Regolazzjoni Dinamika Ta' Crosstalk tar-Retikulu Mitokondrijali-endoplasmiku Waqt l-Omeostasi U x-Xjuħija taċ-Ċelloli Staminali

It-terapija ċellulari teżerċita potenzjal terapewtiku profond biex tfejjaq firxa wiesgħa ta 'mard. Iċ-ċelloli staminali adulti joqogħdu f'niċċa dinamika speċifikata in vivo, li hija essenzjali għal manutenzjoni kontinwa omeostatika tat-tessuti permezz tal-ibbilanċjar ta 'tiġdid awtonomu b'għażla ta' nisel. Sadanittant, iċ-ċelloli staminali adulti jistgħu jkunu multipotenti jew unipotenti u huma preżenti kemm fi stati kwiescenti kif ukoll li qed diviż b'mod attiv in vivo tal-mammiferi, li jistgħu jaqilbu għal stat ieħor b'reazzjoni għal indikazzjonijiet bijofiżiċi permezz ta' mekkaniżmi medjati mill-mitokondrija, bħal alterazzjonijiet fir-respirazzjoni mitokondrijali. u l-metaboliżmu. B'mod ġenerali, iċ-ċelloli staminali jiffaċilitaw it-tiswija tat-tessuti wara homing speċifiku għat-tessut permezz ta 'diversi mekkaniżmi, inkluż immunomodulazzjoni tal-mikroambjent lokali, differenzjazzjoni f'ċelloli funzjonali, "empowerment" taċ-ċelluli permezz ta' sekrezzjoni parakrina, immunoregolazzjoni, u trasferiment mitokondrijali interċellulari. Interessanti, ġew irrappurtati karatteristiċi speċifiċi għas-sors taċ-ċelluli bejn ċelluli staminali adulti differenti derivati ​​mit-tessuti bi proprjetajiet funzjonali distinti minħabba l-mikroambjenti differenti in vivo, kif ukoll proprjetajiet funzjonali differenzjali f'vetturi extraċellulari differenti derivati ​​minn ċelluli staminali derivati ​​mit-tessuti, mitokondrijali. metaboliżmu, u kapaċità ta 'trasferiment mitokondrijali. Hawnhekk, aħna ġabar fil-qosor il-fehim attwali tar-rwoli tad-dinamika mitokondrijali matul l-omeostasi taċ-ċelloli staminali u t-tixjiħ, u d-divrenzjar speċifiku għan-nisel. Ukoll, ipproponejna karatteristiċi ta 'firma molekulari mitokondrijali uniċi potenzjali bejn ċelloli staminali differenti derivati ​​mis-sors u assoċjazzjonijiet potenzjali bejn it-tixjiħ taċ-ċelloli staminali u l-komunikazzjoni mitokondrija-retikulu endoplasmiku (ER), kif ukoll strateġiji ġodda potenzjali għal intervent kontra t-tixjiħ u tixjiħ b'saħħtu.

Glycoside ta 'cistanche jista' wkoll iżid l-attività ta 'SOD fit-tessuti tal-qalb u tal-fwied, u jnaqqas b'mod sinifikanti l-kontenut ta' lipofuscin u MDA f'kull tessut, li jneħħi b'mod effettiv diversi radikali reattivi tal-ossiġnu (OH-, H₂O₂, eċċ.) u jipproteġi kontra ħsara fid-DNA kkawżata. minn OH-radikali. Cistanche phenylethanoid glycosides għandhom kapaċità qawwija ta 'scavenging ta' radikali ħielsa, kapaċità ta 'tnaqqis ogħla minn vitamina C, itejbu l-attività ta' SOD fis-sospensjoni ta 'l-isperma, inaqqsu l-kontenut ta' MDA, u għandhom ċertu effett protettiv fuq il-funzjoni tal-membrana ta 'l-isperma. Cistanche polysaccharides jistgħu jtejbu l-attività ta 'SOD u GSH-Px fl-eritroċiti u tessuti tal-pulmun ta' ġrieden senescent sperimentali kkawżati minn D-galactose, kif ukoll inaqqsu l-kontenut ta 'MDA u kollaġen fil-pulmun u fil-plażma, u jżidu l-kontenut ta' elastin, għandhom effett tajjeb għat-tħaffir fuq DPPH, itawwal iż-żmien ta 'ipoksja fil-ġrieden senescent, itejjeb l-attività ta' SOD fis-serum, u jdewwem id-deġenerazzjoni fiżjoloġika tal-pulmun fi ġrieden senescent b'mod sperimentali B'deġenerazzjoni morfoloġika ċellulari, esperimenti wrew li Cistanche għandu l-abbiltà antiossidant tajba u għandu l-potenzjal li jkun mediċina biex jipprevjeni u jikkura mard tal-ġilda li qed tixjieħ. Fl-istess ħin, echinacoside f'Cistanche għandu kapaċità sinifikanti li jneħħi r-radikali ħielsa DPPH u għandu l-abbiltà li jneħħi speċijiet ta 'ossiġnu reattiv u jipprevjeni d-degradazzjoni tal-kollaġen indotta minn radikali ħielsa, u għandu wkoll effett tajjeb ta' tiswija fuq il-ħsara ta 'anjoni radikali ħielsa tat-timina.

Ikklikkja fuq is-Suppliment Cistanche Tubulosa

【Għal aktar informazzjoni:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

FATTI

● Niċċa taċ-ċelluli staminali hija essenzjali għal deċiżjonijiet dwar id-destin taċ-ċelluli permezz tar-regolamentazzjoni tal-omeostasi taċ-ċelluli staminali u d-dinamika mitokondrijali ta 'fużjoni u fissjoni permezz tal-ibbilanċjar ta' awto-tiġdid u differenzjazzjoni speċifika għal nisel, kif ukoll quiescence u attivazzjoni taċ-ċelloli staminali.

● Mitokondrija mingħajr ċelluli li jiċċirkolaw jeżistu fid-demm periferali, li jistgħu jkunu involuti f'diversi proċessi patofiżjoloġiċi.

● Il-mitokondrija huma organelli dinamiċi ħafna li jibdlu l-morfoloġija tagħhom b'reazzjoni għal sinjali ċellulari u stati ta 'divrenzjar.

● Il-crosstalk tal-mitokondrija-retikulu endoplasmiku huwa implikat fil-progressjoni tat-tixjiħ.

● L-għażla u d-distribuzzjoni asimmetrika ta 'mitokondrija ta' età u żgħażagħ huma involuti b'mod kritiku fir-regolazzjoni ta 'staminali taċ-ċelloli staminali.

MISTOQSIJIET FITUNA

●Is-tnaqqis funzjonali mitokondrijali involut fil-progressjoni tax-xjuħija taċ-ċelloli staminali permezz ta 'lokalizzazzjoni subċellulari dipendenti mill-età u distribuzzjoni mill-ġdid tal-mitokondrija, u b'hekk tikkawża telf ta' proprjetajiet taċ-ċelloli staminali?

● Il-konnessjonijiet u t-trasferimenti mitokondrijali huma implikati f'terapiji bbażati fuq iċ-ċelluli permezz tal-qsim u r-riċeviment ta' mitokondrija enerġetika u żgħażagħ ta 'ċelloli ta' tessuti bil-ħsara minn ċelloli staminali funzjonali?

● L-akkoppjar tal-istress tar-retikulu endoplasmiku (ER) u d-divrenzjar taċ-ċelluli huwa assoċjat mal-interazzjoni bejn il-crosstalk mitokondrijali-ER?

● Huwa possibbli li tittaffa t-tixjiħ taċ-ċelluli staminali jew tinkiseb tiġdid taċ-ċelloli staminali li qed tixjieħ permezz ta 'bidla fit-tul jew eċċessiv ta' stress tar-retikulu endoplasmiku (ER) għal stress ER adattiv permezz ta 'regolazzjoni tal-funzjoni mitokondrijali u niche taċ-ċelloli staminali?

INTRODUZZJONI

It-terapiji bbażati fuq iċ-ċelloli staminali jeżerċitaw potenzjal terapewtiku profond għall-fejqan ta 'firxa wiesgħa ta' mard [1, 2]. Iċ-ċelloli staminali adulti joqogħdu f'niċċa dinamika speċifikata li hija essenzjali għall-manutenzjoni kontinwa omeostatika tat-tessuti billi jibbilanċjaw l-awtotiġdid b'għażla tan-nisel [3, 4]. Sadanittant, iċ-ċelloli staminali adulti jistgħu jkunu multipotenti jew unipotenti u huma preżenti kemm fi stati kwiescenti kif ukoll li qed diviż b'mod attiv in vivo tal-mammiferi, li jistgħu jaqilbu għal stat ieħor b'reazzjoni għal diversi sinjali intrinsiċi jew estrinsiċi permezz ta' mekkaniżmi medjati mill-mitokondrija, bħal alterazzjonijiet. fir-respirazzjoni u l-metaboliżmu mitokondrijali [4-9]. Barra minn hekk, il-ko-inċidenza ta 'retikulu endoplasmiku (ER) u mitokondrija, u l-interkonnessjonijiet dinamiċi u l-crosstalk tagħhom huma involuti f'serje ta' proċessi ċellulari, inkluża l-omeostasi mitokondrijali fil-fużjoni u fissjoni, awtofaġija u formazzjoni inflammasome [10, 11].

Tekniki ġodda emerġenti matul dawn l-aħħar snin, bħat-transcriptomics b’ċellula waħda għall-analiżi tal-fatturat spazjali u temporali ta’ ċerti proċessi ċellulari, jistgħu jippermettu li navvanzaw il-fehim tagħna tar-regolamentazzjoni dinamika tal-ġeni fil-manutenzjoni taċ-ċelloli staminali f’niċċa taċ-ċelloli staminali, attivazzjoni u mobilizzazzjoni taċ-ċelloli staminali, nisel. speċifikazzjoni, fenotipi molekulari speċifiċi għat-tessut f'ċelloli staminali adulti, identifikazzjoni ta 'tipi ta' ċelluli ewlenin u l-lokalizzazzjoni tagħhom, kif ukoll sorsi ċellulari u spazjali ta 'fatturi ewlenin ta' tkabbir u ċitokini [12-18].

Diversità u eteroġeneità tal-mitokondrija

Il-mitokondrija huma organelli kumplessi li jeżistu f'netwerk li għaddej minn bidliet dinamiċi morfoloġiċi kontinwi permezz ta 'fissjoni u fużjoni, li hija kruċjali għaż-żamma tal-pluripotenza u l-kapaċità ta' differenzjazzjoni taċ-ċelloli staminali [19-24]. Il-mitokondrija normalment jgħaddu minn bidliet dinamiċi morfoloġiċi kontinwi permezz ta’ avvenimenti ta’ fissjoni u fużjoni kkontrollati mill-GTPases kbar Drp1, Mfn1, Mfn2 u Opa1 (fużjoni), li huma importanti għall-funzjoni mitokondrijali, u l-iżbilanċ tagħhom jikkawża disfunzjoni taċ-ċelluli u diversi mard [25-28]. ]. Bidliet metaboliċi huma essenzjali għall-impenn tan-nisel taċ-ċelluli matul id-divrenzjar taċ-ċelluli staminali mesenkimali, akkumpanjati minn alterazzjonijiet fil-morfoloġija u d-dinamika mitokondrijali [21, 22, 29]. Karatteristiċi morfoloġiċi distinti tal-mitokondrija taċ-ċelloli staminali mesenkimali jseħħu waqt stati differenti ta 'speċifikazzjoni ta' nisel (Fig. 1).

B'mod ġenerali, iċ-ċelloli staminali jiffaċilitaw it-tiswija tat-tessuti wara homing speċifiku għat-tessuti permezz ta 'diversi mekkaniżmi, bħal immunomodulazzjoni tal-mikroambjent lokali, differenzjazzjoni f'ċelloli funzjonali [30, 31], "empowerment" taċ-ċelluli permezz ta' sekrezzjoni parakrina [32-34], immunomodulazzjoni [32-34] 35, 36], u trasferiment mitokondrijali interċellulari [37-40]. Studji riċenti wrew trasferiment mitokondrijali interċellulari fi ħdan in-netwerk osteocyte-dendritic [41]. B'mod intriganti, konnessjonijiet u komunikazzjonijiet mitokondrijali potenzjali ġew osservati wkoll bejn kondroċiti maturi kkultivati ​​flimkien u ċelloli staminali ex vivo (Fig. 2A). Sadanittant, ġew irrappurtati karatteristiċi speċifiċi għas-sors taċ-ċelluli bejn ċelluli staminali adulti differenti derivati ​​mit-tessuti bi proprjetajiet funzjonali distinti [5, 42], kif ukoll proprjetajiet funzjonali differenzjali f'vetturi extraċellulari differenti derivati ​​minn ċelluli staminali derivati ​​mit-tessuti [43, 44] , metaboliżmu mitokondrijali [45], u kapaċità ta 'trasferiment mitokondrijali [46]. B'mod impressjonanti, studji reċenti rrappurtaw il-preżenza ta 'mitokondrija mingħajr ċelluli li jiċċirkolaw fid-demm periferali, li jissuġġerixxu d-diversità ta' forom eżistenti ta 'mitokondrija [47, 48]. Għalhekk, mudelli distinti ta 'espressjoni tal-ġeni mitokondrijali jistgħu jeżistu bejn ċelloli staminali differenti derivati ​​mit-tessuti, minħabba l-eteroġeneità ta' ċelloli staminali u popolazzjonijiet diversi ta 'DNA mitokondrijali (mt-DNA) [48-55]. Fl-istess ħin, il-viżwalizzazzjoni ta 'replikazzjoni ta' nukleojdi mt-DNA ssuġġeriet ir-rabta fiżika bejn l-ER u l-mitokondrija (Fig. 2B) [56-58]. Għalhekk, il-manipulazzjoni ta 'mt-DNA fi ħdan iċ-ċelloli tista' tirrappreżenta approċċ qawwi għall-iżvilupp ta 'interventi terapewtiċi biex jittrattaw mard mitokondrijali.

Regolazzjoni metabolika mitokondrijali fuq id-destins taċ-ċelloli staminali

Ġeneralment huwa maħsub li ċ-ċelloli staminali jalimentaw l-iżvilupp tat-tessuti u t-tiswija tat-tessuti, u dawn l-attivitajiet huma kkontrollati mill-mikroambjent jew niċċa taċ-ċelloli staminali lokali. Popolazzjonijiet eteroġenji ħafna ta 'ċelloli staminali/proġenituri residenti intwerew li joqogħdu f'organi u tessuti adulti [55, 59-62]. Bilanċ xieraq bejn l-awtotiġdid u d-divrenzjar huwa essenzjali għall-funzjoni taċ-ċelloli staminali kemm matul l-iżvilupp kif ukoll l-omeostasi tat-tessuti matul il-ħajja [63]. Fi stat stabbli, iċ-ċelloli staminali adulti huma ċelloli kwiescenti f'niċċa. Iż-żewġ netwerks ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli intrinsiċi u -estrinsiċi, bħal sinjalazzjoni assoċjata ma' dinamika mitokondrijali, ġew irrappurtati li jirfinaw l-awtotiġdid u d-divrenzjar taċ-ċelloli staminali, u huma involuti fl-omeostasi tat-tessuti u t-tiswija tat-tessuti [64, 65].

Notevolment, il-plastiċità mitokondrijali, bħall-metaboliżmu mitokondrijali u l-katina respiratorja mitokondrijali, hija vitali għal deċiżjonijiet dwar id-destin taċ-ċelluli u l-funzjoni taċ-ċelloli staminali [66-69]. Il-bidla metabolika tal-mitokondrija hija meħtieġa għall-attivazzjoni taċ-ċelluli staminali u l-attività taċ-ċiklu taċ-ċelluli [70]. Sadanittant, l-akkumulazzjoni ta 'evidenza ssuġġeriet assoċjazzjoni kawżattiva bejn disfunzjoni mitokondrijali u fenotipi ewlenin assoċjati mat-tixjiħ. L-awtotiġdid ta 'tessuti u organi f'organiżmi li qed jixjieħu jeħtieġ ċelloli staminali, li għandhom l-abbiltà mhux tas-soltu li jaqsmu b'mod asimmetriku f'ċellula bint waħda li żżomm il-proprjetajiet taċ-ċelloli staminali u oħra li tiddistingwi f'tip ta' tessut partikolari. Barra minn hekk, il-mitokondrija ġew irrappurtati li jqassmu b'mod passiv waqt il-mitożi malli jinħelsu mill-mikrotubuli [71]. Importanti, il-lokalizzazzjoni u d-distribuzzjoni subċellulari ta 'mitokondrija żgħar u qodma jiddeterminaw proprjetajiet ta' staminali fiċ-ċelloli staminali tal-proġeni waqt id-diviżjonijiet taċ-ċelloli asimmetriċi. Sussegwentement, iċ-ċelluli bint li jżommu natura ta 'ċelluli staminali jirtu mitokondrija żgħażagħ, filwaqt li mitokondrija anzjani jintirtu miċ-ċelloli aktar differenzjati [72]. L-akkumulazzjoni ta 'mitokondrija ta' età twassal għal tixjiħ taċ-ċelluli u tnaqqis funzjonali ċellulari [70, 73]. Mohrin et al. [74] aktar spjegat fergħa regolatorja tar-rispons tal-proteina mhux mitwija mitokondrijali (UPRmt) li hija akkoppjata mal-metaboliżmu tal-enerġija ċellulari u l-proliferazzjoni fiċ-ċelloli staminali. L-istress tat-tiwi tal-proteini mitokondrijali wassal għal checkpoint metaboliku li jirregola ċ-ċiklu taċ-ċelluli, filwaqt li d-deregolamentazzjoni ta 'din il-mogħdija interferiet mal-kwietenza taċ-ċelloli staminali u kkompromettiet il-potenzjal riġenerattiv [74]. Għalhekk, il-funzjoni mitokondrijali tista 'tirrappreżenta determinant importanti tal-potenzjal riġenerattiv taċ-ċelloli staminali.

Iċ-ċelloli staminali jippossjedu potenzjal ta 'differenzjazzjoni f'diversi tipi ta' ċelluli, li jagħmluhom rilevanti medikament għat-trattament ta 'varjetà ta' mard u korrimenti. Madankollu, għad hemm ostaklu ewlieni tat-terapija taċ-ċelluli staminali fil-kliniċi, jiġifieri l-effiċjenza limitata biex jinħolqu ċelluli differenzjati terminalment kompletament funzjonali u speċjalizzati. Id-dinamika mitokondrijali hija kruċjali għad-determinazzjoni tad-destin taċ-ċelluli taċ-ċelloli staminali [75, 76]. Importanti, stati taċ-ċelluli differenti jeħtieġu talbiet metaboliċi speċifiċi biex jappoġġjaw funzjonijiet speċjalizzati [77]. Għalhekk, il-metaboliżmu u d-dinamika ossidattivi mitokondrijali effiċjenti huma meħtieġa għal impenn ta 'nisel speċifiku effiċjenti [21, 78-83].

B'mod impressjonanti, studji reċenti jirrappurtaw li l-awtofaġija medjata minn chaperone u metabolit relatat fiċ-ċelloli staminali embrijoniċi, magħrufa wkoll bħala l-proċess li jieklu lilhom infushom, ħarġu bħala terapewtiċi ġodda promettenti għar-riġenerazzjoni ta 'tessuti u organi bil-ħsara [84]. Fl-istess ħin, l-akkumulazzjoni ta' evidenza indikat assoċjazzjonijiet stretti bejn il-metaboliżmu mitokondrijali u d-divrenzjar taċ-ċelloli staminali [85, 86]. Studji wrew li ċ-ċelluli staminali embrijoniċi tal-ġrieden magħżula għal potenzjal ta’ membrana mitokondrijali ta’ mistrieħ baxx u għoli (ΔΨmL u ΔΨmH) ma jistgħux jintgħarfu f’termini ta’ morfoloġija u livelli ta’ espressjoni ta’ markaturi ta’ pluripotenza, filwaqt li jvarjaw b’mod notevoli fir-rati metaboliċi, li jissuġġerixxu li l-akkoppjar bejn metaboliċi intrinsiċi. il-parametri u d-destin taċ-ċelloli staminali jistgħu jipprovdu ħjiel għal strateġiji ġodda ta 'arrikkiment u approċċi terapewtiċi tat-terapija taċ-ċelloli staminali [87, 88]. Barra minn hekk, studju reċenti wera mobilizzazzjoni tal-lactate ta 'Mg2 plus intraċellulari, li jindika rabtiet potenzjali bejn Mg2 mitokondrijali flimkien ma' trasport b'ċirkwiti ta 'rispons metaboliku maġġuri u bijoenerġija mitokondrijali (Fig. 3) [89].

Korrelazzjonijiet bejn il-funzjonijiet mitokondrijali u t-tixjiħ

Iċ-ċelloli staminali adulti huma essenzjali għall-omeostasi u r-riġenerazzjoni tat-tessuti, iżda huma suxxettibbli għas-senescence waqt it-tixjiħ [90-92], akkumpanjati minn mikroambjenti li qed jixjieħu madwar ċelloli staminali adulti [93, 94]. Il-karatteristiċi ewlenin tat-tixjiħ f'organiżmi mammiferi jinkludu instabbiltà ġenomika, attrizzjoni tat-telomeri, alterazzjonijiet epiġenetiċi, telf ta 'proteostasi, sensing ta' nutrijent deregolat, disfunzjoni mitokondrijali, senescence ċellulari, eżawriment taċ-ċelloli staminali u komunikazzjoni interċellulari mibdula [95]. Id-deġenerazzjoni jew disfunzjoni tat-tessuti u l-organi li qed jixjieħu hija attribwita għad-deterjorament taċ-ċelloli staminali adulti [95-97], li jista 'jirriżulta minn dinamika mitokondrijali diżordinata u funzjonijiet mitokondrijali naqsu [98-100]. L-attività mitokondrijali u l-metaboliżmu huma determinanti importanti għall-ispeċifikazzjoni tad-destin taċ-ċelluli staminali [87, 101].

Studji wrew l-importanza tal-forma ossidizzata ta 'nikotinamide adenine dinucleotide ċellulari fuq l-attività mitokondrijali bħala swiċċ pivotali biex jimmodula s-senescence taċ-ċelluli staminali adulti tal-muskoli [102, 103]. SIRT3, sirtuina tal-mammiferi li tirregola l-pajsaġġ globali tal-aċetilazzjoni tal-proteini mitokondrijali u tnaqqas l-istress ossidattiv, hija mrażżna waqt it-tixjiħ. Barra minn hekk, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' SIRT3 f'ċelluli staminali ematopojetiċi ta' età (HSCs) tejbet il-kapaċità riġenerattiva ta 'HSCs [104]. Ukoll, iż-żamma tal-awtotiġdid ta 'popolazzjoni Tie2 u HSC purifikata tiddependi fuq it-tneħħija mitokondrijali [105]. Studji ulterjuri identifikaw fergħa regolatorja tal-UPRmt, li hija medjata permezz tal-interazzjoni bejn SIRT7 u NRF1, li hija akkoppjata mal-metaboliżmu u l-proliferazzjoni tal-enerġija ċellulari. Deregolamentazzjoni ta' punt ta' kontroll metaboliku medjat mill-UPRmt bħala fattur ewlieni riversibbli għat-tixjiħ tal-HSC [74]. Barra minn hekk, infjammazzjoni kronika sistemika ġiet irrappurtata bħala karatteristika importanti tat-tixjiħ, li hija implikata b'mod kritiku fil-proċess tat-tixjiħ taċ-ċelloli staminali [106-108]. Studju reċenti skopra attivazzjoni aberranti mitokondrijali mibdija mill-istress tal-inflammasome NLRP3 bħala mutur riversibbli ta 'tnaqqis funzjonali matul ix-xjuħija tal-HSC [109]. Sadanittant, studji ddokumentaw ir-rwoli kruċjali ta 'PTPMT1 (phosphatase mitokondrijali bħal PTEN) fir-regolazzjoni metabolika ta' awto-tiġdid u differenzjazzjoni ta 'HSCs [110].

Mitokondrija–ER crosstalk u tixjiħ

Notevolment, l-istress ER superstiti intwera li jingħaqad mad-divrenzjar u l-funzjonament tal-kondroċiti mibdula, li jiffaċilita s-sopravivenza u l-irkupru permezz ta 'rispons adattiv tal-proteini mhux mitwija (UPR) matul il-patofiżjoloġija tal-chondrodysplasia [111, 112]. Ukoll, studji ssuġġerew ir-rabta intima bejn l-adattament għall-istress u l-proċess tat-tixjiħ [113]. Ir-reazzjonijiet għall-istress u l-proċess tat-tixjiħ jistgħu jaqsmu karatteristiċi u mekkaniżmi komuni li inizjalment joħorġu minn studji f'organiżmi mudell [114, 115], fejn intwera diversi mogħdijiet molekulari li jinvolvu fil-progressjoni tal-proċess tat-tixjiħ, inkluż fattur tat-tkabbir qisu l-insulina/l-insulina. , sirtuini, miri ta' rapamycin (TORs), u kinażi attivata bl-AMP. Għalhekk, l-induzzjoni intrinsika ta 'programmi ta' difiża tal-istress u l-adattament li jirriżulta jistgħu jsiru strateġija potenzjali biex tiżdied l-istennija tal-ħajja [114]. Normalment, stress ħafif ER jattiva l-UPR adattivi minn naħa waħda. L-UPR adattiv iwassal għat-taffija tal-istress b'reazzjoni għall-istress ċellulari, li reċentement ġie rrappurtat li jippreserva l-awtotiġdid tal-HSCs ematopojetiċi u prelewkemiċi permezz ta' sinjalazzjoni tal-enzima 1/X-box-binding protein 1 li teħtieġ inositol [116]. Min-naħa l-oħra, madankollu, lil hinn minn ċertu grad ta 'ħsara ER, jiġifieri rispons UPR fit-tul, iwassal għal mogħdijiet apoptotiċi (Fig. 4) [117-120]. Studji ssuġġerew li t-tnaqqis tal-proteini involuti fir-regolamentazzjoni tal-crosstalk mitokondrijali-ER, bħal TOR tal-mammiferi, iwassal għal żieda fl-apoptożi, awtofaġija u disfunzjoni ċellulari [121, 122]. B'kuntrast, iż-żieda artifiċjali tal-kuntatti ER-mitokondrija fiċ-ċelloli tirrestawra l-vijabbiltà taċ-ċelluli [89, 119, 123, 124]. Studji identifikaw aktar rwoli kritiċi ta 'kuntatti ER-mitokondrija fil-bijoġenesi ta' kompartimenti derivati ​​mill-mitokondriji [125-127], li jista 'jkollhom rwoli essenzjali fl-adattament ċellulari għal kundizzjonijiet ta' stress ambjentali [127].

Importanti, it-tixjiħ huwa wieħed mill-fatturi ewlenin li jikkawżaw iż-żieda fit-tul tal-istress ER, akkumpanjat minn disfunzjoni mitokondrijali konsegwentement [128]. Għalhekk, l-attenwazzjoni tal-istress ER hija approċċ potenzjali għat-titjib u r-restawr tal-funzjoni mitokondrijali f'organiżmi li qed jixjieħu. Barra minn hekk, studji ssuġġerew il-korrelazzjoni bejn riorganizzazzjoni spazjali tal-mitokondrija u żieda fil-livelli ta 'ATP, konsum ta' ossiġnu, qawwa riduttiva, u żieda fl-assorbiment ta 'Ca2 mitokondrijali flimkien ma' [129, 130]. Madankollu, is-separazzjoni ta 'l-organelli jew l-imblukkar ta' Ca2 flimkien ma 'trasferiment imfixkel ir-rispons metaboliku, u għamlu ċ-ċelloli aktar vulnerabbli għall-istress ER [129, 131]. Konsegwentement, l-istress ER jinduċi żieda bikrija fil-metaboliżmu mitokondrijali li tiddependi b'mod kruċjali fuq l-igganċjar tal-organelli u t-trasferiment ta 'Ca2 plus, li, billi jsaħħaħ il-bijoenerġetika ċellulari, jistabbilixxi l-bażi metabolika għall-adattament għal dan ir-rispons [129, 132]. Peress li t-tixjiħ huwa wieħed mill-fatturi ewlenin li jikkawża żieda fl-istress ER u disfunzjoni mitokondrijali, l-attenwazzjoni tal-istress ER twassal għal anti-aging [128]. Għalhekk, ġiet irrappurtata bijoġenesi mitokondrijali mtejba assoċjata ma 'effiċjenza mtejba tal-katina tat-trasport tal-elettroni, li tista' ssir approċċ terapewtiku potenzjali kontra t-tixjiħ biex timblokka l-akkumulazzjoni ta 'speċi reattivi tal-ossiġnu u tippromwovi s-sopravivenza taċ-ċelluli permezz tat-taffija tal-istress ER [133].

KONKLUŻJONIJIET

B'kollox, il-plastiċità mitokondrijali għandha rwol ċentrali fir-regolazzjoni tal-attività u l-funzjonijiet taċ-ċelloli staminali. Netwerks ta 'sinjalazzjoni intrinsiċi u estrinsiċi huma responsabbli għal regolazzjoni dinamika fil-funzjoni mitokondrijali u adattament għal sinjali intrinsiċi u estrinsiċi għal deċiżjonijiet aħħarija tad-destin taċ-ċelluli. Interplay u crosstalk fost mikroambjenti li qed jixjieħu, stress ER, u dinamika mitokondrijali inter u intraċellulari huma implikati fil-progressjoni tat-tixjiħ taċ-ċelloli staminali u tessuti u organi funzjonalment naqsu. Investigazzjonijiet estensivi ulterjuri dwar it-tixjiħ taċ-ċelluli staminali assoċjati mal-komunikazzjoni tal-mitokondrija-ER, u bidliet fl-istati tal-kromatina u d-dinamika mitokondrijali fin-niċċa riġenerattiva mhux biss se jagħtu spinta lill-iżvilupp ta’ miri farmaċewtiċi ġodda għall-kura ta’ disturbi relatati mal-età billi jimmiraw il-mitokondrija-ER- mogħdijiet tas-sinjalar assoċjati iżda jipprovdu wkoll għarfien ġdid dwar l-attivazzjoni taċ-ċelluli staminali medjata mill-mitokondrija waqt ir-riġenerazzjoni tat-tessuti. L-identifikazzjoni ta 'firem molekulari mitokondrijali speċifiċi bejn ċelloli staminali derivati ​​minn sors differenti tista' tavvanza l-fehim tagħna tal-bijoloġija taċ-ċelloli staminali u titfa dawl fuq strateġiji ġodda għal lonġevità b'saħħitha u riżultati terapewtiċi mtejba tat-terapija ċellulari.

REFERENZI

1. Cable J, Fuchs E, Weissman I, Jasper H, Glass D, Rando T, et al. Ċelloli staminali adulti u mediċina riġenerattiva—rapport ta 'simpożju. Ann. NY Acad. Sci. 2020;1462:27.

2. Yamanaka S. Pluripotenti ta 'terapija taċ-ċelluli bbażati fuq ċelluli staminali-wegħda u sfidi. Ċellula Stem Cell. 2020;27:523–31.

3. Adam RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS, et al. Fatturi pijunieri jirregolaw id-dinamika tas-super-enhancer fil-plastiċità taċ-ċelloli staminali u l-għażla tan-nisel. Natura. 2015;521:366–70.

4. Li L, Clevers H. Koeżistenza ta 'ċelloli staminali adulti quiescent u attivi fil-mammiferi. Xjenza. 2010;327:542–5.

5. Visvader JE, Clevers H. Disinji speċifiċi għat-tessuti tal-ġerarkiji taċ-ċelloli staminali. Nat. Cell Biol. 2016;18:349–55.

6. Bond AM, Ming GL, Song H. Ċelloli staminali newrali tal-mammiferi adulti, u newroġenesi: ħames deċennji wara. Ċellula Stem Cell. 2015;17:385–95.

7. Ransom RC, Carter AC, Salhotra A, Leavitt T, Marecic O, Murphy MP, et al. Iċ-ċelloli staminali li jirrispondu mekkaniku jakkwistaw id-destin tal-crest newrali fir-riġenerazzjoni tax-xedaq. Natura. 2018;563:514–21.

8. Zheng M, Kim SK, Joe Y, Back SH, Cho HR, Kim HP, et al. Sensing reticulum endoplasmic stress mill-proteina kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase jippromwovi bijoġenesi tad-DNA mitokondrijali adattiva u sopravivenza taċ-ċelluli permezz ta 'attività heme oxygenase-1/carbon monoxide. FASEB J. 2012;26:2558–68.

9. Feng J, Lu S, Ding Y, Zheng M, Wang X. Homocysteine ​​jattiva ċ-ċelluli T billi jsaħħaħ l-akkoppjar tar-retikulu endoplasmiku-mitokondrija u jżid ir-respirazzjoni mitokondrijali. Ċellula tal-proteina. 2016;7:391–402.

10. Marchi S, Patergnani S, Pinton P. Il-konnessjoni reticulum-mitokondrija endoplasmika: touch wieħed, funzjonijiet multipli. Biochim Biophys. Acta. 2014;1837:461–9.

11. Genovese I, Vezzani B, Danese A, Modesti L, Vitto VAM, Corazzi V, et al. Il-mitokondrija bħala dawk li jieħdu d-deċiżjonijiet għad-destin taċ-ċelluli tal-kanċer: minn mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni għal strateġiji terapewtiċi. Ċellula tal-Kalċju. 2020;92:102308.

12. Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S, et al. Programmazzjoni traskrizzjonali ta 'epidermide umana normali u infjammata f'riżoluzzjoni ta' ċellula waħda. Cell Rep 2018;25:871–83.

13. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B, et al. Lgr5 u Col22a1 jimmarkaw ċelluli proġenitriċi fin-nisel lejn kondroċiti artikolari minorenni. Stem Cell Rep 2019;13:713–29.

14. Pallafacchina G, Francois S, Regnault B, Czarny B, Dive V, Cumano A, et al. Ċellula staminali adulta speċifika għat-tessut fin-niċċa tagħha: analiżi tal-profil tal-ġeni ta 'ċelluli satellitari tal-muskoli kwiescenti u attivati ​​in vivo. Stem Cell Res. 2010;4:77–91.

15. Hussenet T, Dembele D, Martinet N, Vignaud JM, du Manoir S. Fenotip molekulari ta 'ċelluli staminali speċifiċi għat-tessuti adulti huwa attivat fiċ-ċelloli staminali tal-kanċer epiteljali u korrelata mar-riżultat tal-pazjent. Ċiklu taċ-Ċellola. 2010;9:321–7.

16. Liang R, Ghaffari S. Mitochondria u FOXO3 fl-omeostażi taċ-ċelloli staminali, tieqa fid-determinazzjoni tad-destin taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi. J. Bioenerg. Bijomembru. 2017;49:343–6.

17. Baccin C, Al-Sabah J, Velten L, Helbling PM, Grunschlager F, HernandezMalmierca P, et al. Traskriptomika magħquda ta 'ċellula waħda u spazjali tiżvela l-organizzazzjoni tan-niċċa tal-mudullun molekulari, ċellulari u spazjali. Nat. Cell Biol. 2020;22:38–48.

18. Finnegan A, Cho RJ, Luu A, Harirchian P, Lee J, Cheng JB, et al. It-traskriptomika b'ċellula waħda tiżvela turnover spazjali u temporali tar-regolaturi tad-divrenzjar tal-keratinoċiti. Front Genet. 2019;10:775.

19. Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. Regolazzjoni mitokondrijali f'ċelloli staminali pluripotenti. Cell Metab. 2013;18:325–32.

20. Archer SL. Dinamika mitokondrijali-fissjoni u fużjoni mitokondrijali fil-mard tal-bniedem. N. Engl. J. Med. 2013;369:2236–51.

21. Forni MF, Peloggia J, Trudeau K, Shirihai O, Kowaltowski AJ. L-impenn taċ-ċelluli staminali mesenkimali murini għad-divrenzjar huwa rregolat mid-dinamika mitokondrijali. Ċelloli Staminali. 2016;34:743–55.

22. Lin W, Xu L, Pan Q, Lin S, Feng L, Wang B, et al. Iċ-ċelloli staminali mesenkimali li jesprimu żejjed Lgr5- iżidu l-fejqan tal-ksur permezz tar-regolamentazzjoni tal-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni Wnt/ERK u d-dinamika mitokondrijali. FASEB J. 2019;33:8565–77.

23. Liu X, Weaver D, Shirihai O, Hajnoczky G. "kiss-and-run" mitokondrijali: interazzjoni bejn il-motilità mitokondrijali u d-dinamika tal-fużjoni-fissjoni. EMBO J. 2009;28:3074–89.

24. Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW, Scorrano L. Il-fużjoni mitokondrijali tidderieġi d-divrenzjar tal-kardjomijoċiti permezz tas-sinjalar tal-kalċineurin u Notch. Xjenza. 2013;342:734–7.

25. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, ​​Wang Y, et al. Il-produzzjoni żejda tal-amyloid-beta tikkawża dinamika mitokondrijali anormali permezz ta 'modulazzjoni differenzjali ta' proteini ta 'fissjoni/fużjoni mitokondrijali. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 2008;105:19318–23.

26. Walter J, Bolognin S, Antony PMA, Nickels SL, Poovathingal SK, Salamanca L, et al. Iċ-ċelloli staminali newrali ta 'pazjenti bil-marda ta' Parkinson juru morfoloġija u funzjonalità mitokondrijali aberranti. Stem Cell Rep 2019;12:878–89.

27. Korobova F, Ramabhadran V, Higgs HN. Pass dipendenti fuq l-actin fil-fissjoni mitokondrijali medjat mill-formin INF2 assoċjat ma 'ER. Xjenza. 2013;339:464–7.

28. Angelova PR, Barilani M, Lovejoy C, Dossena M, Vigano M, Seresini A, et al. Disfunzjoni mitokondrijali fiċ-ċelloli staminali mesenchymal Parkinsonjani tfixkel id-divrenzjar. Redox Biol. 2018;14:474–84.

29. Guo J, Ren R, Yao X, Ye Y, Sun K, Lin J, et al. PKM2 jrażżan l-osteġenesi u jiffaċilita l-adipoġenesi billi jirregola s-sinjalar ta 'beta-catenin u l-fużjoni u l-fissjoni mitokondrijali. Tixjiħ (Albany NY). 2020;12:3976–92.

30. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S, et al. Kardjovaskoloġenesi in vivo b'injezzjoni diretta ta 'ċelluli staminali mesenchymal adulti iżolati. Exp. Ċellula Res. 2003;288:51–9.

31. Su J, Guo L, Wu C. Interazzjoni PINCH-1-Notch2 li tirregola mekkanoresponsiva tirregola d-divrenzjar tal-muskoli lixxi taċ-ċelloli staminali mesenkimali tal-plaċenta tal-bniedem. Ċelluli Staminali 2021;39:650–68.

32. Mirotsou M, Zhang Z, Deb A, Zhang L, Gnecchi M, Noiseux N, et al. Proteina 2 relatata mal-frizzled secreted (Sfrp2) hija l-fattur paracrine rilaxxat miċ-ċelluli staminali Akt-mesenchymal ewlieni li jimmedja s-sopravivenza u t-tiswija mijokardijaka. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 2007;104:1643–8.

33. Roefs MT, Sluijter JPG, Vader P. Proteini extraċellulari assoċjati mal-vesikuli fit-tiswija tat-tessuti. Xejriet Cell Biol. 2020;30:990–1013.

34. Hou Y, Lin W, Li Y, Sun Y, Liu Y, Chen C, et al. Iċ-ċelloli staminali mesenkimali differenzjati de-osteoġeniċi jaċċelleraw il-fejqan tal-ksur permezz ta' mir-92b. J. Orthop. Transl. 2021;27:25–32.

35. Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T, et al. L-immunoregolazzjoni indotta minn ċelluli staminali mesenkimali tinvolvi apoptosi taċ-ċelluli T medjata minn ligand FAS/FAS. Ċellula Stem Cell. 2012;10:544–55.

36. Shi Y, Wang Y, Li Q, Liu K, Hou J, Shao C, et al. Mekkaniżmi immunoregolatorji ta 'ċelloli staminali mesenkimali u stromali f'mard infjammatorju. Nat. Dun Nephrol. 2018;14:493–507.

37. Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F, Coudert AE, le Coz O, et al. Iċ-ċelloli staminali mesenkimali tal-bniedem jipprogrammaw mill-ġdid kardjomijoċiti adulti lejn stat bħal proġenitur permezz ta 'fużjoni parzjali taċ-ċelluli u trasferiment tal-mitokondrija. Ċelloli Staminali. 2011;29:812–24.

38. Ahmad T, Mukherjee S, Pattnaik B, Kumar M, Singh S, Rehman R, et al. Miro1 jirregola t-trasport mitokondrijali interċellulari u jsaħħaħ l-effikaċja tas-salvataġġ taċ-ċelluli staminali mesenkimali. EMBO J. 2014;33:994–1010.

39. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Abbiltajiet riġenerattivi ta 'ċelloli staminali mesenchymal permezz ta' trasferiment mitokondrijali. J. Biomed. Sci. 2018;25:31.

40. Luz-Crawford P, Hernandez J, Djouad F, Luque-Campos N, Caicedo A, CarrereKremer S, et al. Ir-ripressjoni taċ-ċelloli staminali mesenkimali taċ-ċelloli Th17 hija attivata minn trasferiment mitokondrijali. Stem Cell Res. Ther. 2019;10:232.

41. Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J, et al. Ir-retikulu endoplasmiku jimmedja t-trasferiment mitokondrijali fin-netwerk dendritiku tal-osteoċiti. Sci. Adv. 2019;5:eaaw7215.

42. Xu LL, Liu YM, Sun YX, Wang B, Xiong YP, Lin WP, et al. Is-sors tat-tessut jiddetermina l-potenzjali ta 'divrenzjar taċ-ċelloli staminali mesenkimali: studju komparattiv ta' ċelloli staminali mesenkimali umani mill-mudullun u t-tessut xaħmi. Stem Cell Res. Ther. 2017;8:1–11.

43. Katsuda T, Ochiya T. Firem molekulari ta 'tiswija tat-tessuti medjata minn vesicle extraċellulari derivati ​​minn ċelluli staminali mesenkimali. Stem Cell Res. Ther. 2015;6:212.

44. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. Analiżi proteomika komprensiva ta 'eżosomi derivati ​​minn mudullun tal-bniedem, tessut xaħmi, u ċelloli staminali mesenkimali tal-kurdun taż-żokra. Stem Cell Res. Ther. 2020;11:511.

45. Wanet A, Caruso M, Domelevo Entfellner JB, Najar M, Fattaccioli A, Demazy C, et al. Il-fattur ta' traskrizzjoni 7-bħal 2-riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome koattivatur gamma-1 assi alfa jgħaqqad il-bijoġenesi mitokondrijali u ċ-ċaqliq metaboliku mal-impenn taċ-ċelloli staminali għad-divrenzjar tal-fwied. Ċelloli Staminali. 2017;35:2184–97.

46. ​​Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. MSCs speċifiċi għat-tessuti umani juru abbiltajiet differenzjali ta 'trasferiment tal-mitokondrija li jistgħu jiddeterminaw l-abbiltajiet riġenerattivi tagħhom. Stem Cell Res. Ther. 2018;9:298.

47. Chiu RW, Chan LY, Lam NY, Tsui NB, Ng EK, Rainer TH, et al. Analiżi kwantitattiva tad-DNA mitokondrijali li jiċċirkola fil-plażma. Clin. Chem. 2003;49:719–26.

48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, et al. Id-demm fih mitokondrija respiratorja kompetenti li tiċċirkola mingħajr ċelluli. FASEB J. 2020;34:3616–30.

49. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. In-natura elużiva u l-funzjoni taċ-ċelloli staminali mesenchymal. Nat. Dun Mol. Cell Biol. 2011;12:126–31.

50. Parker DJ, Iyer A, Shah S, Moran A, Hjelmeland AB, Basu MK, et al. Għaqda mitokondrijali ġdida ta 'cyclin E, regolata minn Drp1, hija marbuta mal-proliferazzjoni taċ-ċelluli dipendenti mid-densità taċ-ċelluli. J. Cell Sci. 2015;128:4171–82.

51. St John JC, Facucho-Oliveira J, Jiang Y, Kelly R, Salah R. Trażmissjoni, replikazzjoni u wirt tad-DNA mitokondrijali: vjaġġ mill-gamete permezz tal-embrijun u fil-frieħ u ċelloli staminali embrijoniċi. Hum. Riprod. Aġġornament. 2010;16:488–509.

52. Kelly RD, Rodda AE, Dickinson A, Mahmud A, Nefzger CM, Lee W, et al. L-aplotipi tad-DNA mitokondrijali jiddefinixxu mudelli ta' espressjoni tal-ġeni f'ċelloli staminali embrijoniċi pluripotenti u li jiddifferenzjaw. Ċelloli Staminali. 2013;31:703–16.

53. Lin W, Xu L, Li G. Protokoll ġdid għall-iżolament u l-kultura ta 'ċelluli proġenitriċi multipotenti mill-awrina umana. J. Orthop. Transl. 2019;19:12–7.

54. Wilson A, Hodgson-Garms M, Frith JE, Genever P. Multipliċità ta 'ċelluli stromali mesenchymal: sejba tar-rotta t-tajba għat-terapija. Quddiem Immunol. 2019;10:1112.

55. Morita Y, Ema H, Nakauchi H. Eteroġeneità u ġerarkija fi ħdan il-kompartiment taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi l-aktar primittiv. J. Exp. Med. 2010;207: 1173–82.

56. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Dinamika ta 'struttura nukleojde regolata minn fissjoni mitokondrijali tikkontribwixxi għar-riforma ta' cristae u r-rilaxx ta 'ċitokromu c. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 2013;110:11863–8.

57. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK. ER, it-tubuli jimmarkaw is-siti tad-diviżjoni mitokondrijali. Xjenza 2011;334:358–62.

58. Lewis SC, Uchiyama LF, Nunnari J. ER-mitokondrija kuntatti koppja mtDNA sintesi b'diviżjoni mitokondrijali fiċ-ċelloli umani. Xjenza. 2016;353:aaf5549.

59. Gherghiceanu M, Popescu LM. Prekursuri tal-kardjomijoċiti u teloċiti f'niċċa taċ-ċelluli staminali epikardijaċi: stampi tal-mikroskopju elettroniku. J. Cell Mol. Med. 2010;14:871–7.

60. Russell KC, Phinney DG, Lacey MR, Barrilleaux BL, Meyertholen KE, O'Connor KC. In vitro, analiżi ta 'kapaċità għolja biex tikkwantifika l-eteroġeneità klonali fil-potenzjal trilineage ta' ċelloli staminali mesenchymal tiżvela ġerarkija kumplessa ta 'impenn nisel. Ċelloli Staminali. 2010;28:788–98.

61. Godwin S, Ward D, Pedone E, Homer M, Fletcher AG, Marucci L. Mudell estiż għall-espressjoni tal-ġeni eteroġeni dipendenti fuq il-kultura u d-dinamika tal-proliferazzjoni f'ċelloli staminali embrijoniċi tal-ġrieden. NPJ Syst. Biol. Appl. 2017;3:19.

62. Rennert RC, Januszyk M, Sorkin M, Rodrigues M, Maan ZN, Duscher D, et al. L-analiżi tat-traskrizzjoni mikrofluwidika b'ċellula waħda tidentifika b'mod razzjonali profili ġodda tal-markaturi tal-wiċċ biex ittejjeb it-terapiji bbażati fuq iċ-ċelluli. Nat. Komun. 2016;7:11945.

63. Bigarella CL, Liang R, Ghaffari S. Stem cells and the impact of ROS signaling. Żvilupp 2014;141:4206–18.

64. Żon LI. Kontroll intrinsiku u estrinsiku tal-awtotiġdid taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi. Natura 2008;453:306–13.

65. Lisowski P, Kannan P, Mlody B, Prigione A. Mitochondria u l-kontroll dinamiku tal-omeostasi taċ-ċelloli staminali. EMBO Rep 2018;19:e45432. 66. Campello S, Scorrano L. Bidliet fil-forma mitokondrijali: orkestrazzjoni tal-patofiżjoloġija taċ-ċelluli. EMBO Rep 2010;11:678–84.

67. Bahat A, Gross A. Plastiċità mitokondrijali fir-regolamentazzjoni tad-destin taċ-ċelluli. J. Biol. Chem. 2019;294:13852–63.

68. Maryanovich M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shachnai L, Zaidman SL, et al. Mogħdija MTCH2 li tirreprimi l-metaboliżmu tal-mitokondrija tirregola d-destin taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi. Nat. Komun. 2015;6:7901.

69. Anso E, Weinberg SE, Diebold LP, Thompson BJ, Malinge S, Schumacker PT, et al. Il-katina respiratorja mitokondrijali hija essenzjali għall-funzjoni taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi. Nat. Cell Biol. 2017;19:614–25.

70. Hinge A, He J, Bartram J, Javier J, Xu J, Fjellman E, et al. Mitokondrji segregati b'mod asimmetriku jipprovdu memorja ċellulari ta 'storja replika ta' ċelluli staminali ematopojetiċi u jmexxu l-attrizzjoni tal-HSC. Ċellula Stem Cell. 2020;26:420–30 e6.

71. Chung JY, Steen JA, Schwarz TL. It-twaqqigħ tal-mutur indott mill-fosforilazzjoni huwa meħtieġ fil-mitożi għal distribuzzjoni xierqa u wirt passiv tal-mitokondrija. Cell Rep 2016;16:2142–55.

72. Katajisto P, Dohla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S, et al. Ċelloli staminali. Tqassim asimmetriku tal-mitokondrija tal-età bejn iċ-ċelluli bint huwa meħtieġ għal stemness. Xjenza. 2015;348:340–3.

73. Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, Fuller MT. Wirt asimmetriku ta 'l-omm kontra ċ-centrosome bint fid-diviżjoni taċ-ċelluli staminali. Xjenza. 2007;315:518–21.

74. Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y, et al. Tixjiħ taċ-ċelloli staminali. Punt ta 'kontroll metaboliku mitokondrijali medjat mill-UPR jirregola t-tixjiħ taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi. Xjenza. 2015;347:1374–7.

75. Iwata R, Casimir P, Vanderhaeghen P. Id-dinamika mitokondrijali fiċ-ċelloli postmitotiċi tirregola n-newroġenesi. Xjenza. 2020;369:858–62.

76. Ren L, Chen X, Chen X, Li J, Cheng B, Xia J. Dinamika mitokondrijali: fissjoni u fużjoni fid-determinazzjoni tad-destin ta 'ċelloli staminali mesenkimali. Front Cell Dev. Biol. 2020;8:580070.

77. Agathocleous M, Love NK, Randlett O, Harris JJ, Liu J, Murray AJ, et al. Differenzjazzjoni metabolika fir-retina embrijonika. Nat. Cell Biol. 2012;14:859–64.

78. Chen CT, Shih YRV, Kuo TK, Lee OK, Wei YH. Bidliet ikkoordinati fil-bijoġenesi mitokondrijali u l-enzimi antiossidanti waqt id-divrenzjar osteoġeniku taċ-ċelloli staminali mesenkimali umani. Ċelloli Staminali. 2008;26:960–8.

79. Chung S, Dzeja PP, Faustino RS, Perez-Terzic C, Behfar A, Terzic A. Il-metaboliżmu ossidattiv mitokondrijali huwa meħtieġ għad-differenzjazzjoni kardijaka taċ-ċelloli staminali. Nat. Clin. Prattika. Med kardjovaskulari. 2007;4:S60–S7.

80. Folmes CD, Dzeja PP, Nelson TJ, Terzic A. Plasticity metabolika fl-omeostasi u d-divrenzjar taċ-ċelloli staminali. Ċellula Stem Cell. 2012;11:596–606.

81. Mandal S, Lindgren AG, Srivastava AS, Clark AT, Banerjee U. Il-funzjoni mitokondrijali tikkontrolla l-proliferazzjoni u l-potenzjal ta 'divrenzjar bikri taċ-ċelloli staminali embrijoniċi. Ċelloli Staminali. 2011;29:486–95.

82. Khacho M, Clark A, Svoboda DS, Azzi J, MacLaurin JG, Meghaizel C, et al. Id-dinamika mitokondrijali taffettwa l-identità taċ-ċelluli staminali u d-deċiżjonijiet tad-destin billi tirregola programm ta 'traskrizzjoni nukleari. Ċellula Stem Cell. 2016;19:232–47.

83. Hoque A, Sivakumaran P, Bond ST, Ling NXY, Kong AM, Scott JW, et al. L-inibizzjoni tal-proteina tal-fissjoni mitokondrijali Drp1 tippromwovi d-divrenzjar mesodermali kardijaku taċ-ċelloli staminali pluripotenti umani. Ċellula Mewt Discov. 2018;4:39.

84. Xu Y, Zhang Y, Garcia-Canaveras JC, Guo L, Kan M, Yu S, et al. L-awtofaġija medjata minn Chaperone tirregola l-pluripotenza taċ-ċelloli staminali embrijoniċi. Xjenza. 2020;369:397–403.

85. TeSlaa T, Chaikovsky AC, Lipchina I, Escobar SL, Hochedlinger K, Huang J, et al. alpha-Ketoglutarate jaċċellera d-differenzjazzjoni inizjali ta 'ċelluli staminali pluripotenti umani ipprajmata. Cell Metab. 2016;24:485–93.

86. Lu V, Dahan P, Ahsan FM, Patananan AN, Roy IJ, Torres A Jr, et al. Il-metaboliżmu mitokondrijali u l-glutamina huma essenzjali għad-differenzjazzjoni tal-mesoderm taċ-ċelloli staminali pluripotenti umani. Ċellula Res. 2019;29:596–8.

87. Schieke SM, Ma M, Cao L, McCoy JP Jr, Liu C, Hensel NF, et al. Il-metaboliżmu mitokondrijali jimmodula d-divrenzjar u l-kapaċità ta 'formazzjoni ta' teratoma fiċ-ċelloli staminali embrijoniċi tal-ġrieden. J. Biol. Chem. 2008;283:28506–12.

88. Ma MS, Kannan V, de Vries AE, Czepiel M, Wesseling EM, Balasubramaniyan V, et al. Karatterizzazzjoni u paragun ta' osteoblasts derivati ​​minn ċelloli staminali embrijoniċi tal-ġrieden u ċelloli staminali pluripotenti indotti. J. Bone Min. Metab. 2017;35:21–30.

89. Daw CC, Ramachandran K, Enslow BT, Maity S, Bursic B, Novello MJ, et al. Lactate iqanqal dinamika Mg(2 plus) ER-mitokondrijali biex jintegra l-metaboliżmu ċellulari. Ċellula. 2020;183:474–89 e17.

90. Alt EU, Senst C, Murthy SN, Slakey DP, Dupin CL, Chaffin AE, et al. It-tixjiħ ibiddel il-proprjetajiet taċ-ċelluli staminali mesenchymal residenti fit-tessut. Stem Cell Res. 2012;8:215–25.

91. Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgauer M, et al. Il-funzjoni mitokondrijali tikkontrolla l-istamina u l-proliferazzjoni epiteljali intestinali. Nat. Komun. 2016;7:13171.

92. Zong Z, Zhang X, Yang Z, Yuan W, Huang J, Lin W, et al. Ċelloli staminali mesenkimali li qed jixjieħu rejuvenated permezz ta 'prekondizzjonament pass pass ittejjeb l-osteoartrite indotta mill-kirurġija fil-fniek. Għadam Jt. Res. 2021;10:10–21.

93. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. In-niċċa tal-età tfixkel il-kwietenza taċ-ċelloli staminali tal-muskoli. Natura. 2012;490:355–60.

94. Maryanovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N, et al. Id-deġenerazzjoni tan-nervituri adrenerġiċi fil-mudullun tmexxi t-tixjiħ tan-niċċa taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi. Nat. Med. 2018;24:782–91.

95. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Il-karatteristiċi tat-tixjiħ. Ċellula. 2013;53:1194–217.

96. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. Tixjiħ taċ-ċelloli staminali: mekkaniżmi, regolaturi u opportunitajiet terapewtiċi. Nat. Med. 2014;20:870–80.

97. Baker N, Boyette LB, Tuan RS. Karatterizzazzjoni ta 'ċelluli staminali mesenchymal derivati ​​mill-mudullun fit-tixjiħ. Għadam 2015;70:37–47.

98. Chen C, Liu Y, Liu R, Ikenoue T, Guan KL, Zheng P. TSC-mTOR iżomm il-kwiet u l-funzjoni taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi billi jrażżan il-bijoġenesi mitokondrijali u speċi ta 'ossiġnu reattivi. J. Exp. Med. 2008;205: 2397–408.

99. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. Ematopoiesi klonali relatata mal-età assoċjata ma' riżultati avversi. N. Engl. J. Med. 2014;371:2488–98.

100. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. Metaboliżmu taċ-ċelloli staminali fl-iżvilupp tat-tessuti u t-tixjiħ. Żvilupp 2013;140:2535–47.

101. Vannini N, Girotra M, Naveiras O, Nikitin G, Campos V, Giger S, et al. Speċifikazzjoni tad-destin taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi permezz tal-modulazzjoni tal-attività mitokondrijali. Nat. Komun. 2016;7:13125.

102. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et al. Ir-riplezzjoni ta 'NAD( plus ) ittejjeb il-funzjoni mitokondrijali u taċ-ċelloli staminali u ttejjeb il-ħajja fil-ġrieden. Xjenza. 2016;352:1436–43.

103. Jin C, Li J, Green CD, Yu X, Tang X, Han D, et al. Histone demethylase UTX-1 jirregola l-ħajja ta' C. elegan billi jimmira l-mogħdija tas-sinjalar ta' l-insulina/IGF-1. Cell Metab. 2011;14:161–72.

104. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, et al. SIRT3 ireġġa 'lura d-deġenerazzjoni assoċjata mat-tixjiħ. Cell Rep 2013;3:319–27.

105. Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T, et al. L-awtotiġdid ta 'Tie2 purifikat flimkien ma' popolazzjoni ta 'ċelluli staminali ematopojetiċi jiddependi fuq it-tneħħija mitokondrijali. Xjenza. 2016;354:1156–60.

106. Chen Z, Amro EM, Becker F, Holzer M, Rasa SMM, Njeru SN, et al. Is-sinjalar NF-kappaB ikkoeżenti jillimita l-awtotiġdid taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi fit-tixjiħ u l-infjammazzjoni. J. Exp. Med. 2019;216:152–75.

107. Youm YH, Grant RW, McCabe LR, Albarado DC, Nguyen KY, Ravussin A, et al. Canonical Nlrp3 inflammasome torbot infjammazzjoni sistemika ta 'grad baxx ma' tnaqqis funzjonali fit-tixjiħ. Cell Metab. 2013;18:519–32.

108. Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, Zhu X, Ravussin A, Adijiang A, et al. L-inflammasome Nlrp3 jippromwovi l-mewt tat-timika relatata mal-età u l-immunosenescence. Cell Rep 2012;1:56–68.

109. Luo H, Mu WC, Karki R, Chiang HH, Mohrin M, Shin JJ, et al. L-attivazzjoni aberranti mitokondrijali mibdija mill-istress tal-inflammasome NLRP3 tirregola d-deterjorament funzjonali tat-tixjiħ taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi. Cell Rep 2019;26:945–54 e4.

110. Yu WM, Liu X, Shen J, Jovanovic O, Pohl EE, Gerson SL, et al. Ir-regolazzjoni metabolika mill-fosfatażi mitokondrijali PTPMT1 hija meħtieġa għad-divrenzjar taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi. Ċellula Stem Cell. 2013;12:62–74.

111. Tsang KY, Chan D, Cheslett D, Chan WC, So CL, Melhado IG, et al. L-istress tar-retikulu endoplasmiku superstiti huwa akkoppjat ma 'divrenzjar u funzjoni tal-kondroċiti mibdula. PLoS Biol. 2007;5:e44.

112. Hetz C. Ir-rispons tal-proteini mhux mitwija: il-kontroll tad-deċiżjonijiet tad-destin taċ-ċelluli taħt stress ER u lil hinn. Nat. Dun Mol. Cell Biol. 2012;13:89–102.

113. Kourtis N, Tavernarakis N. Mogħdijiet ta 'rispons għall-istress ċellulari u tixjiħ: relazzjonijiet molekulari kkomplikati. EMBO J. 2011;30:2520–31.

114. Haigis MC, Yankner BA. Ir-rispons għall-istress tax-xjuħija. Mol. Ċellula. 2010;40:333–44.

115. Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Lonġevità: lezzjoni minn organiżmi mudell. Ġeni (Basel). 2019;10:518.

116. Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F, et al. Is-sinjalar adattiv tal-istress tar-retikulu endoplasmiku permezz ta 'IRE1alpha-XBP1 jippreserva l-awtotiġdid taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi u pre-lewkemiċi. Nat. Cell Biol. 2019;21:328–37.

117. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo Z, et al. Retikulu endoplasmiku: L-istress ER jirregola l-bijoenerġija mitokondrijali. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012;44:16–20.

118. Chan WCW, Tsang KY, Cheng YW, Ng VCW, Chik H, Tan ZJ, et al. L-attivazzjoni tar-rispons tal-proteini mhux mitwija fl-osteoċiti tikkawża iperostożi konsistenti mad-displasja kranjodijafisarja. Hum. Mol. Genet. 2017;26:4572–87.

119. Abdullahi A, Barayan D, Vinaik R, Diao L, Yu N, Jeschke MG. L-attivazzjoni tas-sinjalar tal-istress ER iżżid il-mortalità wara trawma maġġuri. J. Cell Mol. Med. 2020;24:9764–73.

120. Ricci D, Marrocco I, Blumenthal D, Dibos M, Eletto D, Vargas J, et al. Ir-raggruppament ta' IRE1alpha jiddependi fuq is-sensing ta' stress ER iżda mhux fuq l-attività RNase tiegħu. FASEB J. 2019;33:9811–27.

121. Bravo-Sagua R, Parra V, Ortiz-Sandoval C, Navarro-Marquez M, Rodriguez AE, Diaz-Valdivia N, et al. Caveolin-1 ifixkel ir-rimodeġġjar medjat minn PKA-DRP1-tal-komunikazzjoni tal-ERmitochondria matul il-fażi bikrija tal-istress ER. Il-Mewt taċ-Ċelloli Jvarja. 2019;26:1195–212.

122. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, et al. L-awtofagosomi jiffurmaw f'siti ta' kuntatt ER-mitokondrija. Natura. 2013;495:389–93.

123. Cortez L, Sim V. Il-potenzjal terapewtiku ta 'chaperones kimiċi f'mard li jintwew tal-proteini. Prion 2014;8:97–202.

124. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK. Id-dinamika li tiżżerżaq ER u l-kuntatti ER-mitokondrijali jseħħu fuq mikrotubuli acetylated. J. Cell Biol. 2010;190:363–75.

125. Ingliż AM, Schuler MH, Xiao T, Kornmann B, Shaw JM, Hughes AL. Il-kuntatti tal-ERmitokondrija jippromwovu l-bijoġenesi tal-kompartiment derivat mill-mitokondrija. J. Cell Biol. 2020;219:e202002144.

126. Goodrum JM, Lever AR, Coody TK, Gottschling DE, Hughes ALRsp5. u Mdm30 jsawwru mill-ġdid in-netwerk mitokondrijali b'reazzjoni għall-istress vacuole indott mill-età. Mol. Biol. Ċellula. 2019;30:2141–54.

127. Schuler MH, English AM, Campbell TJ, Shaw JM, Hughes AL. Il-kompartimenti derivati ​​mill-mitokondrijali jiffaċilitaw l-adattament ċellulari għall-istress tal-aċidu amminiku. [Prestampar]. 2020. Disponibbli minn https://doi.org/10.1101/2020.03.13.991091.

128. Chen Q, Samidurai A, Thompson J, Hu Y, Das A, Willard B, et al. Disfunzjoni mitokondrijali medjata mill-istress tar-retikulu endoplasmiku fil-qlub tal-età. Biochim. Biophys. Acta Mol. Bażi Dis. 2020;1866:165899.

129. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M, et al. Żieda fl-igganċjar ERmitokondrijali jippromwovi r-respirazzjoni mitokondrijali u l-bijoenerġija matul il-fażijiet bikrija tal-istress ER. J. Cell Sci. 2011;124:2143–52.

130. Glancy B, Balaban RS. Rwol ta 'Ca2 mitokondrijali plus fir-regolamentazzjoni ta' enerġetika ċellulari. Bijokimika 2012;51:2959–73.

131. Honrath B, Metz I, Bendridi N, Rieusset J, Culmsee C, Dolga AM. Il-proteina 75 regolata bil-glukożju tiddetermina l-igganċjar ER-mitokondrijali u s-sensittività għall-istress ossidattiv fiċ-ċelloli newronali. Ċellula Mewt Discov. 2017;3:17076.

132. Liu X, Hajnoczky G. Ca2 plus -regolazzjoni dipendenti tad-dinamika mitokondrijali mill-kumpless Miro-Milton. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1972–6.

133. Knupp J, Arvan P, Chang A. Żieda fir-respirazzjoni mitokondrijali tippromwovi s-sopravivenza minn stress tar-retikulu endoplasmiku. Il-Mewt taċ-Ċelloli Jvarja. 2019;26:487–501.

134. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2 plus ] I sinjalazzjoni bejn il-mitokondrija u r-retikulu endoplasmiku fin-newroni hija rregolata minn mikrotubuli. Mill-pori ta 'transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali għal Ca2 plus -induced Ca2 plus rilaxx. J. Biol. Chem. 2005;280:715–21.

135. Shan X, Roberts C, Lan Y, Percec I. L-età tbiddel l-istruttura tal-kromatina u l-espressjoni ta 'proteini SUMO taħt kundizzjonijiet ta' stress f'ċelloli staminali derivati ​​minn xaħmi umani. Sci. Rep 2018;8:11502.

136. Liu H, Huang B, Xue S, U KP, Tsang LL, Zhang X, et al. Crosstalk funzjonali bejn il-mogħdija mTORC1/p70S6K u l-organizzazzjoni tal-eterokromatina f'senescence indotta mill-istress tal-MSCs. Stem Cell Res. Ther. 2020;11:279.

137. Zhu D, Wu X, Zhou J, Li X, Huang X, Li J, et al. NuRD jimmedja l-lonġevità indotta mill-istress mitokondrijali permezz ta' remodeling tal-kromatina b'reazzjoni għal-livell ta' acetyl-CoA. Sci. Adv. 2020;6:eabb2529.

138. Pietrangelo L, D'Incecco A, Ainbinder A, Michelucci A, Kern H, Dirksen RT, et al. Is-separazzjoni tal-mitokondrija dipendenti mill-età minn unitajiet ta 'rilaxx ta' Ca2( plus ) fil-muskolu skeletriku. Oncotarget. 2015;6:35358–71.

139. Miyamoto K, Tajima Y, Yoshida K, Oikawa M, Azuma R, Allen GE, et al. L-ipprogrammar mill-ġdid lejn totipotenza huwa ffaċilitat ħafna mill-effetti sinerġistiċi ta 'molekuli żgħar. Biol. Miftuħa. 2017;6:415–24.

140. Oliverio S, Beltran JSO, Occhigrossi L, Bordoni V, Agrati C, D'Eletto M, et al. Transglutaminase tip 2 hija involuta fl-omeostażi taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi. Bijokimika. 2020;85:1159–68.

141. Cakouros D, Gronthos S. Il-pajsaġġ epiġenetiku li qed jinbidel taċ-ċelloli staminali mesenchymal / stromali matul ix-xjuħija. Għadam 2020;137:115440.

142. Betto RM, Diamante L, Perrera V, Audano M, Rapelli S, Lauria A, et al. Kontroll metaboliku tal-metilazzjoni tad-DNA f'ċelloli pluripotenti naive. Nat. Genet. 2021;53:215–29.

143. Terasaki M, Chen LB, Fujiwara K. Il-mikrotubuli u r-retikulu endoplasmiku huma strutturi interdipendenti ħafna. J. Cell Biol. 1986;103:1557–68.

144. Choi GE, Oh JY, Lee HJ, Chae CW, Kim JS, Jung YH, et al. Il-kuntatti ER-mitokondriji medjati mill-glukokortikojdi jnaqqsu t-traffikar tar-riċettur AMPA u tal-mitokondrija fit-terminus taċ-ċellula permezz tad-destabilizzazzjoni tal-mikrotubuli. Ċellula Mewt Dis. 2018;9:1137.

145. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, Signer RAJ, Li D, et al. Ir-regolazzjoni tal-bijoġenesi mitokondrijali fl-eritropojesi permezz ta' traduzzjoni tal-proteina medjata minn mTORC1-. Nat. Cell Biol. 2017;19:626–38.

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

GL, XJ, u WY-WL: kunċettwalizzazzjoni, disinn ta 'qafas, editjar tal-manuskritt, u appoġġ ta' finanzjament. WL, SC, YW, u MW: ġbir ta 'letteratura rilevanti u data ta' riċerka, kitba manuskritta, u preparazzjoni ta 'figura. L-awturi kollha kkontribwew għad-diskussjoni sostanzjali tal-kontenut u l-approvazzjoni tal-verżjoni finali.

FINANZJAMENT

Dan ix-xogħol kien iffinanzjat mill-Kunsill tal-Għotjiet għar-Riċerka tal-Gvern ta’ Ħong Kong, Fond ta’ Riċerka Kollaborattiva (C7030-18G sa GL), Fond ta’ Riċerka Ġenerali (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15, u 14119115 sa GL), Fondi tal-Kummissjoni għall-Innovazzjoni tat-Teknoloġija ta' Ħong Kong (PRP/050/19FX u ITS/448/18 għal GL u XJ), Fondazzjoni tax-Xjenza Naturali ta' Guang Dong (2018B030311065 sa XJ), Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (NSFC Nru. 31970815 sa XJ), Hong Kong UGC/GRF (14165217 sa XJ), Start‐up Fund ta 'The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR (Numru ta' referenza 4930991 għal WY-WL). Dan l-istudju kien appoġġjat ukoll mill-fondi ta 'riċerka mill-Programm Health@InnoHK imniedi mill-Kummissjoni tat-Teknoloġija ta' l-Innovazzjoni tal-Hong Kong SAR, PR China, u l-Programm ta 'Mediċina Sportiva u Teknoloġija Riġenerattiva, Lui Che Woo Institute of Innovative Medicine, L-Università Ċiniża ta' Ħong Kong.

DIKJARAZZJONI TA' L-ETIKA

Ma japplikax.

INTERESSI KOMPETITI

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interessi li jikkompetu.

INFORMAZZJONI ADDIZZJONALI

Korrispondenzau talbiet għal materjali għandhom jiġu indirizzati lil WL jew GL

Nota tal-pubblikaturSpringer Nature tibqa’ newtrali dwar pretensjonijiet ġurisdizzjonali f’mapep ippubblikati u affiljazzjonijiet istituzzjonali.

【Għal aktar informazzjoni:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】