Evoluzzjoni U Progress Ta' Vaċċini MRNA fit-Trattament tal-Melanoma: Prospetti Futuri

Astratt: Vaċċini mRNA li jikkodifikaw antiġeni tat-tumur jistgħu jkunu kapaċi jissensibilizzaw is-sistema immuni tal-host kontra ċ-ċelloli tal-kanċer, u jtejbu l-preżentazzjoni tal-antiġeni u r-rispons immuni. Minn meta faqqgħet il-pandemija tal-COVID-19, l-interess fil-vaċċini tal-mRNA kien qed jaċċellera, peress li t-tilqim kontra l-virus serva bħala miżura biex jillimita t-tixrid tal-mard. Minħabba li l-immunoterapija kienet il-pedament tat-trattament tal-melanoma matul l-aħħar għexieren ta 'snin, aktar titjib tal-immunità intrinsika permezz ta' vaċċini mRNA mmirati jista 'jkun il-kisba ċentrali li jmiss fit-trattament tal-melanoma. Dejta preklinika li ġejja minn mudelli tal-kanċer murini diġà pprovdiet evidenza tal-kapaċità tal-vaċċini mRNA li jinduċu risponsi immuni tal-ospiti kontra l-kanċer. Barra minn hekk, ġew osservati risponsi immuni speċifiċi f'pazjenti b'melanoma li qed jirċievu vaċċini mRNA, filwaqt li l-prova KEYNOTE-942 riċenti tista' tistabbilixxi l-inkorporazzjoni tal-vaċċin mRNA-4157/V940 fl-algoritmu tat-trattament tal-melanoma, flimkien ma' immuni inibizzjoni tal-punt ta' kontroll. Hekk kif id-dejta eżistenti tiġi ttestjata u riveduta aktar, l-investigaturi diġà qed jiksbu entużjażmu dwar din il-mogħdija ġdida u promettenti fit-terapija tal-kanċer.

Kliem ewlieni: mRNA; vaċċini; melanoma; kanċer; immunoterapija

cistanche suppliment benefiċċji-Antitumor

1. Introduzzjoni

Peress li l-mRNA ġie skopert u rikonoxxut bħala medjatur indispensabbli u qawwi tat-traskrizzjoni tal-ġeni [1], l-induzzjoni artifiċjali tal-espressjoni tal-proteini f'kulturi taċ-ċelluli u mudelli murini ġiet applikata b'mod estensiv fir-riċerka tal-kanċer [2-4]. Matul id-deċennju 1990-2000, saru diversi tentattivi ta 'żvilupp ta' vaċċin kontra l-kanċer ibbażat fuq mRNA fuq livell prekliniku, bl-użu ta 'espressjoni indotta ta' antiġeni tal-kanċer stabbiliti bħal antiġen karċinoembrijoniku (CEA) u glycoprotein 100 (gp100). [5–7]. Madankollu, vaċċini bbażati fuq mRNA ma kinux ġew inkorporati fil-biċċa l-kbira fil-prattika klinika sakemm faqqgħet il-pandemija tal-COVID-19, prinċipalment minħabba n-nuqqas ta’ mezzi xjentifiċi u tekniċi adegwati biex jassiguraw l-effett immunoġeniku tagħhom kif ukoll l-istabbiltà tagħhom [8 ,9]. Matul l-aħħar deċennji, l-għarfien espert fir-rigward tal-produzzjoni tal-vaċċin tal-mRNA żdiedet gradwalment, u eventwalment ippermettilhom isiru t-tragward primarju tal-protezzjoni kontra l-pandemija reċenti [8,9]. Tabilħaqq, matul is-snin 2020–2021, il-vaċċini tal-mRNA Pfifizer u Moderna ġew studjati fi provi kliniċi, ġew approvati uffiċjalment, u ġew amministrati lill-pubbliku fi sforz biex jirrestrinġu t-tixrid tal-virus u jnaqqsu s-severità tal-manifestazzjonijiet kliniċi tiegħu f'dawk infettati. individwi [10–12]. F'dan il-kuntest, l-interess xjentifiku fil-vaċċini tal-mRNA bħala trattament antineoplastiku reġa' qajjem. Il-vaċċini tal-mRNA jimmedjaw il-preżentazzjoni tal-antiġeni, peress li huma inkorporati minn ċelloli dendritiċi, li konsegwentement jesprimu l-antiġeni tal-kanċer kodifikati bil-vaċċin fuq il-wiċċ tagħhom, u b'hekk jinduċu CD8 plus ċitotossiċi kif ukoll attivazzjoni taċ-ċelluli helper CD4 plus filwaqt li jżidu r-rilaxx ta 'medjaturi infjammatorji [13] . Għalhekk, huma jirrappreżentaw mod promettenti kif titwassal informazzjoni ġenetika liċ-ċelloli immuni mingħajr ma jinterferixxu mal-istruttura tad-DNA nukleari jew jaffettwaw l-espressjoni tal-proteini ċellulari b'mod permanenti, peress li l-mRNA ma jippenetrax fin-nukleu taċ-ċellula, li jista 'jikkaġuna mutazzjonijiet perikolużi [8,9,14]. ,15]. Barra minn hekk, l-mRNA jista’ jiġi ttrasferit mingħajr vettori virali jew tal-plasmid, jinħall b’mod naturali miċ-ċellula ospitanti, u jiswa inqas biex jiġi prodott meta mqabbel ma’ terapewtiċi relatati mad-DNA, li jippermettu amministrazzjoni saħansitra aktar sigura u produzzjoni fuq skala kbira [8,9,13, 16,17]. Vaċċini mRNA jistgħu jiġu amministrati ex vivo; ċelluli li jippreżentaw l-antiġenu—bħal ċelluli dendritiċi—jiġu iżolati mill-pazjent, inkubati bil-vaċċin mRNA sabiex jinduċu l-espressjoni ta 'antiġeni kodifikati bl-mRNA, u finalment jerġgħu jiddaħħlu fl-ospitant. Approċċ alternattiv jikkonsisti f'amministrazzjoni diretta tal-vaċċin tal-mRNA lill-pazjent u jeħtieġ struttura ta' vaċċin sigura, magħmula fattibbli bl-integrazzjoni ta' kumplessi katjoniċi stabilizzanti bħal protamine (proteina alkalina bħal reżina) u polimeri bħal polyethyleneimine [8,9] ,18]. Avvanzi teknoloġiċi aktar reċenti wasslu għall-iżvilupp ta 'nanopartiċelli tal-lipidi użati bħala vettori tal-mRNA, li jittrasportaw b'mod sikur l-mRNA fiċ-ċitoplasma, peress li huma t-tnejn stabbli u suxxettibbli għall-endoċitożi, mingħajr ma jinterferixxu mal-funzjoni tal-mRNA mgħobbija [8,9,18]. Matul l-aħħar deċennji, il-proċess tal-produzzjoni tal-vaċċin mRNA ġie investigat u rfinat b'mod estensiv. It-traskrizzjoni tal-molekula mRNA involuta ssir in vitro, ibbażata fuq is-sekwenza tad-DNA li tikkodifika l-antiġen immirat, dan tal-aħħar jiġi inkorporat fi plasmid linearizzat [8,9,18]. Wara li ħarbet mid-degradazzjoni minn RNases extraċellulari (enzimi li jiddekomponu l-mRNA), frazzjoni tal-mRNA amministrat tidħol fiċ-ċitoplasma taċ-ċellula mmirata permezz ta 'endoċitosi, biex tiġi tradotta fi proteini mill-makkinarju ribosomali. Il-proteina li tirriżulta tista 'tiġi rilaxxata extraċellulari jew ittrasportata u esposta fuq il-wiċċ extraċellulari, imwaħħla ma' proteini MHC (kumpless maġġuri ta 'istokompatibilità) klassi I jew II [8,9,18]. Kif diġà ssemma, l-istabbiltà hija essenzjali għal tilqim effiċjenti tal-mRNA, minħabba n-natura fraġli tal-mRNA u l-preżenza vasta ta 'RNases extraċellulari. Il-ħolqien ta 'vaċċin mRNA robust jista' jinkiseb bl-inkorporazzjoni ta '50 u 30 reġjun mhux tradotti, li jinkludu ż-żona ta' kodifikazzjoni, u jipprevjenu d-degradazzjoni tiegħu. Il-limitu permezz tal-metilazzjoni taż-żona 50, u t-twaħħil ta 'denb poly(A) (sekwenza ta' monofosfati ta 'adenosine multipli) għaż-żona 30, huma t-tnejn impjegati biex jistabbilizzaw aktar is-sekwenza tal-mRNA [8,9,18]. Trattamenti bbażati fuq mRNA għandhom potenzjal wiesa '; jistgħu jiġu applikati kontra tumuri malinni, mard infettiv, u allerġiji. Fl-onkoloġija, l-għan tat-tilqim tal-mRNA, irrispettivament mill-metodu ta 'amministrazzjoni jew is-sekwenzi kodifikati, huwa li jamplifika s-sorveljanza immuni u jsaħħaħ l-attività tas-sistema immuni tal-host kontra ċ-ċelloli tal-kanċer [8,9,16,18]. Proteini fil-mira kkodifikati minn sekwenzi tal-vaċċini mRNA investigati fil-qasam tal-onkoloġija jappartjenu għal waħda minn tliet kategoriji ewlenin: 1. Neoantiġeni jew forom ta 'proteini mutati esklussivament espressi mit-tumur, minħabba alterazzjonijiet tad-DNA, splicing alternattiv tal-mRNA, jew bidliet wara t-traskrizzjoni. Huma kkaratterizzati minn immunoġeniċità għolja u speċifika għat-tumur u jistgħu jkunu assoċjati mat-tip tat-tumur jew saħansitra jkunu personalizzati, antiġeni speċifiċi għall-pazjent [19]. 2. Antiġeni assoċjati mat-tumur, li jistgħu jinstabu fuq tessut normali, l-espressjoni tagħhom tiddevja kwantitattivament jew strutturalment minn mudelli normali, bħal MAGE-A3 (numru tal-familja MAGE A3), NY-ESO-1 (New York esophageal squamous karċinoma taċ-ċelluli 1), tyrosinase, TPTE (fosfatażi transmembrana b'omoloġija tat-tensin), u gp100 [20]. 3. Medjaturi infjammatorji, jew kimokini eliminati extraċellulari bħal IL-12 (interleukin{-12) u GM-CSF (fattur li jistimula l-kolonji tal-granulocyte-macrophage), jew espressi fuq wiċċ ċellulari bħal TLR4 (toll -bħal riċettur 4) [21]. L-iżolament tal-proteini u s-sekwenzi tal-mRNA ta’ hawn fuq, u r-rikonoxximent tal-aktar neoantiġeni immunoġeniċi u l-alterazzjonijiet korrispondenti tad-DNA, ippermettew il-ħolqien ta’ mudelli tad-DNA adattati li jistgħu jintużaw fil-produzzjoni ta’ diversi vaċċini tal-mRNA, li jistgħu jiġu applikati għal diversi tipi ta’ tumuri malinni [8,9,16,18,21]. L-inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni huma antikorpi monoklonali li jimmiraw riċetturi speċifiċi fuq il-wiċċ ta' ċelluli immuni jew malinni, li jiddiżattivaw id-diżattivazzjoni ta 'limfoċiti T ċitotossiċi ospitanti li jistgħu jiġu indotti miċ-ċelloli tat-tumur. Dawn l-aġenti (eż., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) irrevoluzzjonaw it-terapewtiċi tal-kanċer mill-2010, saħħew il-probabbiltajiet ta 'trattament għal diversi neoplażmi, jinduċu reazzjonijiet oġġettivi dejjiema, u jtawlu b'mod sinifikanti s-sopravivenza tal-pazjent [22]. Aktar importanti minn hekk, l-immunoterapija saret it-trattament prinċipali għal pazjenti b'neoplażmi mhux kimosensittivi bħal melanoma, li tipprovdi għażliet ta 'trattament tollerabbli u effettivi [22]. Madankollu, ħarba immuni xorta tista 'sseħħ; kif muri minn dejta ta 'prova klinika, 50 fil-mija u 64 fil-mija tal-pazjenti b'melanoma, anke taħt il-kombinazzjoni qawwija ta' ipilimumab u nivolumab, se jesperjenzaw progressjoni tal-marda f'1 u 5 snin wara l-bidu tat-trattament, rispettivament [23]. Il-mekkaniżmi ta’ reżistenza sottostanti għall-immunoterapija jistgħu jinġabru fil-qosor kif ġej:

1. Espressjoni mnaqqsa ta' molekuli fil-mira, bħal PD-L1 (ligand tal-mewt programmat 1) minn ċelluli tal-kanċer, li jinterferixxu mal-effettività tal-antikorpi anti-PD-1 (proteina tal-mewt taċ-ċelluli programmata 1). Aġenti kontra l-PD-1, bħal nivolumab u pembrolizumab, huma mfassla biex jinibixxu l-interazzjoni immunosoppressiva bejn ċelluli immuni u malinni, li hija medjata mir-rabta bejn PD-1, espressa minn limfoċiti T, u PD -L1, espress minn ċelluli malinni. Konsegwentement, espressjoni baxxa ta 'PD-L1 ġiet ikkunsidrata li tindika reżistenza primarja [24,25].

cistanche herb-Antitumorali

2. Piż baxx ta 'neoantigen taċ-ċelloli malinni. Neoantiġeni huma antiġeni neoplastiċi speċifiċi, li ġejjin minn alterazzjonijiet ġenetiċi li jinġarru mit-tumur; iktar ma tkun għolja t-tagħbija mutazzjonali tat-tumur, akbar tkun il-varjetà ta 'antiġeni mibdula ppreżentati fuq il-wiċċ taċ-ċellula tal-kanċer. Dawn l-antiġeni tal-kanċer modifikati huma rikonoxxuti bħala barranin mis-sistema immuni ospitanti, u jsaħħu l-infiltrazzjoni immuni u ċ-ċitotossiċità. Tumuri li jġorru neoantiġeni limitati jistgħu jaqbżu s-sorveljanza immuni, u jkunu inqas reattivi għall-inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni [26,27].

3. Immunosoppressjoni. Instab li ċ-ċelluli tal-kanċer, iżda wkoll ċelluli derivati ​​minn majelojdi, ċelluli stroma tat-tumur, u CD4 flimkien ma' limfoċiti T regolatorji, jistgħu jwasslu għal inattivazzjoni taċ-ċelluli immuni billi jippromwovu l-eskrezzjoni ta 'ċitokini soppressivi bħal IL-10 (interleukin{{ 4}}) u medjaturi kimiċi oħra bħal TGF-beta (fattur tat-tkabbir tat-tumur beta), li jinibixxu l-infiltrazzjoni u l-amplifikazzjoni taċ-ċelluli immuni, u l-produzzjoni ta 'ċitokini infjammatorji [28-30]. F'dan il-kuntest, it-tilqim tal-mRNA jaspira li jsir komplement siewi għall-inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni, li jreġġa' lura l-mogħdijiet ta 'reżistenza (Figura 1). Antiġeni kruċjali għall-istimulazzjoni tas-sistema immuni (inklużi kemm neoantiġeni speċifiċi għat-tip tal-pazjent jew tat-tumur kif ukoll antiġeni assoċjati mat-tumur) kodifikati minn vaċċini mRNA jistgħu jiġu espressi fuq il-wiċċ ċellulari taċ-ċelloli li jippreżentaw l-antiġeni, li jiffaċilitaw ir-rikonoxximent tal-bejtiet tat-tumur mill-immunità ospitanti. sistema, irrispettivament mill-produzzjoni innata tan-neoantigen tat-tumur jew l-espressjoni PD-L1 [8,9,16]. B'mod parallel, vaċċini mRNA li jikkodifikaw molekuli assoċjati mal-attivazzjoni immuni, bħal IL-12, IFN (interferon-alpha), GM-CSF, u TLR4, jistgħu jkunu kapaċi jibbilanċjaw is-soppressjoni immuni kkaġunata miċ-ċelluli tal-kanċer. billi tirrestawra l-attività taċ-ċelluli immuni u l-produzzjoni ta 'medjatur infjammatorju [8,9,16]. Tabilħaqq, f'esperiment ippubblikat reċentement, vaċċin mRNA li jikkodifika għal IL-12 b'katina waħda (fużjoni tas-subunitajiet IL{-12p40 u IL12p35), IFN- , GM-CSF, u IL{{39 }}sushi (fużjoni ta' IL-15 mad-dominju tas-sushi tar-riċettur ta' IL{-15), irnexxielu jegħleb ir-reżistenza għat-trattament kontra l-PD{-1 f'mudell murini ta' adenokarċinoma tal-kolon, li jinduċi tumur jinxtorob u jtawwal is-sopravivenza tal-ġrieden ittrattati [31]. Sussegwentement, l-amministrazzjoni konġunta ta 'vaċċini mRNA u inibituri tal-punti ta' kontroll immuni saret strateġija terapewtika futura intriganti [8,9,16]. L-immunoterapija mmirata ġiet applikata b'suċċess għal melanoma, neoplażma b'relazzjoni stabbilita sew mas-sistema immuni [32]. Madankollu, il-melanoma metastatika għadha marda fatali għal porzjon sinifikanti tal-pazjenti, li timponi l-ħtieġa għal aktar riċerka għal trattament deċiżiv. It-tilqim immunoġeniku tal-mRNA jista 'jsir il-pass sostanzjali li jmiss lejn dan il-għan. Fir-reviżjoni preżenti, aħna nippruvaw niddeskrivu d-dejta preklinika u klinika riċenti dwar vaċċini mRNA fit-trattament tal-melanoma, kif ukoll prospetti futuri u applikazzjonijiet potenzjali.

Figura 1. Rappreżentazzjoni skematika tal-interazzjoni tal-vaċċin tal-mRNA mas-sistema immuni, bil-għan li ttejjeb l-immunoterapija tal-punt ta 'kontroll immuni. TMB: Piż mutazzjonali tat-tumur, ICIs: Inibituri tal-punti ta' kontroll immuni.

2. Evidenza Preklinika

Il-vaċċini tal-mRNA ġew evalwati f'mudelli ta 'kanċer tal-marieni prekliniċi f'diversi esperimenti (Tabella 1). Stabbilizzazzjoni minn nanopartiċelli tal-fosfat tal-kalċju tal-lipidi (LCPs) intweriet li ttejjeb l-effiċjenza ta 'vaċċin mRNA li jikkodifika gp100 u proteina 2 relatata mat-tyrosinase (TRP-2) li ġiet amministrata lil mudelli ta' melanoma murini B16F10 immunokompetenti. It-tilqim wassal għal tnaqqis sinifikanti tat-tumur, filwaqt li jtawwal is-sopravivenza tal-ġrieden ittrattati [33].

Tabella 1. Vaċċini mRNA bħala trattament ta' melanoma: Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku.

Fl-2018, Wang et al. [34] irrapporta trasfezzjoni in vitro b'suċċess ta 'ċelluli dendritiċi permezz ta' vaċċin ibbażat fuq LCP li fih mRNA li jikkodifika proteina 2 relatata mat-tyrosinase (TRP-2) u sajlenser RNA (siRNA) immirat għall-espressjoni PD-L1. TRP-2 hija sinteżi tal-melanin li timmedja l-proteina fil-melanoċiti u ġie rrappurtat li jagħti reżistenza taċ-ċelluli tal-melanoma kontra aġenti li jagħmlu ħsara lid-DNA meta espressa żżejjed [38]. Meta l-mudelli tal-melanoma murina ġew imlaqqma direttament, il-ġenerazzjoni tal-limfoċiti CD8 plus T fil-lymph nodes, il-massa tat-tumur u l-milsa żdiedet meta mqabbla ma 'annimali mhux ittrattati. Ir-reazzjoni speċifika għal-limfoċiti T għal TRP-2 ġiet imtejba, filwaqt li l-espressjoni ta' PD-L1 (mewt programmata-ligand 1) ġiet effettivament imwaqqfa. It-tkabbir tat-tumur kien ittardjat b'mod sinifikanti f'annimali kkurati, kif ukoll it-tkabbir ta 'lymph nodes kanċeroġeni. Interessanti, it-tilqim bil-kombinazzjoni ta' mRNA li jikkodifika TRP-2-u siRNA instab li jdewwem b'mod aktar prominenti t-tkabbir tat-tumur meta mqabbel mal-ko-amministrazzjoni ta' vaċċin tal-mRNA TRP-2 u anti-PD{{22} } (proteina tal-mewt taċ-ċelluli programmata 1) antikorp monoklonali. Ġie nnutat ukoll li l-formazzjonijiet LCP dehru li jippromwovu l-maturazzjoni taċ-ċelluli dendritiċi, permezz ta 'rilaxx ta' kalċju intraċellulari mtejjeb. Vaċċin ieħor tal-mRNA bbażat fuq LCP, li jikkodifika wkoll TRP-2, irnexxielu jinfiltra ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni (APCs) permezz ta’ fagoċitosi, jinduċi attivazzjoni qawwija taċ-ċelluli T, u jippromwovi sinjalazzjoni u infjammazzjoni medjata minn riċettur 4 (TLR4) medjat minn toll-like. rilaxx ta’ ċitokini meta jiġi injettat taħt il-ġilda f’mudelli ta’ melanoma murini. Bħala riżultat, it-tkabbir tat-tumur kien ittardjat b'mod konsiderevoli fil-ġrieden ittrattati bil-vaċċin meta mqabbel ma 'kontrolli mhux ittrattati [35]. Injezzjoni intratumorali ta 'vaċċin magħqud li fih oligodeoxynucleotides sintetiċi CpG modifikati b'fosforotioat (CpG-ODNs) intweriet li ttejjeb ir-rispons immuni u l-kodifikazzjoni tal-mRNA għal neoantiġeni speċifiċi tal-melanoma f'mudelli sinġeniċi murini, li jinibixxu t-tkabbir tal-melanoma filwaqt li tippromwovi l-immunità tat-tumur u l-infiltrazzjoni minn CD48 flimkien ma' limfoċiti [36]. F'esperiment ippubblikat reċentement, mRNA li jikkodifika TRP-2 u ovalbumin, proteina abjad tal-bajd murija li ttejjeb ir-rikonoxximent tan-neoantiġen minn limfoċiti ċitotossiċi [39], mogħtija lil nodi limfatiċi ta 'mudelli murini ta' melanoma syngeneic, irnexxielhom jippromwovu rispons taċ-ċelluli ċitotossiċi. minn CD8 flimkien ma' ċelluli T. B'mod parallel, flimkien ma' inibitur ta' kontra l-PD-1, ġew osservati reazzjonijiet kompluti f'40 fil-mija tal-ġrieden ittrattati. It-tilqim intwera li jirriżulta f'memorja immuni fit-tul f'tentattivi ta' sfida mill-ġdid, fejn it-tkabbir metastatiku tat-tumur kien inibit f'annimali mlaqqma [37].

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

3. Evidenza Klinika

Vaċċini mRNA ġew amministrati lil pazjenti b'melanoma avvanzata fil-kuntest ta' diversi provi kliniċi ta' fażi I/II (Tabella 2). Sa mill-2006, vaċċin li jikkonsisti f'ċelluli dendritiċi awtologi derivati ​​minn monoċiti, mgħobbija ex vivo b'mRNA tat-tumur awtologu, ġie injettat intranodali jew intradermali fi 22 pazjent malinn ta' melanoma. Reazzjoni immuni speċifika għat-tilqim, ikkaratterizzata minn espansjoni tal-limfoċiti T u produzzjoni ta' interferon kienet, tabilħaqq, osservata f'disa' minn 19-il pazjent, evalwati permezz ta' testijiet ta' proliferazzjoni taċ-ċelluli T/interferon-ELISPOT, kif ukoll fi 8/18 evalwabbli b'reazzjoni ta' sensittività eċċessiva mdewma [40]. Amministrazzjoni intradermali jew intranodali indotta rispons immuni f'70 fil-mija (7/10) u 25 fil-mija (3/12) tal-pazjenti kkurati, rispettivament [40]. Aktar tard [41], ir-risponsi taċ-ċelluli T CD4 plus u CD8 plus speċifiċi għall-immunità kontra neoantiġeni kkodifikati mill-mRNA tal-vaċċin kienu rrappurtati fost disa' minn dawk li rrispondew; Iċ-ċelluli T tal-pazjenti iżolati wara t-tilqim kienu kapaċi jipproduċu diversi kloni taċ-ċelluli T li jirreaġixxu speċifikament għal ċelluli dendritiċi, filwaqt li ġew innutati varjetà wiesgħa ta 'riċetturi taċ-ċelluli T li jirriflettu l-ispettru tan-neoantiġen tal-vaċċin. Amministrazzjoni diretta intradermali ta 'kodifikazzjoni mRNA stabbilizzat bi protamina għal antiġeni tal-melanoma (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) lil 21 pazjent b'melanoma metastatika [42] kienet ittollerata tajjeb, u ma kkaġuna l-ebda avveniment avvers ta' grad 3 jew ogħla. B'mod notevoli, iċ-ċirkolazzjoni regolatorja u taċ-ċelluli soppressori majelojdi kienet limitata f'pazjenti mlaqqma. Reazzjoni immuni speċifika tal-limfoċiti T kontra l-antiġeni tal-vaċċin kienet innutata fi tnejn minn kull erba’ pazjenti evalwabbli, u rispons sħiħ kien osservat f’wieħed minn kull seba’ pazjenti b’mard li jista’ jitkejjel.

Tabella 2. Vaċċini mRNA fit-trattament tal-melanoma: Dejta klinika.

Il-vaċċin tal-mRNA TriMix, li jikkonsisti f'kodifikazzjoni tal-mRNA għal ligand CD40 (proteina tal-wiċċ taċ-ċellula T helper, reazzjoni ta' medjazzjoni speċifika għall-antiġen), riċettur 4 b'mod kostituttiv attiv b'mod kostituttiv (antiġen tal-wiċċ taċ-ċelluli ematopojetiċi u mhux ematopojetiċi li jimmedja r-rikonoxximent ta' antiġeni eżoġeni u endoġeni), u CD70 (antiġen tal-punt ta 'kontroll immuni tat-tumur), ġie ttestjat f'diversi provi. Fi studju pilota [43], ċelluli dendritiċi elettroporati awtologi TriMix ġew trasfettati b'kodifikazzjoni mRNA għal antiġen assoċjat mal-melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, jew gp100), konjugat b'sinjal HLA klassi II. Ċelloli dendritiċi trasfettati ġew amministrati b'mod sikur lil 35 pazjent ta' melanoma inoperabbli ta' stadju III/IV, iżda ma ġew osservati l-ebda reazzjonijiet oġġettivi skont il-kriterji RECIST. Wara għoti addizzjonali ta' IFN- -2b, 1/17-il pazjent evalwabbli esperjenzaw rispons parzjali, filwaqt li 5/17 ippreżentaw marda stabbli. Bijopsiji tal-ġilda mwettqa f'21 pazjent wara r-raba' injezzjoni TriMix-DCs urew infiltrazzjoni minn limfoċiti T vaċċinali speċifiċi għal neoantigen fi 12 minnhom. Notevolment, tilqim awtologu b'TriMix-DCs imdewweb b'antiġeni assoċjati mal-melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, gp100) intwera li jinduċi espansjoni ta' limfoċiti T vaċċinali diretti għal neoantigen, misjuba preżenti kemm f'kampjuni tad-demm periferali f'11. /14 u f'bijopsiji tal-ġilda fi 12/14 ta' pazjenti kkurati evalwabbli [44]. Fost 14-il pazjent evalwabbli, ġew innutati żewġ rispons oġġettiv sħiħ u wieħed parzjali, b'4/14-il pazjent ieħor li juru stabbilizzazzjoni tal-marda. PFS u OS varjaw minn 1.8 sa 51 xahar, u 6.4 sa 51 xahar, rispettivament; iżda ma ġiet osservata l-ebda assoċjazzjoni robusta bejn ir-riżultat kliniku u r-rispons immunoloġiku fl-istudju [44]. It-tilqim TriMix ġie rrappurtat li jinduċi risponsi immuni evalwabbli f'4/10 pazjenti b'melanoma fi stadju avvanzat li jirċievu kors ta 'doża għolja, u fi 3/9 pazjenti li jirċievu kors ta' doża baxxa, f'ASCO 2019 [47].

Ħwawar Superman cistanche-Antitumor

L-istess vaċċin TriMix-DC-MEL, ibbażat fuq mRNA li jikkodifika għal erba' antiġeni assoċjati mal-melanoma (tyrosinase, gp100, MAGE-A3, u MAGE-C2), ġie kkombinat ukoll ma' l-amministrazzjoni ta' ipilimumab fi 30 grupp avvanzat. pazjenti b'melanoma [46]. Ir-rati ta 'sopravivenza ġenerali ta' ħames snin u mingħajr progressjoni rrappurtati kienu 28 fil-mija u 18 fil-mija rispettivament. Il-valutazzjoni tar-rispons immuni permezz tal-irkupru taċ-ċelluli mononukleari tad-demm periferali (PBMC) u l-evalwazzjoni għall-arrikkiment tal-antiġen tal-vaċċin tal-melanoma kienet fattibbli għal 15/30 pazjent (4/15, 4/15, u 2/15 b'CR, PR, u SD, rispettivament). Ir-rispons immuni għall-vaċċin kien innutat fi 12/15-il pazjent u kien assoċjat b'mod sinifikanti ma' reazzjonijiet oġġettivi kliniċi, li kien aktar robust f'pazjenti b'risponsi parzjali u kompluti meta mqabbel ma' pazjenti b'mard stabbli jew progressiv. Notevolment, is-sopravivenza ġenerali nstabet li kienet relatata mal-perċentwal ta 'attivazzjoni taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T f'dawk li jirrispondu immuni [46]. It-tilqim b'ċelluli dendritiċi awtologi mgħobbija b'kodifikazzjoni tal-mRNA għal antiġeni speċifiċi għall-melanoma (MAGE-A1, -A3, -C2, tyrosinase, MelanA/MART-1, jew gp100), u sekwenza li timmira HLA klassi II, għandha ġie evalwat ukoll fi 30 pazjent resekat tal-melanoma tal-istadju III/IV [45]. Is-sopravivenza medjana mingħajr rikaduta rrappurtata kienet kważi sentejn (22 xahar; 95 fil-mija CI 12-32 xahar). Saż-żmien tal-pubblikazzjoni, tnax-il pazjent kienu mejta, u r-rata ta 'sopravivenza ġenerali ta' erba 'snin kienet ta' 70 fil-mija. Sopravivenza ġenerali medjana ma ntlaħqitx. F'tentattiv biex jitwessa' l-ispettru tan-neoantigen assoċjat mal-melanoma applikat għal vaċċini mRNA, Ping et al. [48] ​​qabbel 471 kampjun tat-tessut tal-melanoma ma' 812 kampjun normali tal-ġilda. Ġew identifikati total ta' ħames antiġeni tat-tumur potenzjalment immirati (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); espressjoni għolja ta 'antiġen kienet assoċjata ma' OS u DFS fit-tul, kif ukoll infiltrazzjoni ogħla tat-tumur minn ċelloli li jippreżentaw l-antiġenu. Espressjoni robusta ta 'dawn il-ħames antiġeni miċ-ċelluli tal-kanċer kienet assoċjata ma' infiltrazzjoni immuni tat-tumur aktar robusta u sopravivenza ġenerali mtejba tal-pazjent, filwaqt li livelli ta 'espressjoni aktar baxxi u ħin ta' sopravivenza iqsar kienu assoċjati ma 'melanomi immunoġenikament 'kesħa'. Studji ta' osservazzjoni bħal dawn jistgħu jikkontribwixxu għar-rikonoxximent ta' antiġeni immunoġeniċi ħafna, li jistgħu jservu bħala bażi għall-kostruzzjoni ta' vaċċin ġdid tal-mRNA. Bħalissa, it-tilqim tal-mRNA qed jiġi evalwat f'sitt provi kliniċi tal-melanoma, li diġà qed juru riżultati promettenti [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], prova ta' fażi IIb open-label li għadha għaddejja, diġà wriet riżultati partikolarment inkoraġġanti fir-rigward tal-issettjar tat-trattament awżiljarju. F'dan l-istudju, taħlita ta' vaċċin mRNA personalizzata li tikkodifika 20 neoantiġen mutat differenti u l-anti-PD-1 inibitur pembrolizumab ġiet amministrata lil pazjenti b'melanoma ta' stadju III/IV resekat kompletament, meta mqabbla ma' trattament b'aġent wieħed b'pembrolizumab. Skont stqarrija għall-istampa reċenti mill-kumpanija tal-produtturi [51], pazjenti li qed jirċievu trattament awżiljarju b’pembrolizumab flimkien mal-vaċċin mRNA-4157/V940 jidhru li għandhom riskju 44 fil-mija inqas ta’ rikaduta tal-marda jew mewt, meta mqabbla ma’ pazjenti taħt kura b'aġent wieħed pembrolizumab (HR=0.56, 95 fil-mija CI, 0.31-1.08; valur p fuq naħa waħda=0.0266). Ġew irrapportati avvenimenti avversi severi relatati mat-trattament b'rata ta '14.4 fil-mija u 10 fil-mija, fil-fergħa ta' pembrolizumab kombinata u b'aġent wieħed, rispettivament [51]. Filwaqt li tirrifletti fuq l-entużjażmu tal-investigaturi dwar ir-riżultati bikrija KEYNOTE-942, il-Professur Georgina Long tal-Istitut tal-Melanoma tal-Awstralja ddikjarat li din il-prova tista' tiġġenera "mument tal-peniċillina" fir-rigward tat-terapija tal-melanoma [52]. Barra minn hekk, qed tiġi ppjanata wkoll prova ta' fażi III sabiex tinbeda bħala l-pass li jmiss [53]. Is-sigurtà u t-tollerabilità tal-vaċċin mRNA BNT111, li jikkodifika erba' antiġeni tal-melanoma: NY-ESO-1, tyrosinase, MAGE-A3, u TPTE, qed jiġu evalwati fi prova ta' fażi I (NCT02410733). Dan l-istess vaċċin qed jingħata flimkien ma' inibitur ieħor tal-PD-1, cemiplimab, fi prova ta' fażi II komparattiva bi tliet fergħat (NCT04526899) ​​[50]. Ir-riċerkaturi se jkunu qed jippruvaw iqabblu l-monoterapija mal-vaċċin BNT111 jew b'cemiplimab mal-kombinazzjoni taż-żewġ aġenti, bħala trattament tat-tieni linja kontra l-inibitur tal-punt ta 'kontroll immuni refrattarju, melanoma mhux resectable [50]. Prova tal-fażi I taċ-Ċentru tal-Kanċer Memorial Sloan Kettering bħalissa qed tevalwa l-amministrazzjoni ta’ ċelloli dendritiċi awtologi umani tat-tip Langerhans, elettroporati b’vaċċin mRNA li jikkodifika għal TRP-2, lil pazjenti b’melanoma tal-istadju IIB sa IV, wara trattament kirurġiku xieraq (NCT01456104) [50]. Vaċċin awtologu tal-mRNA ibbażat fuq gp100, tyrosinase, PRAME, MAGE-A3, IDO, u mutazzjonijiet oħra li jmexxu t-tumur, mgħobbija fuq ċelluli dendritiċi, għandu jingħata f'pazjenti b'melanoma uveali, flimkien ma' trattament konvenzjonali, fi prova ta' fażi I ( NCT04335890) [33]. Barra minn hekk, prova open-label ta’ fażi I (NCT05264974) [50], skedata li tibda r-reklutaġġ tal-pazjenti fl-2023, għandha l-għan li tesplora t-tollerabilità ta’ vaċċin ta’ nanopartiċelli tal-mRNA tat-tumur awtologu fi stadju IIIB sa stadju IV pazjenti b’melanoma, wara rikaduta tal-marda minkejja adjuvant. immunoterapija. L-istudju huwa mistenni li jitlesta fl-2027 [50].

4. Konklużjonijiet u Prospetti Futuri

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Matul il-pandemija tal-COVID-19, il-vaċċini tal-mRNA ġew studjati b'mod rigoruż, u żvelaw il-potenzjal ta' din it-teknoloġija avvanzata biex tinnova t-trattament tal-melanoma. Esperimenti ta 'mudell ta' annimali u provi kliniċi wrew riżultati promettenti, li stabbilixxew sfond solidu għal riċerka aktar sistematika fis-snin li ġejjin. Il-prova KEYNOTE-942 speċjalment, li tgħaqqad vaċċin tal-mRNA ma' inibitur tal-punt ta' kontroll immuni, taspira li tikseb l-avvanz ewlieni li jmiss fit-trattament tal-melanoma. Punti finali importanti għal riċerka futura fil-laboratorju u klinika li tinvestiga t-terapewtiċi tal-kanċer ibbażati fuq l-mRNA idealment jinkludu:

1. Identifikazzjoni ta 'proteini immunoġeniċi ħafna, jew chemokines jew antiġeni relatati mat-tumur, li se jippermettu stimulazzjoni tas-sistema immunitarja aktar effettiva u speċifika, mingħajr ma jaffettwaw iċ-ċelloli normali.

2. Żvilupp ta' għarfien espert fir-rigward tal-għarfien u l-infrastruttura biex jiġu prodotti vaċċini tal-mRNA aktar stabbli li jkunu kapaċi jaħarbu mid-degradazzjoni bikrija, jiġu amministrati b'mod sigur, jiġu prodotti fil-ħin, u jitqassmu fuq skala kbira.

3. Tollerabilità tal-kombinazzjonijiet possibbli ta 'vaċċinazzjoni mRNA b'inibituri tal-punti ta' kontroll immuni u anke kimoterapija jew radjuterapija; iżda wkoll l-effettività tagħhom f'termini ta 'rispons oġġettiv, rikaduta tal-mard jew prevenzjoni tal-progressjoni, sopravivenza ġenerali, u kwalità tal-ħajja għall-pazjenti.

4. Benefiċċju kliniku ta 'tilqim ibbażat fuq mRNA fl-issettjar ta' trattament metastatiku, adjuvanti u neoadjuvant, kif ukoll fit-trattament tal-ewwel jew tat-tieni linja u lil hinn.

Peress li l-mistoqsijiet ta 'hawn fuq għad iridu jiġu mwieġba, it-tobba prattikanti għandhom ikunu konxji tar-reklutaġġ ta' studji sabiex jinfurmaw lill-pazjenti, u joffrulhom l-opportunità li jiġu rreġistrati u jirċievu mediċini kurrenti bbażati fuq it-teknoloġija.

Referenzi

1. Brenner, S.; Jacob, F.; Meselson, M. Intermedju instabbli li jġorr informazzjoni minn ġeni għal ribosomi għas-sintesi tal-proteini.... Natura 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.; Jani, A.; Felgner, PL Trasferiment dirett tal-ġeni fil-muskolu tal-ġurdien in vivo. Xjenza 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [CrossRef]

3. Baklaushev, VP; Kilpeläinen, A.; Petkov, S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskiy, IL; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES; et al. L-espressjoni ta 'Luciferase Tippermetti Immaġini tal-Bijoluminixxenza Imma timponi Limitazzjonijiet fuq il-Mudell tal-Ġurdien Ortotopiku (4T1) tal-Kanċer tas-Sider. Sci. Rep 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y.; Dusich, J.; Purchio, T. Linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman bioluminixxenti li jippermettu skoperta rapida u sensittiva in vivo ta 'tumuri mammarji u metastasi multipli fi ġrieden immunodefiċjenti. Kanċer tas-Sider Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Sumerel, L.; Pike, MJ; Johanning, F.; Benjamin, R.; Lu, D.; Curiel, DT Karatterizzazzjoni ta' vettur tal-vaċċin tal-polynucleotide messaġġier.... Cancer Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS; Huang, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. Vaċċin tal-melanoma RNA: Induzzjoni ta 'immunità kontra t-tumur permezz ta' immunizzazzjoni tal-glikoproteina umana 100 mRNA. Hum. Gene Ther. 1999, 10, 2719–2724. [CrossRef]

7. Boczkowski, D.; Nair, SK; Snyder, D.; Gilboa, E. Iċ-ċelloli dendritiċi pulsati bl-RNA huma ċelloli potenti li jippreżentaw l-antiġenu in vitro u in vivo. J. Exp. Med. 1996, 184, 465–472. [CrossRef]

8. Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. Terapewtika bbażata fuq l-mRNA — Żvilupp ta 'klassi ġdida ta' mediċini. Nat. Dun Drug Discov. 2014, 13, 759–780. [CrossRef]

9. Pardi, N.; Hogan, MJ; Porter, FW; Weissman, D. vaċċini mRNA—Era ġdida fil-vaċċinoloġija. Nat. Dun Drug Discov. 2018, 17, 261–279. [CrossRef]

10. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Sigurtà u effiċjenza tal-vaċċin BNT162b2 mRNA COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

11. Shroff, RT; Chalasani, P.; Wei, R.; Pennington, D.; Quirk, G.; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovic, M.; et al. Reazzjonijiet immuni għal żewġ u tliet dożi tal-vaċċin mRNA BNT162b2 f'adulti b'tumuri solidi. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011. [CrossRef]

12. Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M.; Coler, RN; McCullough, MP; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. Vaċċin mRNA kontra rapport preliminari SARS-CoV2d. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [CrossRef]

13. Iavarone, C.; O'hagan, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB Mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' vaċċini bbażati fuq mRNA. Espert Rev Vaccines 2017, 16, 871–881. [CrossRef]

14. Tomba'cz, I.; Weissman, D.; Pardi, N. Tilqim b'RNA messaġġier: Alternattiva promettenti għat-tilqim tad-DNA. Metodi Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L.; Zhang, Y.; Huang, L. vaċċin mRNA għall-immunoterapija tal-kanċer. Mol. Kanċer 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R.; Anderson, DĠ Il-progress kliniku tal-vaċċini tal-mRNA u l-immunoterapiji. Nat. Bijoteknoloġija. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Negħlbu r-restrizzjoni HLA fi provi kliniċi: Monitoraġġ immuni ta 'terapija DC mgħobbija b'mRNA. Oncoimmunology 2012, 1, 1392–1394. [CrossRef]

18. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. MRNA Vaccine Era-Mekkaniżmi, Pjattaforma tad-Droga u Prospezzjoni Klinika. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G.; Gao, W.; Huang, Z.; Huang, C.; Fu, L. Neoantigens: Miri promettenti għat-terapija tal-kanċer. Transduct tas-Sinjal. Target Ther. 2023, 8, 9. [CrossRef]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ Antiġeni assoċjati mat-tumur u l-applikazzjonijiet tagħhom kontra l-kanċer. Eur. J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M.; Marino, F. Nifhmu l-Farmakoloġija ta' Vaċċini tal-mRNA tal-COVID-19: Nilgħab Dadi ma' Spike? Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; Yuan, R.; Engleman, EG Inibituri ta' Checkpoint Immune għat-Trattament tal-Kanċer: Impatt Kliniku u Mekkaniżmi ta' Rispons u Reżistenza. Ann. Dun Pathol. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grob, JJ; Rutkowski, P.; Lao, CD; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummer, R.; et al. Sopravivenza ta' Ħames Snin b'Nivolumab u Ipilimumab Magħquda f'Melanoma Avvanzata. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patel, SP; Kurzrock, R. PD-L1 Espressjoni bħala Bijomarkatur Predittiv fl-Immunoterapija tal-Kanċer. Mol. Kanċer Ther. 2015, 14, 847–856. [CrossRef]

25. Fundytus, A.; Kabina, CM; Tannock, JEKK Kemm tista' tmur baxx? Espressjoni PD-L1 bħala bijomarkatur fi provi ta 'immunoterapija tal-kanċer. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Goodman, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. L-Isfidi tal-Piż Mutazzjonali tat-Tumur bħala Bijomarkatur tal-Immunoterapija. Cancer Cell 2021, 39, 154–173. [CrossRef]

27. Chan, TA; Yarchoan, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzinger, A.; Peters, S. Żvilupp tal-piż tal-mutazzjoni tat-tumur bħala bijomarkatur tal-immunoterapija: Utilità għall-klinika tal-onkoloġija. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [CrossRef]

28. Twil, H.; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W.; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z.; Huang, J.; Zhou, L.; et al. Iċ-ċelluli majelojdi differenzjati mill-prekursur eritrojdi kkaġunati mit-tumur jimmedjaw l-immunosoppressjoni u jnaqqsu l-effikaċja tat-trattament anti-PD-1/PD-L1. Cancer Cell 2022, 40, 674–693.e7. [CrossRef]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turner, MC; Monberg, ME; Lin, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Lee, JJ; et al. Stromal HIF2 Jirregola s-Soppressjoni Immuni fil-Mikroambjent tal-Kanċer tal-Frexa. Gastroenteroloġija 2022, 162, 2018–2031. [CrossRef]

30. Wu, Y.; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q.; Wu, K. Ċelloli suppressori derivati ​​minn majelojdi: Mira emerġenti għall-immunoterapija kontra l-kanċer. Mol. Kanċer 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, YA; Bangari, DS; Cao, H.; Heyl, KA; Lee, JS; Malkova, NV; Malley, K.; Marquez, E.; et al. Mudell sperimentali ta' reżistenza kontra l-PD-1 juri l-attivazzjoni tal-mogħdijiet TGFß u Notch u huwa sensittiv għall-immunoterapija tal-mRNA lokali. Oncoimmunology 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M.; Silvestris, F. Evażjoni tas-Sistema Immune bħala Marka tal-Progressjoni tal-Melanoma: Ir-Rwol taċ-Ċelloli Dendritiċi. Quddiem. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AM; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS; Jaklenec, A.; Anderson, DĠ; Langer, R.; Blankschtein, D. Lipid Nanoparticle Assisted mRNA Kunsinna għal immunoterapija qawwija tal-kanċer. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y.; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L.; Huang, L. Vaċċin tal-mRNA b'Imblokk tal-Punt ta' Kontroll Speċifiku għall-Antiġen Jinduċi Rispons Immuni Mtejjeb kontra Melanoma Stabbilita. Mol. Ther. 2018, 26, 420–434. [CrossRef]

35. Zhang, H.; Int, X.; Wang, X.; Cui, L.; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M.; Yang, Z.; Liu, J.; Huang, P.; et al. It-twassil tal-vaċċin tal-mRNA b'materjal li jixbaħ lill-lipidi jsaħħaħ l-effikaċja kontra t-tumur permezz tas-sinjalar tar-riċettur 4 li jixbaħ lil Toll. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2005191118. [CrossRef]

36. Li, Q.; Ren, J.; Liu, W.; Jiang, G.; Hu, R. CpG Oligodeoxynucleotide Żviluppat biex Jattiva Rispons Immuni tal-Primati Jippromwovi Effetti Antitumorali F'Kombinazzjoni ma' Vaċċin tal-Kanċer mRNA Ibbażat fuq Neoantigen. Droga Des. Dev. Ther. 2021, 15, 3953–3963. [CrossRef]

37. Chen, J.; Ye, Z.; Huang, C.; Qiu, M.; Kanzunetta, D.; Li, Y.; Xu, Q. Lipid nanopartiċelli medjat limfatiċi-konsenja mmirati tal-vaċċin tal-kanċer mRNA jqanqal rispons robust CD8 flimkien ma 'ċelluli T. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W.; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamir, A.; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Proteina 2 relatata mat-tyrosinase bħala medjatur tar-reżistenza speċifika għall-melanoma għal cis-diamminedichloroplatinum (II): Implikazzjonijiet terapewtiċi. Oncogene 2000, 19, 395–402. [CrossRef]

39. Hu, M.; Huang, L.; Hou, X.; Zhong, C.; Bachir, ZA; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Twassil effiċjenti ta 'ovalbumin bl-użu ta' pjattaforma micellari multifunzjonali ġdida għal immunoterapija mmirata għall-melanoma. Int. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [CrossRef]

40. Kyte, JA; Mu, L.; Aamdal, S.; Kvalheim, G.; Dueland, S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T.; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; et al. Prova ta' Fażi I/II tat-terapija tal-melanoma b'ċelluli dendritiċi trasfettati b'mRNA awtologu tat-tumur. Kanċer Gene Ther. 2006, 13, 905–918. [CrossRef]

41. Kyte, JA; Kvalheim, G.; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, risponsi taċ-ċelluli G. T f'pazjenti b'melanoma wara tilqim b'ċelluli dendritiċi trasfettati bit-tumur-mRNA. Kanċer Immunol. Immunother. 2007, 56, 659–675. [CrossRef]

42. Weide, B.; Pascolo, S.; Scheel, B.; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A.; Eigentler, TK; Pawelec, G.; Hoerr, I.; Rammensee, HG; Garbe, C. Injezzjoni diretta ta 'mRNA protett mill-protamina: Riżultati ta' prova ta 'vaċċinazzjoni ta' fażi 1/2 f'pazjenti b'melanoma metastatika. J. Immunother. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nuffel, AM; Corthals, J.; Weirman, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; et al. Tilqim terapewtiku b'vaċċin awtologu taċ-ċelluli dendritiċi elettroporati mRNA f'pazjenti b'melanoma avvanzata. J. Immunother. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D.; Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Herman, C.; Neyns, B.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Karatterizzazzjoni ta 'CD8 flimkien ma' risponsi taċ-ċelluli T fid-demm periferali u s-siti tal-injezzjoni tal-ġilda ta 'pazjenti b'melanoma kkurati b'ċelluli dendritiċi awtologi elettroporati mRNA (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Van Nuffel, AM; Benteyn, D.; Weirman, C.; Bonehill, A.; Thielemans, K.; Neyns, B. Riżultat kliniku fit-tul ta 'pazjenti b'melanoma kkurati b'terapija ta' ċelluli dendritiċi elettroporati b'RNA ta 'messaġġier wara risezzjoni sħiħa ta' metastasi. Kanċer Immunol. Immunother. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Bar, I.; Corthals, J.; Wilgenhof, S.; Neyns, B.; Thielemans, K. TriMix u t-tilqim taċ-ċelluli dendritiċi elettroporati mRNA tal-antiġen tat-tumur flimkien ma 'ipilimumab: Rabta bejn l-attivazzjoni taċ-ċelluli T u r-risponsi kliniċi f'melanoma avvanzata. J. Immunother. Kanċer 2020, 8, e000329. [CrossRef]

47. Arance Fernandez, AM; Baurain, J.-F.; Vulsteke, C.; Rutten, A.; Soria, A.; Carrasco, J.; Neyns, B.; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. Studju ta 'fażi I (E011-MEL) ta' immunoterapija mRNA bbażata fuq TriMix (ECI-006) f'pazjenti b'melanoma resected: Analiżi tas-sigurtà u l-immunoġeniċità. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. Ping, H.; Yu, W.; Gong, X.; Tong, X.; Lin, C.; Chen, Z.; Cai, C.; Guo, K.; Ke, H. Analiżi ta 'antiġeni tat-tumur tal-melanoma u sottotipi immuni għall-iżvilupp ta' vaċċin mRNA. Investig. Drogi Ġodda 2022, 40, 1173–1184. [CrossRef]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Met, Ö.; Svane, IM Avvanzi kliniċi u provi kontinwi dwar vaċċini mRNA għat-trattament tal-kanċer. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [CrossRef]

50. ClinicalTrials.gov. Disponibbli onlajn: https://www.clinicaltrials.gov/ (aċċessat fl-10 ta’ Jannar 2023).

51. Moderna u Merck Iħabbru mRNA-4157/V940, Vaċċin Investigattiv Personalizzat tal-Kanċer tal-mRNA, flimkien ma' KEYTRUDA®(Pembrolizumab), Iltaqa' l-Punt Primarju tal-Effiċjenza fil-Fażi 2b KEYNOTE-942 Prova. Disponibbli onlajn: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (aċċessat fit-13 ta' Diċembru 2022).

52. Żvilupp fil-vaċċini mRNA għall-Melanoma. Disponibbli onlajn: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (aċċessat fl-10 ta' Jannar 2023).

53. MRNA Vaccine Plus KEYTRUDA®Ttejjeb is-Sopravivenza tal-Melanoma. Disponibbli onlajn: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (aċċessat fl-10 ta' Jannar 2023).