Koagulazzjoni, Riċetturi Attivati ​​mill-Protease, U Mard Dijabetiku tal-Kliewi: Lezzjonijiet Minn Ġrieden Defiċjenti ta' ENOS

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Koagulazzjoni, Riċetturi Attivati ​​mill-Protease, u Mard Dijabetiku tal-Kliewi: Lezzjonijiet minn Ġrieden Defiċjenti ta' eNOS

Yuji Oe,1 Mariko Miyazaki1 u Nobuyuki Takahashi2

1Diviżjoni tan-Nefroloġija, Endokrinoloġija, u Mediċina Vaskulari, Tohoku University Graduate School of

Mediċina, Sendai, Miyagi, il-Ġappun

2Diviżjoni tal-Farmakoloġija Klinika u Terapewtika, Skola tal-Gradwati tal-Università ta' Tohoku tax-Xjenzi Farmaċewtiċi u Fakultà tax-Xjenzi Farmaċewtiċi, Sendai, Miyagi, Ġappun

Disfunzjoni endoteljali nitric oxide synthase (eNOS) hija magħrufa li taggrava l-progressjoni u l-pronjosi tal-mard tal-kliewi dijabetiku (DKD). Wieħed mill-mekkaniżmi li permezz tiegħu dan jinkiseb huwa li livelli baxxi ta 'eNOS huma assoċjati ma' iperkoagulabbiltà, li tippromwovi ħsara fil-kliewi. Fil-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika, il-fattur tat-tessut (fattur III) u l-fatturi tal-koagulazzjoni downstream, bħall-fattur attiv X (FXa), jaggravaw l-infjammazzjoni permezz tal-attivazzjoni tar-riċetturi attivati ​​bil-protease (PARs). Riċentement, intwera li n-nuqqas ta 'jew espressjoni mnaqqsa ta' eNOS fil-ġrieden dijabetiċi, bħala mudell ta 'DKD avvanzat, iżid il-livelli tal-fattur tat-tessut renali u l-espressjonijiet PAR1 u 2 fil-kliewi tagħhom. Barra minn hekk, l-inibizzjoni farmaċewtika jew it-tħassir ġenetiku ta 'fatturi ta' koagulazzjoni jew PARs tjiebu l-infjammazzjoni f'DKD fil-ġrieden nieqsa mill-eNOS. F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor ir-relazzjoni bejn eNOS, koagulazzjoni, u PARs u nipproponu għażla terapewtika ġdida għall-ġestjoni ta 'pazjenti b'DKD.

Kliem ewlieni: glomerulosclerosis dijabetika; fattur Xa; infjammazzjoni; fattur tat-tessut

Tohoku J. Exp. Med., 2021 Settembru, 255 (1), 1-8.

L-estratt ta 'Cistanche jista' jgħin fil-mard tal-kliewi tajjeb ħafna

In-numru ta 'pazjenti b'mard tal-kliewi dijabetiċi (DKD) qed jiżdied mad-dinja kollha (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). DKD hija waħda mill-kawżi ewlenin ta 'mortalità f'pazjenti b'kumplikazzjonijiet dijabetiċi (Afkarian et al. 2013). Barra minn hekk, DKD hija pro-aggressiva u hija l-kawża ewlenija ta 'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ terapija ta' sostituzzjoni renali (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Fil-Ġappun, in-nefropatija dijabetika tammonta għal aktar minn 39 fil-mija tal-pazjenti ġodda tad-dijalisi (Nitta et al. 2020). Għalhekk, l-iżvilupp ta 'għażliet terapewtiċi ġodda huwa meħtieġ biex jimmaniġġjaw pazjenti b'DKD.

Hemm interess dejjem jiżdied fir-rwol tas-sistema tal-koagulazzjoni fil-patoġenesi tad-DKD. L-iperkoagulabbiltà hija assoċjata ma 'DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Livell elevat ta' fibrinoġenu fid-demm intwera li huwa assoċjat ma' rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata baxxa, proteinurja għolja, u ħsara istoloġika severa, u kien tbassir tal-progressjoni għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. Al. 2018; Zhang et al. 2018). Xi studji wrew korrelazzjoni bejn il-livell ta 'D-dimer, prodott ta' degradazzjoni tal-fibrina, u disfunzjoni renali f'DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). L-iperkoagulabbiltà fid-DKD x'aktarx hija ddeterminata minn fatturi multipli. Pereżempju, is-sistema renin-angiotensin-aldosterone tattiva l-fattur tat-tessut (TF, fattur III) u żżid l-avvenimenti trombotiċi (Dielis et al. 2005). Inkella, ipergliċemija, dislipidemija, infjammazzjoni, jew disfunzjoni endoteljali huma involuti fl-istat pro-trombotiku taħt patoġenesi DKD (Goldberg 2009).

Disfunzjoni endoteljali hija preżenti fid-DKD li pro- grasses għal kumplikazzjonijiet mikrovaskulari (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Produzzjoni indebolita ta 'endoteljali nitric oxide synthase (eNOS) jew attività mnaqqsa ta' eNOS (eż., fosforilazzjoni indebolita ta 'eNOS) hija karatteristika ta' disfunzjoni endoteljali f'DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Aħna wrejna li telf ta 'espressjoni ta' eNOS kien marbut mal-elevazzjoni fil-livell TF u l-attività tas-sistema ta 'koagulazzjoni estrinsika (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), li hija assoċjata mill-qrib ma' avvenimenti trombotiċi f'pazjenti bi kliewi kroniċi. mard (Kolachalama et al. 2018).

proteases tal-koagulazzjoni, bħal fattur attiv FVII (FVIIa), fattur attiv (FXa), u trombina, li huma preżenti fil-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika, jimmedjaw il-ħsara fit-tessuti permezz ta 'mekkaniżmu dipendenti fuq riċettur attivat mill-protease (PAR) (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al 2019). F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor is-sejbiet miksuba minn ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS u niddiskutu r-relazzjoni bejn il-mogħdija tal-koagulazzjoni-PAR, il-livelli tal-eNOS u l-patoġenesi tad-DKD.

Fattur tat-Tessut/Mogħdija tar-Riċetturi Attivati ​​mill-Protease

Fattur tat-tessut (TF), magħruf bħala fattur III, huwa proteina transmembrana ta '47 kDa li jinteraġixxi mal-fattur VII (FVII) (Grover and Mackman 2018). Il-kumpless TF/FVIIa huwa attivatur tal-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika u jikkatalizza l-attivazzjoni ta 'FX u FIX. FXa u l-kofattur V attivat (FVa) jiffurmaw kumpless protrombotiku li jiġġenera trombina. Fl-aħħarnett, thrombin jikkonverti fibrinogen għal fibrin, li jirriżulta fil-formazzjoni ta 'trombi (Grover and Mackman 2018). TF huwa espress kemm fiċ-ċelloli vaskulari tal-muskoli lixxi kif ukoll f'fibroblasti adventizjali. Taħt kundizzjonijiet infjammatorji, l-espressjoni tagħha hija indotta f'ċelloli endoteljali jew ċelloli li jiċċirkolaw bħal monoċiti (Østerud u Bjørklid 2006).

Ir-riċetturi attivati ​​bil-proteażi (PARs) huma membri tas-superfamilja tar-riċetturi akkoppjati mal-proteina G, li tinkludi erba' proteini PAR (PAR1-4). Il-PARs jgħaddu minn qsim minn proteases fit-tarf N-terminal u jiġu attivati ​​malli jingħaqdu ma' N-terminal ġdid li jkun fih ligand marbut. L-erba 'membri tal-PARs (PAR1-4) huma attivati ​​minn proteases ta' koagulazzjoni speċifiċi: il-kumpless TF u FVIIa jattiva PAR2, il-fattur Xa jattiva kemm PAR1 kif ukoll PAR2, u t-trombina jattiva PAR1, PAR3, u PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier u Ruf 2012; Zhao et al 2014). Ir-relazzjoni bejn TF, proteases tal-koagulazzjoni, u PARs huma murija fil-Fig.

Il-PARs huma magħrufa li huma espressi b'mod wiesa 'fiċ-ċelloli tal-kliewi u huma involuti fil-patofiżjoloġija tal-ħsara fil-kliewi. Kemm PAR1 kif ukoll PAR2 huma espressi f'ċelluli endoteljali glomerulari, ċelluli mesanġjali, u ċelluli tubulari tal-kliewi derivati ​​minn bniedem jew ġrieden; PAR2, PAR3, u PAR4 huma espressi f'podoċiti umani; PAR1, PAR3, u PAR4 huma espressi f'podoċiti murini (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Għalkemm intwerew l-effetti ta 'ħsara jew protettivi ta' PARs fil-ħsara fil-kliewi, l-akkumulazzjoni ta 'dejta tissuġġerixxi li l-PARs jaggravaw l-infjammazzjoni billi jistimulaw il-produzzjoni ta' ċitokini u chemokines (Rothmeier and Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). B'mod konsistenti ma' din is-sejba, l-agonisti PAR1, u PAR2 jippromovu l-espressjoni ta' medjaturi infjammatorji, bħall-monocyte chemotactic protein 1 (MCP1) u l-inibitur tal-attivatur tal-plażminoġenu-1 (PAI-1), u pro-fibrotic molekuli f'ċelluli tubulari endoteljali, mesanġjali u tal-kliewi (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). Fi studji in vivo, in-nuqqas ta 'PAR1 jew il-preżenza ta' inibituri PAR1 naqqas l-infjammazzjoni f'mudelli ta 'glomerulonefrite crescentic jew korriment ostruttiv fil-kliewi (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Bl-istess mod, l-effetti terapewtiċi ta 'inibizzjoni PAR2 fil-korrimenti tal-kliewi kienu akkumpanjati minn tnaqqis fl-infjammazzjoni fil-kliewi (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polimorfiżmi Endoteljali Nitric Oxide Synthase f'DKD

Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) hija waħda mit-tliet iżoformi NOS, u tikkontribwixxi għall-produzzjoni ta 'NO fl-endotelju vaskulari (Walford and Loscalzo 2003). NO prodott minn eNOS fl-endotelju vaskulari

Fig. 1. Relazzjoni bejn fatturi tal-koagulazzjoni u riċetturi attivati ​​mill-protease (PARs).

Fil-kaskata tal-koagulazzjoni estrinsika, il-fattur tat-tessut (TF) u l-kumpless attiv FVII (FVIIa) jattiva r-riċettur 2 attivat bil-protease (PAR2), FX attiv (FXa) jattiva kemm PAR1 kif ukoll PAR2, u t-trombina jimmira PAR1, PAR3 u PAR4. Il-qsim tas-sekwenza N-terminal tal-PARs minn proteases tal-koagulazzjoni tiżvela sekwenza N-terminal ġdida li taġixxi bħala ligand marbut u tippromwovi l-infjammazzjoni.

għandu rwol kruċjali fir-regolazzjoni tar-rilassament vaskulari, kontra l-infjammazzjoni, u l-prevenzjoni tal-formazzjoni ta 'trombus (Walford u Loscalzo 2003). Espressjoni indebolita ta 'eNOS hija assoċjata ma' l-iżvilupp ta 'DKD. Meta-analiżi mwettqa reċentement fuq il-bnedmin żvelaw li G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), u intron 4b/4a ​​(rs{869109213) fil-ġeni eNOS (NOS3) huma assoċjati mill-qrib mal- żvilupp ta 'DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). Minn dawn il-varjanti, ir-rwol tal-polimorfiżmu G894T (Glu298Asp) fil-funzjoni eNOS ġie kkaratterizzat tajjeb. Il-produzzjoni mnaqqsa ta 'NO jew akkumulazzjoni ta' nitriti kienet indikata f'ċelloli CHO trasfettati b'298Asp meta mqabbla ma 'dawk b'298Glu (Noiri et al. 2002). B'mod kollettiv, dawn ir-riżultati jindikaw li l-produzzjoni mnaqqsa ta 'NO permezz ta' disfunzjoni tal-eNOS hija importanti għall-progressjoni tad-DKD fil-bnedmin.

Ġrieden Dijabetiċi Neqsin minn eNOS bħala Mudell tan-Nefropatija Dijabetika tal-Bniedem

L-istabbiliment ta 'mudelli prekliniċi affidabbli li jixbħu DKD uman huwa essenzjali għall-istudju ta' għażliet terapewtiċi ġodda. Ibbażat fuq l-evidenza li turi assoċjazzjoni bejn il-polimorfiżmu tal-eNOS u d-DKD, bosta studji wrew li l-mudelli knock-out tal-eNOS tat-tip I u t-tip II DM huma wħud mill-mudelli ta 'suċċess li jimitaw id-DKD uman (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Intwera li ġrieden dijabetiċi kkaġunati minn streptozotocin li m'għandhomx eNOS jiżviluppaw albuminurja severa, espansjoni mesanġjali, tħaxxin tal-membrana tal-kantina glomerulari, u hyalnosis arteriolari, li tixbaħ DKD uman (Nakagawa et al. 2007). Bl-istess mod, ġrieden dijabetiċi tat-tip II (DB/DB) li ma kellhomx eNOS urew glomerulosclerosis severa u albuminurja (Zhao et al. 2006).

TF elevat fil-ġrieden dijabetiċi nieqsa eNOS

NO jinibixxi l-formazzjoni ta 'trombus u l-aggregazzjoni tal-plejtlits (Walford u Loscalzo 2003). Minħabba li l-formazzjoni ta 'trombus glomerulari kienet osservata fi ġrieden dijabetiċi nieqsa minn eNOS (Nakagawa et al. 2007), espressjoni indebolita ta' eNOS x'aktarx assoċjata maż-żieda fil-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF. L-assoċjazzjoni bejn eNOS u TF fid-DKD ġiet indirizzata fir-rapporti preċedenti tagħna (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Fig. 2).

Mnaqqsa jew nuqqas ta 'espressjoni ta' eNOS iżid l-attività renali TF fil-ġrieden Akita dijabetiċi

Aħna kkaratterizzajna l-espressjoni ta’ TF fi ġrieden dijabetiċi Akita (Ins2Akita/ plus ), mudell ta’ tip I DM, b’diversi livelli ta’ espressjoni ta’ eNOS (eNOS plus / plus, eNOS plus /-, u eNOS-/-) (Wang et al. 2011a ). Sibna li s-severità ta 'DKD kienet assoċjata ma' espressjoni mnaqqsa ta 'eNOS. L-eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina, il-glomerulosclerosis, u t-tnaqqis fir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari kienu aggravati fl-ordni li ġejja: eNOS plus / plus; Ins2Akita/ plus < enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="">< enos-/-;="" ins2akita/="" plus="" .="" interessanti,="" l-espressjoni="" u="" l-attività="" tat-tf="" tal-kliewi="" żdiedu="" f'enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" u="" enos-/-;="" ġrieden="" ins2akita/="" plus="" meta="" mqabbla="" ma'="" dawk="" f'enos="" plus="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" ġrieden.="" id-depożizzjoni="" tal-fibrina="" glomerulari="" kienet="" notevoli="" wkoll="" f'enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" u="" enos-/-="" ;="" ins2akita/="" plus="" ġrieden.="" barra="" minn="" hekk,="" l-espressjoni="" tal-mrna="" tat-tf="" renali="" kienet="" korrelata="" mas-severità="" tal-marda,="" l-eskrezzjoni="" tal-albumina="" fl-awrina,="" u="" l-espressjoni="" taċ-ċitokini="" infjammatorji="">

Antikorpi newtralizzanti kontra TF Jittejbu l-Infjammazzjoni fil-Kliewi Dijabetiċi fi

eNOS-Knockout Ġrieden

Żieda fil-koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF hija assoċjata ma 'żieda fl-infjammazzjoni (Witkowski et al. 2016). L-inibizzjoni tas-sistema ta 'koagulazzjoni dipendenti fuq it-TF tjiebet il-mard infjammatorju, bħal sepsis indotta minn LPS (Pawlinski et al. 2010). Biex niċċaraw ir-rabta kawżali bejn l-infjammazzjoni u t-TF f'DKD, eżaminajna l-effett għal żmien qasir ta 'antikorpi newtralizzanti kontra TF fuq infjammazzjoni tal-kliewi dijabetiċi fi ġrieden defiċjenti ta' eNOS (Li et al. 2010). Ir-riżultati wrew li l-amministrazzjoni ta 'antikorpi anti-TF naqqset b'mod notevoli l-livelli ta' espressjoni renali ta 'ġeni relatati mal-infjammazzjoni u l-fibrożi bħal Tnfa, Ccl2, Tgfb, u Col4 mRNA fil-kliewi tal-ġrieden għal erbat ijiem wara n-newtralizzazzjoni tat-TF.

L-Inibitur FXa tal-koagulazzjoni jtaffi l-ħsara fil-kliewi fi ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS

Il-koagulazzjoni FXa, li tinsab 'l isfel minn TF/VIIa, tikkontribwixxi wkoll għall-infjammazzjoni permezz tal-mogħdijiet dipendenti fuq PAR. Ir-rwol tiegħu fid-DKD intwera f'diversi mudelli ta 'annimali. Sumi et al. (2011) wrew li fondaparinux, inibitur FXa, naqqas il-livelli ta 'proteini urinarji, ipertrofija glomerulari, u depożizzjoni ta' fibrina fil-ġrieden DB/DB. L-effett terapewtiku ta 'inibizzjoni FXa fil-ġrieden DKD nieqsa eNOS intwera mill-grupp tagħna (Oe et al. 2016). Edoxaban (50 mg/kg/jum), inibitur orali ta' FXa, ingħata lil eNOS-/-; Ins2Akita/ plus ġrieden għal tliet xhur, u r-riżultati wrew titjib tal-korrimenti istoloġiċi, bħall-proliferazzjoni tal-matriċi mesanjali. Il-livelli ta' espressjoni ta' ġeni infjammatorji fil-kliewi tnaqqsu b'edoxaban (Tabella 1). FXa jattiva kemm PAR1 kif ukoll PAR2. Biex niċċaraw il-mekkaniżmu ta’ ħsara fil-kliewi medjata minn FXa, aħna wrejna li l-effetti anti-infjammatorji tal-inibituri FXa huma simili għal dawk misjuba fil-ġrieden PAR2-/- u l-ġrieden PAR{2-/- b’inibituri FXa . Dawn is-sejbiet issuġġerew li FXa x'aktarx ikkawża infjammazzjoni permezz ta' mekkaniżmu dipendenti PAR2-f'DKD. B'kuntrast, edoxaban ma tejjebx il-ħsara glomerulari f'eNOS plus / plus; Ġrieden Ins2Akita/ plus, li jissuġġerixxu li l-effett terapewtiku ta 'inibizzjoni ta' FXa kien assoċjat ma 'iperkoagulabbiltà dipendenti fuq eNOS fi ġrieden dijabetiċi tat-tip I.

Fatturi oħra tal-koagulazzjoni f'DKD

Minħabba li t-trombina timmira PAR1, li tavvanza l-infjammazzjoni vaskulari (Chen and Dorling 2009), it-trombina x'aktarx taggrava DKD. Madankollu, intwerew ir-rwoli protettivi jew ta 'ħsara tat-trombina fil-patoġenesi tad-DKD; thrombin b'doża baxxa (50 pM) hija evitata, filwaqt li thrombin b'doża għolja (20 nM) aggravat, apoptosi indotta mill-glukożju fil-podoċiti (Wang et al. 201lb). L-effetti ta' inibituri ta' trombin bħal dabigatran fuq ġrieden dijabetiċi li m'għandhomx eNOS għandhom jiġu spjegati fil-futur.

Il-fibrinoġenu huwa involut f'diversi stati infjammatorji. Interessanti, it-tnaqqis parzjali jew in-nuqqas ta 'fibrinoġenu kien ta' benefiċċju għal mudelli ta 'iskemija-riperfużjoni renali jew fibrożi ostruttiva tal-kliewi (Sorensen et al.2011; Craciun et al, 2014). Minħabba li d-depożizzjoni tal-fibrina glomerulari tiżdied fil-ġrieden dijabetiċi nieqsa mill-eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al.2010; Wang et al.201la), li tiċċara r-rwol tagħha fil-patoġenesi DKD jistħoqqilha aktar riċerka.

Tabella 1. Effetti tal-fattur tat-tessut (TF), il-fattur tal-koagulazzjoni Xa (FXa), u l-inibizzjoni tar-riċettur attivat bil-protease (PAR) fil-ġrieden tal-mard tal-kliewi dijabetiċi (DKD) b'espressjoni eNOS mnaqqsa jew nieqsa.

Espressjoni ta 'PAR1 u PAR2 f'Ġrieden Dijabetiċi Neqsin minn eNOS

Żieda fl-espressjoni ta 'PARs hija assoċjata ma' ħsara fil-kliewi. Aħna u oħrajn urejna li l-livelli ta 'espressjoni ta' Par1 u/jew Par2 mRNA żdiedu f'mudelli ta 'annimali b'nefropatija dijabetika, ħsara fil-kliewi kkaġunata minn ade- nine, fibrożi ostruttiva tal-kliewi, u ħsara fil-kliewi indotta minn cisplatin (Chung et al. 2013; Hayashi et al 2016; Oe et al 2016; Watanabe et al 2019). Barra minn hekk, il-livelli ta 'proteina PAR2 glomerulari żdiedu fil-ġrieden DB/DB, mudell ta' tip II DM (Sumi et al. 2011). Aħna wrejna l-assoċjazzjoni bejn l-espressjoni PAR u n-nuqqas ta 'eNOS fil-ġrieden dijabetiċi (Oe et al. 2016). Il-livell ta 'espressjoni ta' Par1 mRNA kien ogħla b'mod sinifikanti f'eNOS-/-; Ins2Akita/ plus ġrieden milli fl-eNOS−/−; Ġrieden Ins2Akita/ plus u mhux DM. Bl-istess mod, l-espressjoni ta 'Par2 kienet ogħla b'mod sinifikanti f'eNOS-/-; Ins2Akita/ plus ġrieden milli fil-ġrieden mhux DM. B'kuntrast, il-livelli ta 'mRNA Par4 ma kinux differenti bejn il-ġenotipi. Nuqqas ta 'eNOS jaggrava l-infjammazzjoni fid-DKD (Wang et al. 2011a). Minħabba li ċ-ċitokini proinfjammatorji rrappurtati jżidu l-PARs (Nystedt et al. 1996), infjammazzjoni elevata kkawżata minn nuqqas ta 'eNOS x'aktarx tinduċi espressjoni ta' Pars renali f'DKD. B'mod kollettiv, ir-riżultati tal-istudji tagħna ssuġġerew li l-livelli ta 'espressjoni ta' PAR1 u PAR2, simili għall-każ ta 'TF, żdiedu fil-kliewi dijabetiċi meta eNOS kien nieqes (Fig. 2).

Tħassir ta' PAR2 Korriment Dijabetiku fil-Kliewi Imtejjeb fil-ġrieden b'eNOS imnaqqas

Aħna u oħrajn indirizzajna r-rwol ta 'PAR2 fid-DKD fi studji preċedenti. It-tħassir ta 'Par2 ma affettwax il-ħsara glomerulari fil-ġrieden Akita dijabetiċi tat-tip selvaġġ (Ins2Akita/ plus) b'eNOS (Oe et al. 2016). Barra minn hekk, ġrieden dijabetiċi indotti minn STZ nieqes minn PAR2 urew albuminurja mnaqqsa meta mqabbla ma 'ġrieden dijabetiċi tat-tip selvaġġ, iżda żiedu l-espansjoni tal-mesanġjali (Waasdorp et al. 2017). B'mod kollettiv, dawn ir-riżultati juru li m'hemm l-ebda jew effetti terapewtiċi ħfief ta 'inibizzjoni PAR2 fuq ħsara fil-kliewi fil-mudelli bikrija u ħfief ta' DKD. B'kuntrast, aħna wrejna l-effetti ta 'defiċjenza PAR2 fuq DKD fi ġrieden Akita dijabetiċi b'espressjoni mnaqqsa ta' eNOS (eNOS plus /-; Ins2Akita/ plus ) (Oe et al. 2016). In-nuqqas ta 'PAR2 naqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina, espansjoni tal-mesanġjali, u ħxuna tal-GBM. Il-livelli ta 'espressjoni ta' ġeni pro-infjammatorji u relatati mal-fibrożi, inklużi Tnfa, Tgfb, u Col4, tnaqqsu wkoll fil-kliewi tal-ġrieden. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li PAR2 huwa patoġeniku mhux kmieni, iżda fil-ħsara glomerulari dijabetika relattivament avvanzata kkawżata minn defiċjenza ta 'eNOS (Tabella 1).

Imblokk Doppju ta 'PAR1 u PAR2 fil-Ġrieden Dijabetiċi b'eNOS Mnaqqsa

Aħna wrejna li PAR1 u PAR2 jikkontribwixxu b'mod kooperattiv għall-patoġenesi DKD (Mitsui et al. 2020). F'dan l-istudju, ġrieden Akita dijabetiċi ta 'tip I maskili eterozigoti għal eNOS (Ins2Akita/ plus ; eNOS plus /-) intużaw bħala mudell ta' DKD. Dawn il-ġrieden ġew ittrattati b'vettura, antagonist PAR1 (E5555, 60 mg/kg/jum), antagonist PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/jum), jew E5555 flimkien ma' FSLLRY għal 4 ġimgħat. L-amministrazzjoni tal-antagonist PAR1 jew PAR2 waħdu attenwat il-ħsara glomerulari, bħall-espansjoni tal-mesanġjali u d-depożizzjoni tal-kollaġen IV, meta mqabbla mal-amministrazzjoni tal-vettura. Ġew osservati effetti terapewtiċi sinerġistiċi kemm tal-inibizzjoni ta' PAR1 kif ukoll ta' PAR2, u l-proporzjon ta' albumina urinarja mal-krejatinina naqas b'mod sinifikanti meta kemm PAR1 kif ukoll PAR2 ġew imblukkati b'E5555 flimkien ma' FSLLRY meta mqabbla mal-għoti tal-vettura. Barra minn hekk, l-imblokk doppju ta 'PAR1 u PAR2 minn E5555 flimkien ma' FSLLRY tejbet b'mod sinerġiku l-ħsara istoloġika, inkluż espansjoni mesanġjali, infiltrazzjoni tal-makrofagi glomerulari, u depożizzjoni ta 'kollaġen tat-tip IV. Il-livelli ta 'espressjoni ta' ġeni relatati mal-infjammazzjoni u l-fibrożi fil-kliewi tnaqqsu wkoll (Tabella 1).

Aħna ffukajna fuq l-effetti pro-infjammatorji ta 'agonisti PAR1 u PAR2 fuq ċelloli endoteljali umani (Mitsui et al. 2020). Ir-riżultati wrew li l-istimulazzjoni kemm b'agonisti PAR1 kif ukoll PAR2 żiedet b'mod sinerġiku l-livelli ta 'espressjoni ta' mRNA MCP1 u PAI1. L-effett tal-agonist PAR1 kien imblukkat minn inibitur NF-κB, filwaqt li dak tal-agonist PAR2 kien imblukkat minn inibituri NF-kB u MAPK. B'mod kollettiv, PAR1 u PAR2 jikkontribwixxu b'mod kooperattiv għall-infjammazzjoni vaskulari u DKD permezz ta 'mogħdijiet ta' sinjalar differenti (Fig. 3).

Konklużjoni

F'din ir-reviżjoni, iffukajna fuq ir-relazzjoni bejn il-mogħdija tal-protease-PAR tal-koagulazzjoni u d-defiċjenza ta 'eNOS fil-ġrieden dijabetiċi. Produzzjoni baxxa ta 'eNOS hija marbuta ma' iperkoagulabbiltà u żieda fis-sinjalar PAR, li huma ta 'ħsara fid-DKD. Dawn is-sejbiet jistgħu jindikaw ir-rwoli patoloġiċi tagħhom fil-fażi avvanzata jew aktar tard tad-DKD (eż., b'insuffiċjenza renali u/jew proteinurja massiva). L-inibituri tal-FXa orali jintużaw ħafna biex jipprevjenu t-trombożi (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). L-użu tagħhom fit-trattament tad-DKD huwa għażla promettenti. Barra minn hekk, xi antagonisti PAR1, inklużi atopaxar u vorapaxar, jistgħu jintużaw fit-terapija kontra l-plejtlits biex jipprevjenu s-sindromu koronarju akut.

Fig. 3. Rwoli distinti ta' PAR1 u PAR2 fl-infjammazzjoni vaskulari u l-mard tal-kliewi dijabetiku (DKD).

Fiċ-ċelloli endoteljali tal-bniedem, l-agonist PAR1 iżid l-espressjoni tal-kimokini u ċ-ċitokini permezz tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni NF-κB, filwaqt li l-agonist PAR2 iżidhom permezz tal-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni NF-κB u MAPK. PAR1 u PAR2 jikkaġunaw b'mod sinerġiku infjammazzjoni vaskulari permezz ta' mogħdijiet distinti f'DKD.

(Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Barra minn hekk, hemm progress notevoli fl-iżvilupp ta 'antagonisti PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), u jistgħu jkunu għażliet terapewtiċi ġodda biex jittrattaw pazjenti b'DKD.

Rikonoxximenti

Dan l-istudju kien appoġġjat minn Gonryo Medical Foundation. Nixtiequ nirringrazzjaw lil Editage (https://www.editage.com) għall-editjar tal-lingwa Ingliża.

Kunflitt ta' Interess

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Mard tal-kliewi u riskju akbar ta 'mortalità fid-dijabete tat-tip 2. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308.

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Immudellar ta 'nefropatija dijabetika fil-ġrieden. Nat. Dun Nefrol., 14, 48-56.

Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Mudelli tal-ġurdien ta 'nefropatija dijabetika. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Attivazzjoni dipendenti fuq il-fattur tat-tessut u l-fattur X tar-riċettur 2 attivat mill-protease mill-fattur VIIa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260.

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Rwoli kritiċi għat-trombina f'infjammazzjoni akuta u kronika. J. Tromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126.

Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) It-titjib tal-attività endoteljali ta 'nitric oxide synthase jtardja l-progressjoni tan-nefropatija dijabetika fil-ġrieden DB / DB. Kidney Int., 82, 1176-1183.

Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Għarfien strutturali fil-modulazzjoni allosterika tar-riċettur attivat bil-protease 2. Natura, 545, 112-115.

Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Ir-riċettur attivat mill-proteinażi -2 transattivazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali u t-trasformazzjoni tal-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir jikkontribwixxi għall-fibrożi renali. J. Biol. Chem., 288, 37319-37331.

Coughlin, SR (2005) Riċetturi attivati ​​mill-protease fl-emostasi, trombożi u bijoloġija vaskulari. J. Tromb. Haemost., 3, 1800-1814.

Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL, Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) It-tnaqqis farmakoloġiku u ġenetiku tal-fibrinoġen jipproteġi mill-fibrożi tal-kliewi. Em. J. Physiol. Renal Physiol., 307, F471-484.

Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold- worth, SR & Tipping, PG (2000) Ir-riċettur 1 attivat mill-protease jimmedja infjammazzjoni renali dipendenti mit-trombina, medjata miċ-ċelluli fi glomerulonefrite crescentic. J. Exp. Med., 191, 455-462.

Dalla Vestra, M., Mussap, M., Gallina, P., Bruseghin, M., Cernigoi, AM, Saller, A., Plebani, M. & Fioretto, P. (2005) Markers tal-fażi akuta ta 'infjammazzjoni u glomerulari struttura f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. J. Am. Soc. Nephrol., 16 Suppl 1, S78-82.

de Boer, IH, Rue, TC, Hall, YN, Heagerty, PJ, Weiss, NS & Himmelfarb, J. (2011) Tendenzi temporali fil-prevalenza tal-mard tal-kliewi dijabetiku fl-Istati Uniti. ĠAMA, 305, 2532-2539.

Dellamea, BS, Pinto, LC, Leitão, CB, Santos, KG & Canani, LH (2014) Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of diabetic nefropatija: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. BMC Med. Genet., 15, 9.

Dielis, AW, Smid, M., Spronk, HM, Hamulyak, K., Kroon, AA, ten Cate, H. & de Leeuw, PW (2005) Il-paradoss protrombotiku ta 'pressjoni għolja: rwol tar-renin-angiotensin u kallikrein- sistemi kinin. Pressjoni għolja, 46, 1236-1242.

Domingue, CP, Dusse, LM, Carvalho, M., de Sousa, LP, Gomes, KB & Fernandes, AP (2016) Dijabete mellitus: ir-rabta bejn stress ossidattiv, infjammazzjoni, iperkoagulabbiltà u kumplikazzjonijiet vaskulari. J. Kumplikazzjonijiet tad-Dijabete, Koagulazzjoni, eNOS, u DKD 7

30, 738-745.

Domingue, CP, Fóscolo, RB, Dusse, LMS, Reis, JS, Carv- ukoll, MDG, Gomes, KB & Fernandes, AP (2018) Assoċjazzjoni ta’ bijomarkaturi differenti tal-funzjoni renali b’livelli D-dimer f’pazjenti b’dijabete tat-tip 1 mellitus (bijomarkaturi renali u D-dimer fid-dijabete). Arch. Endokrinol. Metab., 62, 27-33.

Dong, J., Peng, Y., Wang, Y. & Zhang, Y. (2018) Ir-rwoli tal-polimorfiżmi tal-ġeni endoteljali nitric oxide synthase fid-dijabete mellitus u l-kumplikazzjonijiet vaskulari assoċjati tagħha: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Endokrinali, 62, 412-422.

Dong, W., Wang, H., Shahzad, K., Bock, F., Al-Dabet, MM, Ranjan, S., Wolter, J., Kohli, S., Hoffmann, J., Dhople, VM, Zhu, C., Lindquist, JA, Esmon, CT, Gröne, E., Gröne, HJ, et al. (2015) Il-proteina C attivata ttejjeb il-ħsara tal-iskemija-riperfużjoni tal-kliewi billi tirrestrinġi l-awrina pubblika tal-proteina li torbot Y-box -1. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 2789-2799.

Du, C., Zhang, T., Xiao, X., Shi, Y., Duan, H. & Ren, Y. (2017) Ir-riċettur attivat mill-protease -2 jippromwovi l-infjammazzjoni epiteljali tubulari tal-kliewi billi jinibixxi l-awtofaġija permezz il-mogħdija tas-sinjalar PI3K/Akt/mTOR. Biochem. J., 474, 2733-2747.

Ellinghaus, P., Perzborn, E., Hauenschild, P., Gerdes, C., Heit- meier, S., Visser, M., Summer, H. & Laux, V. (2016) Express- sion of pro- ġeni infjammatorji fiċ-ċelloli endoteljali umani: paragun ta 'rivaroxaban u dabigatran. Tromb. Riż.,

142, 44-51.

Goldberg, RB (2009) Markers ta 'infjammazzjoni taċ-ċitokini u simili għal ċitokini, disfunzjoni endoteljali, u koagulazzjoni żbilanċjata fl-iżvilupp tad-dijabete u l-kumplikazzjonijiet tagħha. J. Clin. Endokrinol. Metab., 94, 3171-3182.

Goto, S., Ogawa, H., Takeuchi, M., Flather, MD & Bhatt, DL; l-investigaturi J-LANCELOT (Lezzjoni Ġappuniża minn Antagonizing the Cellular Effect of Thrombin) (2010) Studji ta’ Fażi II double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo tal-antagonist E5555 tar-riċettur 1 attivat bil-protease (atopaxar) f’pazjenti Ġappuniżi b’sindromu koronarju akut jew mard tal-arterji koronarji b'riskju għoli. Eur. Qalb J., 31, 2601-2613.

Gregg, EW, Williams, DE & Geiss, L. (2014) Bidliet fil-kumplikazzjonijiet relatati mad-dijabete fl-Istati Uniti. N. Engl. J. Med., 371, 286-287.

Grover, SP & Mackman, N. (2018) Fattur tat-tessut: medjatur essenzjali ta 'emostasis u trigger ta' trombożi. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 38, 709-725.

Han, Y., Tian, ​​L., Ma, F., Tesch, G., Vesey, DA, Globe, GC, Lohman, RJ, Morais, C., Suen, JY, Fairlie, DP & Nikolic- Paterson, DJ (2019) L-inibizzjoni farmakoloġika tar-riċettur attivat mill-protease -2 tnaqqas il-formazzjoni tan-nofs tan-nofs fin-nefrite tas-serum nefrotossiċi tal-firien. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 46,

456-464.

Hayashi, S., Oe, Y., Fushimi, T., Sato, E., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Ir-riċettur attivat mill-protease 2 jaggrava l-ħsara tubulointerstizjali renali indotta mill-adenina f' ġrieden. Biochem. Biophys. Riż. Komun.,483, 547-552.

Isermann, B. (2017) Effetti omeostatiċi ta 'sinjalazzjoni dipendenti mill-protease tal-koagulazzjoni u riċetturi attivati ​​mill-protease. J. Tromb. Haemost., 15, 1273-1284.

Jiang, Y., Yau, MK, Lim, J., Wu, KC, Xu, W., Suen, JY & Fairlie, DP (2018) Antagonist qawwi tar-riċettur 2 attivat mill-protease li jinibixxi funzjonijiet multipli ta’ sinjalazzjoni fil-kanċer tal-bniedem ċelloli. J. Pharmacol. Exp. Ther., 364, 246-257.

Kainz, A., Hronsky, M., Stel, VS, Jager, KJ, Geroldinger, A., Dunkler, D., Heinze, G., Tripepi, G. & Oberbauer, R. (2015) Tbassir tal-prevalenza ta' mard kroniku tal-kliewi f'pazjenti dijabetiċi f'pajjiżi tal-Unjoni Ewropea sal-2025. Nephrol. Ċempel. Trapjant., 30 Suppl 4, iv113-118.

Kolachalama, VB, Shashar, M., Alousi, F., Shivanna, S., Rijal, K., Belghasem, ME, Walker, J., Matsuura, S., Chang, GH, Gibson, CM, Dember, LM, Francis, JM, Ravid, K. & Chitalia, VC (2018) L-assi tal-fattur tat-tessut tar-riċettur ta 'l-idrokarburi solut-aryl uremiku jassoċja ma' trombożi wara korriment vaskulari fil-bnedmin. J. Am. Soc. Nephrol., 29, 1063- 1072.

Li, F., Wang, CH, Wang, JG, Tajlandiż, T., Boysen, G., Xu, L., Turner, AL, Wolberg, AS, Mackman, N., Maeda, N. & Takahashi, N. (2010) L-espressjoni tal-fattur tat-tessut elevat tikkontribwixxi għal nefropatija dijabetika aggravata fil-ġrieden nieqsa mill-eNOS mitmugħa dieta b'ħafna xaħam. J. Tromb. Haemost., 8, 2122-2132.

Lim, J., Iyer, A., Liu, L., Suen, JY, Lohman, RJ, Seow, V., Yau, MK, Brown, L. & Fairlie, DP (2013) Obeżità indotta mid-dieta, infjammazzjoni tax-xaħam , u disfunzjoni metabolika li tikkorrelata mal-espressjoni PAR2 huma attenwati mill-antagoniżmu PAR2. FASEB J., 27, 4757-4767.

Liyanage, T., Ninomiya, T., Jha, V., Neal, B., Patrice, HM, Okpechi, I., Zhao, MH, Lv, J., Garg, AX, Knight, J., Rodgers, A ., Gallagher, M., Kotwal, S., Cass, A. & Perkovic, V. (2015) Aċċess mad-dinja kollha għal trattament għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju: reviżjoni sistematika. Lancet, 385, 1975-1982.

Lok, SWY, Yiu, WH, Li, H., Xue, R., Zou, Y., Li, B., Chan, KW, Chan, LYY, Leung, JCK, Lai, KN & Tang, SCW

(2020) L-antagonist tal-PAR-1 vorapaxar itejjeb il-ħsara fil-kliewi u l-fibrożi tubulointerstizjali. Clin. Sci. (Lond.), 134, 2873-2891.

Lv, B., Wang, H., Tang, Y., Fan, Z., Xiao, X. & Chen, F. (2009) Proteina kaxxa 1 ta 'grupp ta' mobilità għolja tinduċi espressjoni tal-fattur tat-tessut fiċ-ċelloli endoteljali vaskulari permezz ta 'attivazzjoni ta' NF-kappaB u Egr-1. Tromb. Haemost., 102, 352-359.

Madhusudhan, T., Kerlin, BA & Isermann, B. (2016) Ir-rwol emerġenti tal-proteases tal-koagulazzjoni fil-mard tal-kliewi. Nat. Dun Nefrol., 12, 94-109.

Madhusudhan, T., Wang, H., Straub, BK, Gröne, E., Zhou, Q., Shahzad, K., Müller-Krebs, S., Schwenger, V., Gerlitz, B., Grinnell, BW, Griffin, JH, Reiser, J., Gröne, HJ, Esmon, CT, Nawroth, PP, et al. (2012) Is-sinjalar ċitoprotettiv minn proteina Ċ attivata jeħtieġ riċettur attivat mill-protease -3 fil-podoċiti. Demm, 119, 874-883.

Mitsui, S., Oe, Y., Sekimoto, A., Sato, E., Hashizume, Y., Yamakage, S., Kumakura, S., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. ( 2020) L-imblokk doppju tar-riċettur 1 u 2 attivat bil-protease jtejjeb b'mod addittiv il-mard tal-kliewi dijabetiku. Em. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F1067-F1073.

Nakagawa, T., Sato, W., Glushakova, O., Heinig, M., Clarke, T., Campbell-Thompson, M., Yuzawa, Y., Atkinson, MA, Johnson, RJ & Croker, B. ( 2007) Ġrieden knockout endoteljali nitric oxide synthase dijabetiċi jiżviluppaw nefropatija dijabetika avvanzata. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 539-550.

Nakagawa, T., Tanabe, K., Croker, BP, Johnson, RJ, Grant, MB, Kosugi, T. & Li, Q. (2011) Disfunzjoni endoteljali bħala kontributur potenzjali fin-nefropatija dijabetika. Nat. Dun Nephrol., 7, 36-44.

Nitta, K., Goto, S., Masakane, I., Hanafusa, N., Taniguchi, M., Hasegawa, T., Nakai, S., Wada, A., Hamano, T., Hoshino, J., Joki, N., Abe, M., Yamamoto, K. & Nakamoto, H.; is-Soċjetà Ġappuniża għal Terapija tad-Dijalisi Kumitat tar-Reġistru tad-Data tal-Klili (2020) Rapport annwali tad-dejta tad-dijalisi għall-2018, Reġistru tad-Data tal-Kliwi JSDT: metodi ta 'stħarriġ, data tal-faċilità, inċidenza, prevalenza u mortalità. Ren. Ibdel. Ther., 6, 41.

Noiri, E., Satoh, H., Taguchi, J., Brodsky, SV, Nakao, A., Ogawa, Y., Nishijima, S., Yokomizo, T., Tokunaga, K. & Fujita, T. (2002) ) Assoċjazzjoni tal-polimorfiżmu eNOS Glu298Asp ma 'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Pressjoni għolja, 40, 535-540.

Nystedt, S., Ramakrishnan, V. & Sundelin, J. (1996) Ir-riċettur 2 attivat mill-proteinażi huwa indott minn medjaturi infjammatorji fiċ-ċelloli endoteljali umani. Tqabbil mar-riċettur tat-trombina. J. Biol. Chem., 271, 14910-14915.

Oe, Y., Fushima, T., Sato, E., Sekimoto, A., Kisu, K., Sato, H., Sugawara, J., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease attivat ir-riċettur 2 jipproteġi kontra 8 Y indott mill-inibitur VEGF. Oe et al. korriment glomerulari endoteljali u podoċiti. Sci. Rep., 9, 2986.

Oe, Y., Hayashi, S., Fushima, T., Sato, E., Kisu, K., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Fattur tal-koagulazzjoni Xa u riċettur attivat mill-protease 2 bħala miri terapewtiċi ġodda għan-nefropatija dijabetika. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 36, 1525- 1533.

Ogurtsova, K., da Rocha Fernandes, JD, Huang, Y., Linnenkamp, ​​U., Guariguata, L., Cho, NH, Cavan, D., Shaw, JE & Makaroff, LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Globali stimi għall-prevalenza tad-dijabete għall-2015 u l-2040. Diabetes Res. Clin. Prat., 128, 40-50.

Østerud, B. & Bjørklid, E. (2006) Sorsi tal-fattur tat-tessut. Semin. Tromb. Hemost., 32, 11-23.

Owens, AP, Passam, FH, Antoniak, S., Marshall, SM, McDaniel, AL, Rudel, L., Williams, JC, Hubbard, BK, Dutton, JA, Wang, J., Tobias, PS, Curtiss, LK , Daugherty, A., Kirchhofer, D., Luyendyk, JP, et al. (2012) L-attivazzjoni tal-koagulazzjoni dipendenti fuq il-fattur tat-tessut tal-monoċiti f'ġrieden u xadini iperkolesterolemiċi hija inibita minn simvastatin. J. Clin. Invest., 122, 558-568.

Pan, L., Ye, Y., Wo, M., Bao, D., Zhu, F., Cheng, M., Ni, X. & Fei, X. (2018) Sinifikat kliniku tal-parametri emostatiċi fit-tbassir għad-dijabete mellitus tat-tip 2 u nefropatija dijabetika. Dis. Markers, 2018, 5214376.

Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J., Pan, G., Singer, DE, Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, JL, Hankey, GJ, Piccini, JP, Becker, RC, Nessel, CC, Paolini, JF, Berkowitz, SD, Fox, KA, et al. (2011) Rivaroxaban kontra warfarin f'fibrillazzjoni atrijali mhux valvulari. N. Engl. J. Med.,

365, 883-891. Pawlinski, R., Wang, JG, Owens, AP, Williams, J., Antoniak, S., Tencati, M., Luther, T., Rowley, JW, Low, EN, Weyrich, AS & Mackman, N. ( 2010) Fattur tat-tessut taċ-ċelluli ematopojetiċi u mhux ematopojetiċi jattiva l-kaskata tal-koagulazzjoni fil-ġrieden endotoxemiċi. Demm, 116, 806-814. Posma, JJ, Grover, SP, Hisada, Y., Owens, AP, Antoniak, S., Spronk, HM & Mackman, N. (2019) Rwoli ta 'proteases tal-koagulazzjoni u PARs (Riċetturi Attivati ​​mill-Protease) f'mudelli tal-ġrieden ta' infjammazzjoni mard. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 39, 13-24.

Robertson, L., Kesteven, P. & McCaslin, JE (2015) Inibituri orali diretti tat-trombina jew inibituri orali tal-fattur Xa għat-trattament ta 'trombożi tal-vini fil-fond. Cochrane Database Syst. Rev.,

CD010956.

Rogero, MM & Calder, PC (2018) L-obeżità, l-infjammazzjoni, ir-riċettur 4 li jixbaħ il-pedaġġ u l-aċidi grassi. Nutrijenti, 10, 432.

Rothmeier, AS & Ruf, W. (2012) Ir-riċettur 2 attivat bil-proteażi sinjalazzjoni fl-infjammazzjoni. Semin. Immunopathol. , 34 ,133-149.

Samad, F. & Ruf, W. (2013) Infjammazzjoni, obeżità u trombożi. Demm, 122, 3415-3422.

Shrestha, C., Ito, T., Kawahara, K., Shrestha, B., Yamakuchi, M., Hashiguchi, T. & Maruyama, I. (2013) Il-palmitat tal-aċidu xaħmi saturat jinduċi r-rilaxx extraċellulari tal-histone H3: a bażi mekkanistika possibbli għal infjammazzjoni u trombożi kkawżati minn dieta b'ħafna xaħam. Biochem. Biophys. Riż. Komun., 437, 573-578. Sörensen, I., Susnik, N., Inhester, T., Degen, JL, Melk, A., Haller,

H. & Schmitt, R. (2011) Fibrinogen, li jaġixxi bħala mitoġenu għal fibroblasti tubulointerstizjali, jippromwovi fibrożi renali. Kidney Int., 80, 1035-1044.

Sumi, A., Yamanaka-Hanada, N., Bai, F., Makino, T., Mizukami, H. & Ono, T. (2011) Rwoli tal-mogħdija tal-koagulazzjoni u l-fattur Xa fil-progressjoni tan-nefropatija dijabetika f'DB/ ġrieden DB. Biol. Pharm. Bull., 34, 824-830.

Tanaka, M., Arai, H., Liu, N., Nogaki, F., Nomura, K., Kasuno, K., Oida, E., Kita, T. & Ono, T. (2005) Ir-rwol tal-koagulazzjoni fattur Xa u riċettur 2 attivat mill-protease fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli mesanġjali tal-bniedem. Kidney Int., 67, 2123-2133.

Tricoci, P., Huang, Z., Held, C., Moliterno, DJ, Armstrong, PW, Van de Werf, F., White, HD, Aylward, PE, Wallentin, L., Chen, E., Lokhnygina, Y., Pei, J., Leonardi, S., Rorick, TL, Kilian, AM, et al. (2012) Antagonist tar-riċettur tat-trombina vorapaxar f'sindromi koronarji akuti. N. Engl. J. Med., 366, 20-33.

Vesey, DA, Cheung, CW, Kruger, WA, Poronnik, P., Gobe, G. & Johnson, DW (2005) Thrombin jistimula risponsi proinfjammatorji u proliferattivi f'kulturi primarji ta 'ċelluli tat-tubuli prossimali tal-bniedem. Kidney Int., 67, 1315-1329.

Vesey, DA, Suen, JY, Seow, V., Lohman, RJ, Liu, L., Gobe, GC, Johnson, DW & Fairlie, DP (2013) PAR2-indotta risponsi infjammatorji fl-epiteljali tubulari tal-kliewi tal-bniedem ċelloli. Em. J. Physiol. Renal Physiol., 304, F737-750.

Waasdorp, M., de Rooij, DM, Florquin, S., Duitman, J. & Spek, CA (2019) Ir-riċettur attivat mill-protease -1 jikkontribwixxi għal ħsara renali u fibrożi interstizjali waqt nefropatija ostruttiva kronika. J. Cell. Mol. Med., 23, 1268-1279.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S. & Spek, CA (2016) Id-defiċjenza tar-riċettur attivat mill-protease -1 tipproteġi kontra n-nefropatija dijabetika indotta minn streptozotocin fil-ġrieden. Sci. Rep., 6, 33030.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S., Spek, CA & Spek, AC (2017) Riċettur 2 attivat bil-protease fin-nefropatija dijabetika: xabla doppja. Em. J. Transl. Riż., 9, 4512-4520.

Walford, G. & Loscalzo, J. (2003) Ossidu nitriku fil-bijoloġija vaskulari.

J. Tromb. Haemost., 1, 2112-2118.

Wang, CH, Li, F., Hiller, S., Kim, HS, Maeda, N., Smithies, O. & Takahashi, N. (2011a) Tnaqqis modest fin-NOS endoteljali fil-ġrieden komparabbli ma' dak assoċjat ma' NOS3 tal-bniedem varjanti jaggravaw in-nefropatija dijabetika. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 108, 2070-2075.

Wang, H., Madhusudhan, T., He, T., Hummel, B., Schmidt, S., Vinnikov, IA, Shahzad, K., Kashif, M., Muller-Krebs, S., Schwenger, V. , Bierhaus, A., Rudofsky, G., Nawroth, PP & Isermann, B. (2011b) L-attivazzjoni tal-koagulazzjoni baxxa iżda sostnuta ttejjeb l-apoptosi tal-podocyte indotta mill-glukożju: effett protettiv tal-fattur V Leiden fin-nefropatija dijabetika. Demm, 117, 5231-5242.

Watanabe, M., Oe, Y., Sato, E., Sekimoto, A., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Ir-riċettur 2 attivat minn Protease jaggrava n-nefrotossiċità indotta minn cisplatin. Em. J. Physiol. Renali Physiol., 316, F654-F659.

Witkowski, M., Landmesser, U. & Rauch, U. (2016) Fattur tat-tessut bħala rabta bejn l-infjammazzjoni u l-koagulazzjoni. Xejriet Cardiovasc. Med., 26, 297-303.

Zhang, J., Wang, Y., Zhang, R., Li, H., Han, Q., Wu, Y., Wang, S., Guo, R., Wang, T., Li, L. & Liu, F. (2018) Il-fibrinoġenu tas-serum ibassar ESRD dijabetiku f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2. Dijabete Res. Clin. Prat., 141, 1-9.

Zhang, Y., Xiao, HQ, Zeng, XT, Zuo, HX & Xu, YC (2015) Assoċjazzjonijiet bejn polimorfiżmu endoteljali nitric oxide synthase u riskju ta 'nefropatija dijabetika: meta-analiżi aġġornata. Ren. Fail., 37, 312-326.

Zhao, HJ, Wang, S., Cheng, H., Zhang, MZ, Takahashi, T., Fogo, AB, Breyer, MD & Harris, RC (2006) Defiċjenza endoteljali ta 'nitric oxide synthase tipproduċi nefropatija aċċellerata fil-ġrieden dijabetiċi. J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2664-2669.

Zhao, P., Metcalf, M. & Bunnett, NW (2014) Is-sinjalazzjoni preġudikata ta 'riċetturi attivati ​​mill-protease. Quddiem. Endokrinol. (Lausanne), 5, 67.