Koagulazzjoni, Riċetturi Attivati ​​mill-Protease, U Mard Dijabetiku tal-Kliewi: Lezzjonijiet Minn Ġrieden Defiċjenti ta' ENOS

Endoteljali nitric oxide synthase(eNOS) disfunzjoni hija magħrufa li taggrava l-progressjoni u l-pronjosi tamard tal-kliewi dijabetiku(DKD). Wieħed mill-mekkaniżmi li permezz tiegħu dan jinkiseb huwa li livelli baxxi ta 'eNOS huma assoċjati ma' iperkoagulabbiltà, li tippromwovi ħsara fil-kliewi. Fil-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika, il-fattur tat-tessut (fattur III) u fatturi ta 'koagulazzjoni downstream, bħall-fattur attiv X (FXa), jaggravaw l-infjammazzjoni permezz tal-attivazzjoni tar-riċetturi attivati ​​bil-protease (PARs). Riċentement, intwera li n-nuqqas jew in-nuqqas ta 'espressjoni ta' eNOS fil-ġrieden dijabetiċi, bħala mudell ta 'DKD avvanzat, iżid il-livelli tal-fattur tat-tessut renali u l-espressjoni PAR1 u 2 fil-kliewi tagħhom. Barra minn hekk, inibizzjoni farmaċewtika jew tħassir ġenetiku ta 'fatturi ta' koagulazzjoni jew PARsinfjammazzjoni mtejbaf'DKD fil-ġrieden nieqsa mill-eNOS. F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor ir-relazzjoni bejn eNOS, koagulazzjoni u PARs u nipproponu għażla terapewtika ġdida għall-immaniġġjar ta 'pazjenti b'DKD.

Kliem ewlieni:glomerulosklerożi dijabetika; fattur Xa;infjammazzjoni; fattur tat-tessut

Agħfas HAWN BIEX IKseb ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-FUNZJONI TAL-KLIEI

Introduzzjoni

In-numru ta 'pazjenti bimard tal-kliewi dijabetiku(DKD) qed jiżdied mad-dinja kollha (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). DKD hija waħda mill-kawżi ewlenin ta 'mortalità f'pazjenti b'kumplikazzjonijiet dijabetiċi (Afkarian et al. 2013). Barra minn hekk, DKD hija progressiva u hija l-kawża ewlenija ta 'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ terapija ta' sostituzzjoni renali (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Fil-Ġappun, in-nefropatija dijabetika tammonta għal aktar minn 39% tal-pazjenti ġodda tad-dijalisi (Nitta et al. 2020). Għalhekk, l-iżvilupp ta 'terapewtiċi ġoddagħażliet huma meħtieġa biex jimmaniġġjaw pazjenti b'DKD.

sistema fil-patoġenesi DKD. L-iperkoagulabbiltà hija assoċjata ma 'DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Livell elevat ta' fibrinoġenu fid-demm intwera li huwa assoċjat ma' rata baxxa ta' filtrazzjoni glomerulari, proteinurja għolja, u ħsara istoloġika severa, u kienet tbassir tal-progressjoni għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. Al. 2018; Zhang et al. 2018). Xi studji wrew korrelazzjoni bejn il-livell ta 'D-dimer, prodott ta' degradazzjoni tal-fibrina, u disfunzjoni renali f'DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). L-iperkoagulabbiltà fid-DKD x'aktarx hija ddeterminata minn fatturi multipli. Pereżempju, is-sistema renin-angiotensin-aldosterone tattiva l-fattur tat-tessut (TF, fattur III) u żżid l-avvenimenti trombotiċi (Dielis et al. 2005). Inkella, ipergliċemija, dislipidemija, infjammazzjoni, jew disfunzjoni endoteljali huma involuti fl-istat pro-trombotiku taħt patoġenesi DKD (Goldberg 2009).

Disfunzjoni endoteljali hija preżenti fid-DKD li timxi għal kumplikazzjonijiet mikrovaskulari (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Produzzjoni indebolita ta 'endoteljali nitric oxide synthase (eNOS) jew attività mnaqqsa ta' eNOS (eż., fosforilazzjoni indebolita ta 'eNOS) hija karatteristika ta' disfunzjoni endoteljali f'DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Aħna wrejna li telf ta 'espressjoni ta' eNOS kien marbut mal-elevazzjoni fil-livell TF u l-attività estrinsika tas-sistema tal-koagulazzjoni (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), li hija assoċjata mill-qrib ma 'avvenimenti trombotiċi f'pazjenti bi kliewi kroniċi. mard (Kolachalama et al. 2018).

Minbarra r-riskju elevat ta’ avvenimenti trombotiċi, proteases tal-koagulazzjoni, bħal fattur attiv FVII (FVIIa), fattur attiv (FXa), u trombina, li huma preżenti fil-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika, jimmedjaw il-ħsara fit-tessuti permezz ta’ riċettur attivat mill-protease ( PAR)-mekkaniżmu dipendenti (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor is-sejbiet miksuba minn ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS u niddiskutu r-relazzjoni bejn il-mogħdija tal-koagulazzjoni-PAR, il-livelli tal-eNOS, uPatoġenesi tad-DKD.

Fattur tat-Tessut/Mogħdija tar-Riċetturi Attivati ​​mill-Protease

Fattur tat-tessut (TF), magħruf bħala fattur III, huwa proteina transmembrana ta '47 kDa li jinteraġixxi mal-fattur VII (FVII) (Grover and Mackman 2018). Il-kumpless TF/FVIIa huwa attivatur tal-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika u jikkatalizza l-attivazzjoni ta 'FX u FIX. FXa u l-kofattur V attivat (FVa) jiffurmaw kumpless protrombotiku li jiġġenera trombina. Fl-aħħarnett, thrombin tikkonverti fibrinogen għal fibrin, li jirriżulta fil-formazzjoni ta 'trombi (Grover and Mackman 2018). TF huwa espress kemm fiċ-ċelloli vaskulari tal-muskoli lixxi kif ukoll f'fibroblasti adventizjali. Taħt kundizzjonijiet infjammatorji, l-espressjoni tagħha hija indotta f'ċelloli endoteljali jew ċelloli li jiċċirkolaw bħal monoċiti (Østerud u Bjørklid 2006).

Ir-riċetturi attivati ​​bil-proteażi (PARs) huma membri tas-superfamilja tar-riċetturi akkoppjati mal-proteina G, li tinkludi erba' proteini PAR (PAR1-4). Il-PARs jgħaddu minn qsim minn proteases fit-tarf N-terminal u jiġu attivati ​​malli jingħaqdu ma' N-terminal ġdid li jkun fih ligand marbut. L-erba 'membri tal-PARs (PAR1-4) huma attivati ​​minn proteases ta' koagulazzjoni speċifiċi: il-kumpless TF u FVIIa jattiva PAR2, il-fattur Xa jattiva kemm PAR1 kif ukoll PAR2, u t-trombina jattiva PAR1, PAR3, u PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier u Ruf 2012; Zhao et al 2014). Ir-relazzjoni bejn TF, proteases tal-koagulazzjoni, u PARs tidher fil-Fig.

Il-PARs huma magħrufa li huma espressi b'mod wiesa 'fiċ-ċelloli tal-kliewi u huma involuti fil-patofiżjoloġija tal-ħsara fil-kliewi. Kemm PAR1 kif ukoll PAR2 huma espressi f'ċelluli endoteljali glomerulari, ċelluli mezanġjali, u ċelluli tubulari tal-kliewi derivati ​​minn bniedem jew ġurdien; PAR2, PAR3, u PAR4 huma espressi f'podoċiti umani; PAR1, PAR3, u PAR4 huma espressi f'podoċiti murini (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Għalkemm l-effetti ta 'ħsara jew protettivi tal-PARs filkorriment fil-kliewiġew murija, l-akkumulazzjoni tad-dejta tissuġġerixxi li l-PARs jaggravaw l-infjammazzjoni billi jistimulaw il-produzzjoni ta 'ċitokini u chemokines (Rothmeier and Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). B'mod konsistenti ma' din is-sejba, l-agonisti PAR1 u PAR2 jippromwovu l-espressjoni ta' medjaturi infjammatorji, bħall-proteina kimotattika monoċita 1 (MCP1) u l-inibitur tal-attivatur tal-plażminoġenu-1 (PAI{-1), u molekuli pro-fibrotiċi fl-endoteljali , ċelluli tubulari tal-mesanġjali u tal-kliewi (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). Fi studji in vivo, in-nuqqas ta 'PAR1 jew il-preżenza ta' inibituri PAR1 naqqas l-infjammazzjoni f'mudelli ta 'glomerulonefrite crescentic jew korriment ostruttiv fil-kliewi (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Bl-istess mod, l-effetti terapewtiċi tal-inibizzjoni PAR2 fil-korrimenti tal-kliewi kienu akkumpanjati minninfjammazzjoni mnaqqsafil-kliewi (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polimorfiżmi Endoteljali Nitric Oxide Synthase f'DKD

Endoteljali nitric oxide synthase(eNOS) hija waħda mit-tliet iżoformi NOS, u tikkontribwixxi għall-produzzjoni ta 'NO fl-endotelju vaskulari (Walford and Loscalzo 2003). NO prodott minn eNOS fl-endotelju vaskulari għandu rwol kruċjali fir-regolazzjoni tar-rilassament vaskulari, kontra l-infjammazzjoni, u l-prevenzjoni tal-formazzjoni ta 'trombus (Walford and Loscalzo 2003). Espressjoni indebolita tal-eNOS hija assoċjata mal-iżvilupp ta 'DKD. Meta-analiżi mwettqa reċentement fuq il-bnedmin żvelaw li G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), u intron 4b/4a ​​(rs{{869109213) fil-ġeni eNOS (NOS3) huma assoċjati mill-qrib mal- żvilupp ta 'DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). Minn dawn il-varjanti, ir-rwol tal-polimorfiżmu G894T (Glu298Asp) fil-funzjoni tal-eNOS ġie kkaratterizzat tajjeb. Il-produzzjoni mnaqqsa ta 'NO jew akkumulazzjoni ta' nitriti kienet indikata f'ċelloli CHO trasfettati b'298Asp meta mqabbla ma 'dawk b'298Glu (Noiri et al. 2002). B'mod kollettiv, dawn ir-riżultati jindikaw li l-produzzjoni mnaqqsa ta 'NO permezz ta' disfunzjoni ta 'eNOS hija importanti għall-progressjoni tad-DKD fil-bnedmin.

Ġrieden Dijabetiċi Neqsin minn eNOS bħala Mudell tan-Nefropatija Dijabetika tal-Bniedem

L-istabbiliment ta 'mudelli prekliniċi affidabbli li jixbħu DKD uman huwa essenzjali għall-istudju ta' għażliet terapewtiċi ġodda. Ibbażat fuq l-evidenza li turi assoċjazzjoni bejn il-polimorfiżmu tal-eNOS u d-DKD, għadd ta’ studji wrew li l-mudelli knock-out tal-eNOS tat-tip I u t-tip II DM huma wħud mill-mudelli ta’ suċċess li jimitaw id-DKD uman (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Intwera li ġrieden dijabetiċi kkaġunati minn streptozotocin li m'għandhomx eNOS jiżviluppaw albuminurja severa, espansjoni mesanġjali, tħaxxin tal-membrana tal-kantina glomerulari, u hyalnosis arteriolari, li tixbaħ DKD uman (Nakagawa et al. 2007). Bl-istess mod, ġrieden dijabetiċi tat-tip II (db/db) nieqes mill-eNOS urew glomerulosclerosis severa u albuminurja (Zhao et al. 2006).

TF elevat fil-ġrieden dijabetiċi nieqsa eNOS

NO jinibixxi l-formazzjoni tat-trombus u l-aggregazzjoni tal-plejtlits (Walford u Loscalzo 2003). Minħabba li l-formazzjoni ta 'trombus glomerulari kienet osservata fi ġrieden dijabetiċi nieqsa minn eNOS (Nakagawa et al. 2007), espressjoni indebolita ta' eNOS x'aktarx assoċjata maż-żieda fil-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF. L-assoċjazzjoni bejn eNOS u TF fid-DKD ġiet indirizzata fir-rapporti preċedenti tagħna (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Fig. 2).

Mnaqqsa jew nuqqas ta' espressjoni ta' eNOS iżid l-attività renali ta' TF fi ġrieden Akita dijabetiċi Aħna kkaratterizzajna l-espressjoni ta' TF fi ġrieden dijabetiċi Akita (Ins2Akita/+), mudell ta' tip I DM, b'diversi livelli ta' espressjoni ta' eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-). , u eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). Sibna li s-severità ta 'DKD kienet assoċjata ma' espressjoni mnaqqsa ta 'eNOS. L-eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina, il-glomerulosklerożi, u t-tnaqqis fir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari kienu aggravati fl-ordni li ġejja: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. Interessanti, l-espressjoni u l-attività tat-TF tal-kliewi żdiedu f'eNOS+/-; Ins2Akita/+ u eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ meta mqabbla ma’ dawk f’eNOS+/+; Ins2Akita/+ ġrieden. Id-depożizzjoni tal-fibrina glomerulari kienet ukoll notevoli f'eNOS+/-; Ins2 Akita/+ u eNOS-/-; Ins2 Akita/+ ġrieden. Barra minn hekk, l-espressjoni tal-mRNA tat-Tf tal-kliewi kienet korrelata mas-severità tal-marda, l-eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina, uinfjammatorji renaliespressjoni ta' ċitokini.

Dieta b'ħafna xaħam u nuqqas ta 'eNOS iżidu b'mod sinerġiku t-TF fil-ġrieden dijabetiċi

Bosta studji wrew konnessjoni bejn l-obeżità u t-trombożi (Samad u Ruf 2013). Pereżempju, ir-regolazzjoni 'l fuq tal-mogħdija TLR4-NF-kB taħt kundizzjonijiet ta' mard metaboliku żżid il-livelli ta' TF (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero and Calder 2018). Barra minn hekk, il-palmitat tal-aċidu xaħmi saturat jinduċi rilaxx ta 'histone H3 permezz ta' mekkaniżmi dipendenti mill-mogħdija ROS u JNK u histones extraċellulari, li jżidu l-espressjoni ta 'TF fil-monoċiti (Shrestha et al. 2013). Ffoka fuq ir-relazzjoni bejn il-koagulazzjoni, l-eNOS, u d-dislipidemija, l-istudju preċedenti tagħna wera l-effetti kombinati ta 'defiċjenza ta' eNOS u dieta b'ħafna xaħam fuq l-espressjoni ta 'TF (Li et al. 2010). Fl-istudju, ġrieden eNOS-null ġew ittrattati b'STZ b'doża baxxa biex jiżviluppaw DM u ġew mitmugħa dieta b'ħafna xaħam. In-nuqqas ta 'espressjoni ta' eNOS żied l-eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina u l-korrimenti istoloġiċi, li kienu aggravati aktar minn dieta b'ħafna xaħam. L-espressjoni u l-attività ta 'TF żdiedu fil-kliewi tal-ġrieden minħabba nuqqas ta' espressjoni ta 'eNOS u dieta b'ħafna xaħam b'mod sinerġistiku. Interessanti, żieda fil-livell ta 'TF immunoreattiv intweriet minn esperimenti ta' colocalization b'markatur glomerulari ta 'monocyte/makrofagi.

Antikorpi newtralizzanti kontra TF itejbu l-infjammazzjoni fil-kliewi dijabetiċi fil-ġrieden eNOS-Knockout

Żieda fil-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF hija assoċjata ma 'żieda fl-infjammazzjoni (Witkowski et al. 2016). L-inibizzjoni tas-sistema tal-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF tjiebetmard infjammatorju, bħal sepsis indotta minn LPS (Pawlinski et al. 2010). Biex niċċaraw ir-rabta kawżali bejn l-infjammazzjoni u t-TF f'DKD, eżaminajna l-effett għal żmien qasir ta 'antikorpi newtralizzanti kontra TF fuq l-infjammazzjoni tal-kliewi dijabetiċi fi ġrieden defiċjenti ta' eNOS (Li et al. 2010). Ir-riżultati wrew li l-amministrazzjoni ta 'antikorpi anti-TF naqqset b'mod notevoli l-livelli ta' espressjoni renali ta 'ġeni relatati mal-infjammazzjoni u l-fibrożi bħal Tnfa, Ccl2, Tgfb, u Col4 mRNA fil-kliewi tal-ġrieden erbat ijiem wara n-newtralizzazzjoni tat-TF.

Inibitur FXa tal-koagulazzjoni jtaffi l-korriment fil-kliewi fi ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS

Il-koagulazzjoni FXa, li tinsab 'l isfel minn TF/VIIa, tikkontribwixxi wkoll għall-infjammazzjoni permezz tal-mogħdija dipendenti fuq PAR. Ir-rwol tiegħu fid-DKD intwera f'diversi mudelli ta 'annimali. Sumi et al. (2011) wrew li fondaparinux, inibitur FXa, naqqas il-livelli ta 'proteini urinarji, ipertrofija glomerulari, u depożizzjoni ta' fibrina fil-ġrieden db/db. L-effett terapewtiku ta 'inibizzjoni FXa fil-ġrieden DKD nieqsa eNOS intwera mill-grupp tagħna (Oe et al. 2016). Edoxaban (50 mg/kg/jum), inibitur orali ta' FXa, ingħata lil eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ għal tliet xhur, u r-riżultati wrew titjib tal-korrimenti istoloġiċi, bħall-proliferazzjoni tal-matriċi mesanġjali. Il-livelli ta' espressjoni ta' ġeni infjammatorji fil-kliewi tnaqqsu b'edoxaban (Tabella 1). FXa jattiva kemm PAR1 kif ukoll PAR2. Biex niċċaraw il-mekkaniżmu ta' ħsara fil-kliewi medjata minn FXa, aħna wrejna li l-effetti anti-infjammatorji tal-inibituri FXa huma simili għal dawk misjuba fil-ġrieden PAR2-/- u l-ġrieden PAR{2-/- b'inibituri FXa . Dawn is-sejbiet issuġġerew li FXa x'aktarx ikkawża infjammazzjoni permezz ta' mekkaniżmu dipendenti PAR2-f'DKD. B'kuntrast, edoxaban ma tejjebx il-ħsara glomerulari f'eNOS+/+; Ġrieden Ins2Akita/+, li jissuġġerixxi li l-effett terapewtiku tal-inibizzjoni ta 'FXa kien assoċjat ma' iperkoagulabbiltà dipendenti fuq eNOS fi ġrieden dijabetiċi tat-tip I.

Fatturi oħra tal-koagulazzjoni f'DKD

Minħabba li t-trombina timmira PAR1, li tavvanza l-infjammazzjoni vaskulari (Chen and Dorling 2009), it-trombina x'aktarx taggrava DKD. Madankollu, intwerew ir-rwoli protettivi jew ta 'ħsara tat-trombina fil-patoġenesi tad-DKD; trombina b'doża baxxa (50 pM) evitata, filwaqt li trombina b'doża għolja (20 nM) aggravat, apoptosi indotta mill-glukożju fil-podoċiti (Wang et al. 2011b). L-effetti ta' inibituri ta' trombin bħal dabigatran fuq ġrieden dijabetiċi li m'għandhomx eNOS għandhom jiġu spjegati fil-futur.

Il-fibrinoġenu huwa involut f'diversi stati infjammatorji. Interessanti, it-tnaqqis parzjali jew in-nuqqas ta 'fibrinoġenu kien ta' benefiċċju għal mudelli ta 'iskemija-riperfużjoni renali jew fibrożi tal-kliewi ostruttiva (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014). Minħabba li d-depożizzjoni tal-fibrina glomerulari tiżdied fil-ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), li tiċċara r-rwol tagħha fil-patoġenesi tad-DKD jistħoqqilha aktar riċerka.

Espressjoni ta 'PAR1 u PAR2 f'Ġrieden Dijabetiċi Neqsin minn eNOS

Żieda fl-espressjoni ta 'PARs hija assoċjata ma' ħsara fil-kliewi. Aħna u oħrajn urejna li l-livelli ta’ espressjoni ta’ Par1 u/jew Par2 mRNA żdiedu f’mudelli ta’ annimali b’nefropatija dijabetika, korriment fil-kliewi kkaġunat minn disa’ ade, fibrożi ostruttiva tal-kliewi, u korriment fil-kliewi kkaġunat minn cisplatin (Chung et al. 2013; Hayashi et al 2016; Oe et al 2016; Watanabe et al 2019). Barra minn hekk, il-livelli tal-proteina PAR2 glomerulari żdiedu fil-ġrieden db/db, mudell tat-tip II DM (Sumi et al. 2011). Aħna wrejna l-assoċjazzjoni bejn l-espressjoni PAR u n-nuqqas ta 'eNOS fil-ġrieden dijabetiċi (Oe et al. 2016). Il-livell ta 'espressjoni ta' Par1 mRNA kien ogħla b'mod sinifikanti f'eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ milli f'eNOS−/−; Ġrieden Ins2Akita/+ u mhux DM. Bl-istess mod, l-espressjoni ta 'Par2 kienet ogħla b'mod sinifikanti f'eNOS-/-; Ġrieden Ins2Akita/+ milli fi ġrieden mhux DM. B'kuntrast, il-livelli tal-mRNA Par4 ma kinux differenti bejn il-ġenotipi. Nuqqas ta 'eNOS jaggrava l-infjammazzjoni fid-DKD (Wang et al. 2011a). Minħabba li ċ-ċitokini pro-infjammatorji rrappurtati jżidu l-PARs (Nystedt et al. 1996), infjammazzjoni elevata kkawżata minn nuqqas ta 'eNOS x'aktarx tinduċi espressjoni ta' Pars renali f'DKD. B'mod kollettiv, ir-riżultati tal-istudji tagħna ssuġġerew li l-livelli ta 'espressjoni ta' PAR1 u PAR2, simili għall-każ ta 'TF, żdiedu fil-kliewi dijabetiċi meta eNOS kien nieqes (Fig. 2).

Tħassir ta' PAR2 Korriment Dijabetiku fil-Kliewi Imtejjeb fil-ġrieden b'eNOS imnaqqas

Aħna u oħrajn indirizzajna r-rwol ta 'PAR2 fid-DKD fi studji preċedenti. It-tħassir ta 'Par2 ma affettwax il-ħsara glomerulari fil-ġrieden Akita dijabetiċi tat-tip selvaġġ (Ins2Akita/+) b'eNOS (Oe et al. 2016). Barra minn hekk, ġrieden dijabetiċi indotti minn STZ li m'għandhomx PAR2 wrew albuminurja mnaqqsa meta mqabbla ma 'ġrieden dijabetiċi tat-tip selvaġġ, iżda żiedu l-espansjoni tal-mesanġjali (Waasdorp et al. 2017). B'mod kollettiv, dawn ir-riżultati juru li m'hemm l-ebda jew effetti terapewtiċi ħfief ta 'inibizzjoni PAR2 fuq ħsara fil-kliewi fil-mudelli bikrija u ħfief ta' DKD. B'kuntrast, aħna wrejna l-effetti ta 'defiċjenza PAR2 fuq DKD fi ġrieden Akita dijabetiċi b'espressjoni mnaqqsa ta' eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016). In-nuqqas ta 'PAR2 naqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina, espansjoni tal-mesanġjali, u ħxuna tal-GBM. Il-livelli ta 'espressjoni ta' ġeni pro-infjammatorji u relatati mal-fibrożi, inklużi Tnfa, Tgfb, u Col4, tnaqqsu wkoll fil-kliewi tal-ġrieden. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li PAR2 huwa patoġeniku mhux kmieni, iżda fil-ħsara glomerulari dijabetika relattivament avvanzata kkawżata minn defiċjenza ta 'eNOS (Tabella 1).

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop