Dijanjosi tas-Sindrome ta' Għeja Kronika (ME/CFS)
May 19, 2022
Kliem ewlieni:ME/CFS Sindromu ta' Għeja Kronika; immunità; diżbijożi;COVID-19; ormon; dipressjoni; ġenetika; miRNA;terapija; dijanjosi
1. Introduzzjoni
L-enċefalomjelite mialġika/s-sindromu ta’ għeja kronika (ME/CFS) hija marda kronika kumplessa.marda ta' oriġini mhux magħrufa li taffettwa kważi 0.9 fil-mija tal-popolazzjoni madwar id-dinja [1,2]. Is-sintomi tal-mard ħafna drabi huma wesgħin, u jikkoinċidu ma 'ħafna kundizzjonijiet oħra, li jagħmluME/CFS diffiċli biex tiġi djanjostikata. Għeja eċċessiva, telqa, uġigħ fil-muskoli, irqad mhux iġjeniċi,disbijożi, disfunzjoni konjittiva, u alterazzjonijiet newroendokrinali u immuni huma kollha rrappurtatif'pazjenti ME/CFS [3]. Filwaqt li ME/CFS ħafna drabi hija kundizzjoni kronika, xi pazjenti jistgħuperjodi ta' esperjenza ta' rkupru parzjali bejn ir-rikaditi, u l-progressjoni tal-marda tvarjal-aktar bejn il-pazjenti [4]. Għalkemm l-infezzjonijiet virali ġew ikkunsidrati bħala l-kawża prinċipalital-bidu tal-marda għal żmien twil, għadu mekkaniżmu ċar ta 'patoġenesimhux definit [5]. Issa qed isir ċar li l-oriġini tal-ME/CFS tista' minflok tiġi spjegata b'kumplessrelazzjoni bejn il-predispożizzjoni ġenetika u fatturi ambjentali, ma 'kull komponenttikkontribwixxi għall-manifestazzjoni tal-marda [6]. F'dan ir-rigward, is-sess, l-istatus soċjoekonomiku,u l-età ġew irrappurtati li jikkorrelataw mal-preżentazzjoni tal-mard, bin-nisa jkunudijanjostikati fil-biċċa l-kbira iżda mhux neċessarjament affettwati aktar spiss [7]. Għalkemm ġew stabbiliti diversi kriterji ta’ kunsens fil-letteratura (jiġifieri, Kanadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria, eċċ.) ebda test tad-demm jewgħodda dijanjostika hija disponibbli kummerċjalment [3]. Madankollu, in-nuqqas ta 'sett wieħed ta' definitikriterji ta' kunsens jistgħu jwasslu għal dijanjosi ħażina. Bl-istess mod, approċċ terapewtiku ċar għadunieqsa. Għalkemm meta-analiżi u provi kliniċi differenti wrew evidenza robustafavur it-terapija konjittiva-komportamentali (CBT) u t-terapija b'eżerċizzju gradat (GET) [8–17], għandha ssir aktar riċerka biex jinstabu approċċi terapewtiċi avvanzati [6,18]. Minħabba dawn il-limitazzjonijiet, l-identifikazzjoni tal-komponenti li jikkontribwixxu għall-mardpatoġenesi u l-fehim kif jikkawżaw sintomi tal-mard jistgħu jwasslu għal ġdidapproċċi dijanjostiċi u terapewtiċi [6]. Diversi reviżjonijiet huma disponibbli fil-letteraturajindirizzaw suġġetti ġenerali u speċifiċi relatati mal-ME/CFS, iżda ħarsa ġenerali sħiħa ta'l-aspetti differenti li jwasslu għall-patoġenesi u l-progressjoni tal-mard għadu nieqes. Fildin ir-reviżjoni, nindirizzaw b'mod komprensiv kif disfunzjoni immuni, żbilanċ ormonali,ġenetika/epiġenetika, u alterazzjonijiet konjittivi jaffettwaw lill-pazjenti ME/CFS, u jipprovdu għarfienfir-rwol emerġenti ta 'RNAs mhux kodifikanti u alterazzjonijiet tal-mikrobijoma tal-musrana fil-mardpatoġenesi. Fl-aħħar nett, aħna jinkludu wkoll sommarju qasir tar-relazzjoni potenzjali bejnil-"long-COVID" u għeja kronika li għadha kif ġiet maħluqa.
Ikklikkja hawn biex tkun taf aktar dettalji dwar anti-fatigue cistanche
2. Metodi
Biex tirrevedi r-rwol ta 'infjammazzjoni, immunità, ġenetika, epiġenetika, sintomi konjittivi, dysbiosis, RNAs mhux kodifikanti, u ormoni f'ME/CFS, wettaqna analiżi eżawrjentitfittxija fid-database tal-pubblikazzjoni PubMed (Librerija Nazzjonali tal-Mediċina tal-Istati Uniti). Dawn li ġejjinkliem prinċipali ntużaw waħedhom jew flimkien: "sindromu ta 'għeja kronika", "enċefalomielite mialġika", "ME/CFS", "infjammazzjoni", "sintomi konjittivi", "disbijożi", "mikrobijoma", "miRNA", "non-coding RNA", "COVID-19", "long-COVID", "għeja", "terapija","dijanjosi", "ċitokine", "ġenetika", "polimorfiżmu", "epiġenetika", "assi HPA", "dipressjoni", "permeabilità intestinali" u "infezzjoni". Pubblikazzjonijiet riċenti kienu preferuti, iżda leperjodu ta' limitu kien impost fl-iskrinjar tagħna. Barra minn hekk, kotba, gazzetti ġenerali,u Websajts Istituzzjonali ġew riveduti għal integrazzjoni possibbli.
3. Riżultati
3.1. Ir-Rwol ta 'Infjammazzjoni u Immunità fl-ME/CFS
Bħal komunikazzjoni interċellulari oħra, l-omeostasi tas-sistema immuni hija disregolatafis-CFS [19]. Dan ifisser li pazjenti ME/CFS se jesperjenzaw sintomi relatatigħal bidliet immunoloġiċi bħal suxxettibilità għolja għal infezzjonijiet, speċjalment ta 'fuqpassaġġ respiratorju, ħinijiet twal ta 'rkupru, lymph nodes kronikament minfuħin u teneri,u tħossok id-deni spiss [3]. Għadu mhux ċar jekk is-CFS hijiex intrinsikament ta' grad baxxmard infjammatorju jew jekk hux akkumpanjat biss minn infjammazzjoni sistemika [5]. Il-kawżi sottostanti għal kull wieħed mis-sintomi għadhom ma ġewx spjegati bis-sħiħ, iżda l-il-paragrafu li ġej għandu l-għan li jiġbor fil-qosor l-istat attwali tal-għarfien fil-qasam.Bidliet multipli jistgħu jiġu osservati dwar l-istat ta 'infjammazzjoni fil-ġisem ta'Pazjenti CFS meta mqabbla ma 'nies b'saħħithom. Infjammatorju, l-immuni medjata miċ-ċelluliir-rispons huwa attiv anke meta l-patoġeni huma assenti. Din tista' tkun reazzjoni anormaligħal antiġeni komuni li ma jagħmlux ħsara [20]. Dan ir-rispons immuni medjat miċ-ċelluli huwaġeneralment ikkaratterizzat minn funzjoni mnaqqsa ta 'ċelluli naturali killer (NK), rispons imnaqqastaċ-ċelluli T għall-antiġeni [21,22], u l-persistenza ta' ċelloli awtoreattivi [23–25]. Il-istat attivat tas-sistema immuni huwa indikat ukoll minn żieda fil-bijomarkaturneopterin, li huwa rilaxxat minn monoċiti u makrofaġi, u konċentrazzjoni għolja ta 'reattivi tal-fażi akuta [5,26]. Bil-funzjoni indebolita taċ-ċelluli NK, il-kapaċità tal-organiżmu liġlieda kontra l-infezzjonijiet tonqos. L-aktar severament il-funzjoni ta 'dawn iċ-ċelloli hija indebolita, il-sintomi ME/CFS agħar li l-pazjent ibati minnhom tipikament huma, u l-pazjenti huma aktarx'aktarx li jikkuntrattaw infezzjonijiet rikorrenti minħabba soppressjoni immuni [3,27]. Wieħed jista 'wkoll josservaw espansjoni taċ-ċelloli tal-memorja effetur li juru rispons tat-tip 2 liifisser li hemm infjammazzjoni kronika ta 'grad baxx. Ċaqliq fenotipiku fiċ-ċelloli T-helper minnTh1- sa Th2-ċelluli kienet diġà skoperta fil-bidu tad-disgħinijiet [3,28–30]. Iċ-ċelluli T juru wkollżieda fl-espressjoni tal-wiċċ CD26, funzjonijiet taċ-ċelluli regolatorji difettużi, eżawriment mgħaġġel, umetaboliżmu taċ-ċelluli disregolat [5,19,28,31]. Ġew ippubblikati studji kontradittorji fuqjekk il-pazjenti CFS jurux żieda jew tnaqqis fiċ-ċelloli T-regolatorji [32,33]. Barra minn hekk, pazjenti CFS juru l-persistenza ta 'ċelluli awtoreattivi li jistgħu jiġġeneraw awtoantikorpiwaqt infezzjonijiet komuni, pereżempju, kontra riċetturi ß2-adrenerġiċi u M3 acetylcholineriċetturi [23,24]. In-newtrofili u l-limfoċiti huma aktar suxxettibbli għall-apoptożi millif'individwi b'saħħithom [34]. Is-sejba ta 'infjammazzjoni ta' grad baxx hija wkoll appoġġjata minn ċitokini mibdulaprofil, livelli pro- kif ukoll anti-infjammatorji taċ-ċitokini huma rrappurtati li huma elevati fisottogruppi ta' pazjenti [5,21]. Madankollu, ġew ippubblikati studji kontradittorji dwar dansuġġett jiddependi fuq il-metodi li ntużaw [21,35]. Livelli ta 'ċitokini li huma ta' spissirrappurtati bħala miżjuda huma IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5], u IL-2 [26,36,37], dawkli jidhru mnaqqsa huma IL-8, IL-13, IL-15, u IL-23 [5,38,39]. Barra minn hekk, TNF- u IFN- il-livelli huma miżjuda kif ukoll dawk ta 'NF-κB, fattur ta 'traskrizzjoni regolatminn ċitokini bħal TNF- u IL-1 [5,27,37,40–42]. Kif issemma qabel, il-ġeneraliir-riżultati ta' dawn l-istudji mhumiex konklussivi, pereżempju għal IL-8 u IL-13, livelli miżjudaġew irrappurtati wkoll [38]. Waħda mir-raġunijiet għaliex dawn ir-riżultati jistgħu jvarjaw ħafnabejn l-istudji tista’ tkun l-influwenza ta’ fatturi oħra bħall-irqad, l-obeżità, in-nutrizzjoni,u konjizzjoni dwar l-istat ta 'infjammazzjoni fil-ġisem. Il-punt tal-ħin tal-kejlmatul il-progressjoni tal-marda jista' wkoll ikollu rwol. Jekk jiġu osservati bidliet, huma l-aktarppronunzjata fl-ewwel tliet snin tal-marda. Dan huwa ta 'sinifikat kliniku peress li jippermettijiddistingwu bejn l-istadji bikrija u tard tal-ME/CFS [43]. Minbarra ċitokini totalilivelli, in-netwerk ta’ interazzjonijiet taċ-ċitokini jidher ukoll li jvarja min-norma [39]. A livell kronikament għoli ta 'ċitokini jista' jinterferixxi mar-rispons għall-istress għal kwistjonijiet tal-ġisem ujista 'jispjega parzjalment għeja kronika u sintomi bħal flflu fl-esperjenzi ta' ħafna pazjenti.Mhuwiex ċar x'jikkawża eżattament il-bidu tas-sintomi f'ME/CFS, iżda viraliinfezzjonijiet u stress ġew diskussi bħala oriġini possibbli tal-marda, filwaqt li ankomponent ġenetiku addizzjonali huwa probabbli wkoll [3,44–46]. Patoġeni infettivi bħal virusesjista 'jkun il-kawża oriġinali ta' l-istat infjammatorju billi jattiva l-immunità antiviralireazzjonijiet, li mbagħad iqanqlu infjammazzjoni sistemika [5,26,34,45]. L-infezzjoni tal-virus l-aktarirrappurtat b'mod wiesa 'b'rabta mas-CFS huwa l-virus Epstein-Barr (EBV) peress li numru konsiderevolital-pazjenti jirrappurtaw il-bidu tas-sintomi wara li kkuntrattaw l-EBV [47–49]. Madankollu, għandu jkunnoted that an estimate of >90 fil-mija tal-popolazzjoni adulta ġeneralment test pożittiv għall-passatInfezzjoni EBV, u ħafna ma jiżviluppawx ME/CFS. Herpesvirus uman 6 (HHV-6) uparvovirus uman B19 ġew irrappurtati wkoll bħala kawżi possibbli ta’ CFS [50–54]. Il-probabbiltà ta' pazjenti li jiżviluppaw CFS wara infezzjonijiet virali severi jew mard ieħor bħal danperess li l-marda ta' Lyme ġiet irrappurtata b'mod konsistenti bħala 5 fil-mija sa 10 fil-mija [55]. Irrispettivament minn liemainfezzjoni tal-virus jistgħu jikkawżaw ME/CFS, bidliet immunoloġiċi speċifiċi li CFS u viraliinfezzjonijiet għandhom komuni jinkludu elementi mibdula ta' rispons antivirali, pereżempju, il-2-5A mogħdija ta' difiża antivirali synthetase/ribonuclease L (RNase L) fil-monoċiti, li hijamedjat minn interleukins [3,31,56], u livelli elevati ta' ċitokini. RNase L imbagħad jeqred iċ-ċellulamembrani f'pazjenti CFS, inklużi membrani mitokondrijali li tikkawża addizzjonalistress ossidattiv [57].
Meta jbatu b'mod akut minn uġigħ fil-griżmejn, il-pazjenti ta 'spiss preżentib'riattivazzjoni virali, li tista' wkoll tkun akkumpanjata minn limfati offerti u minfuħinnodi [3]. Minbarra infezzjonijiet virali, spjegazzjoni oħra possibbli għad-disregolazzjoni tal-kaskata infjammatorja hija indeboliment tal-assi ipotalamu-pitwitarja-adrenali (HPA),peress li l-ipokortisoliżmu sistemiku ġie rrappurtat f'dan ir-rigward huwa magħruf liimpatt fuq l-omeostażi immunoloġika u jmexxi l-identità taċ-ċelluli Th2-28,58] (ara wkoll l-assi HPAparagrafu). Pazjenti li rċevew terapija konjittiva komportamentali (CBT) wrew inqaslivelli ta' kortisol wara t-trattament meta mqabbla ma' pazjenti mhux ikkurati [58]. Studji multipli rrappurtaw livelli elevati ta 'stress ossidattiv fis-CFSpazjenti [5,34,59]. Il-kapaċità antiossidant tidher li qed tonqos f'sottogruppi ta 'pazjenti, iżda anke f'pazjenti b'kapaċità normali antiossidant, żieda fl-istress ossidattivjiġi osservat. L-attività tal-mogħdijiet ossidattivi u nitrosattivi hija msaħħa filwaqt li l-livellita' antiossidanti bħal żingu u enzimi bħall-koenzima Q10 huma mnaqqsa [5,21,60,61]. Dan jista 'jwassal għal formazzjoni eċċessiva ta' radikali ħielsa, li ma jistgħux jiġu eliminati u setagħmel ħsara liċ-ċelloli billi timmira l-aċidi grassi u l-proteini [5,21]. Dawn imbagħad jiġu rikonoxxuti bħalaanormali mis-sistema immuni u jistgħu parzjalment iwasslu għal stat infjammatorju kroniku. AnRispons immuni medjat minn IgM dirett kontra epitopi modifikati minn O&NS f'ME/CFSġie osservat [5,61]. F'dan il-kuntest, disfunzjoni mitokondrijali, li kienosservat ukoll [5], jista' wkoll ikollu rwol peress li dan l-organelle huwa kruċjali għall-ossiġnu reattivspeċi (ROS). Ħsara kkawżata minn ROS lill-mitokondrija u pro-infjammatorji elevatiċitokini, li t-tnejn huma wkoll konsegwenzi ta 'infezzjoni virali, jistgħu jattivawTraskrizzjoni NF-kB.Peress li l-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni infjammatorja ġeneralment jidhru li huma disturbati, wieħedspjegazzjoni possibbli għas-sintomi tal-marda tista’ tkun barriera imsaren imfixkla [45]. L-ipoteżi tal-musrana leaky hija sostnuta mis-sejba li l-livelli ta’ IgA f’pazjenti CFS kontralipopolysaccharides (LPS) ta 'batterji gram-negattivi huma miżjuda, li hija akkumpanjatabi traslokazzjoni akbar ta’ dawn il-batterji [5] u l-fatt li CFS u musrana irritabblisindromu (IBS) spiss iseħħu flimkien [62]. Spjegazzjoni oħra possibbli għall-pronunzjatarispons immuni jista 'jkun awtoimmunità. Ftit fatturi jappoġġjaw din l-idea, bħal aprevalenza għolja fin-nisa li hija komuni fil-mard awtoimmuni, iż-żieda filinfjammazzjoni tal-linja bażi, u li ħafna drabi sseħħ bħala komorbidità ta’ awtoimmuni oħramard [3,47,55,63,64]. Kif issemma hawn fuq, CFS jista 'jseħħ wara infezzjoni bl-EBV,li huwa wkoll fattur ta’ riskju magħruf għall-iżvilupp ta’ mard awtoimmuni [65,66]. Jekk il-pazjentijiġu kkurati kontra awtoantikorpi, il-kundizzjoni titjieb [25,64]. Dak li jitkellem bil-qawwakontra l-idea li CFS tkun marda awtoimmuni, madankollu, huwa n-nuqqas ta 'ħsara fit-tessuti.Minbarra dawn id-differenzi fl-istat bażi tas-sistema immuni f'pazjenti CFS mqabblalil nies b'saħħithom, il-pazjenti jesperjenzaw ukoll telqa wara l-isforz(PEM) [55,67,68]. Spjegazzjoni waħda possibbli għal dan tista 'tkun rispons immuni aktar evidenti fiPazjenti ME/CFS wara l-eżerċizzju milli f'nies b'saħħithom [69]. Mal-eżerċizzju, fiżikamentiżda wkoll mentalment, is-sintomi normalment imorru għall-agħar fi żmien 24 siegħa, madankollu, hemm kontradittorjuevidenza kontra rispons immuni li jvarja min-norma, possibilment minħabba differenzifid-disinn tal-istudju [68]. Saru rapporti ta' żieda fil-ġene TLR-4 u IL-10espressjoni wara l-eżerċizzju [69]. Filwaqt li l-espressjoni tal-ġeni żdiedet, iċ-ċirkolazzjoniIl-livelli ta' ċitokini b'reazzjoni għall-eżerċizzju jidhru li huma simili fil-gruppi CFS u ta' kontrollf'xi studji iżda jvarjaw ħafna f'oħrajn [69,70]. Meta tistudja l-komplimentrispons għall-eżerċizzju f'pazjenti CFS, instabet xi evidenza għal rispons aktar b'saħħtumilli fil-kontrolli. Dan huwa ta 'interess minħabba li rispons komplement mibdul jista' jikkawżaPEM [69]. Barra minn hekk, il-pazjenti jidhru li jsofru minn stress ossidattiv miżjud aktar malajr uitwal wara l-eżerċizzju minn kontrolli b'saħħithom, u r-rispons antiossidant tagħhom jittardja uimnaqqas [46,59]. Dan jaqbel mal-livell ogħla ta 'stress ossidattiv f'dawn il-pazjenti ankemingħajr eżerċizzju u jappoġġja l-ipoteżi li xi wħud mis-sintomi huma kkawżati minnħsarat fir-regolamentazzjoni ROS. Is-sejbiet ulterjuri jindikaw tnaqqis fil-livelli ta' ATP,żieda fil-lactate, RNase L iperattiv attivat minn IFN, u NF- iperattivκB relattiv għalkontrolli b'saħħithom. B'mod ġenerali, l-evidenza tissuġġerixxi li r-rispons immuni ta 'pazjenti CFSl-eżerċizzju huwa aktar evidenti minn dak ta 'nies b'saħħithom [70].
3.2. Alterazzjonijiet Ġenetiċi u Epiġenetiċi
Għalkemm il-patoġenesi tas-CFS għadha fil-biċċa l-kbira mhux magħrufa, bosta studji jissuġġerixxu l-possibbiltà ta’ predispożizzjoni ġenetika. L-ewwel ħjiel ġew mill-osservazzjoni li l-ommijietu tfal dijanjostikati b'CFS jaqsmu sintomi simili ħafna, b'kuntrast mal-missirijiet uuliedhom [71]. Barra minn hekk, l-analiżi tad-data miksuba mill-kura tas-saħħa Utahis-sistema enfasizzat kontribut qawwi favur l-ereditabbiltà tas-CFS [72]. Ħafna mogħdijietimbagħad ġew marbuta mas-sintomi u s-severità tal-mard, bħal mogħdijiet regolatorji taimmunità u newrotrażmissjoni, infjammazzjoni u stress ossidattiv, il-catecholaminemogħdija, u s-sistema serotoninerġika [73] (Tabella1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- Il-ġeni , GRIK2, SCL6A4, COMT, u NR3C1 instabu kollha li huma korrelatatibil-marda [73]. Għal sommarju tas-sejbiet l-aktar sinifikanti rigward CFS upredispożizzjoni ġenetika jekk jogħġbok irreferi għat-Tabella1. Minkejja ħafna studji li jirrappurtaw l-assoċjazzjoni bejn CFS u polimorfiżmu wieħed jew ftit, għandu jiġi nnutat li, peress li hija marda multifatturi, kontribuzzjoni ġenetika varjatahuwa aktar probabbli li jispjega l-predispożizzjoni u l-eredità minn varjazzjoni waħda. F'dan ir-rispett,ħafna varjazzjonijiet bilkemm jikkontribwixxu waħedhom, iżda meta jitqiegħdu flimkien iżidu l-riskju. Għalhekk, it-tiftix għal aplotipi jew polimorfiżmi ġenetiċi kkombinati se jkun ta 'għajnunafl-istabbiliment ta’ test ta’ skrining ġenetiku kapaċi jiddijanjostika u/jew jistratifika pazjenti CFS [74]. Possibilment, dan jista 'jkun utli wkoll għall-amministrazzjoni ta' personalizzati u mfassla appostaterapija [75]. Il-predispożizzjoni ġenetika ġiet ipotizzata wkoll li hija involuta fl-awtoimmunità.Blomberg et al. tippreżenta mudell li fih, wara infezzjoni, ċerti sfondi ġenetiċiu dysbiosis jistgħu jiffavorixxu l-ġenerazzjoni ta 'kloni taċ-ċelluli B suxxettibbli li jirreaġixxu kontra awto-antiġeni,b'hekk jispjega għaliex xi pazjenti jippreżentaw sinjali ta' awtoimmunità [46]. Minbarra l-ġenetika klassika, korp dejjem jikber ta 'evidenza jissuġġerixxi li l-epiġenetikahija marbuta wkoll mas-CFS u tista' potenzjalment tispjega l-mogħdijiet ewlenin involuti fil-mard. Fi studju wieħed, mudelli ta 'metilazzjoni ta' 10 pazjenti CFS ġew imqabbla ma '10 kontrolli, u mogħdijiet immuni, metaboliċi u newroloġiċi ġew assoċjati magħhomil-marda [4]. Barra minn hekk, metilazzjoni differenzjali fil-ġene PRF1 u f'diversi loci CpGta’ limfoċiti T instabet ukoll f’pazjenti CFS b’kuntrast ma’ suġġetti b’saħħithom [76,77]. Forsi mhux sorpriża, l-alterazzjonijiet ġenetiċi u epiġenetiċi misjuba fis-CFS spiss jgħixufl-istess ġeni u jaffettwaw l-istess funzjonijiet, u b'hekk tikkonferma l-importanza tal-mogħdijiet imsemmija qabel fil-patofiżjoloġija tal-mard.Għalkemm l-iskoperti ġodda fis-CFS u l-ġenetika qed jiżdiedu fl-istennija f'termini ta 'għodod dijanjostiċi u terapewtiċi ġodda, għandu jitqies li l-istudji ma ogħlanumru ta' parteċipanti huma meħtieġa biex jinkiseb sinifikat veru. Tabilħaqq, indipendentiriċerka normalment issir fuq numru limitat ħafna ta 'każijiet CFS u analiżi fuqkoorti ta' pazjenti differenti ħafna drabi jonqsu milli jirriproduċu riżultati li jaqblu [74]. Għalhekk, filwaqt liid-dejta riċenti tista 'ċertament iżid l-għarfien tagħna tal-mekkaniżmi tal-mard u għandhapotenzjal ta’ traduzzjoni, hija meħtieġa aktar evidenza ta’ konferma qabel ma jiġi applikat dan l-għarfienfil-prattika klinika.
3.3. Sintomi Konjittivi u Depressjoni
Huwa magħruf sew li sintomi konjittivi bħal disturbi fl-irqad, depressjoni, ansjetà,u tibdil fil-burdata spiss jinstab u jikkaratterizza CFS. Tabilħaqq, sistematika riċentireviżjoni u meta-analiżi rrappurtaw li madwar nofs il-pazjenti ME/CFS preżenti biansjetà u/jew dipressjoni [89]. Id-dijanjosi tas-CFS tinkiseb billi jintużaw kriterji dijanjostiċi stabbiliti sew (CanadianKriterji ta' Kunsens, Fukuda, Oxford, Kriterji Internazzjonali, eċċ.). F'dan ir-rigward, bir-reqqatiddefinixxi l-forom ta’ għeja kronika assoċjata (jiġifieri, fil-kanċer, sklerożi multipla,mard infjammatorju tal-musrana, u kundizzjonijiet psikjatriċi) huwa kritiku biex jintlaħaq konklussivdijanjosi. Tipikament, storja medika dettaljata tal-pazjent inklużi sintomi, ildiżabilità assoċjata, l-għażla ta 'strateġiji biex ilaħħqu, u l-fehim tal-pazjent stesstal-mard tagħhom huma kkunsidrati. Peress li CFS u dipressjoni maġġuri (MD) jaqsmu simili ħafnakaratteristiċi, ħafna pazjenti CFS huma inizjalment dijanjostikati bħala depressi [80]. Għalkemm il-dijanjosi ta' MD għandha tkun kriterju ta' esklużjoni għal ME/CFS, li ssir distinzjoni bejn MDu d-dipressjoni reattiva, li tista’ tkun komorbidità tas-CFS, mhux dejjem faċli. Madankollu,filwaqt li ż-żewġ kundizzjonijiet juru xi sintomi simili, xorta jistgħu jiġu distinti. Għależempju, f'nies depressi, l-għeja hija assoċjata ma 'apatija, filwaqt li f'pazjenti CFShija assoċjata ma' frustrazzjoni intensa dwar il-kundizzjoni tagħhom [90]. Barra minn hekk, kull CFSl-evalwazzjoni għandha tinkludi eżami tal-istatus mentali biex jiġu identifikati anormalitajiet fil-burdata,funzjoni intellettwali, memorja, u bidliet fil-personalità. Għandha tingħata attenzjoni partikolaridiretti lejn ħsibijiet depressivi akuti, anzjużi jew awto-distruttivi u osservabblisinjali bħal problemi psikomotriċi. Barra minn hekk, eżami fiżiku jista' juri ata’ spiss uġigħ fil-griżmejn u lymph nodes ċervikali jew axillari sensittivi fis-CFS, li mhumiexmisjuba fid-dipressjoni [90]. Kif issemma fil-qosor, mhux biss hemm koinċidenza ċara ta 'sintomi, iżda bosta artikolijuru wkoll li ME/CFS u MD jistgħu jiġu definiti bħala komorbidi [90]. Raġunijiet multipli għaldin il-ko-okkorrenza tista' tiġi diskussa. Pereżempju, wieħed mis-sintomi ewlenin ta' CFS/MEhuwa uġigħ kroniku ta 'kwalità differenti u għeja, u d-dipressjoni hija komorbidità ta' uġigħinnifsu [91]. Raġuni oħra possibbli għal din il-komorbidità tista 'tkun disregolazzjoni tas-sistema immuni, kif diskuss hawn fuq. Pazjenti b'ME/CFS għandhom ċelluli NK li jaħdmu ħażin,li hija marbuta mas-severità tal-mard u l-funzjoni konjittiva disturbata, filwaqt li hija baxxaIċ-ċitotossiċità NK instabet ukoll f'mard ieħor inkluż id-disturb MD [3]. Riċentixogħlijiet sabu wkoll li, waqt infjammazzjoni kronika, mikroglia huma attivati utipparteċipa fil-ħolqien ta 'ambjent newro-infjammatorju li jinstab bl-istess mod fil-pazjentibid-dipressjoni [92]. Imsaren leaky u endotoxemia metabolika jistgħu wkoll jispjegaw MD uIs-sintomi tas-CFS jikkoinċidu. Studji reċenti wrew li ż-żewġ mardiet juru attivatimogħdijiet immuni-infjammatorji, inkluż żieda fit-traslokazzjoni ta' batterji Gram-negattiviu livelli ogħla ta' ċitokini pro-infjammatorji, bħal IL-1 [93]. Interessanti, fidepressjoni kronika livelli miżjuda ta' IL-1 huma assoċjati ma' livelli ogħla ta' għejau sintomi psikosomatiċi, inklużi iperalġeżija, nuqqas ta 'rqad, u newrokognittividefiċits [94]. Barra minn hekk, id-dipressjoni kultant tirriżulta wkoll minn CFS. Konċentrazzjoni fqira, tgħawwiġ għall-kliem, telf ta 'memorja għal żmien qasir, u indeboliment fil-qari huma rrappurtatif'pazjenti CFS, b'pazjenti affettwati b'mod sever li jesperjenzaw diżabilitazzjoni konjittiva qawwijasintomi [3,95]. Din il-kundizzjoni psikoloġika kumplessa ħafna drabi tipprevjeni lill-pazjenti milli jkompluħajjithom normali, li jwassal għal dipressjoni severa li min-naħa tagħha tista’ teggrava l-diġàsintomi konjittivi serji.Madankollu, mhux il-pazjenti kollha tas-CFS jippreżentaw dipressjoni. Rapporti kliniċi ta' pazjenti CFSmingħajr storja ta 'dipressjoni juru li trattamenti antidepressanti jistgħu saħansitra jkunu ta' ħsaraf'dawn il-każijiet [3,90]. Għalkemm id-dijanjosi klinika bbażata fuq il-manifestazzjoni tas-sintomi hijaċertament fundamentali, ir-riżultati ta xi studji jissuġġerixxu li għodod dijanjostiċi bbażati fuqanaliżi molekulari u bijoloġika tista' ttejjeb id-dijanjosi. Filwaqt li aktar investigazzjonihija meħtieġa, Tabella2 jiġbor fil-qosor il-bijomarkaturi proposti bbażati fuq liema għodod dijanjostiċijistgħu jinħolqu biex jiddistingwu bejn CFS u MD (Tabella2). Għandu jiġi nnutat li l-kundizzjonijiet newropsikoloġiċi deskritti f'ME/CFS għandhomġie ipotetizzat li joriġina mill-inqas parzjalment minn newroinfjammazzjoni. Livelli ogħla taċitokini proinfjammatorji nstabu fil-fluwidu spinali ċerebrali ta 'pazjenti CFS millif'kontrolli b'saħħithom, u l-attivazzjoni tal-mikroglia u l-astroċiti ġiet ivverifikata minn positrontomografija ta' emissjoni (PET). Attività żejda tal-mikroglia u l-astroċiti wriet akorrelazzjoni mas-severità tas-sintomi fil-pazjenti. Madankollu, MD ma jistax jiġi attribwit għalnewroinfjammazzjoni [96–98].
Sal-lum, m'hemm l-ebda terapija standard disponibbli li effettivament ittaffi s-sintomital-marda. Hemm, madankollu, approċċi differenti li ġew ippruvati fihomil-passat li jidhru promettenti. Approċċi klassiċi huma trattament ta 'eżerċizzju biex bil-modtibni reżistenza akbar għall-għeja, u terapija konjittiva tal-imġieba (CBT) biex ittaffiit-tensjoni psikoloġika tal-marda [3,55,58]. Tħassib ewlieni fis-CFS huwa kronikutrattament għall-uġigħ.F'dan ir-rigward, rispons ta' meditazzjoni u rilassament, banjijiet sħan, massaġġi, tiġbid,acupuncture, idroterapija, chiropractic, yoga, Tai Chi, TENS (elettrika transkutanjastimulazzjoni tan-nervituri), fiżjoterapija u blokki tan-nervituri kollha ġew proposti, iżda tagħhoml-effikaċja għadha mhix ċara [3]. Għalkemm joqtlu l-uġigħ ħafif u anti-infjammatorji mhux sterojdimediċini (NSAIDs), bħal ibuprofen u naproxen, jistgħu jintużaw fil-prattika klinika biexittaffi temporanjament uġigħ ta’ ras, uġigħ fil-muskoli, u deni, ħafna drabi jonqsu milli jikkuraw uġigħ kroniku,għalhekk ma jipprovdix eżenzjoni fit-tul [107–109]. Barra minn hekk, evidenza għall-effikaċja tagħhomperess li mediċina awżiljarja fit-trattament ME/CFS għadha nieqsa [110], u l-ebda klinika fuq skala kbiraprovi jappoġġaw il-preskrizzjoni tagħhom. Spjegazzjoni possibbli għan-nuqqas ta' effikaċja f'ME/CFSgħandu jiġi mfittex fl-oriġini tal-uġigħ f'dawn il-pazjenti [111]. F'dan ir-rigward, ċentralisensitizzazzjoni, li hija sensittività eċċessiva għall-uġigħ minħabba l-amplifikazzjoni tas-sinjalar newronali,jista’ jkollu rwol ewlieni. Is-sistema nervuża hija sintonizzata għal reattività għolja għall-uġigħ, li tirriżulta fiiperalġeżja. Bidliet newroloġiċi jistgħu jiġu osservati f'dawn il-pazjenti bħall-ektopikusparar ta 'ċelluli tal-gangli ta' l-għeruq dorsali jew bidliet anatomiċi għan-newroni u l-qrun dorsali.In-newroinfjammazzjoni tista' possibbilment tikkontribwixxi għal sensitizzazzjoni ċentrali. NSAIDs jistgħu xortajintużaw biex jimmodulaw l-attività tan-nociceptors, iżda l-antidipressanti wrew ogħlaeffikaċja fil-ġestjoni ta 'dan it-tip ta' uġigħ filwaqt li t-terapija fiżika u l-psikoterapija huma wkollutli [112,113]. Ħafna drabi, it-tobba jagħtu parir lill-pazjenti tas-CFS biex jistrieħu fiżikament. Madankollu, huwa importanti lijirrimarka li l-pazjenti, speċjalment dawk b'disturb depressiv u l-ebda kontra-indikazzjonijietgħal stress fiżiku, għandu jkun rakkomandat li jgħaddi minn fiżiku strutturat u sorveljattaħriġ, peress li t-terapija bl-eżerċizzju ntwera li ttejjeb is-sintomi f’xi pazjenti [114]. Dejta minn tmien provi kliniċi randomised kkonkludiet li t-terapija fiżika titjiebeżawriment, kwalità ta 'rqad, u l-istat tas-saħħa tal-pazjenti fit-tul, u b'hekk jurupotenzjal ta' benefiċċju [12]. Din is-sejba tikkontradixxi l-opinjoni mifruxa li l-pazjentidejjem tħossok skomdu wara sforz fiżiku, fenomenu magħruf bħala PEM [115] Wieħed mill-għanijiet tat-trattament tas-CFS huwa l-prevenzjoni tad-dipressjoni u t-tendenzi suwiċidalibilli timmaniġġja l-kwistjonijiet fiżiċi u emozzjonali li jirriżultaw minn ME/CFS [3]. Għal żmien qasirstudji tas-CBT fis-CFS urew titjib fil-funzjoni u l-ġestjoni tas-sintomi,speċjalment flimkien ma’ modalitajiet oħra ta’ trattament u meta mqabbla mar-rilassamentkontrolli [116]. Is-sintomi ta 'għeja naqsu l-burdata, u s-saħħa fiżika ġiet murijali tittejjeb b'mod sinifikanti f'pazjenti li jsegwu CBT [9,11,14,15], anke fit-tfalu adolexxenti [10,117,118]. Barra minn hekk, il-kapaċità tas-CBT biex ittaffi l-uġigħ f'ME/CFS għandhaġie rrappurtat ukoll [119]. Madankollu, ir-riżultat tas-CBT għal CFS bħala psikoterapewtikuintervent u l-effettività tas-CBT fit-titjib tal-funzjoni konjittiva u l-kwalità tal-ħajja xortajeħtieġ li jiġu indirizzati bis-sħiħ, peress li għad fadal xi lakuni fil-bażi ta' evidenza attwali [120–124]. Meta wieħed iqis il-koinċidenza mad-dipressjoni li diġà ġiet diskussa, mhuwiexsorprendenti li l-antidipressanti jistgħu jkunu utli wkoll fit-trattament ta' aspetti mentali tas-CFS [124]. Meta-analiżi kbira li tinkludi 94 studju wriet li l-antidipressanti kienu bejn wieħed u ieħor3.5 darbiet aktar effettiv mill-plaċebo fit-trattament ta' uġigħ kroniku f'pazjenti CFS [125]. Fluoxetine, pereżempju, wera l-abbiltà li jtejjeb is-sintomi u l-funzjoni immuni [126] filwaqt li Bupropion instab effettiv għat-trattament tal-għeja u d-dipressjonif'disa' pazjenti CFS reżistenti għall-fluwoxetine [127]. Madankollu, xi awturi jenfasizzaw in-nuqqas tastudji dwar l-effikaċja ta 'antidipressanti fit-trattament ta' ME/CFS, u aktar studji dwar differentimolekuli antidipressanti għandhom jitwettqu qabel ma tiġi stabbilita terapija [128].
3.4. Assi HPA u Żbilanċ Ormonali
Meta jbatu minn ME/CFS, il-pazjenti jistgħu jesperjenzaw disregolazzjoni fil-livelli ta 'ormoni prodotti mill-assi HPA [129]. Tabilħaqq, minkejja l-eteroġeneità tas-sintomili jaffettwaw pazjenti CFS, u l-evidenza ta 'patoġenesi multifatturali, żbilanċ ormonaliintwera li għandu rabta diretta ma’ xi wħud mis-sintomi preżenti fiCFS, bħal għeja debilitanti, diffikultà fil-konċentrazzjoni, u rqad disturbat [130]. F'dan ir-rigward, l-evidenza ta 'meta-analiżi tappoġġja l-preżenza ta' ipokortisoliżmu fis-CFSpazjenti. Il-livelli tal-cortisol huma fundamentali biex tinżamm l-omeostasi tal-ormoni, u metamibdula jistgħu jikkawżaw alterazzjonijiet metaboliċi, infjammatorji u tal-memorja, għalkemm huwamhux ċert jekk l-infjammazzjoni hijiex kawża jew konsegwenza ta 'żbilanċ ormonali. Barra minn hekk, atelf ta’ ACTH massimu filgħodu (ormon adrenokortikotropiku) u tnaqqis fir-risponsgħal sfidi farmakoloġiċi huma rrappurtati wkoll f'każijiet CFS meta mqabbla mal-kontrolli [130]. Diversi sintomi ta 'CFS jixbħu dawk ta' ipotirojdiżmu ikkawżat minn ormon tat-tirojde aktar baxxattività li tista’ tkun dovuta għal infjammazzjoni kronika sottostanti. Studju ta' każ ta' kontrollwera li pazjenti b'sindromu ta' għeja kronika wrew FreeT3 aktar baxx (trijodothyronine), TT3 (trijodotironina totali), u tnaqqis fil-konverżjoni periferali ta’ T4 (thyroxine) għalT3, livell normali/normali għoli ta' TT4 (tiroxina totali), u t-tirojde aktar baxxi li jgħaqqdu mal-proteiniormoni [131]. Huwa magħruf sew li l-prevalenza tas-CFS hija sostanzjalment ogħla fin-nisa meta mqabblalill-irġiel. Barra minn hekk, in-nisa b'CFS għandhom probabbiltà ferm akbar li jirrappurtawbidu aktar kmieni tal-menopawsa minħabba xi kirurġiji ġinekoloġiċi (isterektomija uooforektomija) kif ukoll uġigħ pelviku u endometriosis assoċjata meta mqabbla mal-kontrolli.Il-konsegwenzi ta 'isterektomija u menopawsa bikrija se jġibu tnaqqisfil-livelli tal-ormoni sesswali. Livelli baxxi ta 'estroġenu jistgħu jaffettwaw is-sistema immuni, jikkawżawgħeja kronika u disturbi fl-irqad. Tabilħaqq, bħala l-bilanċ delikat bejn l-estroġenu uil-proġesteron jintilef, jista’ jinqala’ rispons mhux xieraq ta’ infjammazzjoni [132]. Issa huwa ċar li l-funzjoni xierqa tal-assi HPA hija importanti għall-omeostasi. Kifpazjenti preżenti b'bidliet fl-assi HPA, huwa raġonevoli li wieħed jistaqsi dwar possibbliimplikazzjonijiet newroendokrinali fl-etjopatoġenesi tas-CFS. Madankollu, il-mistoqsija ewlenija hijajekk alterazzjonijiet HPA humiex implikati fil-ġenesi tal-marda jew jekk humiex sekondarjigħall-iżvilupp tas-CFS. F'dan ir-rigward, ikun tajjeb li jiġi investigat liema rwol hutintlagħab minn żbilanċ ormonali fil-patoġenesi tal-mard [133]. Ipotesi waħda popolari hijal-hekk imsejħa "kundizzjoni ta 'tagħbija allostatika", fejn is-sistema newroendokrinali twieġeb għal astressor (stat allostatiku) sabiex jerġa' jiġi ssettjat il-punt fiss fiżjoloġiku (omeostażi). Jekk dan mekkaniżmu jonqos, tagħbija żejda allostatiku sseħħ, u l-mod kif il-ġisem jittratta l-stressor jipperpetwa l-istress u l-kroniċità tal-kundizzjoni [134]. Possibilment, din is-sitwazzjonijista' jipproċedi b'disfunzjoni tal-assi HPA. Madankollu, evidenza ċara b'appoġġ għal danis-suġġeriment għadu nieqes, u jeħtieġ li jsiru aktar studji biex jinftiehem ir-rwoltan-newroendokrinoloġija fil-patoġenesi tas-CFS [135].
3.5. Dysbiosis u Permeabilità intestinali
Diversi karti indikaw alterazzjoni fil-kompożizzjoni tal-mikrobijoma tal-musranaPazjenti CFS, u l-involviment ta 'dysbiosis fil-patoġenesi tal-mard kienipotetizzat [136–138]. B'mod partikolari, tnaqqis fid-diversità tal-mikrobi u tnaqqis filInstab numru Firmicutes f'pazjenti CFS meta mqabbel mal-kontrolli [137]. Barra minn hekk,studji oħra kkonfermaw tnaqqis fil-proporzjon Bacteroidetes/Firmicutes u żieda filEnterobacteriaceae, u b'hekk tipprovdi evidenza ta 'riorganizzazzjoni sħiħa fl-imsarenkompożizzjoni u funzjoni tal-mikrobijoma [139,140]. L-użu ta 'alterazzjoni tal-mikrobijota bħala aĠie ssuġġerit ukoll bijomarkatur dijanjostiku, iżda l-mard jikkoinċidi ma 'disturbi intestinali oħrajista' jirrappreżenta fattur inkwetanti waqt id-dijanjosi u l-istratifikazzjoni tal-pazjent [138]. Għalkemm il-mikrobijoma tal-imsaren huwa kruċjali f'disturbi differenti, ir-rwol tad-dysbiosis fiIl-patoġenesi tas-CFS għad trid tiġi indirizzata bis-sħiħ, u r-rwol tagħha f'din il-marda għadu għaddejjiddibatti [141]. Wara 18S RNA sekwenzar fl-ippurgar ta '49 pazjent ME/CFS u39 individwu b'saħħtu, Mandrano et al. irrapporta differenza mhux sinifikanti fl-ewkarjotiċidiversità [142]. Għalhekk, huma meħtieġa aktar studji biex jifhmu bis-sħiħ il-mikrobijoma tal-musranainvolviment fil-patoġenesi u l-progressjoni tal-mard.Dysbiosis hija kawża magħrufa sew ta 'żieda fil-permeabilità tal-musrana. Dan il-fenomenu,magħrufa wkoll bħala leaky intestin, tippermetti traslokazzjoni batterjali fid-demm, u b'hekk tiżdiedinfjammazzjoni sistemika permezz ta' rispons immuni medjat minn livelli ogħla ta' LPSderivat minn Enterobacteriaceae [26,143–145]. Traslokazzjoni batterjali aktar kommensaliu żieda fl-infjammazzjoni tal-musrana ġew irrappurtati f'każijiet ME/CFS meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom, simili għal dak li diġà nstab fl-obeżità, dijabete, metabolikasindromu, mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku, u xokk settiku. [143,145–148]. Terapewtikuinterventi mmirati lejn l-istabbiliment mill-ġdid tal-aerobijożi u t-tnaqqis tal-permeabilità intestinalijista’ jkun ta’ għajnuna f’dan ir-rigward. Ġie muri li dieta imsaren leaky, flimkienb'sustanzi anti-infjammatorji u anti-ossidattivi, huwa kapaċi li jtejjeb b'mod sinifikantiCFSkundizzjonijiet [149]. Barra minn hekk, l-użu ta 'probijotiċi u/jew prebijotiċi għandu jkun ukollkkunsidrati, u studji preliminari fil-ġrieden u l-firien juru riżultati promettenti [150–153]. Fl-aħħarnett, ġew irrappurtati riżultati pożittivi bl-użu ta’ trapjant tal-mikrobijota fekali (FMT) fiPazjenti CFS [154], iżda hija meħtieġa aktar evidenza. Barra minn hekk, diversi tħassib dwarFMT, per eżempju, nuqqas ta 'konsistenza, problemi tad-donaturi, sikurezza fit-tul, eċċ., Għadhom iqajmudubji dwar is-sigurtà u l-fattibilità, li jillimitaw l-użu tiegħu fil-prattika klinika [155–159]. B'kollox, din id-dejta tindika li l-involviment tal-mikrobijoma intestinali fil-mardil-patoġenesi u l-progressjoni għandhom jiġu analizzati aktar, u dik terapewtika ġdida promettentigħodod li jimmiraw imsaren leaky u dysbiosis jistgħu potenzjalment jinqalgħu għal pazjenti CFS.
3.6. RNAs Mhux Kodifikanti
RNAs mhux kodifikanti (ncRNA) jikkontrollaw diversi livelli ta 'espressjoni tal-ġeni, kromatinarkitettura, memorja epiġenetika, traskrizzjoni, RNA splicing, editjar, u traduzzjoni [160]. Tip wieħed speċifiku ta 'ncRNA, il-microRNAs (miRNA), jibdlu u jimmodulaw diversi żvilupp, proċessi fiżjoloġiċi, u patofiżjoloġiċi [161]. Din il-modulazzjoni tista 'tkunmiksub b'modi differenti: billi sajlenser il-ġeni, billi jinbeda l-qsim ta' rispettivi tagħhommira mRNA, jew billi jinibixxi t-traduzzjoni tal-ġeni wara rbit sħiħ jew parzjali tagħhomsekwenza fil-mira [162]. Espressjoni ta 'proteina mibdula tikkaratterizza uġigħ kroniku u tikkontribwixxi għall-iżviluppta 'ipereċċitabbiltà fit-tul ta' newroni nociceptive fil-periferija. Barra minn hekk,is-sistema nervuża ċentrali hija kkaratterizzata minn bidliet espressivi tal-molekuli tas-sinjalar,trasmettituri, kanali joniċi, jew proteini strutturali [163]. Peress li l-miRNAs huma parti minn mekkaniżmital-espressjoni tal-ġeni, x'aktarx jikkontribwixxu għal dawn il-bidliet.Hemm bżonn ta' bijomarkaturi dijanjostiċi speċifiċi u imparzjali għall-ME/CFS biex jitħaffefdijanjosi u trattament tal-pazjent, kif xi bijomarkaturi proposti qabel bħal activin Bhuma diskussi b'mod kontroversjali [164,165]. profili miRNA jirrappreżentaw strateġija promettenti biexjiskopru bijomarkaturi u aktar reċentement biex jiddijanjostikaw pazjenti. Limitazzjoni għall-bijomarkaturstudji ta 'skoperta f'ME/CFS huwa n-numru baxx ta' parteċipanti li ġew reklutati.Pazjenti b'ME/CFS juru espressjoni differenzjali ta' ġeni li jikkodifikaw miRNA li jirregolawċitotossiċità, sekrezzjoni taċ-ċitokini, u apoptożi [166]. Għalhekk, il-miRNAs għandhom il-potenzjalbiex jiġu utilizzati bħala bijomarkaturi għad-dijanjosi u l-pronjosi tal-mard, iżda huwa imperattiv li ssibmod kif il-markaturi jkunu preċiżi kemm jista' jkun għall-pazjent, meta wieħed iqis is-sess, l-età,u l-istil tal-ħajja. Tabilħaqq, qabel intwera li l-espressjoni differenzjali ta 'miRNAsfl-ME/CFS jiddependi wkoll fuq is-sess, l-eżerċizzju, u l-istat tal-marda. Huwa estremament importantili jallinja l-valutazzjoni u r-rappurtar ma' Elementi ta' Dejta Komuni (CDE) fis-suġġett umanriċerka biex ittejjeb il-kwalità tad-dejta li tippermetti paraguni bejn studji multipli [167].
Il-mogħdijiet li fihom kull miRNA jeżerċita l-attività tiegħu għadhom mhumiex ċari, iżda diversi miRNAsġew identifikati bħala mibdula f'pazjenti ME/CFS.Ħafna mill-miRNAs espressi b'mod differenzjali f'pazjenti b'CFS huma involuti fl-immunitàregolament tar-rispons. Pereżempju, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' miR-150-5p tidher fiż-żewġ ċelluli Tu l-maturazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli B u tinfluwenza r-rilaxx ta 'cy pro-infjammatorjutokines. MiR-199-3p huwa regolatur negattiv ta' NF-κB u IL-8. Espressjoni baxxa miR-199-3p,dehru f’suġġetti ME/CFS, huwa marbut ma’ riżultati fqar ta’ sopravivenza f’karċinomi, li possibbilment jaffettwawil-piż fiżjoloġiku relatat mal-mard. MiR-223 disregolat ieħor jimmodulait-TLR4/TLR2/NF-κB/STAT3 mogħdija ta 'sinjalazzjoni konsegwentement taffettwa infjammatorjiespressjoni ta' ċitokini [161]. Iċ-ċitokini rilaxxati bi tweġiba għall-attakk infjammatorju,partikolarment TNF- , huma mrażżna direttament minn miR-130a-3p, tnaqqas l-infjammazzjoni, ustress ossidattiv assoċjat. MiR-146a jirregola l-espressjoni ta' STAT1 u jnaqqas l-IFN- sekrezzjoni, li tirriżulta fit-telf ta 'l-effett ripressiv ta' limfoċiti T regolatorji, filwaqt limiR-374a-5p jirregola l-espressjoni ta’ ubiquitin ligase, mogħdija ta’ sinjalazzjoni mTOR, umonocyte chemoattractant protein (MCP)-1, kritika fir-rispons infjammatorju u immuni.Il-miR espress żżejjed-4443 iżid iċ-ċitokini pro-infjammatorji billi jattiva l-NF-κB mogħdija permezz tal-mira TRAF4. L-espressjoni ta' miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,u miR-143 huma assoċjati direttament ma 'espressjoni ogħla ta' immuni infjammatorji relatatiġeni li jikkodifikaw TNF- , IL-6, u COX-2 f'adolexxenti b'CFS [161]. Barra minn hekk, NKċelluli wrew l-akbar bidliet fl-espressjoni ta 'miRNA b'upregulationta' hsa-miR-99b u hsa-miR- 330-3p. Dan huwa konsistenti mal-fenotip ME/CFSikkaratterizzat minn alterazzjonijiet fl-attività taċ-ċelluli NK [168]. Fattur importanti ieħor f'ME/CFS huwa l-funzjoni endoteljali. Informazzjoni siektaregolatur 1 (Sirt1) inaqqas l-infjammazzjoni u l-istress ossidattiv u jżid il-produzzjonita 'nitric oxide billi jattiva l-endoteljali nitric oxide synthase. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126, u miR-200c jirregolaw il-funzjoni endoteljali permezz tal-assi Sirt1/eNOS iżda huwameħtieġ li jiġi esplorat aktar kif dan ir-regolament iseħħ u l-effettituri tiegħu [169]. Fl-2020, teknika ġdida li tikkonsisti fi sfida ta 'stress ta' wara l-eżerċizzju li tipprovokaPEM f'pazjenti ME/CFS ġie żviluppat, li jippermetti li jinkiseb kejl tad-differenzjaliespressjoni ta' miRNAs li jiċċirkolaw f'pazjenti affettwati serjament. Dan l-istudju wassal għall-skoperta u validazzjoni ta 'ħdax-il miRNA assoċjati ma' ME / CFS u l-ħolqien ta 'algoritmu ta 'tagħlim tal-magni li jippermetti l-klassifikazzjoni tal-pazjenti ME/CFS f'erba'raggruppamenti assoċjati mas-severità tas-sintomi, li jipprovdu pedament għall-iżviluppta’ test ġdid mhux invażiv għad-dijanjosi ta’ ME/CFS. Dawn il-firem u l-clusters tal-miRNAjista' potenzjalment jintuża biex ibassar reazzjonijiet għal trattamenti farmakoloġiċi għall-ME/CFSu jista 'saħansitra jippermetti lill-kliniċi biex jidentifikaw individwi li għalihom trattamenti bħal dawn jistgħu jkunuta' benefiċċju [170]. MiRNAs mhumiex l-uniku tip ta 'ncRNA bi rwol promettenti fid-dijanjosi CFS upronjosi. Rwoli emerġenti ta 'RNAs twal mhux kodifikanti (lncRNAs) fir-regolamentazzjoni immuni u l-proċessi tal-mard qed jiġu skoperti. Il-livelli fid-demm periferali mononukleariċelluli (PMBCs) ta 'NTT u EMX2OS (żewġ lncRNA assoċjati ma' rispons immuni)ġew assoċjati ma' ME/CFS aktar severi, li jissuġġerixxu valur dijanjostiku potenzjalita 'dawn lncRNAs. Għal NTT, ġie propost li jeżerċita l-funzjoni tiegħu fuq ġeni fil-qribinvolut fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli, apoptożi, jew infjammazzjoni, minħabba d-daqs kbir tagħha (17 kb). Akorrelazzjoni pożittiva mmarkata bejn NTT u IFNGR1, lncRNA ieħor, ġiet osservata fiME/CFS, li jissuġġerixxi li l-assi NTT/IFNGR1 jista' jkollu rwol fil-patoġenesi tal-mard.Il-livell ta 'espressjoni ta' EMX2OS instab li kellu PBMCs elevati f'pazjenti CFS.Ir-rwol ta 'EMX2OS fil-PBMC bħalissa mhuwiex ċar u jeħtieġ li jkun hemm aktar esperimentispjegat [171]. Flimkien, l-istudji msemmija qabel jipprovdu bażi biex tiżviluppa integraliprogramm ta’ dijanjosi u pronjosi li mhux biss jinkludi analiti metaboliċi iżda wkolldawk molekulari, bħal miRNA jew lncRNA, għad-dijanjosi u l-għażla tal-aħjar trattamentgħal pazjenti ME/CFS.
3.7. ME/CFS u COVID-19
Minn Awwissu 2021, it-tifqigħa tal-marda tal-Coronavirus 2019 (COVID-19) ikkawżata mill-Sindromu Respiratorju Akut Sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wassal għal kważi 216 miljunkażijiet kumulattivi, b'4.5 miljun mewt madwar id-dinja (WHO, 2021, aċċessata fil-31 ta’ Awwissu 2021).L-interess kliniku reċentement inbidel mill-fażi akuta għal dik kronika COVID-19li qed jikkawża kwistjonijiet addizzjonali ta’ ġestjoni tal-mard. Tabilħaqq, proporzjon ta' COVID-19is-superstiti jonqsu milli jerġgħu lura għall-kundizzjoni preċedenti tagħhom u jirrappurtaw sintomi persistenti debilitantiimqabbel ma' CFS diversi xhur wara infezzjoni akuta minn COVID-19riżoluzzjoni [172–174]. Dan is-sindromu kroniku post-virali ġie msejjaħ bħala "COVID fit-tul" jew "COVID-post-akut".19 sindromu" u ġie rrappurtat li jaffettwa lill-pazjenti irrispettivament mis-severità tas-severitàinfezzjoni akuta [175]. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-terminu "long-COVID", għalkemmużat ħafna issa, għadu ddefinit ħażin, peress li huma entitajiet multipli lil hinn mill-għeja kronikainklużi, u b'hekk tqajmu mistoqsijiet dwar il-konklussività tal-istudji dwar il-COVID fit-tul. Fildan ir-rigward, ir-riċerka bażika dwar il-mekkaniżmi molekulari u ċellulari sottostanti tista 'tkun ta'għajnuna kbira biex tiddefinixxi aktar dwar ir-relazzjoni tas-sintomi ta' wara l-COVID-19 u ME/CFS.L-istimi tal-COVID fit-tul ivarjaw ħafna bbażati fuq iż-żmien tas-segwitu. Rapporti ta 'studju wieħedli kważi 90 fil-mija ta '143 pazjent esperjenzaw mill-inqas sintomu wieħed, b'mod partikolari għejau dispnea, xahrejn wara l-irkupru ta’ infezzjoni akuta [176]. Il-persentaġġ tal-pazjentib'sintomi persistenti f'disa' xhur segwitu kien irrappurtat li niżel għal 30 fil-mija,skond studju ta 'koorti prospettiv lonġitudinali li jinkludi wkoll outpatients b'mod ħafifkors ta 'mard akut, b'għeja, telf ta' riħa u togħma, u, "ċpar tal-moħħ" li jkun fost il-l-aktar ilmenti komuni referuti [177]. B'firxa wiesgħa ta 'sintomi ċċentrata madwar għeja, ċpar tal-moħħ, mijalġja mifruxa,irqad mhux ta' restawr, u sintomi depressivi, COVID fit-tul jixbah ME/CFS, li huwaassoċjati ta' spiss ma' infezzjonijiet virali [178,179]. Interessanti, gruppi ta 'ME/CFS similisintomi ġew osservati wara tifqigħat oħra tal-koronavirus, inkluż is-SARS2001 u MERS fl-2012 [180]. Kwalità tal-ħajja mnaqqsa u uġigħ u għeja persistenti kienuirrapportat 6 xhur wara l-ħruġ mill-isptar fi 30 fil-mija tas-superstiti tas-SARS u tal-MERS [181]. Minbarra dan, studju wieħed irrapporta li 27 fil-mija tas-superstiti tas-SARS issodisfaw il-kriterji għall-ME/CFS41 xahar wara l-infezzjoni [182]. Barra minn hekk, f'meta-analiżi reċenti ta 'post-infettivsintomi wara SARS u MERS, l-għeja kienet l-aktar sintomu debilitanti f'19.3 fil-mijata’ pazjenti sa 39 xahar wara r-riżoluzzjoni tal-infezzjoni [183]. Il-prevalenza u t-tul ta 'sintomi ta' COVID fit-tul li jixbħu ME/CFS għadhomtaħt investigazzjoni u hemm xi inċertezzi minħabba pazjent eteroġenjupopolazzjonijiet, tul ta' segwitu, u kriterji ta' inklużjoni [184]. Ftit studji biss s'issaapplikaw kriterji dijanjostiċi ME/CFS. Analiżi retrospettiva rrappurtat li 85.3 fil-mijaminn 231 COVID-19 superstiti miġbura mid-Database tal-Ġenoma tal-Popolazzjoni Latvjana bijobank nazzjonali laħaq il-limitu għad-dijanjosi ME/CFS, bi tlieta jew aktar fit-tulSintomi bħal ME/CFS li jippersistu wara 6 xhur ta' segwitu [185]. A ċentru wieħedstudju lonġitudinali prospettiv sab li 13 fil-mija biss ta '130 pazjent b'moderat għal severIl-pnewmonja COVID-19 laħqet il-kriterji għal ME/CFS 6 xhur wara l-ħruġ [186]. Fi studju pilota żgħir ta’ ċentru wieħed, karatteristiċi simili għal ME/CFS instabu f’27 fil-mija ta’ 37 COVID-19-il superstiti, sitt xhur wara l-irkupru, bl-ebda differenza fl-infjammazzjoni klinika, pulmunfunzjoni, katina ħafifa tan-newrofilament tas-serum (bijomarkatur ta 'ħsara assonali), u oġġettivittestjar konjittiv meta jitqabblu pazjenti b'karatteristiċi li jixbħu lill-ME/CFS kontra dawk mingħajr [187]. Studju ieħor sab li 14.2 fil-mija ta '120 COVID-19 superstiti ltaqgħu mad-dijanjostika ME/CFSkriterji 6 xhur wara l-bidu tal-infezzjoni [188]. Serje ta' każijiet iddeskriviet mudelli li jixbħu lill-ME/CFSwara r-riżoluzzjoni tal-infezzjoni COVID-19 fi tliet adoloxxenti u adulti żgħażagħ 6 xhur warairkupru [189]. Minkejja x-xebh bejn is-sintomi ta’ pazjenti li għandhom COVID fit-tul u ME/CFS,hija meħtieġa aktar evidenza biex jiġu elenkati COVID-19 fost l-infezzjonijiet assoċjati mal-ME/CFS.Fl-aħħar, investigazzjonijiet addizzjonali b'segwitu itwal, kriterji aktar uniformi għall-ME/CFSdijanjosi, inklużi kemm in- u outpatients b'infezzjonijiet ta 'severità differenti u agrupp ta 'kontroll ta' nies affettwati minn infezzjonijiet oħra huma meħtieġa biex jikkaratterizzaw aħjar ir-riskjufatturi, prevalenza, u progressjoni ta’ karatteristiċi li jixbhu lill-COVID ME/CFS fit-tul, u għad-disinninterventi u trattamenti speċifiċi.
4. Diskussjoni
B'kollox, l-għarfien ippreżentat juri li l-ME/CFS hija marda sistemika kumplessali taffettwa ħafna organi. Billi tirrevedi l-mogħdijiet u s-sistemi l-aktar importanti assoċjatibil-patoġenesi tal-mard u s-sintomi, ir-reviżjoni tagħna tħeġġeġ biex tagħti kontME/CFS bħala marda multifatturi li ma tistax tiġi djanjostikata jew ittrattata b'mod xieraq jekk danmhijiex ikkunsidrata fl-intier tagħha. Konsegwentement, kwalunkwe metodu dijanjostiku bbażat fuq testijiet tad-demmjew bijomarkaturi jeħtieġ li jqisu l-eteroġeneità u l-kumplessità tal-mard. Barra minn hekk,varjabilità inter-individwali fil-manifestazzjonijiet ME/CFS hija impressjonanti u għandha tiġi kkunsidratameta tiżviluppa għodod terapewtiċi ġodda. Approċċi personalizzati u mfassla għandhom ikunurrefera għal terapija ta’ daqs wieħed għal kulħadd f’dan ir-rigward, iżda għad baqa’ ħafna x’jiġi eluċidat biextiddefinixxi sottogruppi ta' pazjenti speċifiċi.Għalkemm aktar studji huma meħtieġa b'mod urġenti, is-sommarju tagħna jipprovdi ħarsa ġenerali ġeneralili jistgħu jkunu utli biex jipprovdu fehim aħjar tal-patoġenesi ME/CFS u biex isibuopportunitajiet dijanjostiċi/terapewtiċi ġodda għal marda li, għalkemm debilitanti ħafna,għadu fil-biċċa l-kbira mhux esplorat.
ISSIB L-AĦJAR KURA OLISTIKU BOTANIKA GĦALL-ITTRANĦA L-GĦEJA
Il-formula Neuro Regen tagħna maħduma bl-idejn bir-reqqa tinkludi l-ħwawar l-aħjar riċerkati. Kull wieħed juri potenzjal aqwa għall-ġestjoni Kontra l-għeja, flimkien ma 'appoġġ ġenerali tan-nervituri u tan-newroni.
Jinkludi:
① Cistanchefih varjetà ta 'polifenoli u glikosidi, li jistgħu jżidu l-attività ta' enzimi antiossidanti u għandhom il-funzjoni li jeliminaw ir-radikali ħielsa;
③ Cistanchegħandu l-funzjoni tatrawwem il-kliewi u ssaħħaħ yang,u jista 'jtejjeb l-hypothalamus-pituitary-hypophysis ikkawżat minn eżerċizzju tqil Il-funzjoni tal-fus gonadal tippromwovi s-sekrezzjoni ta' testosterone, hija ta 'benefiċċju għall-anaboliżmu tal-ġisem, u għandha effetti kontra l-għeja;
④ Cistanchefih varjetà ta 'ingredjenti effettivi, li jistgħu jippromwovu l-metaboliżmu tal-enerġija tal-ġisem u jilagħbu aneffett kontra l-għeja.
