Rispons Kumulattiv ta' Lassazzjoni B'Methylnaltrexone: Implikazzjonijiet Għal Pazjenti Spitar b'Mard Avvanzat U Stitikezza Indotta minn OpjojdiⅠ

astratt

Sfond:

Stitikezza kkaġunata mill-opjojdi (OIC) tista' żżid ir-riskju ta' impatt tal-ippurgar u mortalità f'pazjenti internati b'mard avvanzat. Methylnaltrexone (MNTX) huwa effikaċi għall-OIC. Għan: L-għan ta' din l-analiżi kien li tevalwa rispons kumulattiv ta' lassazzjoni mingħajr salvataġġ b'dożaġġ ripetut ta' MNTX f'pazjenti b'mard avvanzat li kienu refrattarji għal korsijiet lassattivi kurrenti u biex tevalwa l-influwenza, jekk ikun hemm, ta' fqira. status funzjonali fuq ir-rispons għat-trattament MNTX.

Ikklikkja għal stitikezza severa

Metodi: Din l-analiżi inkludiet data miġbura minn pazjenti b'mard avvanzat u OIC stabbilit li kienu fuq kors ta' opjojdi stabbli fi prova klinika pivotali, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo (PBO) (studju 302 [NCT00402038]) jew randomized. , Studju ta' wara t-tqegħid fis-suq meħtieġ mill-Food and Drug Administration ikkontrollat ​​mill-PBO (studju 4000 [NCT00672477]). Pazjenti fl-istudju 302 irċevew MNTX 0.15 mg/kgor PBO taħt il-ġilda kull ġurnata oħra, filwaqt li dawk fl-istudju 4000 irċevew MNTX 8 mg (piż tal-ġisem akbar minn jew ugwali għal 38 sa<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety. 

Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2, u 63.4% kellhom dijanjosi primarja ta 'kanċer. Ir-rati ta' lassazzjoni mingħajr salvataġġ kumulattiv kienu ogħla b'mod sinifikanti b'MNTX minn PBO 4- u 24-sigħat wara dożi 1,2, u 3 (P <0.0001), u paraguni bejn it-trattamenti baqgħu sinifikanti (P ​​<0.0001) irrispettivament mill-istat tal-prestazzjoni. Iż-żmien stmat għall-ewwel lassazzjoni mingħajr salvataġġ kien iqsar għal pazjenti li kienu qed jirċievu MNTX versus PBO. Ma ġew identifikati l-ebda sinjali ġodda tas-sigurtà.

Konklużjonijiet: L-użu ripetut ta 'MNTX jirrappreżenta trattament sikur u effettiv għal OIC f'pazjenti b'mard avvanzat irrispettivament mill-istatus tal-prestazzjoni tal-linja bażi.

Introduzzjonizzjoni

Stitikezza hija kumplikazzjoni frekwenti f'pazjenti b'mard mediku avvanzat li jirċievu opjojdi għall-immaniġġjar ta' l-uġigħ sew jekk ikun f'ambjent ta' pazjenti barra jew inpatient.1,2 M'hemm l-ebda definizzjoni miftiehma universalment ta 'stitikezza indotta mill-opjojdi (OIC), iżda l-OIC hija ġeneralment mifhuma. bħala bidla mid-drawwiet tal-musrana tal-linja bażi meta tinbeda terapija opjojdi li hija kkaratterizzata minn xi wieħed minn dawn li ġejjin: frekwenza mnaqqsa tal-moviment tal-musrana (BM), żvilupp jew aggravar ta’ tisfija biex tgħaddi BMs, sens ta’ evakwazzjoni tar-rektum mhux kompluta, u konsistenza tal-ippurgar aktar diffiċli.3

Stħarriġ li sar fl-Istati Uniti u fl-Ewropa sab li 81% tal-pazjenti b'uġigħ kroniku li rċevew opjojdi esperjenzaw stitikezza, minkejja l-użu attwali tal-lassattiv. pazjenti ttrattati bl-opjojdi.5–7 Stitikezza relatata mal-opjojdi tista’ tinfluwenza b’mod negattiv l-użu tal-kura tas-saħħa, inkluża l-ħtieġa ta’ rikoverar fl-isptar, it-tul taż-żjara fl-isptar, u l-ħtieġa għal żjarat fid-dipartimenti tal-emerġenza, kif ukoll il-kumdità tal-pazjent u s-severità tal-uġigħ.1,2,8, 9 Fost il-pazjenti bil-kanċer b'OIC, ħafna aktar esperjenzaw dardir u rimettar, delirju, dispnea, u żamma fl-awrina minn dawk li ma kinux stitikizzati.

Dawn is-sintomi huma kkunsidrati li potenzjalment itawlu t-tul tal-waqfa fl-isptar u jżidu l-ispejjeż tal-isptar.10 L-opjoidanalġeżja żżid ukoll ir-riskju għall-impatt tal-ippurgar u l-perforazzjoni tal-kolon, li huma komuni fost pazjenti anzjani istituzzjonalizzati.11-13 Pereżempju, studju cross-sectional f’687 Ir-residenti tad-djar tal-anzjani sabu li l-odds ratio għall-impatt tal-ippurgar kien ta’ 3.01 għal pazjenti li qed jieħdu opjojdi b’mod rutina (71% [impatt] vs 29% [l-ebda impatt]), li jissarraf għal madwar 2.5 darbiet riskju akbar ta’ impatt tal-ippurgar milli f’residenti li ma jieħdux opjojdi. B'mod ġenerali, 47% (73% f'pazjenti ta 'età ta' 81 sena jew aktar) kienu esperjenzaw mill-inqas episodju 1 ta 'impatt tal-ippurgar matul is-sena li għaddiet. reviżjoni retrospettiva tal-pazjenti li ppreżentaw b'impatt tal-ippurgar lil dipartiment tal-emerġenza sabet li 41% esperjenzaw morbiditajiet relatati serji u 22% tal-pazjenti mietu fl-isptar.11OIC huwa assoċjat ma 'distress psikoloġiku sostanzjali f'pazjenti b'mard mediku serju.

Studju wieħed f'pazjenti bil-kanċer avvanzati wera li dawk b'OIC esperjenzaw effetti negattivi fuq il-konjizzjoni u l-burdata.15 Barra minn hekk, l-effetti kliniċi ta 'stitikezza kienu spiss aggravati min-nuqqas li tiġi vvalutata sew il-funzjoni tal-musrana, speċjalment f'sitwazzjonijiet ta' kura kritika,16 kif ukoll it-tendenza tal-fornituri. biex tirrelega stitikezza għal stat sekondarju dwar l-urġenza tat-trattament meta mqabbla ma 'tħassib ieħor (eż., kontroll tal-uġigħ).17 Fi studju retrospettiv tad-database tal-assigurazzjoni ta' pazjenti rikoverati l-isptar, l-użu ta 'analġeżiċi opjojdi orali jew injettabbli kien assoċjat ma' użu sostanzjalment miżjud ta 'mediċini lassattivi (riskju relattiv {{ 3}}.96;95% CI, 1.82–2.11).18

Madankollu, f'ħafna pazjenti b'OIC, lassattivi konvenzjonali jonqsu milli jipprovdu eżenzjoni adegwata tas-sintomi.4,19 Dan jista 'jkun attribwibbli għall-inkapaċità ta' lassattivi konvenzjonali li jindirizzaw il-mekkaniżmu sottostanti distintiv ta 'OIC, jiġifieri l-agoniżmu opjojdi ta' riċetturi periferali μ-opjojdi matul il-baxx gastrointestinali (GI). ) passaġġ.3,20,21 L-attivazzjoni tar-riċetturi μ-opjojdi tnaqqas il-kontrazzjonijiet intestinali propulsivi u żżid il-kontrazzjonijiet mhux propulsivi u l-assorbiment tal-ilma waqt il-formazzjoni tal-ippurgar fil-kolon.3,4,22 B'differenza minn ħafna effetti sekondarji oħra tal-opjojdi, l-OIC tipikament tippersisti b'trattament kontinwu tal-opjojdi, aktar milli tonqos fl-intensità.

Fil-kuntest ta 'uġigħ kroniku mhux tal-kanċer, l-influwenza kontinwa ta' OIC fin-nuqqas ta 'eżenzjoni adegwata tista' twassal lill-pazjenti biex inaqqsu jew iwaqqfu l-medikazzjoni opjojde tagħhom, li tirriżulta f'analġeżija subottimali u effetti negattivi konsegwenti fuq il-kwalità tal-ħajja.3,4,17,22Methylnaltrexone (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, adiviżjoni ta' Bausch Health US, LLC, Bridgewater, New Jersey), huwa antagonist selettiv tar-riċettur μ-opjojdi li jaġixxi periferament (PAMORA) li jnaqqas l-effett stitikezza tat-terapija tal-opjojdi mingħajr ma attenwa l-analġeżija tal-opjojdi.23-26 MNTX pilloli u injezzjonijiet taħt il-ġilda ġew approvati mill-Food and Drug Administration għat-trattament ta 'OIC f'adulti b'uġigħ kroniku mhux tal-kanċer, inklużi pazjenti b'uġigħ kroniku relatat mal-kanċer preċedenti jew it-trattament tiegħu li ma jeħtiġux żieda frekwenti tad-doża.

MNTX taħt il-ġilda hija l-unika PAMORA indikata għat-trattament ta’ OIC f’adulti b’mard avvanzat jew uġigħ ikkawżat minn kanċer attiv li jeħtieġu eskalazzjoni tad-doża ta’ opjojdi għal kura palljattiva u l-unika PAMORA injettabbli indikata għal OIC relatata mat-trattament ta’ uġigħ kroniku.23 L-effikaċja u s-sigurtà ta’ MNTX. ġew evalwati f'pazjenti b'mard avvanzat fi prova klinika multiċentrika, double-blind, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo (PBO) u studju randomised, ikkontrollat ​​bil-PBO, meħtieġ mill-Food and Drug Administration ta' wara t-tqegħid fis-suq.25,27

Għalkemm dawn iż-żewġ studji mhumiex l-uniċi studji kkontrollati minn PBO li saru b'MNTX,28,29 ġew magħżula u miġbura għal din l-analiżi post hoc minħabba li t-tnejn saru f'pazjenti b'mard avvanzat bl-użu ta' rotot simili ta' dożaġġ u amministrazzjoni ta' MNTX. F'din l-analiżi post hoc tar-riżultati minn dawn iż-żewġ studji, l-għan kien 2-darbiet: li jiġi ddeterminat rispons kumulattiv għal dożaġġ ripetut b'MNTX dwar lassazzjoni mingħajr salvataġġ (RFL) f'pazjenti b'mard avvanzat li kienu refrattorji għal korsijiet lassattivi attwali u biex tiġi vvalutata l-influwenza, jekk hemm, ta' status funzjonali fqir fuq ir-rispons għat-trattament MNTX.

Parteċipantiu Metodi

Disinn ta' studju

Din l-analiżi post hoc kienet ibbażata fuq data miġbura minn 2 provi kliniċi multiċentriċi, double-blind, randomised, ikkontrollati bil-PBO li saru f'adulti b'OIC u mard avvanzat (studju 302[NCT00402038]25 u studju 4000 [NCT00672477] 27). Kull studju kien kiseb l-approvazzjonijiet tal-bord ta 'reviżjoni istituzzjonali minn kull sit ta' studju u l-pazjenti kienu pprovdew kunsens infurmat bil-miktub. Metodi dettaljati taż-żewġ studji ġew deskritti qabel.25,27 Fl-istudju 302, pazjenti reklutati minn 26 sit ta' studju fl-Istati Uniti u l-Kanada rċevew MNTX 0.15 mg/kg SC jew PBO kuljum għal 14-il jum. Fl-istudju 4000, il-pazjenti ġew ingaġġati fi 48 sit ta’ studju (inklużi outpatients u pazjenti internati minn homehospice, kura akuta, u infermiera tas-sengħa, kura fit-tul, jew faċilitajiet ta’ għajxien assistit) fl-Istati Uniti, ir-Renju Unit, il-Kanada, l-Ewropa, l-Amerika t’Isfel, u Awstralja. Id-doża tal-istudju tiddependi fuq il-piż tal-ġisem tal-pazjent: Iktar minn jew ugwali għal 38 to<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothgruppi ġew ittrattati kull jum ieħor sa 14-il jum.

Studju tal-popolazzjoni

Pazjenti rġiel u nisa ta' età akbar minn jew ugwali għal 18-il sena b'OIC u dijanjosi ta' mard avvanzat (eż., kanċer inkurabbli, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, jew mard pulmonari ostruttiv kroniku) b'għomor ta' ħajja akbar minn jew ugwali għal xahar kienu eliġibbli għall- studju. OIC kienet definita<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, kellhom jgħaddu 24 siegħa jew 48 siegħa addizzjonali (skont id-definizzjoni ta' OIC) mingħajr lassazzjoni biex il-pazjent ikun eliġibbli biex jibda l-istudju. Il-pazjenti tħallew ikomplu jużaw lassattivi tal-linja bażi matul l-istudji, ħlief fi żmien 4 sigħat qabel jew wara d-doża tal-istudju. Reġistrati potenzjali ġew esklużi jekk kellhom trattament minn qabel MNTX (studju 302) jew trattament minn qabel MNTX fi żmien 7 ijiem mid-doża tal-istudju (studju 4000), GIostruzzjoni possibbli/impatt tal-ippurgar, jew kawża possibbli mhux opjojdi ta’ disfunzjoni tal-musrana li tikkontribwixxi għal stitikezza li, fl-opinjoni ta’ l-investigatur, kien il-kawża ewlenija tal-istitikezza.

Valutazzjonijiet ta' studju

Valutazzjonijiet tal-linja bażi inkludew karatteristiċi demografiċi u karatteristiċi ta 'mard/trattament bħal dijanjosi primarja, status funzjonali, u doża ta' opjojdi ta 'kuljum (ekwivalenti ta' morfina). L-istatus funzjonali ġie vvalutat bl-użu tal-istatus ta’ prestazzjoni tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) (studju 302) u l-istatus ta’ prestazzjoni tal-Eastern Cooperative OncologyGroup (ECOG) (studju 4000). endpoints, ibbażati fuq data miġbura, inkludew il-kisba ta' RFL (jiġifieri, tassazzjoni mingħajr l-użu ta' lassattiv, enema, jew suppożitorju) fi żmien 4 u 24 siegħa mid-doża inizjali tal-mediċina tal-istudju; rati kumulattivi ta' lassazzjoni wara l-ewwel u t-tieni dożi tal-mediċina tal-istudju u wara l-ewwel, it-tieni u t-tielet dożi tal-mediċina tal-istudju; ħin medjan toRFL; u rati ta’ rispons RFL stratifikati mill-istat tal-prestazzjoni tad-WHO/ECOG. Il-valutazzjonijiet tas-sikurezza inkludew bidliet medji miġbura mil-linja bażi fl-intensità tal-uġigħ (biex jiġu evalwati l-effetti tal-mediċina tal-istudju fuq l-opjojdanalġeżija) evalwati fuq skala ta’ 11-punti (0=ebda uġigħ għal 10=uġigħ li jista' jiġi agħar) u l-inċidenza ta' avvenimenti avversi li jitfaċċaw it-trattament (TEAEs).

Analiżi Statistika

Il-valutazzjonijiet tal-effikaċja u l-punteġġi tal-uġigħ ġew analizzati abbażi tal-popolazzjoni b'intenzjoni li tittratta (ITT), definita bħala l-pazjenti kollha li rċevew doża akbar minn jew ugwali għal mediċina tal-istudju, li ddefinixxa wkoll il-popolazzjoni tas-sigurtà. Ir-risponsi tal-RFL f'4 u 24 siegħa wara d-doża tqabblu skont il-grupp tat-trattament u skont il-punteġġi tal-istatus tal-prestazzjoni tad-WHO/ECOG bl-użu tat-test Cochran-Mantel-Haenszel; Il-valuri P ġew ġenerati bl-użu ta' testijiet χ2. Iż-żmien għall-RFL ġie analizzat u plottjat bl-użu ta' metodi Kaplan-Meier, u t-tqabbil saru bl-użu ta' testijiet tal-log-rank. It-tqabbil tal-bidla medja mil-linja bażi fil-punti tal-uġigħ kien ibbażat fuq it-testijiet t. Statistika fil-qosor intużat biex jiddeskrivi TEAEs skont il-grupp tat-trattament. Il-livelli ta' sinifikat nominali ġew stabbiliti għal P <0.05, mingħajr aġġustamenti għall-multipliċità. L-analiżi kollha twettqu bl-użu tal-verżjoni SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).

Mediċina Veġetali Naturali Biex Ittaffi Stitikezza-Cistanche

Cistanche huwa ġeneru ta 'pjanti parassitiċi li jappartjeni għall-familja Orobanchaceae. Dawn il-pjanti huma magħrufa għall-proprjetajiet mediċinali tagħhom u ilhom jintużaw fil-Mediċina Tradizzjonali Ċiniża (TCM) għal sekli sħaħ. Speċijiet ta 'Cistanche jinsabu prinċipalment f'reġjuni aridi u deżerti taċ-Ċina, il-Mongolja, u partijiet oħra tal-Asja Ċentrali. Il-pjanti Cistanche huma kkaratterizzati minn zkuk imlaħħam u safrani tagħhom u huma apprezzati ħafna għall-benefiċċji potenzjali għas-saħħa tagħhom. Fit-TCM, Cistanche huwa maħsub li għandu proprjetajiet toniċi u huwa komunement użat biex isaħħaħ il-kliewi, itejjeb il-vitalità, u jappoġġja l-funzjoni sesswali. Jintuża wkoll biex jindirizza kwistjonijiet relatati mat-tixjiħ, l-għeja, u l-benessri ġenerali. Filwaqt li Cistanche għandu storja twila ta 'użu fil-mediċina tradizzjonali, ir-riċerka xjentifika dwar l-effikaċja u s-sigurtà tagħha għadha għaddejja u limitata. Madankollu, huwa magħruf li fih diversi komposti bijoattivi bħal phenylethanoid glycosides, iridojdi, lignans, u polysaccharides, li jistgħu jikkontribwixxu għall-effetti mediċinali tiegħu.

Wecistanche'strab cistanche, pilloli cistanche, kapsuli cistanche, u prodotti oħra huma żviluppati bl-użudeżertcistanchebħala materja prima, li kollha għandhom effett tajjeb fuq it-tnaqqis ta 'stitikezza. Il-mekkaniżmu speċifiku huwa kif ġej: Cistanche huwa maħsub li għandu benefiċċji potenzjali biex itaffi l-istitikezza abbażi tal-użu tradizzjonali tiegħu u ċerti komposti li fih. Filwaqt li r-riċerka xjentifika speċifikament dwar l-effett ta 'Cistanche fuq stitikezza hija limitata, huwa maħsub li għandu mekkaniżmi multipli li jistgħu jikkontribwixxu għall-potenzjal tagħha biex ittaffi l-istitikezza. Effett Lassattiv:Cistancheilha tintuża fil-Mediċina Tradizzjonali Ċiniża bħala rimedju għal stitikezza. Huwa maħsub li għandu effett lassattiv ħafif, li jista 'jgħin biex jippromwovi l-movimenti tal-musrana u jinduċi stitikezza. Dan l-effett jista 'jiġi attribwit għal diversi komposti misjuba f'Cistanche, bħal phenylethanoid glycosides u polysaccharides. Nixarrab l-imsaren: Ibbażat fuq l-użu tradizzjonali, Cistanche huwa meqjus li għandu proprjetajiet moisturizing, li jimmira speċifikament l-intestini. Il-promozzjoni tal-idratazzjoni u l-lubrikazzjoni tal-intestini tista 'tgħin biex ittaffi l-għodda u tiffaċilita passaġġ aktar faċli, u b'hekk ittaffi l-istitikezza. Effett anti-infjammatorju: Stitikezza kultant tista 'tkun assoċjata ma' infjammazzjoni fis-sistema diġestiva. Cistanche fih ċerti komposti, inklużi phenylethanoid glycosides u lignans, li huma maħsuba li għandhom proprjetajiet anti-infjammatorji. Billi tnaqqas l-infjammazzjoni fl-imsaren, tista 'tgħin biex ittejjeb ir-regolarità tal-moviment tal-musrana u ttaffi l-istitikezza.