-analiżi tal-bidla fil-mikroglia matul iċ-ċiklu tal-estru japprofondixxi l-fehim tagħna tal-impatt tal-kontroll ormonali iżda hemm nuqqas ta 'informazzjoni li torbot iċ-ċiklu tal-estru mal-istatus tal-mikroglia. Madankollu, ġie rrappurtat li l-espressjoni ta' IL-1 indotta mill-istress fin-nukleu paraventrikulari, li tista' tirrifletti l-istatus tal-mikroglia, hija attenwata matul il-mestrus (Arakawa et al., 2014).

Barra minn hekk, analiżi traskrittomika tal-bidliet fil-kortiċi prefrontali medjali tul iċ-ċiklu tal-estru identifikat firxa vasta ta’ differenzi matul iċ-ċiklu li kienu ferm aktar profondi mid-differenzi bejn kampjuni minn irġiel u nisa.

Id-differenzi jirriflettu bidliet fil-ġeni li jikkodifikaw għal proteini li jappoġġjaw funzjonijiet taċ-ċelluli multipli mill-metaboliżmu għas-sinjalar taċ-ċelluli. u Kabbaj, 2015).

Fatturi Oħra

L-għamla kromosomali tikkontribwixxi b'mod sinifikanti għal differenzi relatati mas-sess peress li l-ġeni fuq il-kromożomi X u Y jikkodifikaw għal proteini b'funzjonijiet immuni differenti. Dan huwa illustrat sew mis-sejba li l-produzzjoni ta 'ċitokini infjammatorji indotta minn LPS minn monoċiti miksuba minn suġġetti maskili hija akbar minn nisa u wkoll minn individwi bis-sindromu Klinefelter, li huma fenotipikament maskili iżda għandhom kromożomi X żejda (Klein and Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019).L-iżvilupp ta 'mudelli reċenti wassal għal fehim akbar tal-kontribut tal-kromożomi għal differenzi relatati mas-sess f'xi mard.

Pereżempju. EAE indott mill-proteolipid proteina kien aktar sever fil-ġrieden maskili kastrati SJL li kienu XX Sry meta mqabbla ma 'XY-Sry u wkoll f'ovariectomized nisa XX meta mqabbla ma' ġrieden XY-(Smith-Bouvier et al., 2008). L-awturi rrappurtaw li l-protezzjoni relattiva kienet assoċjata ma 'produzzjoni ogħla ta' ċitokini Th2 fil-ġrieden XY. Barra minn hekk, it-trasferiment adottiv ta' ċelluli tal-lymph node minn nisa XX ovariectomizzati għal nisa WT indott mard aktar sever minn ċelluli minn ġrieden XY- u dan kien assoċjat ma' evidenza ta 'infjammazzjoni msaħħa kif issuġġerit minn żieda fiċ-ċelluli CD45+ fil-korda spinali toraċika.

Intuża approċċ simili biex jevalwa l-kontribut tal-kromożomi għall-mortalità f'mudell ta' AD, peress li l-lonġevità tan-nisa bl-AD hija akbar mill-irġiel. Ġie rrappurtat li ż-żieda ta 'kromożoma X tikkonferixxi reżistenza. Speċifikament, il-ġrieden XY-APP mietu qabel il-ġrieden XXAPP ta 'fenotip gonadal u testijiet konjittivi żvelaw li l-prestazzjoni tal-ġrieden XY-APP kienet ifqar (Daviset al., 2020).

Iż-żewġ studji juru l-impatt tal-għamla kromosomali f'dawn iż-żewġ mudelli ta' mard, li l-patoloġija tagħhom tinkludi l-infjammazzjoni, iżda l-ebda wieħed ma jivvaluta mill-ġdid id-dettalji tal-bidla infjammatorja jew il-bidliet fil-mikroglia.

Ftit hemm dubju li l-mikroglia huma soġġetti għal kontroll epiġenetiku (Cheray u Joseph, 2018) u tabilħaqq bidliet epiġenetiċi jsostnu l-memorja immuni indotta mill-LPS fil-mikroglia fil-mudell APP23 ta 'AD u jikkawżaw newropatoloġija (Wendelnet al., 2018) għalkemm id-differenzi relatati mas-sess ma kinux esplorati. Differenzi multipli relatati mas-sess li jindikaw bidliet epiġenetiċi ġew deskritti fil-moħħ; pereżempju, il-metilazzjoni tad-DNA u s-siti CpG methylated huma aktar evidenti fl-imħuħ tan-nisa meta mqabbla mal-irġiel, l-espressjoni tal-ERa hija modulata minn modulazzjoni tal-promotur u l-effett tal-imġieba materna jinduċi bidliet epiġenetiċi differenti fl-irġiel u n-nisa li jistgħu jaffettwaw l-imgieba/patoloġiji fil-ħajja aktar tard (Ratnu et al ., 2017).

Madankollu, bidliet epiġenetiċi li jimmiraw speċifikament għall-mikroglia b'mod li jista' jispjega d-differenzi fis-sess għad iridu jiġu identifikati. Fost fatturi oħra li jinfluwenzaw il-fenotip u l-funzjoni tal-mikroglia hemm mikroRNAs (miRNA) li għandhom rwoli multipli inkluż ir-regolamentazzjoni ta' netwerks immuni, u l-analiżi miRNAseq fil-mikroglia żvelat is-sess. -differenzi relatati (Kodama et al., 2020).

It-tnaqqis ta 'Dicer fil-mikroglia, li naqqas notevolment il-miRNA, affettwa b'mod differenzjat it-transcriptome fil-mikroglia minn ġrieden irġiel u nisa u wassal għal regolazzjoni 'l fuq tal-ġeni li jirriflettu attivazzjoni immuni u infjammazzjoni fl-irġiel. Fattur ieħor li jista' jkollu impatt fuq l-attivazzjoni tal-mikroglia huwa l-infiltrazzjoni taċ-ċelloli immuni. F'dan il-kuntest, intwera li l-infiltrazzjoni ta' makrofaġi fil-moħħ ta' firien ta' età u ġrieden APP/PS1 hija assoċjata ma' żieda fl-infjammazzjoni (Barrett et al., 2015a, b), filwaqt li makrofaġi miż-żewġ mudelli huma sensitizzati għal stimuli infjammatorji li jissuġġerixxu li jikkontribwixxu għal l-infjammazzjoni.

Importanti, l-analiżi ċitometrika tal-fluss wriet li n-numru ta’ CD11b+/CD45highmacrophages kien akbar fil-moħħ ta’ mara ta’ 12-xahar, meta mqabbel ma’ APP/PS1 maskili, ġrieden (Unger et al., 2018) li jissuġġerixxi li aktar mikroglia infjammatorja osservata fi ġrieden nisa anzjani jistgħu, għall-inqas parzjalment, jirriżultaw minn macrophageinfiltration. B'kuntrast, fil-ġrieden adulti, l-infiltrazzjoni ta 'makrofaġi wara korriment trawmatiku fil-moħħ kienet akbar fl-irġiel milli fin-nisa (Doran et al., 2019) b'mod parallel mal-mikroglialattivazzjoni akbar u evidenza ta' ħsara newronali, għall-inqas fl-istadji bikrija wara l-korriment.

KONKLUŻJONI

L-enfasi ta 'din ir-reviżjoni kienet fuq kundizzjonijiet li huma unifikati mid-differenzi tas-sess fl-attivazzjoni tal-mikroglia u n-newroinfjammazzjoni li jikkaratterizzaw u jikkontribwixxu għall-patoġenesi tagħhom. Għalhekk tqum il-mistoqsija dwar jekk it-terapiji speċifiċi għas-sess, forsi partikolarment dawk li jimmiraw in-newroinfjammazzjoni u l-attivazzjoni tal-mikroglia, humiex se jipprovdu mediċina ta’ preċiżjoni pass lejn.

Sfida hija li tiġi indirizzata s-sottorappreżentanza tan-nisa fi provi kliniċi li, għalkemm qed titjieb, tippersisti (Labots et al.,2018; Steinberg et al., 2021). Rapport ta’ 38 studju li sar fuq mediċini approvati mill-FDA bejn l-2000 u l-2009 enfasizza li seħħ żbilanċ bejn is-sessi fil-Fażi I iżda mhux fil-provi tal-Fażi II u III (Labots et al., 2018) iżda analiżi tal-kliniċi tal-2020 bejn l-2000 u l-2020 żvelat li s-sess. preġudizzju għadu jeżisti fi provi kliniċi (Steinberg et al., 2021) u studju reċenti enfasizza l-fatt importanti li n-nisa huma inqas probabbli li jilħqu l-kriterji ta’ qabel l-iskrinjar għall-inklużjoni fi provi kliniċi fl-AD fi Spanja u l-edukazzjoni kienet fattur ewlieni (Rosende-Roca et al., 2021).

SĠew deskritti differenzi ex-relatati fl-assorbiment u l-eskrezzjoni, id-distribuzzjoni u l-metaboliżmu tad-drogi u ġew irrappurtati aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċini fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel (Whitley u Lindsey, 2009) li jenfasizzaw risponsi dimorfiċi sesswali għad-drogi, notevolment mediċini li jaffettwaw is-CNS. Fil-kuntest tal-AD, reviżjoni reċenti u metaanaliżi rrapportaw li 7 biss mis-56 prova klinika randomised fl-AD kienu jinkludu riżultati stratifikati skont is-sess u kkonkludew (Martinkova et al., 2021) u n-nuqqas relattiv ta’ dejta dwar differenzi relatati mas-sess f’ l-effikaċja tad-droga ġiet innutata (Ferrettiet al., 2018).

Fid-dawl ta’ dan, saret sejħa għal analiżi speċifika tal-effetti tal-ġeneru fuq it-trattamenti tad-droga fl-AD(Schwartz and Weintraub, 2021) iżda dan ma jistax ikun limitat għall-AD u l-prinċipju għandu japplika b’mod wiesa’, iżda partikolarment f’kundizzjonijiet fejn ċari relatati mas-sess. jeżistu differenzi fl-inċidenza tal-mard.

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

L-awtur jikkonferma li huwa l-uniku kontributur għal dan ix-xogħol u approvah għall-pubblikazzjoni.

FINANZJAMENT

Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn Investigatur Prinċipali għotja lil ML mill-Fondazzjoni tax-Xjenza Irlanda (15/iA/3052 u 11PI/1014).

REFERENZI

1.Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher,MG, Tiberi, M., et al. (2020). Oligomeri Abeta jinduċu sinjalazzjoni patofiżjoloġikamGluR5 fil-ġrieden mudell tal-marda ta 'Alzheimer b'mod selettiv għas-sess. Sinjal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, and Arevalo,MA (2015). Differenzi tas-sess fir-reattività tal-glia wara ħsara fil-moħħ kortikali. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Iffurmar ta 'fenotipi mikrogliali permezz ta' riċetturi ta 'estroġenu: rilevanza għal reazzjonijiet newroinfjammatorji speċifiċi għas-sess għal ħsara fil-moħħ u mard. J. Pharmacol. Exp. Ther. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M., u Rissanen, E. (2018). Evalwazzjoni ta 'attivazzjoni mikrogliali f'pazjenti bi sklerożi multipla bl-użu ta' tomografija b'emissjoni ta 'pożitroni. Front Neurol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, u ALZHEIMER'SDisease Neuroimaging Inizjattiva. (2014). Is-sess jimmodifika r-riskju relatat mal-APOE tal-iżvilupp tal-marda ta 'Alzheimer. Ann. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, u Deak, T. (2014). Effetti taċ-ċiklu ta' l-estru u l-ormoni ta' l-ovarji fuq l-espressjoni ċentrali ta' interleukin-1 evokata mill-istress fil-firien nisa. Newroendokrinoloġija 100, 162-177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z., u Mallard, C. (2019). Effetti dipendenti fuq is-sess ta 'infjammazzjoni perinatali fuq il-moħħ: implikazzjoni għal disturbi newro-psikjatriċi. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A., u Bachman, AH (2016). Analiżi tad-data MIRIAD turi differenzi bejn is-sess fil-progressjoni tal-atrofija tal-ippocampal. J. AlzheimersDis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S., u Tierney, MC (2017). Differenzi bejn is-sess fil-prevalenza u l-inċidenza ta 'indeboliment konjittiv ħafif: meta-analiżi. AgeingRes. Apk 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK, u Liu-Ambrose, T. (2018). Eżerċizzju u moħħ li qed jixjieħ: kunsiderazzjonijiet għad-differenzi bejn is-sess. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com