Applikazzjonijiet Kliniċi Kurrenti Ta 'In Vivo Gene Therapy B'AAVs Parti 3

GAN

GAN huwa disturb newrodeġenerattiv awtosomali reċessiv tas-sistema nervuża ċentrali u periferali li tipikament jippreżenta dgħjufija u atassja progressiva. Individwi jsofru wkoll telf tas-sensi u telf ta' ambulazzjoni u jċedu għal insuffiċjenza respiratorja.62

Il-wirt reċessiv u l-memorja huma żewġ suġġetti li jidhru li m'għandhom l-ebda konnessjoni diretta, iżda hemm relazzjoni mill-qrib bejniethom. Wirt reċessiv jirreferi għall-fenomenu tal-wirt ġenetiku li jeżisti fil-ġenoma iżda ma jikkawżax bidliet fenotipiċi ovvji. Il-memorja tirreferi għall-abbiltà tal-bnedmin li jakkwistaw, jaħżnu u jirkupraw l-informazzjoni matul il-proċessi konjittivi. Allura, kif huma konnessi dawn iż-żewġ suġġetti?

L-ewwelnett, il-wirt reċessiv u l-memorja huma t-tnejn prodotti tas-sistema nervuża. Hemm għexieren ta 'biljuni ta' newroni fil-moħħ tagħna, li jittrasmettu informazzjoni permezz tal-preganglionic substantia nigra u s-sinapsi. Il-konnessjoni bejn in-newroni u l-effiċjenza tat-trażmissjoni tas-sinapsi huma kollha affettwati mill-ġeni. Għalhekk, nistgħu ngħidu li l-iżvilupp u l-funzjoni tas-sistema nervuża hija pont bejn il-wirt reċessiv u l-memorja.

It-tieni nett, il-wirt u l-memorja reċessivi għandhom ukoll relazzjoni ta 'influwenza reċiproka. Xi studji wrew li l-varjazzjoni tal-ġeni tista 'taffettwa l-prestazzjoni tal-memorja. Pereżempju, it-telf jew il-mutazzjoni ta 'ċerti ġeni jistgħu jaffettwaw il-formazzjoni u l-istabbiltà tas-sinapsi fil-moħħ, u b'hekk jaffettwaw il-memorja tan-nies. Fl-istess ħin, it-taħriġ tal-memorja jista 'wkoll jaffettwa l-wirt reċessiv. Xi esperimenti wrew li taħt ċerti ċirkostanzi, il-plastiċità tal-memorja tista 'taffettwa l-espressjoni u l-mutazzjoni ta' ġeni speċifiċi, u b'hekk tbiddel il-karatteristiċi fenotipiċi ta 'frieħ individwali.

Fl-aħħarnett, kemm il-wirt reċessiv kif ukoll il-memorja jistgħu jinbidlu u jitjiebu. Għalkemm ma nistgħux nibdlu l-ġenoma tagħna, nistgħu ntejbu l-memorja tagħna billi noħolqu ambjent u prattika favorevoli. Pereżempju, stil ta 'ħajja b'saħħtu, irqad tajjeb, u taħriġ konjittiv jistgħu jtejbu l-memorja. Bl-istess mod, xi teknoloġiji u trattamenti ġodda, bħall-editjar tal-ġeni u t-terapija tal-ġeni, jistgħu jintużaw ukoll biex jittrattaw u jtejbu kundizzjonijiet reċessivi relatati mal-wirt.

Fil-qosor, hemm relazzjoni mill-qrib bejn il-wirt reċessiv u l-memorja. Għalkemm ma nistgħux nikkontrollaw kompletament il-wirt ġenetiku tagħna, nistgħu nbiddlu u ntejbu l-memorja tagħna billi noħolqu ambjent u prattika favorevoli, li hija wkoll xi ħaġa li għandna nkunu pożittivi dwarha. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja tagħna, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir, li huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna tal-ossiġnu, li jista' jiżgura li l-moħħ jikseb nutriment u enerġija adegwati, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Fuq il-bażi ta 'studji newropatoloġiċi, hemm telf ta' espressjoni ta 'gigatons li taffettwa l-kortiċi cerebellar, brainstem, u kolonni ta' wara tas-sinsla tad-dahar, li jagħmilha diżordni kandidat ideali għat-twassil intratekali tat-trasferiment tal-ġeni AAV9 (revedut minn Bailey et al.63).

Gigaxonin huwa meħtieġ biex jorganizza u jiddegrada filamenti intermedji u jwassal għal axons mkabbra b'filamenti intermedji magħqud b'mod dens (revedut minn Bailey et al.63).

Għaddej studju tal-eskalazzjoni tad-doża tal-fażi 1 tal-AAV9/GAN intratekali fl-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa (NIH; ClinicalTrials.gov: NCT02362438).

Perspettivi futuri

Kważi għoxrin sena wara l-provi inizjali tat-trasferiment tal-ġeni intraċerebrali bl-użu ta 'AAV2, metodi għat-trasferiment tal-ġeni għas-CNS espandew ħafna. Meta jkun mixtieq trasferiment fokali tal-ġeni, bħal għal PD u AADC, jista' jinkiseb trasferiment tal-ġeni aktar preċiż għal volum akbar ta' tessut tal-moħħ b'vettori AAV2 bl-użu ta' metodi bħal konsenja mtejba bil-konvezzjoni iggwidata mill-MRI.64–66

Madankollu, il-biċċa l-kbira tad-disturbi tas-CNS idealment jeħtieġu trasferiment wiesa' u effiċjenti tal-ġeni għas-CNS kollu. L-iskoperta ta’ kapsidi AAV aktar ġodda, bħal AAV9, ippermettiet grad ferm usa’ ta’ trasferiment tal-ġeni minn injezzjonijiet stereotassiċi multipli. (bħal GAN) jew b'injezzjoni ġol-vina (bħal SMA13).

Huwa antiċipat li l-użu ta' AAV9 jew kapsidi AAV simili se jwessa' l-applikazzjoni tat-terapija tal-ġeni għal aktar disturbi tas-CNS dalwaqt. Madankollu, filwaqt li AAV9 espandiet bil-kbir il-kapaċità li jittratta numru akbar ta 'disturbi tas-CNS, għadu jimmira għal minoranza ta' ċelloli fil-moħħ kollu.70

B'ħarsa 'l quddiem, ġenerazzjoni aktar ġdida ta' kapsidi AAV b'effiċjenza akbar fil-mira tas-CNS għandha żżid l-effettività tat-trattamenti ta 'terapija tal-ġeni diretti mis-CNS, kif ukoll tespandi n-numru ta' mard li jista 'potenzjalment jiġi ttrattat bit-terapija tal-ġeni.

Terapija tal-Ġene Klinika In Vivo għal Disturbi Okulari

It-terapija tal-ġeni kisbet postha fil-prattika medika prinċipali wara l-approvazzjoni tal-FDA ta' Luxturna, trattament ibbażat fuq l-AAV2-għall-epitelju tal-pigment tar-retina (RPE)65-LCA (LCA2) tal-marda tar-retina li tintiret (IRD).

Dan is-suċċess kien ibbażat fuq għexieren ta 'snin ta' xogħol minn gruppi multipli, li wieħed minnhom kompla jikkummerċjalizza l-prodott. 71-76 Pazjenti kkurati wrew titjib li jbiddel il-ħajja fis-sensittività tad-dawl u imġieba gwidata viżwalment.

Sommarji dettaljati tal-bijoloġija RPE65, studji prekliniċi f'mudelli ta 'annimali, u t-trattament ta' LCA2 b'terapija tal-ġeni minn gruppi multipli huma diġà ppubblikati.77,78

Is-suċċess drammatiku ta’ dan il-programm jikkatalizza l-akkademja u l-industrija bl-istess mod biex tiġi stabbilita prova ta’ kunċett li t-terapija tal-ġeni tista’ tirrestawra jew tippreserva l-viżjoni f’mudelli ta’ annimali ta’ mard ieħor tar-retina, inklużi, iżda mhux limitati għal, AMD, choroideremia, ACHM, retinite pigmentosa u XLRS.79– 85

Interessanti, madankollu, dawn is-suċċessi prekliniċi ma ssarrfux b'mod konsistenti għal riżultati kliniċi robusti daqs dawk osservati f'pazjenti LCA2.86–92 Billi r-raġunijiet għal din id-diskrepanza għadhom iridu jiġu spjegati bis-sħiħ, espressjoni transġene insuffiċjenti medjata minn AAV fiċ-ċelloli fil-mira. u/jew ir-rispons immuni x'aktarx kellu rwol.

Is-suċċess futur fl-ispazju tat-terapija tal-ġeni tar-retina u l-qasam usa’ tat-terapija tal-ġeni se jiddependi fuq l-identifikazzjoni ta’ firxiet ta’ doża terapewtiċi fattibbli li huma bbażati fuq il-kapaċità ppruvata li (1) timmira t-tip ta’ ċellula xieraq f’retina tal-primat u (2) tmexxi livelli suffiċjenti ta’ espressjoni terapewtika ta’ transġeni. . Filwaqt li ħafna fatturi jikkontribwixxu għat-tropiżmu tal-AAV, l-effiċjenza tat-trasduzzjoni, u r-rispons immuni assoċjat fir-retina, ir-rotta tal-kunsinna hija partikolarment kritika. Sommarju tal-approċċi attwali u li qed jiżviluppaw, il-vantaġġi u l-iżvantaġġi tagħhom, u eżempji kliniċi rilevanti huma diskussi hawn taħt.

Injezzjoni taħt ir-retina (SRI)

L-SRI huwa impjegat fil-maġġoranza tal-provi kliniċi minħabba li jippermetti t-tqegħid tat-terapewtiku in situ (fi spazju maħluq kirurġikament bejn fotoreċetturi (PRs) u RPE imsejħa "bleb") subretinali.

Il-maġġoranza tal-IRDs huma kkawżati minn mutazzjonijiet fil-ġeni speċifiċi tal-PR. Minbarra l-prossimità tiegħu għall-aktar ċelluli kliniċi fil-mira komuni (jiġifieri, RPE u PR), SRI huwa attraenti minħabba l-privileġġ immuni ta 'dan il-kompartiment. B'differenza mill-AAV mogħtija b'mod sistemiku, il-vettori mogħtija b'mod subretinal iqanqlu rispons immuni relattivament imnaqqas għal devjazzjoni immuni assoċjata mal-kamra anterjuri (ACAID).93,94.

Madankollu, l-SRI hija teknika ta’ sfida, deskritta bħala “kważi sottospeċjalità għaliha nnifisha.”95 Hija teħtieġ vitrektomija (tneħħija tal-vitreoushumor) u retinotomija (mogħdija tal-labra mir-retina), li jistgħu jkunu assoċjati ma’ kumplikazzjonijiet, bħal tiċrit tar-retina. , progressjoni tal-katarretti, jew hemmorage tar-retina/korojdali.96

Il-ħolqien tal-bleb subretinali jeħtieġ li r-retina tinqata' mill-RPE sottostanti. Il-fovea esklussiva għall-koni hija speċjalment sensittiva għal distakk. SRI tal-vettur taħt il-fovea ta’ xi pazjenti LCA2 wassal għal traqqiq ċentrali tar-retina u telf ta’ akutezza viżwali.75

Tnaqqis simili fil-ħxuna tar-retina kien osservat f'pazjenti tal-koroideremija.96 It-teknika kirurġika tat-terapija tal-ġeni subretinali hija bbażata fuq proċeduri sottoretinali stabbiliti, bħal injezzjoni ta' attivatur tal-plasminoġen tat-tessuti subretinali (tPA) għal emorraġija subretinali assoċjata ma' AMD neovaskulari.96

Madankollu, għandhom isiru kunsiderazzjonijiet speċifiċi biex tiġi adattata t-teknika għall-karatteristiċi partikolari tal-istruttura tar-retina preżenti fl-IRDs. Kirurgi vitreoretinali sew versedin terapija tal-ġeni subretinali rrappurtaw l-utilità ta 'tomografija ta' koerenza ottika intraoperattiva (OCT), li tippermetti feedback in vivo f'ħin reali waqt każijiet kirurġiċi.97

Il-ħolqien tas-subretinalbleb b'microneedle (tipikament ta' 38- sa 41-gauge, bil-ponta tat-Teflon, jew estiża jew mhux estiża, kannula li titqiegħed permezz ta' trokar tal-apars plana) hija sfida u kritika pass fil-proċedura.98

Il-pass tal-penetrazzjoni tal-labra għandu marġini dejjaq ta 'żball: penetrazzjoni fil-fond eċċessivament tal-ponta tal-labra tista' tirriżulta f'emorraġija, ostruzzjoni tal-ponta tal-kannula, twassil suprakorojdali mhux intenzjonat ta 'vettur, jew korriment permanenti RPE; madankollu, penetrazzjoni baxxa wisq tal-labra tista' toħloq retinoschisis permezz ta' idratazzjoni intraretinali waqt il-formazzjoni tal-bleb.97

Xi kirurgi joħolqu "pre-bleb" magħmul b'soluzzjoni bilanċjata tal-melħ (BSS) qabel l-injezzjoni tal-vettur f'dan l-ispazju, li jista 'jipprevjeni t-telf tal-vettur fil-vitreouscavity waqt il-ħolqien tal-bleb.

Konsiderazzjoni kirurġika oħra hija d-diffikultà inerenti ta 'twassil ta' volum uniformi u preċiż assoċjat mal-metodu ta 'kunsinna subretinali trasversali attwali.

Il-volum tal-vettur jista 'jiġi affettwat mill-użu ta' pre-bleb BSS, telf ta 'vettur mill-ħruġ tal-vitru mis-sit tar-retinotomija, u kunsinna mhux kompluta tal-volum ta' targetvector minħabba d-diskrezzjoni tal-kirurgu (tħassib għal fovealstretching jew formazzjoni ta 'toqba makulari jew kunsiderazzjonijiet oħra ta' sigurtà).

Fi provi kliniċi fejn deċiżjonijiet ta’ żieda fid-doża qed jittieħdu b’numru żgħir ta’ suġġetti, jista’ jkun ta’ sfida biex jittieħdu b’mod xieraq deċiżjonijiet ta’ sigurtà jew effikaċja sakemm ma tkunx tista’ tinkiseb konferma ta’ kunsinna ta’ volum ta’ vettur preċiża u uniformi fil-pazjenti kollha li ngħataw id-doża.

Huwa importanti wkoll li wieħed jinnota li, minkejja l-privileġġ immuni relattiv tiegħu, il-vettori AAV għadhom kapaċi jilħqu livell ta 'effett negattiv u jqanqlu rispons taċ-ċelluli ospitanti fl-ispazju sottoretinali.

Fi provi kliniċi ta' fażi I/II għal RPE65-LCA fl-University College London(ClinicalTrials.gov: NCT00643747), ġiet innutata infjammazzjoni okulari wara SRI ta' 1 1012 vg ta' AAV2-RPE65.71,99

Ma kien hemm ebda infjammazzjoni nnutata fil-prova tal-Università ta 'Pennsylvania/Università tal-Florida (ClinicalTrials.gov: NCT00481546). Fil-prova ta' l-Isptar ta' l-Università ta' Nantes (ClinicalTrials.gov: NCT01496040), li notevolment uża capsid AAV differenti (AAV4), l-infjammazzjoni kienet innutata f'4.8 1010 vg.100 Fil-prova ta' fażi III ta' Spark Therapeutics (ClinicalTrials.gov: NCT0909d960909d96010 vg. osservatat 1.5 1011 vg.76,101 Infjammazzjoni sinifikanti kienet osservata wkoll f'1 1011 vg fi provi kliniċi għall-koroideremija.90,102

Id-dożi differenti li fihom l-infjammazzjoni ġiet osservata klinikament jistgħu jiġu attribwiti għal differenzi fil-produzzjoni u l-karatterizzazzjoni tal-vettur, il-kapsid AAV, u l-istat tal-marda tar-retina sottostanti.

Peress li l-fokus issa nbidel għall-evalwazzjoni tat-terapiji tal-ġeni għal IRDs fejn iċ-ċelloli fil-mira huma PRs, ta 'min jikkunsidra r-relazzjoni bejn l-abbundanza tal-prodott ta' sostituzzjoni tal-ġeni u d-dożaġġ tal-vettur.

Biex kwalunkwe terapija tal-ġeni tkun ta' suċċess, għandhom jinkisbu livelli suffiċjenti ta' espressjoni terapewtika ta' transġene (eż., proteina) f'dożi li ma jikkawżawx infjammazzjoni mhux maniġġabbli. Idealment, għandha teżisti firxa suffiċjenti bejn id-doża minima effettiva f'mudelli ta' annimali u n-NOAEL (livell ta' effett avvers mhux osservabbli) sabiex ikun jista' jsir studju ta' fażi I/II ta' żieda fid-doża.

Il-loġika tiddetta li l-IRDs ikkawżati minn difetti fil-proteini tar-retina espressi f'livelli relattivament baxxi forsi jiġu indirizzati aktar faċilment mit-terapija tal-ġeni.

Tqabbil ta' sejbiet prekliniċi f'mudelli ta' annimali kbar ta' IRD kontra riżultati kliniċi jappoġġja dan il-kunċett, għalkemm ir-riżultati kliniċi ppubblikati għadhom skansa. Studji prekliniċi sponsorjati minn AGTC evalwaw AAVRPGR (regolatur tar-retinitis pigmentosa GTPase) fil-mudell tal-kanini morda ta 'RPGR X-linked retinitis pigmentosa (XLRP). ma ġietx osservata sakemm doża ta' 4.5 1011 vg.103 Biogen's 6-xahar AAV-RPGR fażi I/II riżultati ta' provi kliniċi ġew ippreżentati fil-laqgħa ASGCT ta' din is-sena.

Irrapporta titjib fl-oqsma viżwali f'sitt pazjenti kkurati XLRP, "titjib viżwali eċċezzjonali," u "evidenza ta 'riġenerazzjoni possibbli tas-segment ta' barra" f'pazjent wieħed ikkurat b'doża għolja (5 1011 vg). Infjammazzjoni maniġġabbli kienet osservata biss f'dan il-grupp b'doża għolja.

Filwaqt li għadu mhux ippreżentat/ippubblikat, l-istqarrija għall-istampa tal-AGTC104 (data aċċessata 6-12-20) tgħid li 9 minn 17-il pazjent ikkurat esperjenzaw titjib fil-vista, kif imkejjel bil-mikroperimetrija u/jew l-aħjar akutezza viżiva kkoreġuta (BCVA) fi 3 xhur wara l-injezzjoni. Pazjenti biss b'injezzjonijiet submakulari wrew dan it-titjib.

F'6 xhur wara l-injezzjoni, it-titjib f'dawk id-disa' pazjenti kien stabbli. F'erbgħa minn dawn il-pazjenti (4/8 ittestjati), kien hemm titjib fis-sensittività viżwali (jiġifieri, mikroperimetrija).

L-analiżi proteomika turi li hemm madwar 2,000 molekuli ta’ RPGR għal kull PR sensory cilium (PSC), li jagħmilha l-1,087 l-aktar proteina arrikkita fil-vireg. (CNGB3) fil-mudell adog ta 'CNGB3 ACHM żvela biss titjib modest fil-funzjoni tar-retina f'5 1010 vg u infjammazzjoni f'5 1011 vg.

Il-provi tal-Fażi I/II għal CNGB3 ACHM inbdew fl-2016 kemm minn AGTC kif ukoll minn MeiraGTx, iżda r-riżultati kliniċi għadhom ma ġewx ippreżentati/ippubblikati. Il-kanali ċikliċi min-nukleotidi huma espressi ħafna (61,000 molekuli għal kull PSC), li jagħmluhom ħafna aktar abbundanti minn RPGR.105

Studji prekliniċi f'mudell tan-nagħaġ ta' subunit alpha 3 (CNGA3) ACHM tal-kanal cyclicnucleotide-gated wrew titjib qawwi fil-funzjoni tar-retina f'1.8 1011 vg (l-inqas doża ttestjata) u infjammazzjoni f'6.0 1011 vg.

Provi kliniċi ta' Fażi I/II imwettqa fl-Isptar Universitarju ta' Tuebingen u l-Università Ludwig Maximilian ta' Munich (ClinicalTrials.gov: NCT02610582) ikkuraw pazjenti fid-dożi li ġejjin: 1 1010 vg, 5 1010 vg, jew1 1011 vg.91

L-ebda infjammazzjoni mhux maniġġabbli ma ġiet irrappurtata, u titjib modest fl-akutezza tal-vista, is-sensittività tal-kuntrast, u l-limiti tad-diskriminazzjoni kromatika kienu osservati fid-dożi kollha, konsistenti mal-attività bijoloġika medjata minn vector.92

Dożi meħtieġa biex tingħata terapija fi studji prekliniċi kienu ogħla f'CNGA3-ACHM meta mqabbla ma' RPGR-XLRP, għalkemm ir-riżultati kliniċi tas-CNGA3-ACHM jissuġġerixxu li l-IRDs ikkawżati minn difetti f'ġeni espressi ħafna xorta jistgħu jkunu ta' suċċess.

Xi IRDs, bħas-sindromu Usher assoċjat ma' MYO7A u l-marda ta' Stargardt assoċjata ma' ABCA4-, huma kkawżati minn mutazzjonijiet ta' ġeni li għalihom is-sekwenzi ta' kodifikazzjoni huma kbar wisq biex jidħlu f'vettur AAV standard (kapaċità ta' ppakkjar 5 kb).

Lentivirus, li jista' jakkomoda tagħbija akbar (9.7 kb), għalhekk intgħażel biex jindirizza dawn l-IRDs fi provi kliniċi ta' fażi I/II li bdew fl-2011/2012. L-ebda rapporti ta 'attività bijoloġika ma ġew ippubblikati sal-lum għal kwalunkwe prova.

Dan huwa maħsub li jiġi attribwit għall-fatt li lentivirus jittrasduċi ħażin il-PRs postmitotiċi,106,107 iċ-ċellula fil-mira kemm f'USH1B kif ukoll f'Stargardt. Bħalissa għaddejjin sforzi minn gruppi multipli biex jiżviluppaw pjattaformi doppji tal-vettur AAV li jippromwovu l-kunsinna ta' ġeni kbar lill-PRs.108,109

Lil hinn mill-mard monoġeniku, AAV qed jintuża wkoll biex jivvettorizza reaġenti tal-fattur ta 'tkabbir endoteljali antivaskulari (VEGF) għar-retina viaSRI biex iservi bħala trattament ta' darba għall-forma neovaskulari ta 'AMD (AMD imxarrba).

Dan jirrappreżenta titjib potenzjali fuq l-injezzjonijiet intravitreali ta 'kull xahar (IVI) standard ta' inibituri tal-VEGF li jistgħu jbatu minn konformità baxxa. REGENXBIO dan l-aħħar temm prova ta' fażi I/IIa li fiha pazjenti f'ħames koorti rċevew dożi ta' AAV8-anti VEGF fab bejn 3 109 vg u 2.4 1011 vg għal kull għajn. Żidiet dipendenti fuq id-doża fil-livelli ta 'espressjoni tal-proteini kienu osservati f'1 xahar pi

Ma kien hemm l-ebda AEs relatati mal-mediċina u l-ebda sinjali kliniċi ta 'rispons immuni jew infjammazzjoni okulari relatata mal-mediċina. Filwaqt li ma kien innutat l-ebda sinjali ċari ta’ titjib fil-koorti 1 (3 109 vg/għajn) jew fil-koorti 2 (1 1010 vg/għajn), il-pazjenti fil-koorti 3 (6 1010 vg/għajn) wrew titjib fil-medja tal-BCVA u l-ħxuna ċentrali tar-retina. 50% tal-pazjenti fil-koorti 3 jibqgħu ħielsa mill-injezzjoni (jiġifieri, l-ebda inibituri tal-IVIs VEGF) sa sentejn wara t-trattament.

Aktar reċentement, riżultati mill-koorti 5 (2.5 1011 vg/għajn) wrew li 73% tal-pazjenti baqgħu ħielsa mill-injezzjoni għal mill-inqas 9 xhur wara t-trattament. REGENXBIO għandu pjanijiet biex jimmodifika l-approċċ tal-kunsinna tiegħu.

L-għan tiegħu huwa li jwassal AAV fl-ispazju subretinali permezz ta’ mikrokannula li taċċessa r-retina wara mill-ispazju suprakorojdali (ara t-taqsima hawn taħt) u b’hekk iżżid l-aċċessibbiltà għat-trattament (mhux se teħtieġ vitrektomija/kirurġija sħiħa).Suġġett ieħor ta' interess fil-qasam tat-terapija tal-ġeni IRD hija l-analiżi li qed tevolvi tar-riskju għall-benefiċċju għall-approċċ subretinali.

Eżempju huwa jekk it-twaqqigħ tal-fovea esklussiva tal-koni permezz tal-SRI huwiex rakkomandabbli. F'ċerti IRDs ikkaratterizzati mill-preżenza ta 'defiċits funzjonali severi minkejja l-preservazzjoni tar-retina (eż., GUCY2DLCA1), SRI tal-makula joħloq proporzjon ta' riskju-benefiċċju attraenti. potenzjal għal gwadann peress li l-arkitettura laminari tar-retina preservata tagħmilhom (1) aktar probabbli li jittolleraw distakkament foveali kirurġiku u (2) potenzjalment aktar riċettivi għat-terapija.

Dan huwa b'kuntrast ma' pazjenti li jżommu l-funzjoni tal-koni u għandhom retina li qed tiddiġenera b'mod attiv (jiġifieri, retinite pigmentosa). F'dan l-aħħar xenarju, SRI ta 'AAVs li kapaċi jinfirxu lateralment lil hinn mill-marġni ta' distakk jista 'jmedja livelli terapewtiċi ta' espressjoni tal-ġene fil-koni foveali filwaqt li jevita r-riskji assoċjati ma 'distakkament foveali.

Tabilħaqq, SRI extra-foveali ta 'vettori bħal dawn (ibbażat fuq AAV44.9) ippromwova 98% tat-trasduzzjoni tal-koni foveali fil-macaque mingħajr il-ħtieġa li tinqala' l-fovea waqt il-kirurġija.112

Barra minn hekk, dawn il-vettori ġodda li jinfirxu lateralment mill-bleb ta 'l-injezzjoni jistgħu wkoll jippermettu titjib funzjonali fuq firxa akbar tar-retina. sit privileġġjat, is-suċċess ippruvat tiegħu fl-indirizzar tal-IRDs, u teknoloġiji ġodda tal-kapsid li qed jiġu esplorati biex tiżdied aktar is-sikurezza tiegħu) jissuġġerixxu li dan l-approċċ tal-kunsinna se jkompli jintuża għal xi żmien.

For more information:1950477648nn@gmail.com