Jiddeċifraw Ir-Rwol Ta 'Ka2 Endolysosomal flimkien ma' Kanali fl-Immunità

Ir-rwol ta 'endolysosomalCa2 flimkien ma' sinjalazzjoni fl-immunità kien suġġett ta 'interess dejjem jiżdied f'dawn l-aħħar snin. Hawnhekk, niddiskutu l-għarfien li qed jevolvi relatat mal-kontribut ta 'kanali endolisosomali Ca2 flimkien ma' kanali li jinkludu TPCs, TRPMLs u P2X4R fi proċessi fiżjoloġiċi relatati mal-immunità intrinsika u adattiva — inklużi fagoċitożi, infjammazzjoni, rilaxx ta 'ċitokini/kimokini, dendritiku, qattiel naturali, u T attivazzjoni taċ-ċelluli u migrazzjoni—u aħna nenfasizzaw l-iskarsezza ta 'studji kliniċi f'dan il-qasam. Dejta bijomedika u translazzjonali emerġenti wasslet għal għarfien ġdid importanti dwar ir-rwoli kritiċi ta 'dawn il-kanali fil-funzjoni taċ-ċelluli immuni u r-regolamentazzjoni tar-risponsi immuni intrinsiċi u adattivi.

Is-sinifikat immunoloġiku li qed jevolvi tas-sinjalar endolisosomali Ca2 plus jiġġustifika aktar investigazzjonijiet biex jikkaratterizzaw aħjar ir-rwoli ta’ dawn il-kanali fl-immunità biex jespandu l-għarfien tagħna dwar il-patoloġija ta’ mard infjammatorju u awtoimmuni u niżviluppaw kanali endolisosomali Ca2 plus bħala bijomarkaturi vijabbli u miri terapewtiċi u preventivi għal remodeling. ir-rispons immuni.

Barra minn hekk, il-ġisem tal-bniedem għandu jkollu sistema immuni soda biex jirreżisti l-invażjoni ta 'diversi patoġeni. L-immunità tal-ġisem tal-bniedem tiddependi l-aktar fuq il-ġenetika, iżda l-ambjent għandu wkoll impatt kbir, bħal dieta, irqad, eżerċizzju, stress, eċċ. Ir-regolazzjoni minn ġewwa 'l barra hija l-aktar mod ideali biex tittejjeb l-immunità tal-bniedem. Minbarra l-ġestjoni tad-drawwiet ta 'kuljum tiegħek, tista' wkoll tiekol ikel tajjeb għas-saħħa ta 'cistanche li jista' jsaħħaħ is-sistema immuni tiegħek.

Ir-riċerka moderna turi li Cistanche fih aktar minn 10 tipi ta 'vitamini, 15-il tip ta' aċidi amminiċi, aktar minn 20 tip ta 'oligoelementi, aktar minn 20 tip ta' alkalojdi, aktar minn 300 tip ta 'minerali, u ħafna tipi ta' sustanzi alkalini kristallini. Il-polisakkaridi f'Cistanche deserticola, echinacoside, u verbascoside huma l-ingredjenti l-aktar effettivi biex iserrħu l-għeja fiżika u jtejbu l-immunità.

Ikklikkja fejn tixtri prodott cistanche

INTRODUZZJONI

L-immunità innata u adattiva huma żewġ komponenti fundamentali tas-sistema immuni. Il-crosstalk bejn reazzjonijiet intrinsika u adattivi huwa importanti fiż-żamma ta 'sistema immuni funzjonali biex tipproteġi lill-individwu kontra sustanzi barranin bħal allerġeni, tossini, ċelluli tat-tumur, batterji u viruses. Is-sistema immuni intrinsika tinvolvi monoċiti, makrofaġi, ċelluli dendritiċi, ċelluli mast, basofili, newtrofili, eosinofili, u ċelluli naturali killer; billi s-sistema immuni adattiva hija magħmula minn ċelluli B u ċelluli T. Diversi studji indikaw li s-sinjalar intraċellulari ta 'Ca2 plus huwa kritiku biex jinżammu diversi funzjonijiet taċ-ċelluli immuni (1-3) u attribwew l-iżvilupp ta' mard awtoimmuni u infjammatorju multipli għal Ca2 flimkien ma 'disregolazzjoni (4, 5).

Is-sinjalar Ca2 plus medjat minn kanali endolysosomal qed joħroġ bħala attur fi proċessi relatati mal-funzjonijiet taċ-ċelluli immuni bħall-fagoċitosi; ir-rilaxx ta 'medjaturi infjammatorji; preżentazzjoni ta' antiġenu; infjammazzjoni; traffikar ċellulari; u l-migrazzjoni taċ-ċelluli T. Il-kanali endo-liżosomali Ca2 plus huma lokalizzati f'endosomi, liżosomi u awtofagożomi bikrija, tard u ta' riċiklaġġ. Huma magħmulin minn kanali b'żewġ pori (TPCs, magħrufa wkoll bħala TPCNs); kanali tal-katjoni potenzjali tar-riċettur temporanju; mukolipini (TRPML); u l-kanal tal-katjoni attivat bl-ATP P2X4. Intwera kontribut sinifikanti tas-sinjalar endolysosomal Ca2 plus fil-fagoċitosi, li huwa proċess fiżjoloġiku vitali fl-immunità ċellulari medjat minn TPCs, TRPML1 u P2X4R (6, 7). TRPML2 huwa kanal endolysosomal Ca2 plus li ntwera li għandu rwoli diretti fir-rilaxx ta 'chemokine/cytokine (8).

Barra minn hekk, TPC1 huwa kanal endolysosomal Ca2 plus li ġie rrappurtat li huwa involut fl-iżvilupp tar-rispons immuni u r-rilaxx ta 'medjaturi infjammatorji (9). Għalkemm deher ċar li s-sinjali endolisosomali Ca2 plus għandhom rwoli kruċjali fis-saħħa u l-mard, id-dinamika kumplessa sottostanti r-regolamentazzjoni ta 'Ca2 plus sinjalazzjoni permezz ta' kanali endolisosomali u l-involviment ta 'dawn fi proċessi fiżjoloġiċi relatati mal-immunità baqgħu elużivi. Hawnhekk, aħna nenfasizzaw ir-rwoli emerġenti ta 'kanali endolysosomal Ca2 flimkien ma' diversi proċessi fiżjoloġiċi relatati mal-immunità (kif muri fil-Figura 1 u t-Tabella 1). Għandna l-intenzjoni li niżvelaw il-potenzjal tagħhom bħala biċċiet ewlenin f'puzzle li se jgħin biex iżid il-fehim tal-patofiżjoloġija ta 'disturbi awtoimmuni u infjammatorji u jiżviluppaw kanali endolysosomal Ca2 plus bħala miri għal immunoterapija futura.

TPCS FIL-FAGOĊITOSI, RISPONS INFLAMMATORJU, U TRAFFIKAR TA' VIRUS

Il-kanali b'żewġ pori (TPCs) huma preżenti bħala żewġ iżoformi fil-mammiferi — TPC1 u TPC2. Id-dibattitu jkompli dwar jekk it-TPCs humiex primarjament kanali Ca2 plus jew Na plus (16). Dejta minn diversi studji tissuġġerixxi li t-TPCs jaġixxu b'mod differenti f'kuntesti bijoloġiċi differenti. Jistgħu jqanqlu rilaxx ta' Ca2 plus jew Na plus meta jorbtu mat-tieni messaġġiera: fosfat ta' adenina dinukleotide ta' l-aċidu nikotiniku (NAADP), jaġixxi direttament jew indirettament biex jirrilaxxa Ca2 plus , u phosphatidylinositol 3,5-bisfosfat [PI (3,5) P2] biex tirrilaxxa Na plus (17–20). Il-fagoċitosi mill-makrofaġi huwa proċess fiżjoloġiku mibdi mis-sistema immuni intrinsika tagħna bħala l-ewwel linja ta 'difiża kemm kontra l-patoġeni (batterji, tossini, viruses) kif ukoll ċelluli tat-tumur. Liżosomi huma organelli multifunzjonali u għandhom rwoli vitali fil-fagoċitosi, partikolarment fl-istadji tard tal-maturazzjoni tal-fagożomi (21).

Studju reċenti minn Suresh et al. (22) kixef ir-rwol tal-istat tubulari tal-liżosomi fil-fagoċitosi, li huwa magħruf li jimmodula proċessi relatati mal-immunità, bħall-preżentazzjoni tal-antiġen. L-istudju sab li l-istati tubulari liżosomi jimmedjaw il-fagoċitosi u l-fużjoni msaħħa tal-fagożomi-liżosomi f'ċelloli RAW 264.7 (mudell in vitro ta 'makrofaġi murini) (22). Studju ieħor reċenti minn Freeman et al. issuġġerixxa l-possibbiltà li TPC2 jaġixxi bħala regolatur tal-proċess ta 'tubulazzjoni liżosoma (23). L-istudju wera li l-espressjoni eċċessiva ta 'TPC2 tmexxi t-tubulazzjoni tal-liżosomi f'mekkaniżmu li jinvolvi l-attivazzjoni tal-fosfatidilinositol 3,5-bisfosfat (23). Barra minn hekk, l-espressjoni TPC1 u TPC2 fil-livell tal-mRNA instabet li kienet irregolata b'mod sinifikanti f'makrofaġi derivati ​​mill-mudullun meta mqabbla ma 'fibroblasti embrijoniċi tal-ġrieden (23). Il-parteċipazzjoni tal-fużjoni endolysosomal Ca2 plus - medjata phagosome-lysosome kienet implikata fil-maturazzjoni tal-phagosome phagosome, fejn il-phagosome fused mal-lysosome, fl-aħħar isir phagolysosome, li huwa pass fundamentali ta 'phagocytosis.

Riċentement, Davis et al. (6) identifika rwol għal Ca2 TPC-endolysosomal evokat minn NAADP flimkien ma 'sinjalazzjoni min-nanodominji li jinvolvu attività ta' calcineurin u attivazzjonijiet ta 'dinamita 2 f'makrofaġi fil-qasba ta' fagosomi mill-istadju tal-membrana tal-plażma ta 'fagoċitosi għal partiċelli żgħar u kbar (6), li jissuġġerixxi li TPC1 jew TPC2 jistgħu jaġixxu bħala regolaturi downstream tal-fagoċitosi fil-makrofaġi.

Preċedentement, Davis et al. iddeċifrat is-sinifikat bijoloġiku ta 'NAADP/TPC/Ca2 flimkien ma' sinjalazzjoni fil-bijoloġija taċ-ċelluli T. Huma sabu li r-rilaxx ta 'Ca2 plus medjat minn NAADP huwa mogħdija sinifikanti li tmexxi l-eżoċitożi tal-granuli ċitolitiċi taċ-ċelluli T (15). Riċentement, Elisabeth et al. (2020) irrappurtaw għall-ewwel darba li s-sinjali endolisosomali ta' Ca2 plus permezz ta' TPC1 jimmedjaw l-iżvilupp tar-rispons immuni billi jqanqlu r-rilaxx ta' medjaturi infjammatorji f'mekkaniżmu li jinvolvi Ca2 flimkien ma' cross-talk bejn it-TPC1-retikulu medjat u endoplasmiku ( ER) Ca2 flimkien mal-ħwienet (9).

Fil-mudell murini TPC1KO in vivo, anafilassi sistemika kienet esaġerata, manifestata minn tnaqqis profond fit-temperatura tal-ġisem meta mqabbel mal-ġrieden WT (9). L-istudju sab ukoll li l-modulazzjoni TPC1 jew permezz ta' tħassir ġenetiku jew permezz ta' inibizzjoni farmakoloġika permezz ta' degranulazzjoni tal-mastoċiti miżjuda trans-Ned-19 u evokat ir-rilaxx tal-medjaturi infjammatorji (istamina) miċ-ċelloli mast (9), li huma residenti fit-tessuti. ċelluli tas-sistema immuni li għandhom rwol f'reazzjonijiet infjammatorji u allerġiċi. In-numru u d-daqs tal-mastoċiti kienu attenwati b'mod sinifikanti fil-mudell murini defiċjenti TPC1-meta mqabbel mal-kontrolli WT (9). Il-mekkaniżmi ċellulari li huma sottostanti r-regolamentazzjoni tas-sinjali endolysosomal Ca2 plus medjati minn TPC fl-iżvilupp ta' reazzjonijiet infjammatorji u allerġiċi jeħtieġu aktar investigazzjoni biex jgħinu fl-iżvilupp ta' mediċini ġodda għat-trattament ta' anafilassi u sensittività eċċessiva allerġika.

Intwera li l-passaġġ tas-sinjalar NAADP/TPC/Ca2 plus għandu rwol importanti fit-traffikar tal-virus. Gunaratne et al. wera li t-twaqqigħ tat-TPC (TPC1 u TPC2) ixekkel l-infezzjoni tal-koronavirus tas-Sindromu Respiratorju tal-Lvant Nofsani (MERS-CoV) fiċ-ċelloli tal-kliewi embrijoniċi tal-bniedem 293 (HEK293) (24). Is-sinjalar ta' Ca2 flimkien ma' TPCs (li jinvolvi TPC1 u TPC2) jirregola d-dħul tal-virus tal-Ebola u għandu rwol bijoloġiku sinifikanti fit-traffikar tal-virus u l-prevenzjoni tal-infezzjoni (25). L-inibizzjoni farmakoloġika jew il-knockout ġenetiku tat-TPCs naqqset il-kapaċità tal-virus tal-Ebola li jinfetta ċ-ċelloli f'mudelli in vitro jew in vivo (25). Il-kandidatura ta’ dawn il-kanali bħala miri drogabbli għal terapija antivirali futura hija appoġġata mid-disponibbiltà ta’ mediċini approvati mill-FDA, bħal antagonisti tad-dopamina (eż. fluphenazine, u pimozide) u modulaturi selettivi tar-riċetturi tal-estroġenu (inklużi raloxifene, clomiphene u tamoxifen) li jinibixxu It-TPC jiffunzjona u jfixkel id-dħul ta' partiċelli li jixbhu l-virus tal-Ebola fiċ-ċelloli HeLa Kyoto in vitro (26).

Karatterizzazzjoni funzjonali ta 'fluphenazine u raloxifene wriet li jimblokkaw l-attività TPC2 billi jnaqqsu l-ħin tal-ftuħ tal-kanal (26). It-tifqigħa tas-SARS-CoV2 wasslet għal reviżjoni tar-rwol tas-sinjalar endolysosomal Ca2 plus, partikolarment permezz tat-TPCs, fit-traffikar tal-virus u l-infettività. Evidenza reċenti wriet li TPC2, phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase (PIKfyve), u cathepsin L jirregolaw id-dħul tas-SARS-CoV-2 f'mudell in vitro (ċelluli HEK 293/hACE2) ( 27). Bl-istess mod, Clementi et al. sabet li l-inibizzjoni tal-funzjoni ta 'TPC2 permezz ta' mezzi farmakoloġiċi permezz ta 'naringenin jew knockdown minn siRNA attenwat infezzjoni SARS-CoV2 in vitro (28).

Minkejja l-evidenza dejjem tikber li tgħaqqad it-TPC/Ca2 flimkien mas-sinjalar ma' proċessi fiżjoloġiċi attribwiti għall-immunità, ir-riċerka f'dan il-qasam għadha fil-bidu tagħha. Investigazzjonijiet ulterjuri li jutilizzaw mudelli bijomediċi (in vitro u in vivo) u kliniċi se jiddekowdja r-rwol ta’ TPC/Ca2 flimkien mas-sinjalar fl-immunità u se jikkontribwixxu għall-avvanz tal-għarfien tagħna dwar ir-rwoli ta’ din il-mogħdija ta’ sinjalazzjoni fil-patoġenesi tal-mard tas-sistema immuni u jistgħu jwasslu għall-iżvilupp ta' aġenti terapewtiċi biex jittrattaw jew jipprevjenu mard relatat mar-rispons immuni.

TRPMLS FIL-FAGOĊITOSI, IL-PREŻENTAZZJONI TA' ANTIĠENU, U L-ĦRIĠ TA' CHEMOKINE/ĊITOKINA

Il-kanali tal-katjoni potenzjali tar-riċettur temporanju (TRPMLs; mukolipini) huma sottofamilja tal-familja tal-kanali TRP, u magħmulin minn TRPML1, TRPML2, u TRPML3 fil-mammiferi; huma lokalizzati fil-kompartimenti endolisosomali (29). TRPMLs għandhom rwol sinifikanti fil-bijoloġija endolisosomali, speċifikament, traffikar endolisosomali li jwassal għall-awtofaġija (30). Notevolment, ir-rwoli tat-TRPMLs (partikolarment TRPML1 u TRPML2) fi proċessi fiżjoloġiċi relatati mal-funzjonijiet taċ-ċelluli immuni qed jevolvu (31, 32), li jenfasizzaw l-importanza li jiġu kkaratterizzati bis-sħiħ il-funzjonijiet bijoloġiċi u kliniċi ta 'dawn il-kanali fis-sistema immuni. Kanzunetta et al. (33) irrapporta l-ewwel evidenza tal-interkonnessjoni bejn TRPMLs (TRPML1 u TRPML2) u l-preżentazzjoni tal-antiġen taċ-ċelluli B fil-vertebrati (33). Il-passaġġ ta' sinjalar TRPML1-medjat minn Ca2 plus kien implikat fil-fagoċitosi (6, 13, 34). TRPML1 jaġixxi bħala regolatur tal-maturazzjoni tal-fagożomi, phosphoinositide kinase (PIKfyve) li fih is-swaba' FYVE, u sinjali Ca2 plus medjati minn (PI(3,5)P2) permezz ta' TRPML1- attivat fużjoni phagosome-lysosome (13).Studju preċedenti implika (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 flimkien mas-sinjalar bħala modulatur tal-fagoċitosi billi jirregola l-eżoċitożi fokali, li hija sinifikanti għall-bijoġenesi tal-fagożomi (34).

Riċentement, knockout ta 'TRPML1 intwera li jnaqqas il-fagoċitożi ta' partiċelli kbar f'makrofaġi derivati ​​mill-mudullun tal-mawrin (BMDMs), li jindika li Ca2 liżosomali flimkien ma 'rilaxx permezz ta' TRPML1 huwa meħtieġ għal fagoċitożi fil-mira kbira (6). Is-sinjalazzjoni TRPML1/Ca2 plus hija involuta fit-tubulazzjoni tal-lysosome (35); dan il-proċess għandu rwoli fil-fagoċitosi u l-preżentazzjoni tal-antiġeni. Riċentement, Goodridge et al. (36) identifika rwol ċentrali għal Ca2 liżosomali flimkien ma 'rilaxx permezz ta' TRPML1 bħala meditatur tal-funzjoni taċ-ċelluli naturali killer (NK) (36). Studji preċedenti wrew li TRPML1 lysosomal Ca2 plus sinjali kienu involuti fit-trasport dendritic RNA permezz tal-modulazzjoni ta ' Toll-like riċettur 7 (TLR7) sinjalazzjoni (12).

Barra minn hekk, is-sinjalar Ca2 plus medjatminn TRPML1 jirregola żewġ funzjonijiet importanti taċ-ċelluli dendritiċi li jinvolvu l-migrazzjoni u l-kimotassi (37). Dawn is-sejbiet jenfasizzaw l-evoluzzjoni ta 'TRPML1 bħala modulatur tal-funzjonijiet taċ-ċelluli immuni intrinsika u adattivi; għalhekk, jiġġustifika investigazzjoni ulterjuri biex jiġu żvelati l-mekkaniżmi molekulari ta 'TRPML1 fl-immunità permezz ta' mudelli in vitro u Vivo. TRPML2/Ca2 plus is-sinjalar jimmodula chemokine (CC motif) ligand 2 (CCL2; magħrufa wkoll bħala monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1)) rilaxx mill-makrofagi (8) u jaġixxi bħala regolatur ewlieni ta 'infiltrazzjonijiet u migrazzjoni ta' monoċiti u makrofagi (10).

Konsegwentement, is-sinjalar ta 'Ca2 flimkien ma' TRPML2 jimmodula l-infjammazzjoni billi jirregola r-rilaxx ta 'CCL2; dan jista' jservi bħala mira terapewtika vijabbli għal pazjenti b'mard infjammatorju. Minbarra l-involviment ta 'TRPML2 fir-rilaxx tal-kimokini, intwera li TRPML2-Ca2 endolysosomal plus sinjalazzjoni evokat għandu rwol fit-traffikar virali (38). Sa fejn nafu tagħna, hemm nuqqas ta 'evidenza molekulari li tikkaratterizza r-rwol ta' TRPML3 fl-immunità. Għalkemm il-korp ta 'evidenza li qed jevolvi jenfasizza li s-sinjali endolysosomal Ca2 plus medjati minn TRPMLs għandhom rwoli importanti fl-immunità intrinsika u adattiva, aktar studji huma meħtieġa biex jiddeċifraw il-mekkaniżmi preċiżi sottostanti l-proċessi fiżjoloġiċi ta' dawn il-kanali fl-immunità, mir-rilaxx ta 'kimokini/ċitokini għal antiġen. preżentazzjoni.

P2X4 R FIL-FAGOĊITOŻI, INFLAMMAZZJONI, RILAXX TAĊ-ĊITOKINA, U INVOLVIMENT FIL-MIGRAZZJONI TAĊ-ĊELLU T

Ir-riċettur P2X4 jappartjeni għall-familja tar-riċetturi purinerġiċi, huwa involut fir-rilaxx ta 'Ca2 flimkien ma' ATP evokat, u huwa lokalizzat fis-sistema endolysosomal (39). Is-sinjalar Ca2 plus medjat minn P2X4R huwa rikonoxxut bħala medjatur ewlieni fl-infjammazzjoni u l-uġigħ newropatiku (40-42). Studji riċenti komplew jitfgħu dawl fuq ir-rwoli ta 'P2X4R fi proċessi fiżjoloġiċi relatati mal-immunità. Upregulation tal-espressjoni tal-proteina P2X4R kienet osservata fl-istadji bikrija tal-fagoċitosi (bi stimoli fagoċitiċi inizjali) f'makrofaġi alveolari (7), li ssuġġeriet l-involviment ta 'P2X4R fil-fagoċitosi. Kif diskuss qabel dwar ir-rwoli ta 'TPCs u TRPMLs fil-fagoċitosi, aħna nispekulaw li l-kanali tal-joni endolisosomali jikkomunikaw b'mod dinamiku f'livell molekulari biex finalment jimmedjaw il-fagoċitosi; barra minn hekk, dawn il-kanali għandhom rwoli distintivi f'fażijiet differenti ta' dan il-proċess. P2X4R jimmedja l-infjammazzjoni tal-passaġġi tal-arja kkaġunata mill-allerġeni permezz tar-regolazzjoni taċ-ċelluli dendritiċi ta' priming għal T helper 2 (Th2), li tinduċi sekrezzjoni ta' IL-1ß (Interleukin 1 beta) (43).

Bl-istess mod, P2X4R instab li jimmodula r-rilaxx medjat mir-riċettur P2X7 ta’ żewġ ċitokini proinfjammatorji, IL-1ß u IL18 (Interleukin-18), li jimmedjaw l-infjammazzjoni fiċ-ċelluli dendritiċi derivati ​​mill-mudullun tal-marieni (BMDCs) (11). Ġrieden defiċjenti ta 'P2X4R urew effetti protettivi kontra ħsara iskemika akuta fil-kliewi meta mqabbla ma' ġrieden WT; dan l-effett ġie studjat fil-livell molekulari u marbut ma 'P2X4Raugmented iskemic akut kidney injury permezz ta' mekkaniżmu li jinvolvi l-attivazzjoni ta 'NLRP3 (NLR family pyrin domain li fih 3) fis-sinjalar inflammasome (44). Inflammasome huwa kumpless multiprotein li għandu rwol fundamentali fl-infjammazzjoni taċ-ċelloli immuni intrinsiċi permezz tal-attivazzjoni ta' caspase 1, li hija responsabbli għall-qsim tal-forom prekursuri ta' żewġ medjaturi infjammatorji importanti, IL-1ß u IL18, f'ċitokini bijoloġikament attivi (44).

Hemm bżonn ta' aktar riċerka biex tiddetermina l-interazzjoni kumplessa bejn P2RX4, inflammasome, u r-rilaxx ta' IL-1ß u IL18. Inibizzjoni farmakoloġika ta' P2RX4 permezz ta' 5-BDBD (5-(3- bromofenil)-1,3-dihydro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepin-2-1) imfixkel il-migrazzjoni taċ-ċelluli T (45). Il-migrazzjoni taċ-ċelluli T hija pass kritiku fil-funzjoni taċ-ċelluli T. Barra minn hekk, Ledderose et al. (44) ipprovdew aktar evidenza sostanzjali biex jikkonfermaw din is-sejba. B'mudell tal-ġurdien in vivo, sabu li l-modulazzjoni farmakoloġika ta 'P2X4R minn 5-BDBD irriżulta fir-rifjut ta' trapjanti tal-pulmun billi ddgħajjef ir-reklutaġġ taċ-ċelluli T fit-tessut allograft (45). Espressjoni żejda ta 'P2X4R ġiet skoperta f'ċelluli CD4 flimkien ma' T minn demm periferali u tessut xaħmi f'suġġetti obeżi u b'saħħithom, li jindika rwol possibbli għal P2X4R f'infjammazzjoni kronika assoċjata mal-obeżità (46).

B'mod ġenerali, dawn is-sejbiet jenfasizzaw is-sinifikat immunoloġiku ta 'P2X4R fl-immunità intrinsika u adattiva u jiġġustifikaw aktar investigazzjonijiet biex jikkaratterizzaw bijoloġikament u klinikament ir-rwol multi-funzjonali ta' P2X4R fl-immunità. Dan jista 'jkompli l-iżvilupp ta' immunomodulaturi biex jittrattaw mard infjammatorju u jipprevjenu r-rifjut tat-tilqim u l-kumplikazzjonijiet tat-trapjant.

INVESTIGAZZJONIJIET KLINIĊI TA' CA2 ENDOLISOSOMALI flimkien ma' KANALI F'DIŻORBI RELATATI MAS-SISTEMA IMMUNI

Għalkemm hemm interess xjentifiku dejjem jikber fir-rwol tal-kanali endolysosomal Ca2 plus fl-immunità, hemm nuqqas ta 'studji li jikkategorizzaw dawn il-kanali klinikament. Riċentement, studju ta 'assoċjazzjoni tal-ġenomewide fil-popolazzjoni Ċiniża Han identifika TPCN2 bħala waħda minn erba' firem tal-ġeni attribwiti għal suxxettibilità ta 'lupus erythematosus sistemiku (SLE), li hija kkaratterizzata bħala marda awtoimmuni kronika (14).

P2X4 espress b'mod sinifikanti żżejjed fil-livell tal-proteina ġie skopert f'tessuti ta 'pazjenti b'karċinoma epatoċellulari indotta mill-virus tal-epatite Ċ meta mqabbla ma' karċinoma epatoċellulari indotta mill-virus tal-epatite Ċ (47). Din is-sejba tqajjem mistoqsija klinika dwar il-possibbiltà li jiġi mmirat P2X4 biex jimmodula r-rispons immuni li jikkontribwixxi għall-karċinoma epatoċellulari indotta mill-virus tal-epatite Ċ, li tiġġustifika investigazzjoni ulterjuri biex jinftiehem ir-rwol ta 'P2X4 fil-patoloġija tal-karċinoma epatoċellulari indotta mill-virus tal-epatite Ċ.

RIMARKI TAL-GĦELUQ U PERSPETTIVI FUTUR

Korp ta 'evidenza li qed jevolvi jkompli jikxef il-funzjoni ta' Ca2 endolysosomal flimkien ma 'sinjalazzjoni f'reazzjonijiet taċ-ċelluli immuni intrinsika u adattivi. Deher ċar li l-kanali endolysosomal Ca2 plus, prinċipalment TPC2 u TRPML-1, jaqdu rwol kritiku fil-fagoċitosi fuq livell globali, bi rwoli distintivi fi stadji differenti tal-proċess fagoċitiku. B'mod importanti, TRPML-2 u P2X4R huma implikati fil-modulazzjoni tar-rilaxx ta' kimokini u ċitokini u konsegwentement l-effett tagħhom fuq l-infjammazzjoni; madankollu, il-mekkaniżmi preċiżi sottostanti l-azzjoni ta 'dawn il-kanali jibqgħu elużivi u jeħtieġu aktar investigazzjoni biex tiddefinixxi mira speċifika upstream jew downstream biex tegħleb il-problemi maħluqa mill-ubikwità tas-sinjali Ca2 plus fiċ-ċelloli tagħna u biex timmodula r-rispons immuni intrinsiku.

Studji reċenti jitfgħu dawl fuq ir-rwoli ta 'TRPML-1 u P2X4 fil-funzjoni taċ-ċelluli immuni adattivi u jqajmu mistoqsijiet dwar il-kandidatura tagħhom bħala miri siewja għall-modulazzjoni ta' risponsi immuni adattivi. Irrispettivament min-nuqqas ta 'evidenza klinika, GWAS żvela l-applikazzjonijiet potenzjali ta' TPC2 bħala bijomarkatur fid-definizzjoni ta 'suxxettibilità SLE fil-popolazzjoni Ċiniża u jiġġustifika validazzjoni f'koorti prospettivi ta' popolazzjoni diversa. Minkejja n-natura esploratorja tal-evidenza li tenfasizza r-rwol ta 'Ca2 endolysosomal flimkien ma' sinjalar f'diversi proċessi relatati mal-immunità, din il-mini-reviżjoni toffri xi għarfien dwar ir-rwoli ċentrali ta 'dawn il-kanali fil-mekkaniżmi speċifiċi tal-immunità intrinsika u adattiva li jwasslu għal infjammazzjoni u disturbi relatati mas-sistema immuni. Barra minn hekk, tqajjem mistoqsijiet dwar l-utilità klinika ta 'dawn il-kanali bħala bijomarkaturi jew miri ta' immunoterapija biex jimmodulaw risponsi immuni intrinsiċi u adattivi.

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

AA ikkontribwixxa għall-mistoqsija ta' mini-reviżjoni-riċerka, ġbir ta' data, u interpretazzjoni, u kitbet il-manuskritt. JP irreveda l-manuskritt. L-awturi kollha kkontribwew għall-artiklu u approvaw il-verżjoni sottomessa.

RIKONOXXIMENTI

AA hija riċevitur ta 'borża ta' studju tal-Ministeru tal-Edukazzjoni Sawdita. Barra minn hekk, il-Ministeru tal-Edukazzjoni Sawdi appoġġja l-istudji gradwati tal-AA. Iċ-ċifra ġiet maħluqa ma 'BioRender.com.

REFERENZI

1. Rao A, Hogan PG. Sinjali tal-kalċju fiċ-Ċelloli tas-Sistemi Immuni u Ematopojetiċi. Immunol Rev (2009) 231(1):5–9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Sinjali tal-kalċju fiċ-Ċelloli T. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Sinjali tal-kalċju u Regolamentazzjoni tal-Funzjonijiet tan-Newtrofili: Għadha triq twila biex tmur. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285–97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Ir-Rwol tal-Kalċju-Kalċineurin-NFAT Mogħdija tas-Sinjali fis-Saħħa u l-Mard Awtoimmuni. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Karatterizzazzjoni tal-Kanal Orai u TRPC f'Sinjali tal-Kalċju Medjat u Sekrezzjoni tal-Medjatur f'Ċelloli Mast tal-Bniedem. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. Kanali b'żewġ pori regolati minn NAADP Drive Phagocytosis Permezz Endo-Lysosomal Ca2 flimkien ma 'Nanodomains, Calcineurin, u Dynamin. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Regolament Dinamika tar-Riċettur P2X4 f'Makrofaġi Alveolari minn Fagoċitosi u Attivazzjoni Klassika. Eur J Immunol (2009) 39(4):986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H, et al. Agonist Selettiv ta 'TRPML2 Jikxef Rwol Dirett fir-Rilaxx ta' Chemokine Miċ-Ċelloli Immuni Innati. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. Defiċjenza TPC1 jew Imblokk Żid l-Anafilassi Sistemika u l-Attività taċ-Ċellola Mast. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Proteina Chemoattractant Monocyte-1 (MCP-1): Ħarsa Ġenerali. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. Riċettur P2X4 Jirregola P2X7 Riċettur dipendenti fuq IL-1b u IL-18 Ċelluli Dendritiċi Derivati ​​mill-Mudullun tal-Ġurdien . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 Jirregola b'mod pożittiv ir-Reazzjonijiet TLR7 f'Ċelloli Dendritiċi billi Jiffaċilita t-Trasport tal-RNA għal Liżosomi. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Il-Fosphoinositide-Gated Lysosomal Ca2 plus Channel, TRPML1, huwa Meħtieġa għall-Maturazzjoni Phagosome. Traffiku (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L, et al. Studju ta 'Assoċjazzjoni Exome-Wide Jidentifika Erba' Loci ġodda għal Lupus Erythematosus Sistemiku fil-Popolazzjoni Ċiniża Han. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP Jattiva Kanali b'żewġ pori fuq Granuli Ċitolitiċi taċ-Ċellola T biex Jistimulaw l-Eżoċitożi u l-Qtil. Curr Biol (2012) 22(24):2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Two-Pore Channels (TPC s): Kontroversji kurrenti. Bioessays (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X, et al. Il-Proteini TPC huma Kanali tal-Ion Selettiv tas-Sodju Attivat mill-Phosphoinositide f'Endosomes u Lysosomes. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Rekwiżit Essenzjali għal Two-Pore Channel 1 fis-Sinjali tal-Kalċju medjat minn NAADP. J Cell Biol (2009) 186:201–9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K, et al. Il-Kanal TwoPore TPCN2 Medja l-Ca 2 li jiddependu min-NAADP flimkien ma 'Rilaxx Minn Ħażniet Lisosomali. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-y

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X, et al. NAADP Jimmobilizza l-kalċju minn organelli aċidużi permezz ta 'kanali b'żewġ pori. Natura (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Rwol mhux konvenzjonali tal-Lisosomi fil-Fagoċitosi. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lysosomes Harbour Active Ion Gradients u Poise Macrophages għal Phagocytosis. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Flussi tal-Ion Monovalenti Gated mill-Lipid Jirregolaw it-Traffiku Endoċitiku u Jappoġġaw is-Sorveljanza Immune. Science (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. Ca2 dipendenti fuq NAADP flimkien ma 'Sinjali Jirregola t-Traslokazzjoni tas-Sindromu Respiratorju tal-Lvant Nofsani-Coronavirus Pseudovirus Permezz tas-Sistema Endolysosomal. Cell Calcium (2018) 75: 30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, et al. Kanali b'żewġ pori Jikkontrollaw id-Dħul taċ-Ċellola Ospitanti tal-Virus Ebola u huma Miri tad-Droga għat-Trattament tal-Mard. Science (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ xjenza.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, et al. It-tħaffir tal-Inibituri tad-Dħul tal-Virus Ebola Jidentifika Drogi Approvati bħala Imblokkaturi tal-Pori tal-Kanal b'żewġ Pori. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, et al. Karatterizzazzjoni ta 'Spike Glycoprotein ta' SARS-CoV-2 fuq id-Dħul tal-Virus u r-Reattività Inkroċjata Immune tagħha B'SARSSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Naringenin huwa Inibitur Qawwija ta' Infezzjoni SARS-CoV-2 In Vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Two-Pore u TRPML Cation Channels: Regolaturi tal-Fagoċitożi, Awtofaġija u Eżoċitożi Lisosomali. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Ir-Rwol tat-TRPMLs fit-Traffikar u l-Funzjoni Endolysosomal. Cell Calcium (2015) 58(1):48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML Cation Channels fl-Infjammazzjoni u l-Immunità. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, et al. "Kanali ta 'jone potenzjali ta' Riċettur Immuno-Transitorju": Ir-Rwol f'Risposti Infjammatorji Medjati minn Monoċiti u Makrofagi. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Kanzunetta Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. Il-Kanali tal-Kation TRPML Jirregolaw il-Kompartiment Lisosomali Speċjalizzati tal-Limfoċiti B Vertebrati. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X, et al. Kanal TRP fil-Liżosoma Jirregola l-Fagoċitosi tal-Partiċelli Kbar Via Eżoċitożi Fokali. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. Mekkaniżmu Molekulari biex Jirregola l-Motilità tal-Liżosomi għall-Pożizzjonament u t-Tubulazzjoni tal-Liżosomi. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, et al. Remodeling ta 'Liżosomi Segretorji Matul l-Edukazzjoni Tunes Potenzjal Funzjonali fiċ-Ċelloli NK. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Is-Sinjali Liżosomi Jikkontrolla l-Migrazzjoni taċ-Ċelloli Dendritiċi. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mucolipin-2 Il-Kanal tal-Kation Żid l-Effiċjenza tat-Traffikar tal-Viruses Endoċitosizzati. MBio (2018) 9(1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4, u Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Riċettur Purinerġiku Mgħaġġel u Sensittiv. Biomed J (2017) 40(5):245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. P2X4 Purinoceptor Signaling fl-Uġigħ Kroniku. Purinergic Signaling (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidine attenwa l-espressjoni P2X4 u NLRP3 fis-sinsla tal-firien b'uġigħ newropatiku dijabetiku. Acta Cirurg Bras (2019) 34(11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Id-defiċjenza ta 'P2rx4 fil-ġrieden ittaffi l-infjammazzjoni tal-passaġġi tal-arja Indotta mill-allerġeni. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. Ir-Riċettur P2X4 Jaggrava l-AKI Iskemiku u Jinduċi Sinjali tal-Inflammasome Tubulari Prossimali Renali NLRP3. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Riċetturi Purinerġiċi P2X4 u Produzzjoni ATP Mitokondrijali Jirregolaw il-Migrazzjoni taċ-Ċelloli T. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. Riċettur P2X4 bħala Modulatur fil-Funzjoni tar-Riċettur P2X f'Ċelloli CD4 flimkien ma 'T Minn Demm Periferali u Tessut Adipose. Mol Immunol (2019) 112:369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Espressjoni ta 'Purinoceptor fil-Karċinoma Epatoċellulari Indotti u mhux HCV tal-Virus Epatoċellulari (HCV): Ħarsa lejn ir-Rwol Proviral tar-Riċettur P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Kunflitt ta' Interess:

L-awturi jiddikjaraw li r-riċerka twettqet fin-nuqqas ta' kwalunkwe relazzjoni kummerċjali jew finanzjarja li tista' tiġi interpretata bħala kunflitt ta' interess potenzjali.

Copyright © 2021 Alharbi u Parrington. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ imqassam taħt it-termini tal-Liċenzja ta' Attribuzzjoni Creative Commons (CC BY). L-użu, id-distribuzzjoni, jew ir-riproduzzjoni f'fora oħra huma permessi, sakemm l-awtur(i) oriġinali u s-sid(i) tad-drittijiet tal-awtur ikunu kkreditati u li l-pubblikazzjoni oriġinali f'dan il-ġurnal tkun ikkwotata, minn prattika akkademika aċċettata. L-ebda użu, distribuzzjoni, jew riproduzzjoni mhu permess li ma jikkonformax ma’ dawn it-termini.

For more information:1950477648nn@gmail.com