Kura effettiva ta ' fibrożi renali: dominju thioredoxin li fih 5 (TXNDC5)

għal aktar information:ali.ma@wecistanche.com

Parti II.:Proteina endoplasmika ta ' reticulum TXNDC5 tippromwovi fibrożi renali billi tinforza s- sinjalar tat- TGF β fi fibroblasts tal- kliewi

Yen-Ting Chen, Pei-Yu Jhao &et al.

IKKLIKKJA HAWN GĦALL-PARTI I.

Fibrożi renali, manifestazzjoni patoloġika komuni ta 'kważi t-tipi kollha ta'mard kroniku tal-kliewi(CKD), ħafna drabi jirriżulta f'ċikatriċi diffuża tal-kliewi u jippredisponu għal mard renali fl-aħħar stadju. Bħalissa, m'hemm l-ebda terapija effettiva kontrafibrożi renali. Riċentement, il-laboratorju tagħna identifika proteina residenti fl-ER,dominju ta' thioredoxin li fih 5(TXNDC5), bħala medjatur kritiku tal-qalbfibrożi. Analiżi tat- traskrizzjoni ta ' kampjuni ta ' bijopsija renali minn pazjenti b' CKD żvelati mmarkati TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)żieda fil-kliewi fibrotiċi, li tissuġġerixxi rwol potenzjali ta' TXNDC5 (dominju ta' thioredoxin li fih 5) fil-Renalifibrożi. Bl-użu ta 'linji multipli tal-ġrieden tar-reporter tal-fluworexxenza, wrejna li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)kien speċifikament imraqqed fi fibroblasts li jnixxi l- kollaġen fil- kliewi fibrotiċi tal- ġrieden. Barra minn hekk, urejna li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)kien meħtieġ għal reazzjonijiet fibroġeniċi kkaġunati minn TGF- β1 fi fibroblasts tal- kliewi fil- bniedem (HKFs), filwaqt li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)l-espressjoni żejda kienet biżżejjed biex tippromwovi l-attivazzjoni, il-proliferazzjoni u l-produzzjoni tal-kollaġen tal-HKF. Mekkanikament, urejna li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5), bi traskrizzjoni kkontrollata mill-mogħdija tal-istress ER dipendenti fuq l-ATF6, medjat l-effetti probroġeniċi tagħha billi infurzat l-attività ta' sinjalar tat-TGF β permezz ta' stabbilizzazzjoni u upregulation posttrassazzjonali tar-riċettur tat-tip I TGF-β fi fibroblasts tal-kliewi. Bl-użu ta ' linja tal- ġurdien knockout Txndc5 speċifika għal tamoxifen, speċifiku għal fibroblast, urejna li t- tħassir ta ' Txndc5 fi fibroblasts tal- kliewi taffa l- progressjoni ta 'Kliewifibrożi, li jissuġġerixxi l- potenzjal terapewtiku ta ' TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)immirar għalRenalifibrożiu CKD.

Ikklikkja lil Cistanche herba għall-mard tal-kliewi

F'dan l-istudju, aħna nuru li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5), protein disulfide isomerase residenti fl-ER arrikkit fi fibroblasts renali, jikkontribwixxi b'mod kritiku għall-patoġenesi ta'fibrożi renali. TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)kien imdawwar kemm fil-kliewi minn pazjenti b'CKD kif ukoll minn mudelli ta' ġurdien ta'fibrożi renaliindott minn trattament BUO, uIRI, jew FA. Investigazzjonijiet mekkanistiċi wrew li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jippromwovi fibrogenesis renali billi jsaħħaħ is- sinjalar profibrotic tgF- β billi jżid it- tiwi tal- proteini u l- istabbiltà ta ' TGFBR1, li jwassal għall- attivazzjoni u l- proliferazzjoni ta ' fibrolasts renali li jipproduċu proteini ECM eċċessivi. Barra minn hekk, TGF-β1 tinduċi TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)espressjoni permezz ta ' żieda fil- livell ta ' stress ER u kontroll traskrizzjoni dipendenti fuq l- ATF6 fi fibroblasts renali. Konsistenti ma ' l- effetti profibroġeniċi ta ' TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)osservata fi fibroblast tal-kliewi, tħassir globali ta' Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tipproteġi kontraRenalifibrożiindott minn UUO, uIRI, jew FA. Tħassir immirat ta'Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)fi fibroblasts renali li jnixxu l-kollaġen, iżda mhux fit-TECs, fiċ-ċelloli endotiljali, u fil-podoċiti, jistgħu jtaffu l-istabbiliment u jnaqqsu l-progressjoni ta'Renalifibrożibi tweġiba għall-ħsara. Meħuda flimkien, dawn ir-riżultati jiżvelaw rwol kawżali ġdid ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)fl-iżvilupp ta'Renalifibrożipermezz tar-regolamentazzjoni tas-sinjalar TGFBR1 u TGF-β1. Din id-dejta tissuġġerixxi wkoll li l-immirar ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)huwa approċċ terapewtiku potenzjalment qawwi għall-kura jew il-prevenzjoniRenalifibrożiu CKD. Skematika fil-Figura 11D turi r-regolament u l-funzjoni fibroġeniċi ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)fi fibroblasts tal-kliewi.

Is-sinjalar tgF-β1 għandu rwol essenzjali fl-iżvilupp ta'Renalifibrożi(32-34). Wara insulti fil-kliewi, TGF-β1 jinħeles minn TECs midruba u jiskatta l-attivazzjoni tas-sinjalar TGF-β1 fil-fibroblasts tal-kliewi tal-madwar(4). TGF-β1 torbot mal-TGFBR2, li jirrekluta, il-fosfru, u jattiva TGF-BR1. TGFBR1 fosforilat imbagħad jattiva s-sinjalar kanoniku TGF-β1 dipendenti fuq SMAD3, kif ukoll Ras u TAK1, kostitwenti ta' sinjalar TGF-β1 indipendenti mill-SMAD, mhux kanoniku (35). L-inibizzjoni farmakoloġika tas-sinjalar tal-β tal-TGF bl-użu ta' antikorpi newtralizzanti (36-38)jew inibituri (39,40)uriet effetti protettivi kontraRenalifibrożif'mudelli ta' qabel l-użu kliniku. B' mod partikolari, pentoxifylline, inibitur mhux speċifiku ta ' phosphodiesterase klinikament ipprova li jnaqqas it- tnaqqis fir- rata ta ' filtrazzjoni glomerulari u li jtejjeb il- proteinurja (16, 41), instab li jnaqqasRenalifibrożibilli jimblokkaw l-effetti fibroġeniċi medjati minn Smad3/4 [14]. Għalkemm l-inibizzjoni tal-mogħdija TGF-β1 tidher li hija strateġija attraenti għall-kuraRenalifibrożi, il-biċċa l-kbira, jekk mhux kollha, l-aġenti farmakoloġiċi mmirati lejn ir-riċetturi tgF-β1 jew TGF-β fallew direttament fi provi kliniċi(42). Minħabba li s-sinjalar tal-β tal-TGF għandu rwoli fiżjoloġiċi essenzjali fl-iżvilupp, id-differenzjazzjoni taċ-ċelloli, l-omeostażi tat-tessuti, u r-rispons immuni(43), l-inibizzjoni diretta tas-sinjalar tal-β tgF tista' twassal għal funzjonijiet fiżjoloġiċi indeboliti u reazzjonijiet avversi inklużi l-fwied (44) u t-tossiċità kardijaka (45, 46). Ir-riżultati ppreżentati hawnhekk jiżvelaw linja ta 'feedback pożittiv ġdid tal-assi tas-sinjalar TGF-β1 / ATF6 / TXNDC5 / TGFBR1 fi fibroblasts tal-kliewi, fejn TGF-β1 tinduċi r-regolamentazzjoni ta' TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)permezz ta 'stress ER u kontroll traskrizzjoni medjat mill-ATF6. Żieda fit-TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)il-livell ikompli jtejjeb it-tiwi u l-istabbiltà tal-TGFBR1, li jwassal għal sinjalar Amplifikat tal-TGF-β1 u rispons fibroġeniku sussegwenti. Immirar ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5), għalhekk, jista' jrażżan is-sinjalar fibroġeniku tat-TGF-β1 billi jikser dan iċ-ċirku ta' feedback pożittiv u b'hekk inaqqas il-fibrogenesis renali. In-natura ristretta għall-fibroblast ta 'TXNDC5 tagħmilha wkoll mira ta' mediċina kapaċi favur biex tevita r-riskju ta 'funzjonijiet fiżjoloġiċi inkwetanti dipendenti fuq l-β TGF f'ċelloli mhuxfibroblast.

Sfruttament ta 'Txndc5 globali(dominju ta' thioredoxin li fih 5)linja tal-maws tat-tħassir, urejna li t-telf ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tista ' tipprevjeni fibrogenesis renali b' rispons għal korrimenti fil- kliewi. Madankollu, huwa aktar klinikament pertinenti li tiddetermina jekk timmirax lejn TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jistgħu jiskoraġġixxu jew saħansitra jsolvu eżistentiKliewifibrożi. Biex tindirizza din il- mistoqsija, Txndc5 speċifiku għall- fimoxifen, speċifiku għall- fibroblast(dominju ta' thioredoxin li fih 5)linja ta 'ġurdien knockout kondizzjonali (Txnd5ko) ġiet utilizzata, u wriet li l-induzzjoni ta' Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tħassir fi fibroblasts tal-kliewi 10 ijiem wara UUO, punt ta 'żmien metaRenalifibrożiġie stabbilit (Figura 11B), naqqas b'mod sinifikanti l- progressjoni u l- espansjoni ta 'Renalifibrożimilli fil-ġrieden tal-kontroll. Din id-dejta tissuġġerixxi bil-qawwa l-potenzjal li t-TXNDC5 jiġi mmirat(dominju ta' thioredoxin li fih 5)bħala approċċ terapewtiku ġdid biex titwaqqaf il- progressjoni ta 'Renalifibrożif' pazjenti b' CKD. Ta' min jinnota, il-livelli fis-serum ta' nitroġenu u urea fid-demm (BUN) u l-krejatinina ma tkejlux fil-mudelli tal-ġrieden użati fl-istudju attwali minħabba l-fatt li l-livelli BUN/kreatinina mhumiex affettwati fil-mudelli UUO u ulRI u huma kemmxejn varjabbli fil-mudell tan-nefropatija tal-aċidu foliku (47-49). Huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw l- impatt ta ' Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tħassir dwar il-funzjoni renali bl-użu ta' mudelli tal-ġurdien CKD ikkawżati mill-approċċ għall-kura jew il-prevenzjoniRenalifibrożiu CKD. Skematika fil-Figura 11D turi r-regolament u l-funzjoni fibroġeniċi ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)fi fibroblasts tal-kliewi.

Is-sinjalar tgF-β1 għandu rwol essenzjali fl-iżvilupp ta'Renali fibrożi(32-34). Wara insulti fil-kliewi, TGF-β1 jinħeles minn TECs midruba u jiskatta l-attivazzjoni tas-sinjalar TGF-β1 fil-fibroblasts tal-kliewi tal-madwar(4). TGF-β1 torbot mal-TGFBR2, li jirrekluta, il-fosfru, u jattiva TGF-BR1. TGFBR1 fosforilat imbagħad jattiva s-sinjalar kanoniku TGF-β1 dipendenti fuq SMAD3, kif ukoll Ras u TAK1, kostitwenti ta' sinjalar TGF-β1 indipendenti mill-SMAD, mhux kanoniku (35). L-inibizzjoni farmakoloġika tas-sinjalar tal-β tal-TGF bl-użu ta' antikorpi newtralizzanti (36-38)jew inibituri (39,40)uriet effetti protettivi kontraRenalifibrożif'mudelli ta' qabel l-użu kliniku. B' mod partikolari, pentoxifylline, inibitur mhux speċifiku ta ' phosphodiesterase klinikament ipprova li jnaqqas it- tnaqqis fir- rata ta ' filtrazzjoni glomerulari u li jtejjeb il- proteinurja (16, 41), instab li jnaqqasRenalifibrożibilli jimblokkaw l-effetti fibroġeniċi medjati minn Smad3/4 [14]. Għalkemm l-inibizzjoni tal-mogħdija TGF-β1 tidher li hija strateġija attraenti għall-kuraRenalifibrożi, il-biċċa l-kbira, jekk mhux kollha, l-aġenti farmakoloġiċi mmirati lejn ir-riċetturi tgF-β1 jew TGF-β fallew direttament fi provi kliniċi(42). Minħabba li s-sinjalar tal-β tal-TGF għandu rwoli fiżjoloġiċi essenzjali fl-iżvilupp, id-differenzjazzjoni taċ-ċelloli, l-omeostażi tat-tessuti, u r-rispons immuni(43), l-inibizzjoni diretta tas-sinjalar tal-β tgF tista' twassal għal funzjonijiet fiżjoloġiċi indeboliti u reazzjonijiet avversi inklużi l-fwied (44) u t-tossiċità kardijaka (45, 46). Ir-riżultati ppreżentati hawnhekk jiżvelaw linja ta 'feedback pożittiv ġdid tal-assi tas-sinjalar TGF-β1 / ATF6 / TXNDC5 / TGFBR1 fi fibroblasts tal-kliewi, fejn TGF-β1 tinduċi r-regolamentazzjoni ta' TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)permezz ta 'stress ER u kontroll traskrizzjoni medjat mill-ATF6. Żieda fit-TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)il-livell ikompli jtejjeb it-tiwi u l-istabbiltà tal-TGFBR1, li jwassal għal sinjalar Amplifikat tal-TGF-β1 u rispons fibroġeniku sussegwenti. Immirar ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5), għalhekk, jista' jrażżan is-sinjalar fibroġeniku tat-TGF-β1 billi jikser dan iċ-ċirku ta' feedback pożittiv u b'hekk inaqqas il-fibrogenesis renali. In-natura ristretta tal-fibroblast ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jagħmilha wkoll mira ta 'droga kapaċi favur il-jiffavorixxi biex jiġi evitat ir-riskju ta' funzjonijiet fiżjoloġiċi inkwetanti dipendenti fuq l-Β-TGF f'ċelloli mhuxfibroblast.

Sfruttament ta 'Txndc5 globali(dominju ta' thioredoxin li fih 5)linja tal-maws tat-tħassir, urejna li t-telf ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tista ' tipprevjeni fibrogenesis renali b' rispons għal korrimenti fil- kliewi. Madankollu, huwa aktar klinikament pertinenti li tiddetermina jekk timmirax lejn TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jistgħu jiskoraġġixxu jew saħansitra jsolvu l-kliewi eżistentifibrożi. Biex tindirizza din il- mistoqsija, Txndc5 speċifiku għall- fimoxifen, speċifiku għall- fibroblast(dominju ta' thioredoxin li fih 5)linja tal-ġurdien knockout kondizzjonali (Txnd5ko) kienet utilizzata, u wriet li l-induzzjoni tat-tħassir ta 'Txndc5 fi fibroblasts tal-kliewi 10 ijiem wara UUO, punt ta' żmien metaRenalifibrożiġie stabbilit (Figura 11B), naqqas b'mod sinifikanti l- progressjoni u l- espansjoni ta 'Renalifibrożimilli fil-ġrieden tal-kontroll. Din id-dejta tissuġġerixxi bil-qawwa l-potenzjal li t-TXNDC5 jiġi mmirat(dominju ta' thioredoxin li fih 5)bħala approċċ terapewtiku ġdid biex titwaqqaf il- progressjoni ta 'Renalifibrożif' pazjenti b' CKD. Ta' min jinnota, il-livelli fis-serum ta' nitroġenu u urea fid-demm (BUN) u l-krejatinina ma tkejlux fil-mudelli tal-ġrieden użati fl-istudju attwali minħabba l-fatt li l-livelli BUN/kreatinina mhumiex affettwati fil-mudelli UUO u ulRI u huma kemmxejn varjabbli fil-mudell tan-nefropatija tal-aċidu foliku (47-49). Huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw l- impatt ta ' Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tħassir dwar il-funzjoni renali bl-użu ta' mudelli ta' ġurdien CKD indotti minn 5/6 nephrectomy u/jew trattament ta' cyclosporin/cisplatin, mudelli b'bidliet apparenti fil-livelli ta' BUN u krejatinina(48).

Il- kobor tat- tnaqqis fl- erja fibrotika osservat fil- ġrieden Tendeseko kien relattivament aktar baxx minn dak osservat f' Txndc 57mice. Dan jista 'jkun minħabba t-tħassir mhux komplut ta' Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)fi fibroblasts renali relatati mal-effiċjenza tar-rikombinazzjoni medjata mill-Cre. Għalkemm fibroblasts renali residenzjali huma kkunsidrati s-sors ewlieni ta ' myofibroblasts li jiffurmaw ċikatriċi f' mard fibroġeniku tal- kliewi (50), transizzjoni epiteljali għal mesenchymal (EMT, refs. 51, 52) u transizzjoni endoteljali għal mesenchymal (EndoMT, ref. 53) intwerew li jikkontribwixxu għall- iżvilupp ta 'Renalifibrożi. Minħabba li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)ġie espress ukoll fi frazzjoni ta 'TECs u ċelloli endotjali, ma stajniex neskludu l-possibbiltà li TXNDC5 jista' jikkontribwixxi wkoll għall- fibrogenesis tal- kliewi permezz tal- promozzjoni ta ' EMTor EndoMTin dawn iċ- ċelloli. Huma meħtieġa aktar studji biex din l- ipoteżi tiġi ttestjata direttament. Il- linja tal- ġurdien knockout kondizzjonali mhux tajba li ma tistax tintuża għal tamoxifen, speċifika għall- fibroblast użata fl- istudju preżenti, madankollu, tippermetti t- tħassir ta ' Txndc5 fil- myofibroblasts attivi li jipproduċu l- collagen irrispettivament mill- oriġini tagħhom (jiġifieri, minn TECs jew ċelloli endotermali). Il-kunċett li tħassir speċifiku għall-fibroblast ta 'Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)naqqas b'mod effettiv l-iżvilupp u l-progressjoni tal-postinjuryRenalifibrożifil-ġrieden, għalhekk, jibqa 'l-istess jekk TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)għandu xi rwol fi fibrogenesis tal-kliewi medjata mill-EMT jew l-EndoMT.

Għalkemm is-sinjalar β-TGF huwa ġeneralment meqjus bħala medjatur ċentrali ta'Renalifibrożi, is-sinjalar β tat-TGF per se jista' jkun essenzjali biex tinżamm l-omeostażi u s-saħħa tat-tessut tal-kliewi. It- tħassir kondizzjonali ta ' Tbgbr2 fiċ- ċelluli tubulari renali, per eżempju, iwassal għal żieda fis- sinjalar nf- kB u infjammazzjoni renali (54). It-tħassir ta' Tbgbr2 fil-ġbir tal-kanaliRenalifibrożibi tweġiba għal UUO, possibilment billi ttejjeb is-sinjalar tal-β tal-tgF parakrina bejn iċ-ċelloli epiteljali u interstizjali (55). Fi studju minn Neelisetty et al, it-tħassir selettiv ta 'Tbgbr2 f'ċelloli interstizjali li jipproduċu l-matriċi bl-użu ta' Colla2-Cre/ ERT2 * Tgfbr2 u Tenascin C-Cre / ERT * Tgfbr2M ġrieden ma wrewx protezzjoni kontraRenali fibrożiindott mill-UUO jew mill-aċidu aristolokiku (56), li jissuġġerixxi li l-abrogazzjoni tas-β TGF li tindika fi fibroblasts renali tista' ma tkunx biżżejjed biex tnaqqas il-pożizzjoni ta' waraRenalifibrożi. Hawnhekk, urejna li Txndc5 speċifiku għall-fibroblast(dominju ta' thioredoxin li fih 5)tħassir (bl-użu ta' Colla2-Cre/ERT2*Txndc5)(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jirriżulta f'tnaqqis fl-għadd ta' TGFBR1, l-attività ta' tgF-βsignaling ufibrożifil-kliewi. L-osservazzjoni li t-tħassir ta 'Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5), iżda mhux Tgfbr2, fi fibroblasts renali/ ċelluli interstizjali jnaqqasRenalifibrożijissuġġerixxi li t-tħassir ta 'Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jista' jkollu effetti anti-fibrotiċi addizzjonali li jkunu indipendenti mis-sinjalar tal-β tal-TGF. Tabilħaqq, diġà wrejna li fibroblasts kardijaċi, TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5), bħala PDI, jippromwovi wkoll il-fibrogenesis billi jiffaċilita t-tiwi u l-produzzjoni tal-proteini ECM (17). Huwa wkoll possibbli li Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)it- tħassir jista ' jirriżulta f' inibizzjoni addizzjonali ta ' mogħdijiet fibroġeniċi tas- sinjalazzjoni indipendenti minn riċetturi tgF- β bħal PDGF, CCN2, Hedgehog, u s- sinjalar HIF- 1α (57), u b' hekk isaħħaħ l- effetti antifibrotiċi tiegħu fil- kliewi. Se jkunu meħtieġa aktar esperimenti biex dawn l-ipoteżijiet jiġu ttestjati direttament.

Bħala konklużjoni, l-istudju preżenti żvela rwol essenzjali u li qabel ma kienx rikonoxxut tal-proteina ER arrikkita mill-fibroblast renali TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)fil-patoġenesi ta'Renalifibrożi. Evidenza sperimentali tissuġġerixxi li TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jippromwoviRenalifibrożibilli tiżdied l-attività ta' sinjalar tal-β tal-TGF billi ttejjeb it-tiwi u l-istabbiltà tal-TGFBR1 fi fibroblasts renali, li twassal għal differenza, proliferazzjoni u produzzjoni ECM ta' myofibroblast eċċessiv. Tħassir immirat ta 'Txndc5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)ta' fibroblast renali tipproteġi kontra l-iżvilupp u l-progressjoni ta' wara l-użuRenalifibrożi. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-immirar ta 'TXNDC5(dominju ta' thioredoxin li fih 5)jista 'jkun approċċ ġdid u qawwi biex tikkura jew tipprevjenifibrożi renaliu CKD.

Referenza

1. Liu Y.Renalifibrożi: għarfien ġdid dwar il-patoġenesi u t-terapiji. Żnied tal-kliewi. 2006;69(2):213-217.

2. Cho MH.Renalifibrożi. KoreanJPediatr. 2010;53(7):735-740.

3.Meng XM, et al. TGF-B: il-masterregulatoroffibrożi. Nat Rev Nephrol.2016;12(6):325-338. 4. Liu BC, etal. Korriment fil-kliewi: forza li tixpruna l-mard kroniku tal-kliewi. Kliewi Int 2018;93(3):568-579.

5. Macconi D, et al. Medjaturi fibroġeniċi ewlenin: plejers qodma. Renin- angiotensin sistema. Kliewi Int Suppl (2011).2014;4(1):58-64.

6. Yang L, et al. Arrest ta' epitelċellalcellcyde inG2/M mediatesKliewifibrożiwara korriment. NatMed. 2010;16(5):535-543.

7. Kendall RT, Feghali-Bostwick CA. Fibroblasts fifibrożi: rwoli u medjaturi ġodda. Farmakoviġilanza ta' Quddiem.2014;5:123.

8. Strutz F, Zeisben M.Fibroblasts renali u myofibroblasts f'mard kroniku tal-kliewi. JAmSoc Nephrol.2006;17(11):2992-2998.

9. Thannidkal VJ. Tixjiħ, plejotropija antagonistika, u mard fibrotiku. Int JBiochem Cell Bol. 2010;42(9):1398-1400.

10. LeBleu VS, et al. Oriġini u funzjoni ta ' myofibroblasts fil-Kliewifibrożi. Nat Med. 2013;19(8):1047-1053.