PARTI Ⅰ: Aċidu Epoxyeicosatrienoic Immirat lejn il-kliewi, EET-F01, Tnaqqas l-Infjammazzjoni, Stress Ossidattiv, u Nefrotossiċità Indotta minn Cisplatin

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

John D. Imig, Md Abdul Hye Khan & et al.

1. Introduzzjoni

Il-mard tal-kliewi f’pazjenti bil-kanċer u s-superstiti ħareġ bħala kwistjoni ewlenija tal-kura tas-saħħa u qed ikompli teskala drastikament [1–3]. Terapiji tal-kanċer aktar ġodda żiedu r-rati ta 'fejqan u ż-żminijiet ta' sopravivenza, iżda l-anormalitajiet tal-fluwidu u l-elettroliti assoċjati mat-terapija u korriment akut fil-kliewi li qed jipprogressa għal mard kroniku tal-kliewi huma konsegwenzi komuni [3-5]. Mediċini kontra l-kanċer, inibituri tat-tyrosine kinase tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGFRI), u derivattivi tal-platinu jistgħu wkoll jikkawżaw ħsara severa fil-kliewi li tikkomprometti b'mod sinifikanti l-użu effettiv u sigur tagħhom [3-5]. Hemm ħtieġa klinika sinifikanti għal terapiji ġodda biex jittrattaw b'mod effettiv u jwaqqfu l-mard tal-kliewi f'pazjenti bil-kanċer. Din il-kwistjoni tal-kura tas-saħħa wasslet għall-iżvilupp, l-evoluzzjoni, u l-emerġenza ta 'sottospeċjalità, Onco Nephrology [5]. It-trattamenti attwali jnaqqsu biss it-telf tal-funzjoni tal-kliewi jew m'għandhom l-ebda benefiċċju [2,5,6]. Hemm bżonn urġenti ta' approċċi ġodda. Ir-riċerka kontinwa tagħna qed tattakka din l-arena tal-kanċer emerġenti u aħna ffukati fuq l-iżvilupp ta 'analogi ta' epoxyeicosatrienoic acid (EET) biex nipproteġu l-kliewi mit-tossiċità assoċjata mat-terapija tal-kanċer.

pilloli bijoflavonojdiucistanchegħalfunzjoni tal-kliewi

L-analogi tal-EET huma bbażati fuq il-parti farmakoforika tal-EETs u ddisinjati b'solubilità u reżistenza mtejba għall-awto-ossidazzjoni u l-metaboliżmu b'epoxide hydrolase solubbli (sEH)[7,8]. Studji preċedenti wrew li l-analogi sintetiċi tal-EET huma protettivi tal-kliewi f’diversi kundizzjonijiet patoloġiċi bħal pressjoni għolja, indotta mid-droga.nefrotossiċità, u lupus nefrite [9-13]. L-analogi ta' l-EET inaqqsu l-ħsara fil-kliewi f'dawn l-istati tal-mard permezz ta' attivitajiet vażodilataturi, dijuretiċi, anti-infjammatorji, anti-ossidattivi u anti-apoptotiċi[10-13]. Dawn l-istudji wrew biċ-ċar li approċċ ibbażat fuq l-EET jiġġieled il-ħsara fil-kliewi f'sitwazzjonijiet patoloġiċi ta' etjoloġiji differenti. Riċentement, saru tentattivi biex jiġu żviluppati analogi tal-EET li għandhom il-proprjetà unika biex jimmiraw il-kliewi. Ġiet iddisinjata u sintetizzata forma ġdida ta’ analog EET mmirat lejn il-kliewi billi l-farmakoforu EET jiġi kkonjugat ma’ folic acid (EET-F01). Fl-istudju preżenti, investigajna l-abbiltà taEET-F01biex timmira l-kliewi meta mqabbla mal-EET analog, EET-A. EET-FO1 u EET-A tqabblu għall-kapaċità tagħhom li jnaqqsu l-ħsara fil-kliewi kkawżata minn cisplatin. Fl-aħħar nett, dan l-istudju ddelinea aktar l-azzjonijiet protettivi tal-kliewi anti-infjammatorji u anti-ossidattiviEET-F01.

benefiċċji cistanchegħalkliewi

2. Riżultati

2.1. EET-F01Miri Tessut tal-Kliewi

L-istrutturi kimiċi għall-EET-A u l-EET-FO1 huma pprovduti fil-Figura 1. Purità għall-EET-A uEET-F01 was >95 fil-mija kif determinat mill-NMR. Fl-istudju akut fuq l-annimali, dożi ugwali bil-piż ta 'EET-A uEET-F01ingħataw ġol-vina għal 6 sigħat segwiti minn ġbir ta’ plażma u tessuti tal-kliewi. Aħna wrejna livell fil-plażma ta' 5-darbiet ogħlaEET-F01meta mqabbel ma 'EET-A wara 6-h amministrazzjoni kontinwa (Figura 1). Interessanti, aħna wrejna wkoll li wara 6-h amministrazzjoni kontinwa l-kontenut tal-kliewi ta’ EET-A kien kważi ma jinstabx meta mqabbel ma’EET-F01kontenut fil-kliewi (Figura 1). Din id-dejta turi danEET-F01jimmira l-kliewi.

Figura 1. Tqabbil tal-plażma u l-kliewi EET-F01 u EET-A wara amministrazzjoni iv għal 6h.Panel ta' fuq: Strutturi kimiċi għall-EET-A uEET-F01. Panel tax-xellug: Konċentrazzjoni fil-plażma ta 'EET-FO1 u EET-A. Panel tal-lemin: Livelli tal-kliewi ta'EET-F01u EET-A. Dejta espressa bħala medja±SEM, n=3/grupp.

2.2. EET-F01Jipproteġi kontra CisplatinNefrotossiċità

F'sett separat ta 'esperimenti, gruppi ta' firien ġew ittrattati minn qabelEET-F01u EET-A għal jumejn qabel l-induzzjoni tan-nefropatija ta' cisplatin u mbagħad ikkurat aktar bil-komposti tat-test għal 5 ijiem oħra. L-azzjonijiet protettivi tal-kliewi taEET-F01u EET-A ġew determinati minn livelli ta' BUN, kontenut ta' NAG fl-awrina, u livelli ta' KIM-1 fl-awrina.EET-F01kien effettiv daqs l-EET-A fit-tnaqqis ta’ BUN, NAG, KIM-1, u ħsara istoloġika renali ħamest ijiem wara l-induzzjoni ta’ cisplatinnefrotossiċità(Figura 2). Sussegwentement, sar eżami istoloġiku biex tiġi vvalutata aktar in-nefrotossiċità ta' cisplatin. L-amministrazzjoni ta 'cisplatin irriżulta f'korriment tubulari manifestat minn vakuolazzjoni u deskwamazzjoni taċ-ċelluli epiteljali renali flimkien ma' formazzjoni severa ta 'kkastjar proteinaċeju intra-tubulari kemm fir-reġjuni kortikali kif ukoll medullari tal-kliewi. EET-A uEET-F01it-trattament ipproteġiet il-kliewi minn cisplatinnefrotossiċitàfil-firien (Figura 2).EET-F01kien effettiv f'20 mg/kg/d u f'doża ta' 10-darbiet aktar baxxa ta' 2 mg/kg/d minkejja l-piż molekulari tiegħu kważi 2× akbar minħabba l-folate meta mqabbel ma' EET-A. Din id-dejta turi dan biċ-ċarEET-F01jimmira l-kliewi u jiffaċilita doża aktar baxxa, iżda xorta waħda effettiva. Għalhekk, żviluppajna analog EET immirat lejn il-kliewi,EET-F01, li juri potenzjal eċċellenti bħala terapewtika għall-mard tal-kliewi.

cistanche deserticola benefiċċji

Figura 2. Ħsara fil-kliewi indotta minn cisplatin titnaqqas bit-trattamenti EET-F01 u EET-A.Panel tax-xellug: nitroġenu urea fid-demm (BUN), Panel tan-nofs: N-acetyl- -(D)-glukosaminidase (NAG) fl-awrina, Panel tal-lemin: molekula ta' ħsara fil-kliewi-1 (KIM-1) fil-firien mogħtija cisplatin ittrattati bil-vettura, EET-FO1, jew EET-A. Pannell ta 'qiegħ: Fotomikrografiji rappreżentattivi ta' Tbajja ta' l-aċidu Perjodiku-Schiff (PAS) li juru vacuolation u deskwamazzjoni taċ-ċelloli epiteljali renali flimkien ma 'formazzjoni severa ta' fondut tubulari proteinaceous intra-tubulari fis-sezzjonijiet renali ta 'gruppi sperimentali differenti.*p<0.05 vs.="" control-vehicle="" group;t=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.data="" expressed="" as="" mean="" ±sem,="" n="">

2.3. EET-F01 u EET-A Jnaqqsu l-Infjammazzjoni Renali u l-Istress ta' Ossidazzjoni f'CisplatinNefrotossiċità

Il-livelli ta' espressjoni tal-mRNA ta' IL-6 renali u TNFo wrew żieda ta' 4 sa 5-darbiet f'ċisplatin indottnefrotossiċità. EET-F01u t-trattament EET-A naqqas il-ġeni infjammatorji renali IL-6 u TNF bi 30-50 fil-mija f'cisplatinnefrotossiċità(Figura 3). Żieda fl-espressjoni renali tal-ġeni markaturi ossidattivi NADPH oxidase subunitajiet p47phox, p67phox, gp91phox, u NOX4 hija osservata fil-firien mogħtija cisplatin. Il-livelli ta' TBARS fit-tessut tal-kliewi żdiedu waqt indott minn cisplatinnefrotossiċità. Dawn iż-żidiet indotti minn cisplatin fl-istress ossidattiv kienu attenwati60-100 fil-mija minnEET-F01u trattament EET-A (Figuri 4 u 5). Din id-dejta turi li mmirati lejn il-kliewiEET-F01huwa effettiv daqs EET-A fit-tnaqqis tal-infjammazzjoni u l-istress ossidattiv f'cisplatinnefrotossiċità.

Figura 3. Infjammazzjoni renali fin-nefrotossiċità ta 'cisplatin titnaqqas bit-trattamenti EET-F01 u EET-A.Analiżi RT-PCR għal espressjonijiet ta' mRNA ta' IL-6(pannell tax-xellug) u TNF (pannell tal-lemin).*p<0.05 vs.="" control-vehicle="" group;=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.="" data="" expressed="" as="" mean±sem,="" n="">

2.4. L-EET-A Ma Jsaħħaħx it-Tkabbir tat-Tumur

L-użu ta 'analogi EET jista' jippromwovi metastasi tal-kanċer meta jingħata għal perjodi twal ta 'żmien [14,15]. Għalkemm l-approċċ terapewtiku attwali jamministra analogi ta' l-EET għal perjodu qasir ta' żmien biex jipprevjeni li jkun indott minn cisplatinnefrotossiċità, aħna evalwajna l-effetti fit-tul ta 'EET-A fuq it-tkabbir tat-tumur ta' linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman, MBA-MB-231, fi ġrieden atimiċi. Il-volum u l-piż tat-tumur żdiedu bl-istess rata fil-ġrieden ittrattati bil-vettura jew bl-EET-A fuq perjodu ta 'tliet ġimgħat (Figura 6). Evalwazzjoni istoloġika tat-tumuri naqset milli turi xi tibdil fl-iperplażja ċellulari jew proliferazzjoni fil-ġrieden ittrattati bl-EET-A. Din id-dejta turi li l-EET-A ma jsaħħaħx it-tkabbir tat-tumur.

Figura 4. L-istress ossidattiv renali fin-nefrotossiċità taċ-ċisplatin jitnaqqas bit-trattamenti EET-F01 u EET-A.Analiżi RT-PCR għal espressjonijiet ta' mRNA ta' (a)p47phox, (b)p67phox, (c)gp91phox, (d) NOX4.*p<0.05 vs.control-vehicle=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.="" data="" expressed="" as="" mean="" ±="" sem,="" n="">	Figura 5. Sustanzi reattivi tal-aċidu thiobarbituric tal-kliewi (TBARS) fin-nefrotossiċità taċ-ċisplatin huma mnaqqsa bit-trattamenti EET-F01 u EET-A.*p<0.05 vs.control-vehicle=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.="" data="" expressed="" as="" mean="" ±="" sem,="" n="">

Figura 6. It-tkabbir tat-tumur ta' linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider tal-bniedem, MBA-MB-231, fi ġrieden atimiċi mhux mibdul bit-trattament EET-A.Panew tax-xellug: volum tat-tumur, Panew tal-lemin: piż tat-tumur f'ġrieden MBA-MB-231 li jġorru t-tumur ittrattati b'vettura (kontroll) jew EET-A. Panel ta 'qiegħ: Fotomikrografiji rappreżentattivi ta' Tbajja ta 'aċidu Perjodiku-Schiff (PAS) li juru iperplażja tat-tumur simili u proliferazzjoni f'tumuri tas-sider tal-bniedem. Dejta espressa bħala medja± SEM, n=5 ġrieden u n=10 tumuri/grupp.

Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅱ

cistanche in hindi