Koagulazzjoni, Riċetturi Attivati ​​mill-Protease, U Mard Dijabetiku tal-Kliewi: Lezzjonijiet Minn Ġrieden Defiċjenti ta' ENOS

Dieta b'ħafna xaħam u nuqqas ta 'eNOS iżidu b'mod sinerġiku t-TF fil-ġrieden dijabetiċi

Bosta studji wrew konnessjoni bejn l-obeżità u t-trombożi (Samad u Ruf 2013). Għall-eżamiple, upregulation tal-passaġġ TLR4-NF-kB taħtmard metabolikukundizzjonijiet iżidu l-livelli TF (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero and Calder 2018). Barra minn hekk, palmitat ta 'aċidu xaħmi saturat jinduċi rilaxx ta' histone H3 permezz ta 'mekkaniżmi dipendenti fuq il-mogħdija ROS u JNK u histones extraċellulari, li jżidu l-espressjoni ta' TF fil-monoċiti (Shrestha et al. 2013). Iffoka fuq ir-relazzjoni bejn il-koagulazzjoni, eNOS, udislipidemija, L-istudju preċedenti tagħna wera l-effetti kombinati ta 'defiċjenza ta' eNOS u dieta b'ħafna xaħam fuq l-espressjoni ta 'TF (Li et al. 2010). Fl-istudju, ġrieden eNOS-null ġew ittrattati b'STZ b'doża baxxa biex jiżviluppaw DM u ġew mitmugħa dieta b'ħafna xaħam. In-nuqqas ta' espressjoni ta' eNOS żied l-eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina ukorrimenti istoloġiċi, li kienu aggravati aktar minn dieta b'ħafna xaħam. L-espressjoni u l-attività ta’ TF żdiedu fil-kliewi tal-ġrieden minħabba nuqqas ta’ espressjoni ta’ eNOS u dieta b’ħafna xaħam fib’mod sinerġistiku. Interessanti, esperimenti ta 'kololizzazzjoni b'markatur glomerulari ta' monoċiti/makrofagi wrew żieda fil-livell ta 'TF immunoreattiv.

Antikorpi newtralizzanti kontra TF itejbu l-infjammazzjoni fil-kliewi dijabetiċi fil-ġrieden eNOS-Knockout

Żieda fil-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF hija assoċjata ma 'żieda fl-infjammazzjoni (Witkowski et al. 2016). L-inibizzjoni tas-sistema tal-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF tjiebetmard infjammatorju, bħal sepsis indotta minn LPS (Pawlinski et al. 2010). Biex niċċaraw ir-rabta kawżali bejn l-infjammazzjoni u t-TF f'DKD, aħna eżaminajna l-effett għal żmien qasir ta 'antikorpi newtralizzanti kontra TF fuq l-infjammazzjoni ta'kliewi dijabetiċifi ġrieden defiċjenti ta’ eNOS (Li et al. 2010). Ir-riżultati wrew li l-amministrazzjoni ta 'antikorpi anti-TF naqqset b'mod notevoli l-livelli ta' espressjoni renali ta 'ġeni relatati mal-infjammazzjoni u l-fibrożi bħal Tnfa, Ccl2, Tgfb, u Col4 mRNA fil-kliewi tal-ġrieden erbat ijiem wara n-newtralizzazzjoni tat-TF.

Agħfas HAWN BIEX IKseb ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-FUNZJONI TAL-KLIEI

Servizz ta 'Appoġġ Ta Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

L-Inibitur FXa tal-koagulazzjoni jtejjeb il-korriment fil-kliewi fi ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS

Il-koagulazzjoni FXa, li tinsab 'l isfel minn TF/VIIa, tikkontribwixxi wkoll għall-infjammazzjoni permezz tal-mogħdija dipendenti fuq PAR. Ir-rwol tiegħu fid-DKD intwera f'diversi mudelli ta 'annimali. Sumi et al. (2011) wrew li fondaparinux, inibitur ta 'FXa, naqqas il-livelli ta' proteina urinarja, ipertrofija glomerulari, u depożizzjoni ta 'fibrina fil-ġrieden db/db. L-effett terapewtiku ta 'inibizzjoni FXa fil-ġrieden DKD nieqsa eNOS intwera mill-grupp tagħna (Oe et al. 2016). Edoxaban (50 mg/kg/jum), inibitur orali ta' FXa, ingħata lil eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ għal tliet xhur, u r-riżultati wrew titjib tal-korrimenti istoloġiċi, bħall-proliferazzjoni tal-matriċi mesanġjali. Il-livelli ta' espressjoni ta' ġeni infjammatorji fil-kliewi tnaqqsu b'edoxaban (Tabella 1). FXa jattiva kemm PAR1 kif ukoll PAR2. Biex niċċaraw il-mekkaniżmu ta’ ħsara fil-kliewi medjata minn FXa, aħna wrejna li l-effetti anti-infjammatorji tal-inibituri FXa huma simili għal dawk misjuba fil-ġrieden PAR2-/- u l-ġrieden PAR{2-/- b’inibituri FXa . Dawn is-sejbiet issuġġerew li FXa x'aktarx ikkawża infjammazzjoni permezz ta' mekkaniżmu dipendenti PAR2-f'DKD. B'kuntrast, il-projbizzjoni redox ma tejbitx il-ħsara glomerulari fl-eNOS+/+; Ġrieden Ins2Akita/+, li jissuġġerixxu li l-effett terapewtiku tal-inibizzjoni ta’ FXa kien assoċjat ma’ iperkoagulabbiltà dipendenti fuq eNOS fit-tip Iġrieden dijabetiċi.

Fatturi oħra tal-koagulazzjoni f'DKD

Minħabba li t-trombina timmira PAR1, li timxi 'l quddieminfjammazzjoni vaskulari(Chen u Dorling 2009),thrombin x'aktarx jaggrava DKD. Madankollu, intwerew ir-rwoli protettivi jew ta 'ħsara tat-trombina fil-patoġenesi tad-DKD; trombina b'doża baxxa (50 pM) evitata, filwaqt li trombina b'doża għolja (20 nM) aggravata,apoptożi indotta mill-glukożjufil-podoċiti (Wang et al. 2011b). L-effetti ta' inibituri ta' trombin bħal dabigatran fuq ġrieden dijabetiċi li m'għandhomx eNOS għandhom jiġu spjegati fil-futur.

Il-fibrinoġenu huwa involut f'diversistatus infjammatorji. Interessanti, tnaqqis parzjali jew in-nuqqas ta 'fibrinoġenu kien ta' benefiċċju għal mudelli ta 'iskemija-riperfużjoni renali jew fibrożi tal-kliewi ostruttiva (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014). Minħabba li d-depożizzjoni tal-fibrina glomerulari tiżdied fil-ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), u tiċċara r-rwol tagħha fil-Patoġenesi tad-DKDjistħoqqlu aktar riċerka.

Espressjoni ta 'PAR1 u PAR2 f'Ġrieden Dijabetiċi Neqsin minn eNOS

Żieda fl-espressjoni ta 'PARs hija assoċjata ma' ħsara fil-kliewi. Aħna u oħrajn urejna li l-livelli ta’ espressjoni ta’ Par1 u/jew Par2 mRNA żdiedu f’mudelli ta’ annimali b’nefropatija dijabetika, ħsara fil-kliewi kkaġunata minn adenina, fibrożi ostruttiva tal-kliewi, u ħsara fil-kliewi kkaġunata minn cisplatin (Chung et al. 2013; Hayashi et al. al 2016; Oe et al 2016; Watanabe et al 2019). Barra minn hekk, il-livelli tal-proteina PAR2 glomerulari żdiedu fil-ġrieden db/db, mudell tat-tip II DM (Sumi et al. 2011). Aħna wrejna l-assoċjazzjoni bejn l-espressjoni PAR u n-nuqqas ta 'eNOS fil-ġrieden dijabetiċi (Oe et al. 2016). Il-livell ta 'espressjoni ta' Par1 mRNA kien ogħla b'mod sinifikanti f'eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ milli f'eNOS−/−; Ġrieden Ins2Akita/+ u mhux DM. Bl-istess mod, l-espressjoni ta 'Par2 kienet ogħla b'mod sinifikanti f'eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ milli fi ġrieden mhux DM. B'kuntrast, il-livelli tal-mRNA Par4 ma kinux differenti bejn il-ġenotipi. Nuqqas ta 'eNOS jaggrava l-infjammazzjoni fid-DKD (Wang et al. 2011a). Minħabba li ċ-ċitokini pro-infjammatorji rrappurtati jżidu l-PARs (Nystedt et al. 1996), infjammazzjoni elevata kkawżata minn nuqqas ta 'eNOS x'aktarx tinduċi espressjoni ta' Pars renali f'DKD. B'mod kollettiv, ir-riżultati tal-istudji tagħna ssuġġerew li l-livelli ta 'espressjoni ta' PAR1 u PAR2, simili għall-każ ta 'TF, żdiedu fil-kliewi dijabetiċi meta eNOS kien nieqes (Fig. 2).

Tħassir ta' PAR2 Kliewi Dijabetiċi Mtejba

Korriment fil-Ġrieden b'eNOS Mnaqqsa

Aħna u oħrajn indirizzajna r-rwol ta 'PAR2 fid-DKD fi studji preċedenti. It-tħassir ta 'Par2 ma affettwax il-ħsara glomerulari fil-ġrieden Akita dijabetiċi tat-tip selvaġġ (Ins2Akita/+) b'eNOS (Oe et al. 2016). Barra minn hekk, ġrieden dijabetiċi indotti minn STZ li m'għandhomx PAR2 wrew albuminurja mnaqqsa meta mqabbla ma 'ġrieden dijabetiċi tat-tip selvaġġ iżda żiedu l-espansjoni medja tal-għan (Waasdorp et al. 2017). B'mod kollettiv, dawn ir-riżultati juru li m'hemm l-ebda jew effetti terapewtiċi ħfief ta 'inibizzjoni PAR2 fuq ħsara fil-kliewi fil-mudelli bikrija u ħfief ta' DKD. B'kuntrast, aħna wrejna l-effetti ta 'defiċjenza PAR2 fuq DKD fi ġrieden Akita dijabetiċi b'espressjoni mnaqqsa ta' eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016). In-nuqqas ta 'PAR2 naqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina, espansjoni tal-mesanġjali, u ħxuna tal-GBM. Il-livelli ta 'espressjoni ta' ġeni pro-infjammatorji u relatati mal-fibrożi, inklużi Tnfa, Tgfb, u Col4, tnaqqsu wkoll fil-kliewi tal-ġrieden. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li PAR2 huwa patoġeniku mhux kmieni, iżda fil-ħsara glomerulari dijabetika relattivament avvanzata kkawżata minn defiċjenza ta 'eNOS (Tabella 1).

Imblokk Doppju ta 'PAR1 u PAR2 fil-Ġrieden Dijabetiċi b'eNOS Mnaqqsa

Aħna wrejna li PAR1 u PAR2 jikkontribwixxu b'mod kooperattiv għall-patoġenesi DKD (Mitsui et al. 2020). F'dan l-istudju, ġrieden Akita dijabetiċi ta 'tip I maskili eterozigoti għal eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) intużaw bħala mudell ta' DKD. Dawn il-ġrieden ġew ittrattati b'vettura, antagonist PAR1 (E5555, 60 mg/kg/kuljum), antagonist PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/jum), jew E5555 + FSLLRY għal 4 ġimgħat. L-amministrazzjoni ta 'l-antagonist PAR1 jew PAR2 waħdu attenwat il-ħsara glomerulari, bħal espansjoni mesanġjali u depożizzjoni ta' kollaġen IV, meta mqabbla ma 'amministrazzjoni ta' vettura. Ġew osservati effetti terapewtiċi sinerġistiċi kemm tal-inibizzjoni ta' PAR1 kif ukoll ta' PAR2, u l-proporzjon tal-albumina tal-awrina għal-krejatinina tnaqqas b'mod sinifikanti meta kemm PAR1 kif ukoll PAR2 ġew imblukkati b'E5555 + FSLLRY meta mqabbla mal-għoti tal-vettura. Barra minn hekk, l-imblukkar doppju ta 'PAR1 u PAR2 minn E5555 + FSLLRY sinerġistikament tjiebet b'mod ċar dannu istoloġiku, inkluż espansjoni mesanġjali, infiltrazzjoni tal-makrofagi glomerulari, u depożizzjoni ta' kollaġen tat-tip IV. Il-livelli ta 'espressjoni ta' ġeni relatati mal-infjammazzjoni u l-fibrożi fil-kliewi tnaqqsu wkoll (Tabella 1).

Aħna ffukajna fuq l-effetti pro-infjammatorji ta 'agonisti PAR1 u PAR2 fuq ċelloli endoteljali umani (Mitsui et al. 2020). Ir-riżultati wrew li l-istimulazzjoni kemm bl-agonisti PAR1 kif ukoll PAR2 żiedet b'mod sinerġiku l-livelli ta 'espressjoni ta' MCP1 u PAI1 mRNA. L-effett tal-agonist PAR1 kien imblukkat minn inibitur NF-κB, filwaqt li dak tal-agonist PAR2 kien imblukkat minn inibituri NF-kB u MAPK. B'mod kollettiv, PAR1 u PAR2 jikkontribwixxu b'mod kooperattiv għall-infjammazzjoni vaskulari u DKD permezz ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni differenti (Fig. 3).

Konklużjoni

F'din ir-reviżjoni, iffukajna fuq ir-relazzjoni bejn il-mogħdija tal-protease-PAR tal-koagulazzjoni u d-defiċjenza ta 'eNOS fil-ġrieden dijabetiċi. Produzzjoni baxxa ta 'eNOS hija marbuta ma' iperkoagulabbiltà u żieda fis-sinjalar PAR, li huma ta 'ħsara għad-DKD. Dawn is-sejbiet jistgħu jindikaw ir-rwoli patoloġiċi tagħhom fil-fażi avvanzata jew aktar tard tad-DKD (eż., b'insuffiċjenza renali u/jew proteinurja massiva). L-inibituri tal-FXa orali jintużaw ħafna biex jipprevjenu t-trombożi (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). L-użu tagħhom fit-trattament tad-DKD huwa għażla promettenti. Barra minn hekk, xi antagonisti PAR1, inklużi atopaxar u vorapaxar, jistgħu jintużaw fit-terapija kontra l-plejtlits biex jipprevjenu sindromu koronarju akut (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Barra minn hekk, hemm progress notevoli fl-iżvilupp ta 'antagonisti PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), u jistgħu jkunu għażliet terapewtiċi ġodda biex jittrattaw pazjenti b'DKD.

Rikonoxximenti

Dan l-istudju kien appoġġjat minn Gonryo Medical Foundation. Nixtiequ nirringrazzjaw lil Editage (https://www.editage.com) għall-editjar tal-lingwa Ingliża.

Kunflitt ta' Interess L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Mard tal-kliewi u riskju akbar ta 'mortalità fid-dijabete tat-tip 2.J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. 

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Immudellar ta 'nefropatija dijabetika fil-ġrieden.Nat. Dun Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki,

M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA, Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Mudelli tal-ġurdien ta 'nefropatija dijabetika.J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512. Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Fattur tat-tessut u attivazzjoni dipendenti fuq il-fattur X tar-riċettur 2 attivat mill-protease mill-fattur VIIa.Proc. Natl. Acad. Sci. L-Istati Uniti, 97, 5255-5260. 

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Rwoli kritiċi għat-trombina f'infjammazzjoni akuta u kronika.J. Tromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) It-titjib ta 'l-attività endoteljali nitric oxide synthase jtardja l-progressjoni tan-nefropatija dijabetika fil-ġrieden db/db.Kidney Int., 82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Għarfien strutturali fil-modulazzjoni allosterika tar-riċettur 2 attivat bil-protease.

Natura, 545, 112-115. Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Riċettur attivat mill-proteinażi -2 transattivazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali u trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir- mogħdijiet ta' sinjalazzjoni tar-riċetturi jikkontribwixxu għall-fibrożi renali.J. Biol. Chem., 288, 37319-37331. Coughlin, SR (2005) Riċetturi attivati ​​mill-protease fl-emostasis, trombożi u bijoloġija vaskulari.J. Tromb. Haemost., 3, 1800-1814. Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL,

Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) It-tnaqqis farmakoloġiku u ġenetiku tal-fibrinoġen jipproteġi mill-fibrożi tal-kliewi.Em. J. Physiol. Physiol renali., 307, 

F471- 484. Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold sworth, SR & Tipping, PG (2000) Ir-riċettur 1 attivat mill-protease jimmedja infjammazzjoni renali dipendenti mit-trombina, medjata miċ-ċelluli fi glomerulonefrite crescentic.J. Exp. Med., 191, 455-462.