Il-Metaboliżmu Endoġenu tal-Fructose Jista' Jispjega L-Effett Warburg U l-Protezzjoni Ta' Inibituri SGLT2 f'Mard Kronika tal-Kliewi
Feb 22, 2022
Infjammazzjoni kronika ta’ grad baxx hija l-bażi tal-patoġenesi ta’ mard li ma jitteħidx, inkluż kroniku.mard tal-kliewi(CKD). L-infjammazzjoni hija proċess bijoloġikament attiv akkumpanjat b'bidliet bijokimiċi li jinvolvu enerġija, aċidu amminiku, lipidi u nukleotidi. Riċentement, il-glikolisi ġiet osservata li tiżdied f'diversi disturbi infjammatorji, inklużi diversi tipi ta'mard tal-kliewi. Madankollu, il-fatturi li jibdew il-glikolisi għadhom mhux ċari. Zokkor miżjud li fih il-fruttożju huma preżenti fi kważi 70 fil-mija tal-ikel ipproċessat u ġew implikati fl-etjoloġija ta 'ħafna mard li ma jitteħidx. Ġolkliewi, il-fruttożju jiġi ttrasportat fit-tubuli prossimali permezz ta 'diversi trasportaturi biex jimmedjaw proċessi patofiżjoloġiċi. Fruttożju jista 'jiġi ġġenerat fil-kliewiwaqt riassorbiment tal-glukosju (bħal fid-dijabete) kif ukoll minnintrarenaliipoksja li sseħħ f'CKD. Il-metaboliżmu tal-fruttożju jipprovdi wkoll prekursuri bijosintetiċi għall-inflfjammazzjoni billi jaqleb il-profil metaboliku intraċellulari minn fosforilazzjoni ossidattiva mitokondrijali għal glikolisi minkejja d-disponibbiltà ta 'ossiġnu, li hija simili għall-effett Warburg fil-kanċer. Importanti, l-aċidu uriku, prodott sekondarju tal-metaboliżmu tal-fruttożju, x'aktarx għandu rwol ewlieni biex jiffavorixxi l-glikolisi billi jistimula l-infjammazzjoni u jrażżan l-aconitase fiċ-ċiklu tal-aċidu tricarboxylic. Akkumulazzjoni konsegwenti ta 'intermedji glycolytic tikkonnettja mal-produzzjoni ta' prekursuri bijosintetiċi, proteini, lipidi, u aċidi nuklejċi, biex tissodisfa d-domanda akbar għall-enerġija għall-infjammazzjoni lokali. Hawnhekk, niddiskutu l-possibbiltà ta 'fruttożju u aċidu uriku jistgħu jimmedjaw bidla metabolika lejn glikolisi f'CKD. Nissuġġerixxu wkoll li l-inibituri tas-sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) jistgħu jnaqqsu l-progressjoni tas-CKD billi jnaqqsuintrarenaliglukożju, u sussegwentement livelli tal-fruttożju.
Kliem ewlieni:fruttożju, L-effett Warburg, CKD - mard kroniku tal-kliewi, infjammazzjoni, fifibrożi, Renali
INTRODUZZJONIKronikamard tal-kliewi(CKD) żdiedet fl-aħħar deċennji u hija kawża ewlenija ta’ morbożità u mortalità. Ċentrali kemm għal CKD dijabetika kif ukoll mhux dijabetika hijaintrarenaliinfjammazzjoni u fifibrożi. Hawnhekk nippreżentaw ipoteżi ġdida li l-fruttożju, jew ipprovdut fid-dieta jew prodott b'mod endoġenu, jista' jkollu rwol ewlieni fil-kawża tal-mard permezz tal-kapaċità tiegħu li jinduċi infjammazzjoni permezz ta' effett Warburg. Aħna nipposponu wkoll li dan jista' jispjega l-benefiċċju protettiv tal-inibituri tal-kotrasportatur sodium-glucose-2 (SGLT2). Filwaqt li oħrajn issuġġerew li l-inibituri SGLT2 jistgħu jipprovdurenaliprotezzjoni billi nreġġgħu lura l-effett Warburg (1), hawnhekk nissuġġerixxu l-metaboliżmu endoġenu tal-fruttożju jista’ jkun il-medjatur tal-effett Warburg f’dan il-manuskritt u nissuġġerixxu mekkaniżmu li permezz tiegħu l-inibituri SGLT2 jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu tal-fruttożju fil-kliewi.Peress li l-fruttożju huwa prodott b'mod endoġenu anke f'kundizzjonijiet mhux dijabetiċi, l-ipoteżi tagħna tista 'tiġi applikata għal kif l-inibituri SGLT2 itejbu kemm CKD dijabetika kif ukoll mhux dijabetika.
FRUCTOSE, IS-SINDROME METABOLIKU, U CKDIl-fructose huwa zokkor sempliċi preżenti fil-frott u l-għasel, u huwa wkoll komponent ewlieni ta 'zokkor miżjud bħal sukrożju (disaccharide ta' fruttożju u glukożju) u ġulepp tal-qamħirrum b'ħafna fruttożju (HFCS, taħlita ta 'monosaccharide ta' fruttożju u glukożju). Il-konsum tal-fruttożju żdied sew matul l-aħħar seklu flimkien mal-konsum ġenerali miżjud ta 'zokkor miżjud. Il-fructose jista 'jiġi prodott ukoll fil-ġisem bl-attivazzjoni tal-aldose reductase (AR) fil-mogħdija tal-polyol (Figura 1). Varjetà ta 'stimoli huma magħrufa li jżidu l-espressjoni AR, inklużi iskemija, ipoksja, ipergliċemija, iperosmolalità, u aċidu uriku (2-5). Filwaqt li l-produzzjoni tal-fruttożju endoġenu hija ġeneralment baxxa, hemm evidenza dejjem akbar li l-produzzjoni tal-fruttożju endoġenu tiżdied mhux biss fid-dijabete (6, 7), iżda wkoll minn dieta b'ħafna karboidrati, ikel mielaħ, u alkoħol komuni għad-dieta tal-Punent (8-11). ).
Ir-riċerka implikat rwol għall-fruttożju f'ħafna mard li ma jitteħidx, inklużi l-obeżità, id-dijabete, il-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku, u l-mard tal-qalb (12, 13) u kemm akut kif ukoll kroniku.mard tal-kliewi(5, 6, 14, 15). Klassikament, dan ġie attribwit għall-effett tal-fruttożju biex jistimula stress ossidattiv, disfunzjoni endoteljali, stimulazzjoni ta 'vasopressin, u ġenerazzjoni ta' aċidu uriku (12, 13, 16).
Riċentement irrevejna l-evidenza li l-fruttożju jista 'jgħin ukoll it-tkabbir tal-kanċer billi jixgħel swiċċ metaboliku li jiffavorixxi r-respirazzjoni mitokondrijali fuq il-glikolisi, li jixbah l-effett Warburg (17, 18). L-effett Warburg x'aktarx huwa wkoll involut fil-progressjoni ta 'disturbi mhux tat-tumur, inkluż pressjoni għolja pulmonari, mard kardjovaskulari, disturbi newronali, umard tal-kliewi(19). Hawnhekk nissuġġerixxu li l-effett Warburg minħabba l-fruttożju jista 'jkollu rwol fil-kronikumard tal-kliewi(CKD).
IL-METABOLIŻMU TAL-FRUCTOSE U L-EFFETT WARBURGIl-glikolisi hija l-mogħdija metabolika li tikkonverti l-glukożju f'piruvat, li jista 'jidħol fiċ-ċiklu tal-aċidu trikarboksiliku (TCA) fil-mitokondrija fejn ATP jiġi ġġenerat permezz ta' fosforilazzjoni ossidattiva. Il-fructose huwa distint mill-glukosju peress li huwa metabolizzat b'mod uniku għal Fructose 1-fosfat (Fru1P). Fru1P jista 'jiġi sussegwentement metabolizzat biex jgħaqqad mal-mogħdija glikolitika (Figura 1). Matul il-metaboliżmu tal-fruttożju, l-attivazzjoni tal-isoforma C offructokinase (Ketohexokinase-C; KHK-C) tnaqqas kemm il-fosfat kif ukoll l-adenosine triphosphate (ATP) fiċ-ċellula, u tixpruna d-degradazzjoni tal-adenosine monophosphate (AMP) minn AMP deaminase lejn il-produzzjoni tal-aċidu uriku. . L-aċidu uriku huwa pro-ossidant intraċellulari u huwa kapaċi li jrażżan l-aconitase, l-enzima li tikkatalizza ċitrat għal isocitrate fiċ-ċiklu TCA. Bħala riżultat, il-fruttożju jista 'jaġixxi bħala swiċċ metaboliku li jiffavorixxi ġenerazzjoni ta' enerġija aktar mgħaġġla mill-glikolisi meta mqabbla mal-enerġija ġġenerata mir-respirazzjoni mitokondrijali minkejja d-disponibbiltà tal-ossiġnu. Simili għall-effett Warburg fit-tkabbir tal-kanċer, il-glikolisi attivata tipprovdi diversi intermedji li jgħaqqdu ma 'mogħdijiet metaboliċi sussegwenti, inkluż mogħdija tal-fosfat tal-pentose, mogħdija tal-hexosamine, u sinteżi tal-lipidi, u dawn il-prekursuri bijosintetiċi jikkontribwixxu għar-reazzjoni infjammatorja (17).
MEKKANIŻMI LI BIEX IL-FRUTTOSE JISTIMULA L-INFLAMMAZZJONI TAL-KLIEIĠolkliewi, Fruttożju tad-dieta huwa kompletament fifiltrat permezz tal-glomerulus, u assorbit mill-ġdid fiċ-ċelloli epiteljali tubulari prossimali permezz ta 'trasportaturi tal-fruttożju espressi fil-membrana apikali. Il-fruttożju huwa utilizzat fiżjoloġikament fiċ-ċitosol bħala sottostrat għall-glukoneġenesi biex tinżamm il-konċentrazzjoni sistemika tal-glukożju (18). Il-kliewihuwa kapaċi jipproduċi fruttożju b'mod endoġenu biex ilaħħaq ma 'diversi kundizzjonijiet patoloġiċi. Pereżempju, iskemija, glukożju għoli, u osmolarità għolja, li kollha huma komponenti ewlenin ta 'CKD, jistimulaw aldose reductase u jattivaw il-mogħdija tal-polyol (Figura 2).
Ammont eċċessiv ta 'fruttożju tad-dieta huwa ta' ħsara fil-kliewi. Fil-fatt, firien normali jiżviluppaw infjammazzjoni tubulointerstizjali ħafifa u fifibrożi fuq dieta ta 'fruttożju għoli. L-espressjoni tal-vimentin epiteljali tubulari, id-depożizzjoni tal-collagen III, u l-infifiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni ġew indotti minn fruttożju tad-dieta f'annimali gerriema (15, 20). Fil-preeżistentikorriment fil-kliewi, fruttosju jaċċellera l-progressjoni takorrimenti tal-kliewib'bidliet infjammatorji prominenti kemm fil-glomeruli kif ukoll fit-tubuliinterstitium (14). Ċelloli tubulari prossimali kkultivati nstabu li jirrilaxxaw ċitokini infjammatorji, inkluż monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) bi tweġiba għal fructose, rispons metaboliku medjat minn uric acid (21).
Ir-rispons infjammatorju għall-fruttożju huwa indott mhux biss mill-fruttożju tad-dieta iżda wkoll mill-produzzjoni endoġena ta 'fruttożju fiċ-ċelloli epiteljali tubulari. Fil-fatt, studji tal-ġrieden urew li d-dijabete jew l-ipoksja jagħmlu l-renaliċelluli epiteljali tubulari biex jirrilaxxaw diversi ċitokini infjammatorji, inkluża l-attivazzjoni ta 'NFkB, espressjonijiet IL6 u CCL2, li kollha ġew ikkontrollati fil-ġrieden defiċjenti ta' fructokinase (5, 6). Iċ-ċelloli endoteljali huma wkoll stimulati biex jirrilaxxaw molekula ta' adeżjoni interċellulari-1 (ICAM-1) b'reazzjoni għall-fruttożju (22). Mekkaniżmu probabbli huwa l-kapaċità tal-fruttożju li jnaqqas id-disponibbiltà tal-ossidu nitriku (NO) fiċ-ċelloli endoteljali peress li d-donaturi tal-NO ttaffi l-espressjoni ICAM-1 indotta mill-fruttożju. Dan l-effett intwera li kien dovut għall-uncoupling tal-endoteljali NO synthase (eNOS) li jirriżulta minn stress ossidattiv indott mill-fruttożju (23-25). Ġenerazzjoni ta 'aċidu uriku indotta mill-fructose tista' tkun involuta wkoll f'dan il-proċess peress li l-aċidu uriku jfixkel direttament il-funzjoni endoteljali (16, 26, 27).
CKD HIJA ASSOĊJATA MA 'IPOSSJA RENALI GĦALL-AGĦARTaħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali, il-kliewimedulla hija taħt kundizzjoni ta 'ossiġnu baxx bil-pressjoni parzjali ta' ossiġnu fil-medda ta '10 sa 20 mmHg, b'kuntrast ma' dik fil-kortiċi li hija madwar 50 mmHg (28). Ipoksja fiżjoloġika tiddependi ħafna fuq domanda għolja ta 'ossiġnu minnrenaliċelluli tubulari biex iżommu t-trasport tal-elettroliti. Il-provvista ta 'l-ossiġnu hija wkoll ristretta f'dan il-qasam minħabba li s-sistema vaskulari hija mħaddma b'sistema kontrakurrent, li fiha l-ossiġnu jinfirex minn arterjali għal vasa recta fil-vini u jħalli l-medulla ta' barra defiċjenti fl-ossiġnu (28). Taħt kundizzjonijiet patoloġiċi, livell baxx ta 'ossiġnu jiġi aċċellerat aktar. Pereżempju, it-telf tal-kapillari glomerulari fl-isklerożi glomerulari inaqqas il-fluss tad-demm lejn il-kapillari peritubulari distali bi tnaqqis ulterjuri fil-provvista tal-ossiġnu. Bl-istess mod, l-anemija assoċjata ma 'CKD tista' tnaqqas il-provvista ta 'ossiġnu, filwaqt li l-kostrizzjoni ta' l-arteriola efferenti billiintrarenalil-attivazzjoni tas-sistema renin angiotensin aldosterone tnaqqas il-fluss tad-demm lejn iż-żona tubulointerstizjali b'effetti simili fuq il-kunsinna tal-ossiġnu (28). Peress li dawn x'aktarx huma mekkaniżmi kondiviżi fil-progressjoni tamard tal-kliewi, l-ipoksja hija kkunsidrata bħala triq li tgħaqqad lejn l-istadju finalimard tal-kliewi (28, 29).
Il-kliewihuma fiżjoloġikament mgħammra b'reazzjonijiet kompensatorji għall-ipoksja. Is-sistemi ta’ protezzjoni jinkludu l-attivazzjoni ta’ fattur indott mill-ipoksja-1a (HIF-1a), li huwa kapaċi jistimula l-espressjoni tal-eritropojetin għaż-żieda tal-eritroċiti, u l-induzzjoni tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) biex tinduċi anġjoġenesi (30), li t-tnejn jgħinu biex iwasslu l-ossiġnu għal tessuti periferali iposiċi. Madankollu, dawn ir-reazzjonijiet kompensatorji jistgħu jduru bħala ta 'ħsara taħt diversi kundizzjonijiet patoloġiċi. B'mod partikolari, HIF jista' jsir profibrotiku taħt ipoksja sostnuta f'CKD (31). Il-mekkaniżmu x'aktarx huwa involut fl-abbiltà tal-HIF li jiffavorixxi l-glikolisi fuq ir-respirazzjoni mitokondrijali, u li jinduċi l-
produzzjoni ta 'fruttożju endoġenu (32, 33). Madankollu, fl-issettjar ta 'ipoksja kronika, huwa probabbli li l-funzjoni mitokondrijali tista' titnaqqas progressivament, sabiex ikun meħtieġ swiċċ għall-glikolisi.
L-EFFETT WARBURG HUWA INVOLUT FIS-CKDIl-mitokondrija ilha rikonoxxuta bħala sit ta 'stress ossidattiv miżjud fid-dijabete, u l-attivazzjoni aberranti tal-mitokondrija jista' wkoll ikollha rwol ewlieni f'kumplikazzjonijiet dijabetiċi (34-36), għalkemm għad hemm xi kontroversja (37). Madankollu, evidenza reċenti wriet li l-funzjoni mitokondrijali hija pjuttost mrażżna fid-dijabete, u r-restawr tas-saħħa mitokondrijali normali jitjiebrenaliriżultati kardjovaskulari, u newronali (38-42). B'mod konsistenti ma' dawn is-sejbiet, studji sperimentali wrew li l-intermedji glikolitiċi u l-enzimi huma regolati 'l fuq fil-kliewikortiċi fid-dijabete tat-tip 2 (42). Bl-istess mod, metaboliti fiċ-ċiklu taċ-ċitrat mitokondrijali tnaqqsu b'mod sinifikanti f'pazjenti b'nefropatija dijabetika meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom (43). Din id-dejta tissuġġerixxi li l-glikolisi attivata hija dominanti fuq il-funzjoni mitokondrijali u għandha rwol patoloġiku fin-nefropatija dijabetika.
Hemm ukoll evidenza li jista 'jkun hemm bidla minn stress ossidattiv għal glycolysis f'tipi oħra ta' CKD. Eżempju wieħed huwa poliċistiku dominanti awtosomalimard tal-kliewi(ADPKD), li hija kkawżata minn mutazzjonijiet ta' telf ta' funzjoni jew f'PDK1 jew PKD2 (44). Rowe et al. sabet li l-fifibroblasts embrijoniċi tal-ġrieden kkultivati (MEFs) derivati mill-ġrieden Pkd-/- preferenzjali utilizzaw ammont ogħla ta 'glukożju, iżda eliminati ammont ogħla ta' lactate fil-medju tal-kultura minn ċelluli minn ġrieden tat-tip selvaġġ (45). Barra minn hekk, Pkd-/- MEFs ipproduċew kontenut ogħla ta 'ATP, li kienu assoċjati ma' l-upregulation ta 'enzimi glycolysis u kellhom biss effett minuri minn oligomycin, inibitur tas-sinteżi ta' ATP mitokondrijali, li jissuġġerixxi li ATP huwa prodott permezz ta 'glycolysis, iżda mhux minn mitokondrijali. respirazzjoni. Bl-istess mod, il-ġurdien nieqes Pkd fil-renaliit-tubuli, bħala mudell tal-ġurdien għal ADPKD, urew attivazzjoni tal-glikolisi filwaqt li jimblukkaw il-glikolisi b'2DG, analogu tal-glukożju, irnexxielhom jattenwaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tubulari, li wasslu għat-tnaqqis fil-kliewidaqs u formazzjoni taċ-ċisti (45, 46).
Ġiet osservata wkoll bidla għall-glikolisi f'mudell ta' ostruzzjoni ureteral unilaterali u f'trattament TGF-b1-renalimudell fibrożi. Speċifikament, Ding et al. sabet li myofifibroblast attivazzjoni fil-kliewikien assoċjat ma 'assorbiment imtejjeb ta' glukożju u produzzjoni ta 'lactate fil-kliewili jista' jiġi attenwat billi jimblokka l-glikolisi permezz ta' 2-trattament ta' Deoxy glucose. Imbagħad intwera li dan irrappreżenta swiċċ metaboliku dipendenti fuq TGF b1-li jiffavorixxi l-glikolisi fuq ir-respirazzjoni mitokondrijali. Din id-dejta tissuġġerixxi li l-effett Warburg jista’ jkollu rwol ewlieni fil-proċess ta’renalifibrożi (47).
FRUCTOSE BĦALA MEKKANIŻMU GĦALL-INDUZZJONI L-EFFETT WARBURG FIS-CKDL-osservazzjoni li CKD hija assoċjata ma 'aggravarintrarenaliiskemija u ipoksja jista' jkollhom effetti kbar fuqintrarenalimetaboliżmu. Kif semmejna, HIF-1a assoċjat mal-ipoksja jistimula l-produzzjoni u l-metaboliżmu tal-fruttożju endoġenu. Park et al. studja r-rwol tal-fruttożju mal-firien mole mikxufa, li jistgħu jgħixu żmien itwal taħt kondizzjoni iposika, u sabet li mekkaniżmu għat-tolleranza għall-ipoksja huwa attribwit għall-kapaċità tagħhom li jipproduċu fructose b'mod endoġenu (32). Il-fructose jista 'jiġi metabolizzat anke taħt kundizzjoni ta' ossiġnu baxx filwaqt li jista 'jipprovdi diversi intermedji bijosintetiċi permezz ta' diversi mogħdijiet biex tissodisfa d-domanda għall-protezzjoni taċ-ċelluli (kif diskuss fit-taqsima ta 'hawn fuq).
Madankollu, filwaqt li l-fruttożju x'aktarx kien maħsub li jkun protettiv fl-issettjar ta 'iskemija, taħt kundizzjonijiet patoloġiċi l-fruttożju jista' jkollu konsegwenzi ta 'ħsara. Mirtschink et al. sabet li fructokinase kien upregulated taħt kundizzjoni ta 'ossiġnu baxx bħala ġene fil-mira HIF, iżda kkontribwixxa għall-iżvilupp tal-qalb ipertrofika fil-ġrieden filwaqt li ipertrofija kardijaka kienet imblukkata fil-ġrieden defiċjenti fructokinase (33). Ġolkliewi,fruttożju endoġenu jista 'jkun ta' ħsara f'diversi kundizzjonijiet patoloġiċi. Andres-Hernando et al. wera li iskemija temporanja kienet kapaċi tinduċi fruttożju endoġenu fil-renalitubuli, u għal darb'oħra nstab li jkun ta' ħsara peress li l-imblukkar tal-metaboliżmu tal-fruttożju jtejjeb il-korriment fil-kliewif'mudell ta' ġurdien iskemija-riperfużjoni (5).
Iffissar ieħor fejn il-produzzjoni tal-fruttożju endoġenu fil-kliewihuwa għoli huwa fin-nefropatija dijabetika. Fin-nefropatija dijabetika m'hemmx bissintrarenaliiskemija u ipoksja, iżda traffikar għoli ta 'glukosju fit-tubuli prossimali. L-elevazzjonijiet lokali fil-glukosju huma stimolu ieħor ewlieni għall-produzzjoni tal-fruttożju. Peress li l-fructokinase huwa preżenti fit-tubuli prossimali (S1 sa S3), huwa probabbli li l-produzzjoni endoġena tal-fruttożju hija għolja (7). Tabilħaqq, l-imblukkar tal-fructokinase instab li huwa protettiv fin-nefropatija dijabetika sperimentali (6).
Iċ-ċelloli tubulari prossimali normalment jippreferu l-lipidi fuq il-glukożju għall-produzzjoni tal-enerġija, għalhekk il-glikolisi ma ġietx operata f'dan it-tip ta 'ċelluli. Ikun responsabbli għal żbilanċ ta 'attivazzjonijiet enżimatiċi għall-glikolisi fuq dawk għall-glukoneġenesi (18). Peress li ċ-ċelloli tubulari prossimali huma s-sit ewlieni tal-metaboliżmu tal-fruttożju fil-kliewiperess li dan huwa fejn il-fructokinase huwa espress b'mod predominanti, il-metaboliżmu tal-fruttożju jingħaqad fiżjoloġikament mal-glukoneġenesi, iżda mhux mal-glikolisi (18). Madankollu, dan mhuwiex il-każ għat-tubuli bil-ħsara. Fil-fatt, iċ-ċelluli tubulari prossimali bil-ħsara ħafna drabi huma assoċjati ma 'alterazzjoni mitokondrijali, li twassal għal bidla metabolika minn fosforilazzjoni ossidattiva mitokondrijali għal glikolisi bl-espressjoni amplifikata ta' enzimi glikolitiċi (48). Importanti, meta l-fruttożju jiġi metabolizzat bil-glukożju, l-attività tal-glukokinase tissaħħaħ (49-52).
JISTGĦU L-EFFETTI BENEFIĊJALI TA' L-INIBITURI SGLT2 F'CKD DJABETIKA U MHUX DJABETIKA JKUNU MINĦABBA TA' PREVENZJONI TA' SWITCH METABOLIKU LEJN IL-GLIKOLISI?L-inibituri SGLT2 reċentement irċevew attenzjoni minn kliniċi u riċerkaturi għall-benefiċċji terapewtiċi ewlenin tagħhom li jestendu lil hinn mill-kontroll gliċemiku tiegħu kemm f'dawk mhux dijabetiċi kif ukoll f'dawk dijabetiċi.mard tal-kliewiu fil-kumplikazzjonijiet kardjovaskulari assoċjati ma' CKD (53, 54). Filwaqt li l-mekkaniżmi preċiżi għadhom mhux ċari, studji reċenti indikaw li l-effetti protettivi jistgħu jitqiesu mill-prevenzjoni tal-ossidazzjoni tal-lipidi tal-forma tal-bidla metabolika għal glikolisi peress li l-glikolisi aberranti x'aktarx kienet assoċjata ma 'trasformazzjoni epiteljali għal mesenkimali taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali fid-dijabetiċi. nefropatija (55, 56). Barra minn hekk, l-inibituri SGLT2 jistgħu jnaqqsuintrarenalitaħdem billi timblokka l-assorbiment tal-glukożju, u b'hekk tnaqqasintrarenaliipoksja bl-imblukkar ta' HIF-1akkumulazzjoni, u bil-prevenzjoni ta' tnaqqis ta' klotho, avvenimenti li huma mistennija li jnaqqsu l-glikolisi (57, 58). Effett protettiv addizzjonali eżerċitat mill-inibizzjoni ta' SGLT2 huwa li l-użu tal-fjuwil jaqleb b'mod kronika lejn sottostrati grassi biex jinduċi żieda sinifikanti fil-lipolisi u l-ketoġenesi (59). Iż-żieda fil-kontenut ta 'ketone tissuġġerixxi wkoll żieda fl-ossidazzjoni b u tnaqqis fir-rata ta' glycolysis (60), li jistgħu jispjegaw kemm effetti kardjoprotettivi kif ukoll nefroprotettivi (61). L-istimulazzjoni ta 'AMPK u sirtuin-1 x'aktarx hija mekkaniżmu ieħor għall-effett protettiv ta' inibituri SGLT2 (62).
Waħda mill-azzjonijiet ewlenin tal-inibituri SGLT2 hija li jimblokka l-assorbiment tal-glukożju fis-segmenti S1 u S2 tat-tubuli prossimali, u dan għandu jaġixxi biex inaqqas l-ammont ta 'glukożju kkonvertit f'fruttożju. Peress li xi fructokinase huwa espress fis-sit (15), dan jista' jirrappreżenta mod kif jimblokka l-effett Warburg. B'mod konsistenti ma 'dan is-suġġeriment, l-imblukkar tal-fructokinase inaqqas is-severità tan-nefropatija dijabetika fil-ġrieden (6, 7). Madankollu, qabel ssuġġerew li l-imblukkar tal-assorbiment tal-glukożju fis-segmenti S1 u S2 tat-tubuli prossimali jista 'jżid l-ammont ta' glukożju assorbit mill-ġdid mis-segment S3, li jista 'jwassal għal ġenerazzjoni suffiċjenti ta' fruttożju li l-metaboliżmu tiegħu minn fructokinase jista 'jirriżulta f'tubulari. korriment u akutakorriment fil-kliewi(63). Fil-bilanċ ġenerali, madankollu, l-użu ta 'inibituri SGLT2 ikun mistenni li jkun protettiv għall-kliewi.
RWOL KONTROVERSJALI GĦALL-GLIKOLISI VS. METABOLISMU OXIDATIVE FL-ATTIVAZZJONI TAL-MAKROFAĠIIl-makrofaġi huma involuti f'fruttożju indottrenaliinfjammazzjoni (14, 15, 22). Jeżistu żewġ fenotipi makrofaġi ewlenin: fenotip pro inflammatorju (M1) li jiddependi fuq glikolisi u fenotip anti-inflammatorju/pro-resolving (M2) li jiddependi fuq fosforilazzjoni ossidattiva (64, 65). Peress li l-makrofagi jesprimu Glut5 fuq il-wiċċ tagħhom (66), u l-fruttożju jistimula l-makrofaġi biex jirrilaxxaw ċitokini pro-infjammatorji (67, 68), il-fruttożju jista 'jkun karburant ideali għall-makrofagu M1 minħabba l-abbiltà tiegħu li jistimula l-glikolisi. Għalkemm bosta studji jindikaw li l-katina respiratorja mitokondrijali hija attiva wkoll f'makrofaġi M1 infjammatorji, tista 'taħdem biex tipproduċi speċi ta' ossiġnu reattivi biex joqtlu batterji infettivi għall-kuntrarju biex tistimula s-sinteżi ATP (69).
B'kuntrast, studju reċenti wera li l-metaboliżmu ossidattiv, iżda mhux il-glikolisi, għandu rwol dominanti ta 'attivazzjoni tal-makrofagi fl-infjammazzjoni indotta mill-fruttożju peress li jimblokka l-fosforilazzjoni ossidattiva, iżda mhux l-inibizzjoni tal-glikolisi, irażżan ir-rilaxx ta' ċitokini pro-infjammatorji (67). Sejba ewlenija kienet li l-fruttożju jistimula l-assorbiment tal-glutamina biex jattiva ċ-ċiklu tat-TCA, li jwassal għall-attivazzjoni ta 'mTORC1 għar-rilaxx ta' ċitokini infjammatorji f'monoċiti umani u makrofaġi tal-ġrieden. Filwaqt li l-metaboliżmu tal-fruttożju jinibixxi l-aconitase, u għalhekk irażżan iċ-ċiklu tat-TCA, il-metaboliżmu tal-glutamina jipprovdi a-ketoglutarate li jista 'jibqa' dan il-pass li jippermetti li sseħħ fosforilazzjoni ossidattiva (70, 71).
Minħabba dawn il-fatti, il-makrofaġi x'aktarx jutilizzaw jew glikolisi jew fosforilazzjoni ossidattiva għall-attivazzjoni tagħhom, u l-mekkaniżmu preċiż dwar kif il-makrofagi jagħżlu l-mogħdijiet metaboliċi għadu mhux ċar. Spjegazzjoni potenzjali hija li d-disponibbiltà tal-ossiġnu hija determinanti peress li l-attività tal-attività tal-ossidażi taċ-ċitokromju tonqos meta l-konċentrazzjoni tal-ossiġnu tinżel taħt 1.0mM (72). Bl-istess mod, Semba et al. eżamina wkoll reċentement ir-rwol tal-ossiġnu fil-migrazzjoni tal-makrofagi u wera li f'ipoksja severa, il-glikolisi hija dominanti filwaqt li l-attività taċ-ċitokrom c oxidase hija mblukkata b'mod sever (73). Min-naħa tagħha, l-attività taċ-ċitokromu ċ tixgħel bid-disponibbiltà ta 'l-ossiġnu, u l-glikolisi hija kompletament sostitwita għal fosforilazzjoni ossidattiva taħt kondizzjoni aerobika.
Meħuda flimkien, dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-makrofaġi jiddependu kemm fuq il-glikolisi jew il-fosforilazzjoni ossidattiva għall-attivazzjoni tagħhom, u l-għażla tal-mogħdijiet metaboliċi tista 'tiddependi parzjalment fuq id-disponibbiltà tal-ossiġnu. Huwa probabbli li l-glycolysis tmexxi l-attivazzjoni tal-makrofagi M1 taħt kundizzjoni iposika, filwaqt li l-fosforilazzjoni ossidattiva tintuża taħt kundizzjonijiet aerobiċi (73). Dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-metaboliżmu tal-fruttożju jista 'jkun affettwat ukoll mid-disponibbiltà tal-ossiġnu, sabiex l-attivazzjoni tal-mogħdija metabolika fil-makrofagi tista' tiġi determinata kemm mill-konċentrazzjoni tal-fruttożju kif ukoll mill-livelli tal-ossiġnu.
KONKLUŻJONIJIETL-istudji tagħna jissuġġerixxu li l-fruttożju jista' jkollu rwol fis-CKD. Dan jista 'jseħħ sekondarju għal konsum eċċessiv ta' fruttożju tad-dieta mid-dieta. Madankollu, jista 'jkun ukoll konsegwenza tal-produzzjoni tal-fruttożju endoġenu mmexxija minnintrarenaliiskemija jew żieda fit-traffikar tal-glukosju. Fl-aħħarnett, is-soppressjoni ta 'dawn il-mogħdijiet tista' tispjega l-effett protettiv tal-inibituri SGLT2 kemm f'CKD dijabetika kif ukoll f'dik mhux dijabetika.
